Per la prima volta, una variante della tecnica CRISPR ha permesso di far ritornare nei ranghi i livelli di "colesterolo cattivo" (LDL) in alcuni pazienti affetti da una condizione genetica che ne facilita l'accumulo. L'editing di basi, un tipo di editing genetico finora riservato alla ricerca di cure contro le malattie rare, ha permesso di disabilitare un gene che ha un ruolo chiave nell'ipercolesterolemia, l'eccesso di colesterolo nel sangue, uno dei principali fattori di rischio per le malattie cardiovascolari.
La ricerca che ha l'obiettivo ambizioso di offrire una protezione duratura contro le malattie cardiache con una singola iniezione, è stata condotta dalla Verve Therapeutics, un'azienda di biotecnologie di Boston specializzata nella salute del cuore, che ha presentato i risultati del suo studio clinico di fase 1 (volto a fornire una prima valutazione sulla sicurezza della terapia) nel corso del meeting dell'American Heart Association il 12 novembre.
In che cosa consiste la cura. Dieci pazienti di età media di 54 anni affetti da ipercolesterolemia familiare, una malattia ereditaria che provoca livelli estremamente elevati di colesterolo nel sangue, si sono offerti come volontari per un trattamento tentato finora, con successo, soltanto in primati non umani, che prevedeva di alterare in modo permanente il DNA per abbassare i livelli di colesterolo nel sangue.
Attraverso una singola infusione, hanno ricevuto nanosfere lipidiche contenenti un'invisibile "fabbrica molecolare" per correggere un singolo gene nel fegato, l'organo dove avviene la sintesi del colesterolo. Il gene nel mirino è il PCSK9, che innalza i livelli di colesterolo "cattivo" o LDL (Low Density Lipoproteins, lipoproteine a bassa densità). Un'elevata quantità di LDL aumenta la quantità e lo spessore delle placche aterosclerotiche che induriscono e otturano le arterie.
Cancella e riscrivi. Raggiunto il nucleo delle cellule del fegato, le nanosfere si sono aperte rivelando il loro prezioso contenuto, protetto fin lì dalla degradazione istantanea: due molecole di RNA - un editor genetico e una piccola guida che lo ha diretto sulla sequenza da correggere. L'editor di basi ha sostituito una singola lettera sulla sequenza di basi del gene PCSK9, scambiando un'adenosina con una guanina. Così mutato, il gene si è di fatto "spento" e ha smesso di produrre proteine.
Risultati promettenti. Di solito gli enzimi prodotti dal gene PCSK9 spingono i recettori cellulari del colesterolo LDL a spostarsi dalla superficie all'interno della cellula. Con meno recettori a cui legarsi, il colesterolo cattivo aumenta i suoi livelli nel sangue.
Disattivando il gene PCSK9 questo processo non si verifica e i livelli di LDL si riducono. I pazienti avevano ricevuto vari dosaggi di nanosfere: in coloro che avevano avuto il dosaggio maggiore, il colesterolo cattivo si è ridotto fino al 55%, un risultato che difficilmente si sarebbe raggiunto con i farmaci. La riduzione è rimasta costante per i sei mesi di monitoraggio possibili fin qui.
Il nodo sicurezza. Tutto bene, quindi? Non proprio, o almeno, non soltanto. Nel corso del trial si sono verificati due eventi molto gravi. Un paziente ha avuto un attacco cardiaco dopo cinque settimane dall'infusione ed è morto. Un secondo paziente ha avuto un attacco di cuore il giorno dopo il trattamento e si è salvato. Gli eventi sono stati indagati e poi classificati come possibili conseguenze della patologia dei volontari, che li espone a un rischio particolaremente alto di infarto. Il paziente deceduto aveva diverse arterie bloccate e il secondo aveva avvertito dolore al petto, senza comunicarlo, appena prima dell'infusione. Il trial è potuto proseguire.
Rischi poco chiari. Date le conseguenze poco note nel lungo periodo dell'editing genetico, tra i quali quello di mutazioni off-target, ossia mutazioni non desiderate che insorgono al di fuori del sito obiettivo, sono in molti a ritenere che queste tecniche debbano essere riservate a malattie per le quali non sono disponibili altre terapie. Intervistato da Nature, Luigi Naldini, Direttore dell'Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica e Professore all'Università Vita-Salute San Raffaele di Milano, ha detto che «la somministrazione di nanoparticelle è ancora nelle prime fasi in termini di tollerabilità» e che rimangono molti punti non chiari sugli effetti a lungo termine di queste alterazioni genetiche.
Un passo per volta. Dire se il gene editing anti-colesterolo diventerà una forma di trattamento diffusa per i pazienti più a rischio, o addirittura una forma di prevenzione di eventi cardiaci avversi per i più giovani come sperano gli autori della ricerca, è ancora molto difficile. Tutto dipende dalla durata e dalla sicurezza del trattamento studiato. La Verve selezionerà la dose più efficace e sicura dal trial in programma il prossimo anno per lanciare lo studio clinico di fase 2 nel 2025. I partecipanti di tutti questi test dovranno comunque essere monitorati per 14 anni, come richiesto dalla FDA.
