Ion Fulga

Farmacologie
ediţia a II-a revizuită şi adăugită
Autori

Prof. dr. Ion Fulga (coordonator)

Prof. dr. Oana Andreia Coman
Conf. dr. Laurenţiu Coman
Şef lucrări dr. Aurelian Zugravu
Şef lucrări dr. Isabel Ghiţă
Şef lucrări dr. Liliana Stanciu
Asist. univ. dr. Smaranda Stoleru
Asist. univ. dr. Mihnea Costescu
Asist. univ. dr. Horia Păunescu
Asist. univ. dr. Ana Segărceanu
Dr. Gabriela Zugravu
 Cuprins

Introducere la ediţia a II-a (Ion Fulga)

Introducere la ediţia I (Ion Fulga)

I. FARMACOLOGIA GENERALĂ
1. Farmacodinamia generală (Ion Fulga)
1.1. Bazele experimentale ale mecanismului de acţiune a medicamentelor
1.2. Tipurile morfofuncţionale de receptori farmacologici
1.3. Rolul funcţional al receptorilor farmacologici
1.4. Reglarea funcţională a receptorilor farmacologici
1.5. Acţionarea indirectă a receptorilor farmacologici
1.6. Acţiunea medicamentelor la nivelul organelor, aparatelor, sistemelor şi
organismului în ansamblu
2. Farmacocinetica generală (Ion Fulga)
2.1. Traversarea membranelor biologice
2.2. Absorbţia medicamentelor
2.3. Distribuţia medicamentelor
2.4. Eliminarea medicamentelor
2.5. Parametrii farmacocinetici
3. Farmacotoxicologia generală (Ion Fulga)
4. Farmacogenetica şi farmacogenomica (Ion Fulga)
4.1. Noţiuni generale de genetică moleculară
4.2. Variabilitatea genetică
4.3. Tehnici de cercetare genetică
4.4. Farmacogenetica şi variabilitatea farmacocinetică
4.5. Farmacogenetica şi variabilitatea farmacodinamică
4.6. Farmacogenetica şi variabilitatea farmacotoxicologică
4.7. Farmacogenetica şi boala canceroasă
4.8. Farmacogenetica şi cercetarea în domeniul medicamentului
4.9. Farmacogenomica
5. Medicamentele în timpul sarcinii şi alăptării (Smaranda Stoleru)
6. Medicamentele la copii (Isabel Ghiţă)
7. Medicamentele la vârstnici (Oana Andreia Coman)
8. Dezvoltarea medicamentelor (Ion Fulga)
8.1. Reglementări în domeniul medicamentului
8.2. Descoperirea medicamentelor
8.3. Cercetarea reglementată a medicamentelor
8.4. Evaluarea eficienţei medicamentelor
8.5. Autorizarea medicamentelor
8.6. Evoluţia medicamentelor după autorizare

II. INFLUENŢAREA INERVAŢIEI PERIFERICE

9. Influenţarea farmacologică a sistemului nervos (Ion Fulga)
10. Sistemul colinergic (Ion Fulga)
10.1. Parasimpatomimeticele
10.2. Parasimpatoliticele
10.3. Nicotinicele
10.4. Ganglioplegicele
 10.5. Curarizantele
10.6. Anticolinesterazicele
11. Sistemul adrenergic (Ion Fulga)
11.1. Simpatomimeticele
11.2. Simpatoliticele
11.3. Derivaţii de secară cornută

III. INFLUENŢAREA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

III.1. Modificarea globală a activităţii sistemului nervos

12. Anestezicele generale (Aurelian Zugravu, Gabriela Zugravu)
12.1. Anestezicele generale inhalatorii
12.2. Anestezicele generale intravenoase
13. Anestezicele locale (Aurelian Zugravu, Gabriela Zugravu)
13.1. Anestezicele locale cu structură amidică
13.2. Anestezicele locale cu structură esterică
14. Sedative – hipnotice (Aurelian Zugravu)
14.1. Benzodiazepinele
14.2. Barbituricele
14.3. Alte sedative
14.4. Alte hipnotice
14.5. Alcoolul etilic (Aurelian Zugravu, Mihnea Costescu)
15. Stimulantele psihomotorii (Mihnea Costescu)

III. 2. Influenţarea funcţiei cognitive

16. Antipsihoticele (Ion Fulga)
17. Medicaţia bolii Alzheimer (Ion Fulga)
18. Nootropele (Ion Fulga)

III. 3. Influenţarea funcţiei afective

19. Antidepresivele (Ion Fulga)
20. Antimaniacalele (Ion Fulga)
21. Stabilizatoarele dispoziţiei (Ion Fulga)
22. Anxioliticele (Ion Fulga)

III. 4. Medicamente cu efecte particulare asupra sistemului nervos central

23. Antiparkinsonienele (Ion Fulga)
24. Anticonvulsivantele (Ion Fulga)
25. Miorelaxantele (Ion Fulga)
26. Analgezicele opioide şi antagoniştii (Ion Fulga)
26.1. Agoniştii receptorilor opioizi
26.2. Agoniştii parţiali ai receptorilor opioizi
26.3. Agoniştii-antagonişti ai receptorilor opioizi
26.4. Antagoniştii receptorilor opioizi
26.5. Alţi opioizi

III. 5. Toxicomania şi dependenţa

27. Aspecte generale ale toxicomaniei şi dependenţei (Ion Fulga)

IV. INFLUENŢAREA SISTEMULUI AUTACOID

 28. Influenţarea sistemului eicosanoid (Horia Păunescu)
29. Histamina şi antihistaminicele (Oana Andreia Coman)
30. Influenţarea altor sisteme autacoide: serotonina, kininele, angiotensina,
monoxidul de azot, endotelina (Aurelian Zugravu)
30.1. Serotonina
30.2. Kininele
30.3. Angiotensina
30.4. Monoxidul de azot
30.5. Endotelina

V. INFLUENŢAREA REGLĂRII HORMONALE

31. Glucocorticoizii şi mineralcorticoizii (Smaranda Stoleru)
31.1. Glucocorticoizii
31.2. Corticotropina şi tetracosactidul
31.3. Mineralcorticoizii
32. Hormonii tiroidieni şi antitiroidienele (Smaranda Stoleru)
32.1. Hormonii tiroidieni
32.2. Antitiroidienele
32.3. Iodul şi iodurile
32.4. Radioiodul
33. Insulina, antidiabeticele orale, glucagonul (Smaranda Stoleru)
33.1. Insulina
33.2. Antidiabeticele orale
33.3. Glucagonul
34. Somatotropina, somatostatina, prolactina şi bromocriptina (Smaranda Stoleru)
35. Hormonii sexuali (Smaranda Stoleru)
35.1. Estrogenii
35.2. Progestativele
35.3. Testosteronul
35.4. Antiestrogenii
35.5. Antiprogestativele
35.6. Antiandrogenii
35.7. Gonadotropinele şi gonadorelina
36. Substanţele anabolizante (Smaranda Stoleru)

VI. INFLUENŢAREA REGLĂRII METABOLICE

37. Calciul şi fosfaţii (Oana Andreia Coman)
38. Reglatorii homeostaziei minerale osoase (Oana Andreia Coman)
38.1. Parathormonul
38.2. Vitamina D
38.3. Calcitonina
38.4. Factorul de creştere fibroblastic 23
38.5. Glucocorticoizii
38.6. Estrogenii
39. Medicaţia osteoporozei (Oana Andreia Coman)
39.1. Bifosfonaţii
39.2. Denosumabul
39.3. Fluorul
39.4. Ranelatul de stronţiu
39.5. Raloxifenul
VII. INFLUENŢAREA REGLĂRII IMUNE
40. Imunosupresivele (Ion Fulga)
40.1. Cortizonii
40.2. Antiproliferativele
40.3. Inhibitoarele de calcineurină
40.4. Inhibitoarele de mTOR
40.5. Substanţele biologice
41. Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente (Ion Fulga)
41.1. Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente anticanceroase
41.2. Anticorpii monoclonali cu alte utilizări

VIII. MEDICAŢIA APARATULUI CARDIO-VASCULAR

42. Digitalicele şi alte inotrop pozitive (Ion Fulga)
42.1. Digitalicele
42.2. Alte medicamente inotrop pozitive
43. Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace (Liliana Stanciu)
44. Antiaritmicele (Ion Fulga)
44.1. Antiaritmicele blocante ale canalelor de sodiu (clasa I)
44.2. Antiaritmicele blocante β adrenergice (clasa II)
44.3. Antiaritmicele care prelungesc durata potenţialului de acţiune (clasa III)
44.4. Antiaritmicele blocante ale canalelor de calciu (clasa IV)
44.5. Alte medicamente antiaritmice
45. Antianginoasele (Liliana Stanciu)
45.1. Nitraţii organici
45.2. Blocantele  adrenergice
45.3. Blocantele canalelor de calciu
45.4. Alte antianginoase
46. Antihipertensivele (Liliana Stanciu)
46.1. Medicamentele care scad controlul simpatic
46.2. Vasodilatatoarele directe
46.3. Blocantele canalelor de calciu
46.4. Inhibitorii sistemului renină-angiotensină-aldosteron
46.5. Diureticele ca antihipertensive
47. Medicaţia vasoactivă (Liliana Stanciu)
47.1. Vasodilatatoarele
47.2. Vasoconstrictoarele

IX. DIURETICELE ŞI ANTIDIURETICELE

48. Diureticele (Ion Fulga)
48.1. Principalele procese implicate în formarea urinei
48.2. Principalele mecanisme implicate în producerea efectului diuretic
48.3. Influenţarea homeostaziei hidroelectrolitice şi acidobazice prin diuretice
48.4. Elemente de farmacocinetică generală a diureticelor
48.5. Diureticele de ansă
48.6. Diureticele tiazidice
48.7. Diureticele antialdosteronice
48.8. Diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice
48.9. Diureticele osmotice
48.10. Alte diuretice
 49. Antidiureticele (Smaranda Stoleru)
49.1. Vasopresina
49.2. Alte medicamente utile în tratamentul diabetului insipid

X. MEDICAŢIA APARATULUI RESPIRATOR

50. Antiastmaticele (Aurelian Zugravu)
50.1. Simpatomimeticele bronhodilatatoare
50.2. Parasimpatoliticele bronhodilatatoare
50.3. Bronhodilatatoarele musculotrope
50.4. Inhibitorii degranulării mastocitare
50.5. Glucocorticoizii în astmul bronşic
50.6. Antagoniştii leucotrienelor şi inhibitorii lipoxigenazei
50.7. Anticorpii monoclonali anti-IGE
50.8. Alte medicamente antiinflamatorii utile în astmul bronşic
51. Antitusivele, expectorantele şi surfactantul (Aurelian Zugravu)
51.1. Antitusivele
51.2. Expectorantele
51.3. Surfactantul

XI. MEDICAŢIA APARATULUI DIGESTIV

52. Antiulceroasele (Aurelian Zugravu)
52.1. Antiacidele
52.2. Inhibitorii secreţiei gastrice
52.3. Protectoarele mucoasei gastro-duodenale
52.4. Asociaţiile antibacteriene anti H. pylori
53. Substituenţii şi stimulantele secreţiilor digestive (Aurelian Zugravu)
53.1. Stimulantele secreţiei gastrice clorhidro-peptice
53.2. Enzimele pancreatice
53.3. Acizii biliari
54. Prokineticele, vomitivele şi medicaţia acalaziei (Horia Păunescu, Aurelian Zugravu)
54.1. Prokineticele
54.2. Vomitivele
54.3. Medicaţia acalaziei
55. Antispasticele (Horia Păunescu, Aurelian Zugravu)
55.1. Antispasticele neurotrope
55.2. Antispasticele musculotrope
56. Antivomitivele (Horia Păunescu, Aurelian Zugravu)
56.1. Antihistaminicele utilizate ca antivomitive
56.2. Antagoniştii receptorilor D2 dopaminergici
56.3. Anticolinergicele utilizate ca antivomitive
56.4. Antagoniştii receptorilor 5-HT3
56.5. Canabinoizii
56.6. Antagoniştii receptorilor neurokininei 1
57. Antidiareicele (Horia Păunescu, Aurelian Zugravu)
57.1. Opioizii utilizaţi ca antidiareice
57.2. Parasimpatoliticele utilizate ca antidiareice
57.3. Antagoniştii receptorilor 5-HT3
57.4. Compuşii care cresc vâscozitatea conţinutului intestinal şi au proprietăţi
adsorbante şi protectoare
57.5. Teduglutida
 58. Laxativele şi purgativele (Horia Păunescu, Aurelian Zugravu)
58.1. Laxativele de volum
58.2. Purgativele osmotice
58.3. Purgativele stimulante ale motilităţii intestinale
58.4. Laxativele prin înmuierea scaunului
58.5. Laxativele prin acţiune pe receptori specifici
59. Medicaţia bolii Crohn şi rectocolitei ulcerohemoragice (Horia Păunescu, Aurelian
Zugravu)
59.1. Derivaţii de acid 5-aminosalicilic
59.2. Glucocorticoizii şi ACTH-ul
59.3. Antimetaboliţii şi alte imunosupresive
59.4. Anticorpii monoclonali
59.5. Chimioterapicele antimicrobiene

XII. MEDICAŢIA SÂNGELUI

60. Antianemicele (Ana Segărceanu)
60.1. Fierul
60.2. Vitamina B12 şi acidul folic
61. Stimulantele hematopoiezei (Ion Fulga)
61.1. Stimulantele eritropoiezei
61.2. Stimulantele mielopoiezei
61.3. Stimulantele trombopoiezei
62. Antitromboticele (Liliana Stanciu)
62.1. Antiagregantele plachetare
62.2. Anticoagulantele
62.3. Fibrinoliticele
63. Hemostaticele (Ana Segărceanu)
63.1. Hemostaticele locale
63.2. Hemostaticele sistemice
64. Hipolipidemiantele (Ana Segărceanu)
64.1. Fibraţii
64.2. Statinele
64.3. Alte hipolipidemiante

XIII. MEDICAŢIA APARATULUI GENITAL

65. Ocitocicele (Smaranda Stoleru)
65.1. Oxitocina
65.2. Prostaglandinele
65.3. Ergometrina
66. Tocoliticele (Smaranda Stoleru)
66.1. Stimulantele beta-adrenergice
66.2. Alte relaxante uterine
67. Medicaţia disfuncţiei erectile (Mihnea Costescu)
68. Contraceptivele hormonale sistemice (Smaranda Stoleru)
68.1. Asociaţiile estroprogestative
68.2. Progestativele ca medicaţie unică în scop contraceptiv
68.3. Estrogenii ca medicaţie unică în scop contraceptiv

XIV. MEDICAŢIA ANTIREUMATICĂ

69. Analgezicele, antipireticele şi antiinflamatoarele nesteroidiene (Oana Andreia Coman)
 69.1. Salicilaţii
69.2. Derivaţii de paraaminofenol
69.3. Derivaţii de pirazolon
69.4. Acizii indolacetici şi analogii
69.5. Acizii arilalifatici
69.6. Fenamaţii
69.7. Oxicamii
69.8. Antiinflamatoarele inhibitoare selective ale COX-2
70. Medicamentele cu acţiune specifică în poliartrita reumatoidă (Oana Andreia Coman)
70.1. Compuşii de aur
70.2. Antimalaricele
70.3. Penicilamina
70.4. Sulfasalazina
70.5. Imunosupresoarele
70.6. Medicamentele anti-TNF
71. Medicaţia antigutoasă (Oana Andreia Coman)
71.1. Medicamentele active în criza gutoasă
71.2. Medicamentele uricozurice
71.3. Medicamentele uricoinhibitoare

XV. CHIMIOTERAPICELE
72. Chimioterapicele antimicrobiene
72.1. Generalitati (Ion Fulga)
72.2. Betalactaminele (Isabel Ghiţă)
72.3. Aminoglicozidele (Isabel Ghiţă)
72.4. Antibioticele care inhibă sinteza proteică (Isabel Ghiţă)
72.5. Antibioticele cu structură peptidică (Isabel Ghiţă)
72.6. Chimioterapicele de sinteză (Isabel Ghiţă)
72.7. Antituberculoasele (Mihnea Costescu)
72.8. Chimioterapicele utilizate în tratamentul leprei (Mihnea Costescu)
73. Chimioterapicele antivirale (Ion Fulga)
73.1. Antiviralele active faţă de virusul gripal
73.2 . Antiviralele active faţă de virusul herpetic
73.3. Antiviralele active faţă de virusul HIV
73.4. Alte antivirale
73.5. Interferonii
74. Chimioterapicele antifungice (Oana Andreia Coman)
74.1. Antifungicele sistemice
74.2. Antifungicele utilizate local
75. Chimioterapicele antiparazitare (Oana Andreia Coman)
75.1. Chimioterapicele antimalarice
75.2. Chimioterapicele active în amebiază, tricomoniază şi giardioză
75.3. Chimioterapicele antihelmintice
76. Chimioterapicele anticanceroase (Ion Fulga)
76.1. Agenţii alchilanţi
76.2. Alte anticancerose care afectează ADN-ul preformat
76.3. Antimetaboliţii
76.4. Toxicele fusului de diviziune
76.5. Anticancerosele cu mare specificitate de acţiune
76.6. Hormonii utilizaţi în tratamentul cancerului
XVI. MEDICAŢIA DERMATOLOGICĂ
77. Particularităţile medicamentelor utilizate în dermatologie (Oana Andreia Coman)

XVII. MEDICAŢIA OFTALMOLOGICĂ

78. Particularităţile medicamentelor utilizate în oftalmologie (Laurenţiu Coman)

XVIII. MEDICAŢIA STOMATOLOGICĂ

79. Particularităţile medicamentelor utilizate în stomatologie (Oana Andreia Coman)

Index de medicamente
Bibliografie selectivă
 Introducere
la ediţia I

Farmacologia, din punct de vedere etimologic, provine de la cuvintele farmacon =

medicament şi logos = discurs, ştiinţă. Deci s-ar putea spune că farmacologia este ştiinţa care
studiază medicamentele. Se impune desigur definirea noţiunii de medicament. Cu mici
variaţii se acceptă în general că medicamentul este o substanţă (uneori o asociaţie de
substanţe) utilizată pentru profilaxia, tratamentul sau diagnosticul bolilor.
O astfel de definiţie corespunde în principiu realităţii. O problemă delicată o
reprezintă însă faptul că medicamentul este o noţiune foarte complexă care poate fi analizată
din multe puncte de vedere. Practic medicamentul reprezintă un fel de secţiune transversală
printr-o societate. Se poate vorbi despre medicament din punct de vedere medical,
farmaceutic, industrial, comercial, social, juridic, politic, etc. În mod evident farmacologia nu
poate acoperi toate aceste aspecte, astfel încât se impune o definiţie mai restrânsă a acestui
domeniu. În fapt farmacologia se ocupă numai de aspecte medicale ale medicamentului.
Evoluţia actuală a cunoştinţelor arată indubitabil că medicamentele nu produc funcţii
noi în organism. Ele nu fac altceva decât să influenţeze funcţiile preexistente. Uneori le
modifică din domeniul fiziopatologicului către domeniul fiziologicului contribuind în acest
fel la ameliorarea sau vindecarea bolilor şi îmbolnăvirilor, alteori le modifică invers, din
domeniul fiziologicului către domeniul fiziopatologicului producând reacţii adverse şi efecte
nedorite sau producând modificări complementare celor determinate de boală şi reechilibrând
astfel funcţional organismul bolnav. În acest context rezultă că, în fapt, farmacologia studiază
interacţiunile dintre medicamente şi organism. Desigur pentru medicina umană sunt cu totul
importante interacţiunile dintre medicamente şi organismul uman, dar pentru cunoaşterea
acestora sunt necesare laborioase studii privind interacţiunile medicamentelor cu organismele
animale. Mai mult decât atât, pentru cunoaşterea acţiunilor medicamentelor şi mecanismelor
prin care se produc acestea, frecvent sunt necesare studii efectuate pe părţi izolate din
organism, studii pe organe izolate sau pe culturi celulare, etc. Din astfel de considerente se
apreciază că definiţia optimă a farmacologiei este aceea conform căreia farmacologia este
ştiinţa care studiază interacţiunile dintre medicamente şi sistemele biologice, prin sisteme
biologice înţelegând organisme sau părţi dintr-un organism.
În dezvoltarea unui medicament de regulă cercetările pe animale de laborator sau pe
sisteme izolate preced cercetarea pe organismul uman. De aceea se apreciază în general că
farmacologia poate fi împărţită în 2 mari domenii, farmacologia preclinică, domeniu care
studiază comportamentul medicamentelor la animale de laborator sau pe sisteme izolate, şi
farmacologia clinică, domeniu care studiază comportamentul medicamentelor la om. În
ultima vreme cele 2 etape nu se succed strict în această ordine, adesea rezultate obţinute în
farmacologia clinică impunând studii suplimentare la animale de laborator sau pe sisteme
izolate, astfel încât farmacologia zisă preclinică se întrepătrunde cu farmacologia clinică.
Aceasta a făcut ca în ultima vreme să apară tot mai frecvent tendinţa ca farmacologia
preclinică să se numească farmacologie nonclinică.
Cercetarea interacţiunilor medicamentelor cu sistemele biologice constă în principal în
studierea acţiunilor şi mecanismelor de acţiune ale medicamentelor, studierea modului în care
circulă medicamentele în organism şi evaluarea reacţiilor adverse şi efectelor nedorite ale
medicamentelor. Toate aceste aspecte necesită puncte de vedere specifice, astfel încât se poate
spune că farmacologia are mai multe părţi specializate. Cele mai importante sunt probabil
farmacodinamia, farmacocinetica şi farmacotoxicologia. Farmacodinamia studiază acţiunile şi
mecanismele de acţiune ale medicamentelor. Farmacocinetica studiază drumul parcurs de
medicamente în organism - absorbţie, distribuţie, eliminare. Farmacotoxicologia studiază
reacţiile adverse şi efectele nedorite ale medicamentelor. În prezenta lucrare aceste aspecte
sunt tratate atât separat, cu caracter general, cât şi la fiecare grupă de medicamente în parte,
cu caracter particular.
Există cu siguranţă foarte multe medicamente iar clasificarea acestora este relativ
dificilă. Una din cele mai utilizate clasificări este aşa-numita clasificare ATC. Această
clasificare ierarhizează medicamentele în funcţie de 3 criterii utilizate subsecvent. Primul
criteriu este cel anatomic (A) şi se referă partea anatomică căreia îi este destinat
medicamentul, spre exemplu A de la tractul alimentar, sau B de la blood (sânge), etc., al
doilea criteriu se referă la grupa terapeutică (T) din care face parte medicamentul (ex.
antispastice, antiulceroase, etc), iar al treilea criteriu se referă la grupa chimică (C) căreia
aparţine respectiva substanţă utilizată ca medicament. În acest fel fiecare medicament obţine
un anume cod. Există însă unele interferenţe, unele medicamente putând fi utilizate spre
exemplu pentru tratamentul bolilor mai multor părţi anatomice.
În prezenta lucrare nu s-a apelat la clasificarea ATC. De altfel, nici nu s-a dorit o
clasificare a medicamentelor. Pur şi simplu lucrarea încearcă să explice cum interacţionează
medicamentele cu sistemele biologice astfel încât să se înţeleagă cum pot fi utilizate ele în
practica medicală. Din aceste considerente lucrarea încearcă să prezinte medicamentele într-o
succesiune logică de fenomene. Se începe cu o prezentare a unor noţiuni generale de
farmacodinamie, farmacocinetică şi farmacotoxicologie. Urmează o succesiune de capitole
care prezintă modul în care pot fi influenţate prin medicamente diversele sisteme de reglare a
organismului - sistemul nervos, sistemul autacoid, sistemul endocrin şi metabolismele. În
final urmează o succesiune de capitole privind influenţarea în scop terapeutic a funcţiei
diferitelor organe, aparate şi sisteme, avându-se în vedere că, practic, funcţia oricărui organ,
aparat sau sistem poate fi influenţată în scop terapeutic fie prin modificarea farmacologică a
mecanismelor sale de reglare şi control, fie prin medicamente care acţionează în mod specific
asupra acelui organ, aparat sau sistem. Pentru o mai bună înţelegere a logicii derulării
capitolelor au fost prevăzute supratitluri numerotate cu cifre romane, fără ca aceste
supratitluri să fragmenteze însă derularea ordinii capitolelor şi subcapitolelor.
O altă problemă delicată o reprezintă denumirea medicamentelor. Există mai multe
modalităţi prin care poate fi denumit un medicament. O primă posibilitate o reprezintă
denumirea chimică, în funcţie de structura moleculei substanţei folosite ca medicament.
Uneori însă această denumire este extrem de complicată, în acord desigur cu complexitatea
structurii chimce, greu de utilizat. Aceasta a impus pe plan internaţional adoptarea unei
denumiri mai simplu de utilizat, cunoscută sub numele de denumire comună internaţională
(DCI) sau, uneori, denumire internaţională care nu poate constitui drept de proprietate
(international nonproprietary name, INN). DCI este o denumire generică a moleculei, care
aduce de obicei ca sonoritate cu denumirea chimică, este mult mai uşor de utilizat şi este
aceeaşi în toate ţările.
Având în vedere că în toate ţările medicamentele constituie subiect de politică de stat,
utilizarea unui medicament într-o anume ţară presupune o aprobare oficială. Cele mai multe
substanţe chimice utilizate ca medicamente sunt caracterizate din punct de vedere farmaceutic
într-o lucrare oficială numită farmacopee. Farmacopeea este o lucrare de interes în special
pentru farmacişti şi mai puţin pentru medici. În farmacopee sunt trecute date farmaceutice
despre medicament (condiţii de puritate, modalităţi de identificare a substanţei, etc.), nu date
de interes curent pentru medici (indicaţii, contraindicaţii, reacţii adverse, etc.). Denumirea din
farmacopee este de regulă denumirea comună internaţională însă uneori denumirea din
farmacopee diferă de DCI. În aceste condiţii denumirea medicamentelor în farmacopee apare
ca un alt mod în care se pot denumi medicamentele şi această denumire este cunoscută sub
numele de denumire oficinală (oficina = farmacie).
În fine medicamentele sunt produse de diferite firme farmaceutice. Foarte adesea
atunci când o firmă produce un medicament îi acordă un nume specific sub care este
comercializat medicamentul respectiv. Această denumire acordată de firma producătoare
medicamentului este cunoscută sub numele de denumire comercială.
Iniţial un medicament nou apărut (entitate chimică nouă) face obiectul drepturilor de
proprietate intelectuală şi industrială, astfel încât el nu poate fi reprodus de firme concurente
firmei care l-a inventat sau descoperit. Având în vedere că DCI (sau INN) nu poate constitui
drept de proprietate, prima denumire comercială diferă întotdeauna de denumirea comună
internaţională. Aceste medicamente supuse dreptului de proprietate intelectuală şi industrială
sunt numite uneori şi medicamente originale, medicamente patentate, sau medicamente etice,
ultima denumire fiind discutabilă (în fapt, toate medicamentele sunt etice). După dispariţia
drepturilor de proprietate intelectuală şi industrială ca urmare a trecerii timpului,
medicamentul poate fi reprodus de orice altă firmă concurentă. Medicamentele care reproduc
medicamente originale (conţin aceeaşi substanţă activă în aceeaşi cantitate pe forma
farmaceutică şi sunt fabricate în aceeaşi formă farmaceutică ca şi medicamentul original) sunt
de obicei cunoscute sub numele de medicamente generice. Reglementările riguroase la care
sunt supuse medicamentele trebuie să fie de asemenea natură încât medicamentele generice
trebuie să fie interschimbabile atât între ele cât şi cu medicamentele originale. Se impune,
spre exemplu, ca producătorul oricărui generic să demonstreze că medicamentul generic
fabricat de el realizează la om aceeaşi concentraţie sanguină care se menţine pentru aceeaşi
perioadă de timp ca şi în cazul medicamentului original. Studiile care demonstrează aceste
fenomene se numesc studii de bioechivalenţă.
Denumirile comerciale ale medicamentelor generice sunt de regulă diferite de
denumirea comercială a medicamentului original şi foarte adesea sunt diferite şi de DCI.
Toate acestea fac ca denumirile comerciale să fie uneori extrem de numeroase. Unul şi acelaşi
medicament se poate găsi sub zeci de denumiri comerciale (uneori peste 100). În România,
spre exemplu, medicamentul diclofenac există în peste 80 de produse comerciale. Aceasta
face extrem de dificilă memorarea denumirilor comerciale. Din aceste considerente
reglementările internaţionale obligă întotdeauna producătorii de medicamente să precizeze pe
ambalajul produsului pe lângă denumirea comercială şi compoziţia acelui produs în
denumirea comună internaţională. Astfel de reglementări uşurează foarte mult munca
medicilor care nu sunt neapărat nevoiţi să reţină toate denumirile comerciale (fapt uneori cu
adevărat imposibil). Din astfel de considerente, în prezenta lucrare s-au utilizat numai
denumirile comune internaţionale (DCI). Denumirile comerciale au fost numai uneori trecute
în paranteze atunci când au fost de mare notoriete (spre exemplu aspirină). Pentru cei doritori
să cunoască denumirile comerciale există lucrări specializate în acest sens cum ar fi Agenda
Medicală sau Nomenclatorul de Medicamente şi Produse Biologice de Uz Uman, de altfel
lucrări foarte voluminoase (în România sunt autorizate în jur de 6000 de produse).
 Introducere
la ediţia a II-a

În 10 ani, câți au trecut de la prima ediție, s-au schimbat unele lucruri în farmacologie.
Au apărut noi medicamente, au apărut noi clase de medicamente, au apărut noi concepte, s-au
revizuit unele concepte, astfel încât s-a impus cu necesitate o ediție revizuită și adăugită. Din
fericire, structura generală a cărții, așa cum a fost ea concepută la prima ediție, s-a dovedit în
continuare foarte validă.
O singură modificare a fost necesară în acest sens, introducerea unei secțiuni complet
noi intitulată Influențarea reglării imune. Această secțiune cuprinde două capitole. Primul
capitol este intitulat Imunosupresivele. Aceste medicamente sunt prezentate în prima ediție ca
subcapitol în capitolul rezervat chimioterapicelor anticanceroase. Am considerat însă că
progresele înregistrate în ultimii zece ani impun cu necesitate existența unui capitol distinct de
medicamente imunosupresive. Al doilea capitol al acestei secțiuni este intitulat Anticorpii
monoclonali utilizaţi ca medicamente. Este un capitol complet nou care nu există deloc în
prima ediția. De altfel un asemenea capitol nu există în nici unul din marile tratate de
farmacologie studiate de noi (a se vedea bibliografia). Noi am considerat însă că această clasă
nouă de medicamente are suficient de mulți reprezentanți și suficiente caracteristici comune
clasei, astfel încât să fie necesar un capitol distinct dedicat acestor medicamente.
Celelalte secțiuni au rămas în aceeași ordine și cu aceeași denumire. Totuși, la unele
din aceste secțiuni au fost introduse unele capitole noi. Astfel este capitolul intitulat
Dezvoltarea medicamentelor, care descrie evoluția unui medicament de la idee până după
autorizarea sa de punere pe piață sau capitolul intitulat Farmacogenetica şi farmacogenomica,
care descrie acele preocupări ale geneticienilor care sunt în corelație cu farmacologia și cu
medicamentul în general. Noi considerăm că farmacogenetica şi farmacogenomica sunt mai
degrabă preocupări ale genericii și genomicii decât ale farmacologiei.
Există și situații când, datorită progresului științific, am simțit nevoia modificării
titlului unor capitole. Spre exemplu, prin apariția și consolidarea în utilizarea clinică a unor
miorelaxante cu acțiune periferică, titlul capitolului Miorelaxanlete nervos centrale a devenit
Miorelaxantele, iar prin apariția unor medicamente cu structură chimică simplă care
stimulează trombopoieza titlul capitolului Factorii de creștere hematopoietici a devenit
Stimulantele hematopoiezei.
Structura capitolelor s-a păstrat în general dar a suferit importante modificări în
funcție de progresele stiințifice din această perioadă. Spre exemplu nu se mai acordă deloc
mare atenție unor grupe de medicamente care nu mai prezintă mare interes astăzi cum sunt de
pildă substanțele amare ca stimulante ale secreției clorhidropeptice sau acidul clorhidric ca
substituient al secrețiilor digestive. În schimb, au apărut subcapitole noi, spre exemplu
subcapitolul Alte medicamente diuretice, unde sunt descrise medicamente noi practic greu
clasificabile (antagoniști ai receptorilor adenozinici, blocanți ai receptorilor vasopresinergici,
etc. ). Există și situații de creștere marcată a importanței unor subcapitole. Spre exemplu, în
ediția I, la capitolul Chimioterapicele anticanceroase figurează un subcapitol intitulat
Anticanceroasele cu mare specificitate de acțiune, denumire sub care am simțit nevoia să
prezentăm o serie de medicamente anticanceroase care acționează asupra unor elemente care
diferențiază celula canceroasă de celula normală, care au efect anticanceros în general foarte
intens și care nu au în general reacțiile adverse tipice anticanceroaselor clasice. La data
apariției primei ediții a acestei cărți erau numai trei medicamente care îndeplineau aceste
condiții respectiv asparaginaza, acidul retinoic și imatinibul (glivec). Astăzi numărul acestor
anticanroase a crescut foarte mult ceea ce impus și cresterea remarcabilă a dimensiunilor
acestui subcapitol. În lucrările din străinătate acestor anticanceroase li se spune anticanceroase
cu acțiune moleculară țintită, nu anticanceroase cu mare specificitate de acțiune. Noi am
preferat să rămânem la denumirea noastră pentru că, din punctual nostru de vedere, orice
medicament care acționează asupra unor receptori farmacologici are o acțiune moleculară
țintită (nu acționează decât pe acea moleculă numită receptor și care are pe suprafața sa o
zonă a cărei conformație sterică se potrivește în oglindă cu conformația sterică a
medicamentului respectiv).
Nu există nici un capitol care să nu fi fost revizuit și adăugit. Bineînțeles, acolo unde
s-au schimbat autorii, capitolele au fost rescrise integral. Toți autorii prezintă medicamentele
în funcție de importanța lor medicală și științifică și au făcut eforturi să nu cadă în păcatul
mode i. Din păcate, există o modă și în domeniul medicamentului.
 1. Farmacodinamia generală

Farmacodinamia este o parte a farmacologiei care studiază acţiunile şi

mecanismele de acţiune ale medicamentelor.

1.1. Bazele experimentale ale mecanismului de acţiune a

medicamentelor

În esenţă se poate afirma că orice medicament administrat într-un sistem biologic

produce un efect sau o acţiune. Cu cât sistemul biologic este mai simplu şi implică mai
puţine variabile, cu atât studiul efectului respectiv este mai comod de realizat. De regulă
este mult mai comod să se studieze efectele medicamentelor asupra unor sisteme
biologice izolate (organe izolate sau chiar celule în culturi) decât asupra unui organism
întreg. În sistemele biologice izolate intervin însă alte dificultăţi cum ar fi menţinerea
viabilităţii şi funcţionalităţii sistemului respectiv sau lipsa unor variabile, în general de
reglare, care acţionează numai la nivel de organism întreg. Este elementar de intuit, spre
exemplu, că asupra unui organ scos din întreg nu intervine în nici un fel controlul nervos
realizat de creier sau controlul endocrin realizat de oricare din glandele cu secreţie
internă.
În general, când se administrează o substanţă într-un sistem biologic, ceea ce
frapează la un prim abord este faptul că efectul este dependent de concentraţia
medicamentului în sistem sau de doză. Cu cât concentraţia medicamentului în sistemul
biologic sau doza administrată este mai mare, cu atât efectul medicamentului este mai
intens, până când se obţine un efect maxim care nu mai poate fi depăşit (fig. nr 1.1.).
Doza reprezintă cantitatea de medicament administrată în sistemul biologic respectiv.
Întrucât volumul sistemului biologic este în general constant, reprezentarea intesităţii
efectului în funcţie de doză şi reprezentarea intensităţii efectului în funcţie de
concentraţie generează curbe paralele, astfel încât, practic, nu este foarte important care
dintre cele două posibilităţi se ia în considerare. Această curbă corespunde unei anume
relaţii matematice conform căreia:
unde E reprezintă efectul, D reprezintă doza (sau concentraţia) substanţei, Emax reprezintă
efectul maxim care se poate obţine în sistemul biologic respectiv, iar DE50 reprezintă
doza care produce jumătate (50%) din efectul maxim ce se poate obţine în acel sistem.
Această relaţie este bine cunoscută în chimie sub numele de legea acţiunii
maselor. Ea descrie cantitatea de enzimă (E) care a fixat substratul specific, în funcţie de
cantitatea totală de enzimă capabilă să fixeze substratul (Emax), şi de concentraţia în
substrat (C echivalentul dozei D în cazul de faţă).

Fig. nr. 1.1. Evoluţia intensităţii efectului unui medicament asupra unui sistem biologic, în
funcţie de doza administrată (relaţia doză/efect)

Desigur fixarea enzimei de substrat se face în mod specific datorită unei anume
afinităţi chimice pe care o au moleculele substratului faţă de moleculele de enzimă şi
invers, legarea făcându-se stoichiometric. Aceasta presupune că, şi în cazul
medicamentelor, în sistemele biologice există anume molecule care au anume afinitate
specifică faţă de moleculele de medicament formând cu acestea complexe specifice.
Aceste molecule endogene cu afinitate specifică faţă de medicamente se numesc
molecule receptoare sau receptori farmacologici. Dacă se notează medicamentul cu A şi
receptorul farmacologic cu R se poate presupune că, în cazul acţiunii medicamentelor
asupra sistemelor biologice, are loc o reacţie chimică reversibilă de formare de complexe
medicament-receptor (AR) la fel cum se formează complexe enzimă-substrat. Se poate
deci scrie:

K1
A+R AR E
K2

Conform acestei relaţii efectul E al unui medicament A asupra unui sistem biologic este
cu atât mai intens cu cât se formează mai multe complexe medicament-receptor AR prin
unirea reversibilă a moleculelor de medicament A cu molecule de receptor R. Capacitatea
de a se forma complexe medicament-receptor (AR) este cu atât mai mare cu cât raportul
între viteza de formare a complexelor, notată K1, şi viteza de desfacere a acestora, notată
K2, este mai mare. Acest raport, la echilibru, se numeşte, în mod obişnuit, constantă de
afinitate, notată Ka:

Ka = K1/K2
Corespunzător, raportul invers poartă numele de constantă de disociere, notată Kd:

Kd=K2/K1

Pe de altă parte, curba doză-efect poate fi considerată o curbă cumulată a unei

curbe Gauss-Laplace (o integrală a unei curbe Gauss-Laplace sau aria de sub o curbă
Gauss-Laplace) ca în fig. nr. 1.2.
 Fig. nr. 1.2. Reprezentarea unei relaţii doză-efect ca o curbă cumulată a unei curbe Gauss-
Laplace. Se poate constata că cele două curbe (curba Gauss-Laplace şi curba cumulată)
debutează în acelaşi punct şi se termină în acelaşi punct pe axa orizontală astfel încât se poate
spune că efectul maxim se corelează cu numărul total de receptori farmacologici din sistem.

O astfel de curbă Gauss-Laplace nu poate fi datorată decât distribuţiei

particularităţilor funcţionale ale receptorilor farmacologici. În acest context minimul
curbei doză-efect se corelează cu sensibilitatea maximă a receptorilor farmacologici,
maximul acestei curbe se corelează cu numărul total de receptori, panta acestei curbe se
corelează cu forma curbei Gauss-Laplace din care provine. Din astfel de considerente
cercetarea relaţiei doză-efect oferă importante informaţii despre receptorii farmacologici.
În mod obişnuit, se preferă o aşa-numită îndreptare a curbei doză-efect prin logaritmare,
adică se reprezintă efectul procentual în funcţie de logaritmul dozei utilizate. Aceasta
modifică forma curbei care dobândeşte astfel aspectul unei curbe sigmoide (fig. nr 1.3)
având o porţiune mijlocie (între 20% şi 80% din efectul maximal) rectilinie (dreaptă).
Întrucât, în majoritatea cazurilor, se utilizează logaritmul în baza 2, această reprezentare
grafică mai este cunoscută şi sub numele de reprezentare semilogaritmică (fig. nr. 1.3).
 Fig. nr. 1.3. Reprezentarea logaritmică a relaţiei doză-efect pentru două medicamente notate a
şi x.

În asemenea condiţii se poate aprecia că două medicamente care realizează curbe

doză-efect cu acelaşi minim, acelaşi maxim şi aceeaşi pantă acţionează pe aceeaşi
populaţie de receptori farmacologici, bineînţeles numai dacă este vorba şi de acelaşi
efect. Aceasta deoarece este greu de presupus că pot exista două populaţii diferite de
receptori farmacologici care să aibă aceeaşi afinitate maximă, aceeaşi distribuţie Gauss-
iană a afinităţii şi acelaşi număr în sistemul biologic respectiv. În fig. nr. 1.3.
medicamentele a şi x sunt două medicamente care acţionează pe aceeaşi populaţie de
receptori.
Deşi acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori, se poate constata că, pentru a
obţine o aceeaşi intensitate a efectului, întotdeauna este nevoie de doze mai mici din
substanţa a decât din substanţa x. Curba doză-efect a substanţei a este situată la stânga
curbei doză-efect a substanţei x. În legătură cu acest aspect, se descrie un parametru care
poartă numele de potenţă. Potenţa unui medicament este cu atât mai mare cu cât, pentru
a obţine o anume intensitate a efectului, este necesară o doză mai mică. În practica
farmacologică aprecierea potenţei unui medicament se face ţinând seama de valoarea
dozei care produce jumătate din efectul maximal, doză notată obişnuit cu DE50. Cu cât
valoarea DE50 este mai mică, cu atât potenţa medicamentului este mai mare. În exemplul
din fig. nr. 1.3. medicamentul a are potenţă mai mare decât medicamentul x. Potenţa
depinde, în primul rand, de afinitatea medicamentului pentru receptorii farmacologici
respectivI. Când afinitatea este mică, este nevoie de o concentraţie mare de medicament
pentru a se forma un anume număr de cupluri medicament-receptor şi, deci, potenţa este
mică.
Cu toate că au potenţă diferită, dacă se cresc dozele suficient de mult, cu oricare
din cele două medicamentele a şi x din fig. nr. 1.3. se poate obţine oricare din
intensităţile efectului de la 0 până la maxim. Intensitatea maximă de acţiune a celor două
medicamente este aceeaşi, chiar dacă potenţa lor este diferită. Intensitatea de acţiune
este un alt parametru farmacodinamic decât potenţa şi se poate afirma că nu depinde de
afinitatea medicament-receptor. Existenţa de medicamente cu aceeaşi intensitate maximă
de acţiune si cu potenţă diferită, ca în fig. nr. 1.3, este practic o regulă şi ne putem
imagina şi medicamente cu aceeaşi potenţă dar cu intensitate de acţiune diferită.

Fig. nr. 1.4. Efectul administrării diverselor tipuri de substanţe în prezenţa unei substanţe
agoniste notate cu a. Substanţa b deplasează curba doză-efect a substanţei a la dreapta; substanţa
d deplasează curba doză-efect a substanţei a la stânga; substanţa c, pentru dozele mici,
deplasează cuba doză-efect a substanţei a la stânga, iar pentru dozele mari, la dreapta; substanţa
e deplasează curba doză-efect a substanţei a la dreapta, dar are alt maxim al efectului şi altă
pantă.

O practică curentă şi de foarte mare interes în farmacologie o reprezintă studiul

asocierii de substanţe medicamentoase. În general se studiază efectul unei substanţe de
cercetat în prezenţa unei alte susbstante cunoscute şi care serveşte drept substanţă de
referinţă. În fig. nr. 1.4. este prezentat efectul a diverse substanţe, notate cu b, c, d, şi e,
în prezenţa substanţei a care, în acest exemplu, are statut de substanţă de referinţă.
Se poate constata că substanţa d deplasează curba doză-efect a substanţei a la
stânga. Curba a+d are acelaşi minim, acelaşi maxim şi aceeaşi pantă. Deci se poate
aprecia că asociaţia a+d acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori ca şi substanţa a.
Totuşi, în prezenţa substanţei d, sunt necesare doze mai mici de substanţă a pentru a
produce aceeaşi intensitate a efectului ca şi substanţa a administrată singură. Se poate
aprecia astfel că substanţele a şi d acţionează în acelaşi fel asupra aceleiaşi populaţii de
receptori. Două substanţe care prezintă acelaşi efect şi acţioneză asupra aceleiaşi
populaţii de receptori se numesc substanţe agoniste. Substanţele a şi d sunt agoniste.
Termenul de agonist se utilizează atât referitor la substanţe cât şi referitor la receptori.
Spunem în egală măsură că substanţa d este agonistă a substanţei a sau că substanţa d
este agonistă a receptorilor pe care acţionează substanţa d.
În ceea ce priveşte substanţa b, se poate constanta că în prezenţa substanţei b
curba doză-efect a substanţei a (curba doză-efect a+b) este deplasată la dreapta. Curba
a+b are acelaşi minim, acelaşi maxim şi aceeaşi pantă. Deci se poate aprecia că substanţa
b acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori ca şi substanţa a. Totuşi, în prezenţa
substanţei b, de fiecare dată, sunt necesare doze mai mari de substanţă a pentru a produce
aceeaşi intensitate a efectului comparativ cu administrarea substanţei a singure. Deci,
substanţa b practic a scăzut potenţa substanţei a. Este ca şi cum i-ar fi scăzut afinitatea
pentru receptorii respectivi.
O explicaţie comodă a fenomenului este posibilă dacă acceptăm că o anume
substanţă, pentru a produce un anume efect asupra unui sistem biologic, trebuie să aibă
două proprietăţi. Una din aceste proprietăţi poartă numele de afinitate şi reprezintă
capacitatea substanţei respective de a se cupla cu receptorii farmacologici. O a doua
proprietate se numeşte activitate intrinsecă şi reprezintă capacitatea substanţei de a
activa acei receptori, astfel încât să producă un anume efect. Toate substanţele care au
afinitate şi activitate intrinsecă faţă de anumiţi receptori farmacologici se numesc
substanţe agoniste ale acelor receptori. Substanţele a şi x din fig. nr.1.3 sunt agoniste ale
aceloraşi receptori. La fel sunt şi substanţele a şi d din fig. nr. 1.4.
În ceea ce priveşte substanţa b din fig. nr. 1.4, trebuie să acceptam că ea are
afinitate faţă de receptorii pe care se fixează şi îi acţionează substanţa a, dar nu are
activitate intrinsecă. Ea se fixează de receptorii farmacologici ai substanţei a, nu îi
influenţează în nici un fel, dar nu permite substanţei a să se fixeze de receptorii
respectivi. Substanţa b nu are efect asupra receptorilor substanţei a, dar nu permite
substanţei a să se cupleze cu receptorii respectivi deoarece s-a fixat ea de ei. Substanţele
de tipul substanţei b se numesc antagoniste sau blocante ale receptorilor substanţei a. Şi
termenul de antagonist sau blocant, la fel cu termenul de agonist se utilizează atât
referitor la substanţe, cât şi referitor la receptori. Spunem în egală măsură că substanţa b
este un antagonist al substanţei a sau că substanţa b este un blocant al receptorilor pe care
acţionează substanţa a.
Totuşi, se poate remarca din fig. nr. 1.4. că, dacă se administrează doze suficient
de mari, se poate obţine efectul maximal al substanţei a, chiar în prezenţa substanţei b.
Deci la doze mari, substanţa a este capabilă să deplaseze substanţa b de pe receptorii
farmacologici şi să se fixeze ea pe ei şi să acţioneze astfel asupra întregii populaţii de
receptori farmacologici. Aceasta înseamnă că, pentru fixarea de receptorii farmacologici,
agoniştii şi antagoniştii intră în competiţie. Fixarea medicamentelor de receptori se face
competitiv. Din această competiţie învinge substanţa care realizează produsul
concentraţie x afinitate cu cea mai mare valoare. Deci, la doze (concentraţii) suficient de
mari, orice agonist reuşeşte să deplaseze un antagonist de pe receptorii farmacologici, să
îi ia locul şi să îşi manifeste efectul. Este valabilă şi reciproca. Din aceste considerente,
blocantele receptorilor farmacologici de tipul substanţei b se mai numesc şi antagonişti
competitivi. Fenomenul de competitivitate este deosebit de important în antagonizarea
efectului unui medicament şi în antidotism. Practic efectul oricărei substanţe care
acţionează asupra unor receptori farmacologici poate fi antagonizat de substanţe care
acţionează pe aceiaşi receptori. Efectul agoniştilor poate fi antagonizat de antagonişti
competitivi sau blocanţi dacă sunt administraţi în doze suficient de mari, şi reciproc,
efectul blocanţilor sau antagoniştilor competitivi poate fi antagonizat prin administrarea
de agonişti ai receptorilor respectivi.
În concluzie, din demersul logic de până acum, putem aprecia că, dacă o
substanţă are afinitate şi activitate intrinsecă asupra unor receptori farmacologici, ea
poartă numele de agonist al acelor receptori, pe când dacă are afinitate, dar nu are
activitate intrinsecă, ea se numeşte antagonist competitiv sau blocant al acelor receptori
farmacologici.
S-a putut constata că afinitatea nu este un parametru de tip tot sau nimic. Cu cât
afinitatea este mai mare cu atât potenţa medicamentului respectiv este mai mare. Se pune
în mod firesc întrebarea dacă activitatea intrinsecă este un parametru de tip tot sau nimic.
Răspunsul la această întrebare îl obţinem dacă analizăm cu atenţie efectul substanţei a în
prezenţa substanţei c în fig. nr. 1.4. Se poate uşor constata că substanţa c deplasează
curba doză-efect a substanţei a la stânga, ca un agonist, dacă se administrează doze mici,
şi la dreapta, ca un antagonist competitiv, dacă se administrează doze mari. Deci se poate
spune că substanţa c este agonist al substanţei a la doze mici şi antagonist competitiv al
substanţei a la doze mari. Explicaţia cea mai comodă a fenomenului se obţine dacă
acceptăm că substanţa c are afinitate pentru receptorii farmacologici ai substanţei a, dar
că activitatea sa intrinsecă este intermediară între 0 (zero), activitatea intrinsecă a unui
blocant (antagonist), şi un maxim pe care îl putem nota cu 1 şi care este activitatea
intrinsecă a substanţei a. În asemenea condiţii, la doze mici, o parte din receptorii
farmacologici vor fi ocupaţi de substanţa a care va produce efectul caracteristic stimulării
acestora, iar alţi receptori farmacologici vor fi ocupaţi de substanţa c care va produce şi
ea un efect, mai mic decât al substanţei a, deoarece activitatea sa intrinsecă este mai
mică, dar care se va adăuga la efectul substanţei a. Deci, la doze mici asociaţia a+c
produce un efect mai intens decât substanţa a administrată singură, ceea ce explică de ce
substanţa c, la doze mici, este un agonist al substanţei a. La doze mari (doze la care, dacă
s-ar fi administrat substanţa a singură, cea mai mare parte a receptorilor farmacologici ar
fi fost ocupaţi şi acţionaţi maximal de către substanţa a) substanţa c deplasează substanţa
a de pe unii receptori, se fixează ea de ei şi îi acţionează mai puţin decât substanţa a,
realizând un efect mai mic decât substanţa a administrată singură. În acest fel, la doze
mari, efectul asociaţiei substanţei a cu substanţa c este mai mic decât efectul substanţei a
administrate singură, ceea ce face ca, la aceste doze mari, substanţa c să se manifeste ca
un antagonist al substanţei a. De remarcat însă din demersul logic, că efectul antagonist
al substanţei c nu se poate manifesta decât în prezenţa substanţei a. Dacă s-ar fi
administrat numai substanţa c singură, efectul său ar fi fost un efect de tip agonist, dar cu
siguranţă intensitatea maximă a efectului farmacologic ar fi fost mai mică decât
intensitatea maximă de acţiune a substanţei a. Substanţele de tipul substanţei c care la
doze mici au efect agonist iar la doze mari au efect antagonist se numesc agonişti
parţiali iar, pe cale de consecinţă, agoniştii cu activitate intrinsecă maximă, de tipul
substanţei a, se mai numesc şi agonişti deplini. De subliniat că efectul antagonist al
agonistului parţial se manifestă numai în prezenţa agonistului deplin.
În fine, o ultimă substanţă studiată în fig. nr. 1.4 este substanţa e. Se poate uşor
constata că substanţa e deplasează curba doză-efect a substanţei a la dreapta, deci
substanţa e este un antagonist al substanţei a, dar că cele două curbe nu seamănă: efectul
maximal este diferit, ceea ce presupune că numărul receptorilor farmacologici nu este
acelaşi, iar curbele doză-efect nu sunt paralele, ceea ce presupune că particularităţile
receptorilor farmacologici se distribuie după curbe Gauss-Laplace diferite. Substanţele a
şi e acţionează asupra unor populaţii diferite de receptori farmacologici. În asemenea
condiţii se poate aprecia că substanţa e este un antagonist necompetitiv al receptorilor
substanţei a.
Faptul că legarea agoniştilor şi antagoniştilor de receptorii farmacologici se face
competitiv sugerează că medicamentele se leagă de receptorii farmacologici prin legături
labile: forţe Van der Waals, punţi de hidrogen, etc, dar nu legături covalente, greu de
desfăcut. Există şi situaţii în care medicamentele se leagă covalent de receptorii
farmacologici, dar acestea sunt excepţii rare. Pentru a se forma astfel de legături labile
este în general necesară o potrivire între receptor şi medicament. Astăzi se acceptă că
există o potrivire perfectă între receptor şi medicament, comparată cu potrivirea unei chei
în broască, sau a unei mâini într-o mănuşă. Această potrivire este datorată structurii
sterice a receptorilor şi medicamentelor. Şi există dovezi în acest sens. Legarea
medicamentelor este stereospecifică. În general formele levogire sunt active farmacologic
pe când formele dextrogire ale aceleiaşi substanţe sunt lipsite de efecte farmacologice.
Pe baza considerentelor de mai sus se pot face deducţii privitor la structura
anumitor receptori plecând de la structura sterică a medicamentelor care se fixează de ei.
Dacă molecula unui medicament are o boselură se consideră că pe receptor există o
adâncitură în care pătrunde boselura respectivă. Dacă molecula de medicament are un
capăt cationic se consideră că pe receptor există un sediu anionic. Dacă molecula de
medicament are o legătură esterică se consideră că pe receptor există un sediu esterofil.
Şi aşa mai departe.
Cercetările au arătat că receptorii farmacologici sunt molecule preformate în
organism. Aceste molecule receptoare au în general foarte mari dimensiuni comparativ
cu molecula medicamentului. Pe suprafaţa sa receptorul conţine o anume zonă, de mici
dimensiuni care se potriveste perfect cu structura medicamentului din punct de vedere al
conformaţiei sterice, permiţând legarea medicamentului respectiv de acea zonă. Această
zonă se numeste situs receptor. Fixarea stereospecifică a medicamentului de situsul
receptor al receptorului farmacologic, în cazul agoniştilor, produce, ca urmare a
activităţii sale intrinseci, anumite modificări sterice ale macromoleculei receptoare în
ansamblul său, modificări responsabile de efectul farmacologic. Medicamentele blocante
sau antagoniştii competitivi se fixează de situsul receptor, tot stereospecific, dar, neavând
activitate intrinsecă, nu produc modificări ale structurii sterice a macromoleculei
receptoare, astfel încât fixarea lor este lipsită de efect farmacologic. Dacă însă, după
administrarea unui antagonist competitiv sau blocant, se administrează un agonist,
agonistul nu se mai poate fixa de situsul receptor pentru a-şi manifesta efectul, deoarece
situsul respectiv este ocupat de antagonist sau blocant.

1.2. Tipurile morfofuncţionale de receptori farmacologici

În funcţie de structura lor morfofuncţională s-au descris 4 mari tipuri de receptori

farmacologici: canalele ionice, receptori cuplaţi cu proteinele G, receptori enzimatici
şi receptori nucleari.
 Canalele ionice sunt structuri transmembranare formate din 4 sau 5 subunităţi
transmembranare care înconjoară un por prin care poate pătrunde în mod specific o
anume specie de ioni. În funcţie de ionul care poate străbate canalul ionic respectiv s-au
descris canale pentru sodiu, canale pentru potasiu, canale pentru calciu, canale pentru
clor, etc. De regulă aceste 4 sau 5 subunităţi sunt formate din câte 4-6 segmente
transmembranare numite motive, legate între ele prin anse intracelulare şi extracelulare.
Subunităţile transmembranare pot fi identice sau pot fi diferite, în funcţie de tipul de
canal ionic. Uneori aceste subunităţi trasmembranare sunt cuplate cu subunităţi
reglatoare.
În general se consideră că aceste canale sunt închise în starea lor de repaus. Ele
pot fi deschise însă, fie de către unele substanţe biologice endogene, situaţie în care se
numesc canale ionice receptor dependente, fie de către modificări ale potenţialului
electric transmembranar, situaţie în care se numesc canale ionice voltaj dependente, fie
de alţi stimuli.
De obicei, pe capătul extracelular al canalului, pe subunităţile formatoare ale
porului sau pe subunităţile reglatoare pot să existe situsuri de legare stereospecifică a
anumitor substanţe chimice. Există însă şi situaţii când situsul de legare este situat
altundeva decât la capatul extracelular al canalului. Legarea medicamentelor de situsurile
de legare modifică funcţionalitatea canalului ionic respectiv. Cel mai adesea deschide
canalul, îl blochează sau modifică capacitatea de influenţare a funcţionalităţii canalului
de către alte substanţe în cadrul aşa-numitei modulări alosterice sau prin intermediul
modificărilor de potenţial transmembranar.
Un exemplu sugestiv în acest sens este receptorul colinergic de tip nicotinic, care
este un canal pentru sodiu, receptor dependent. Fixarea acetilcolinei de situsul său de
legare situat la capătul extracelular al acestui canal, deschide canalul ionic. Sub influenţa
gradientului electrochimic transmembranar, ionul de sodiu pătrunde prin canal,
activându-se un curent de sodiu care este foarte intens şi depolarizează membrana
celulară. Depolarizarea deschide canale de calciu voltaj-dependente ceea ce activează
curentul de calciu. Influxul de calciu conduce la creşterea concentraţiei intracelulare a
calciului, iar concentraţia intracelulară a calciului determină un efect specific - contracţie
musculară, secreţie glandulară, etc. - în funcţie de fiecare tip de celulă în parte.
Alte substanţe acţionează asupra altor canale ionice cu efecte foarte variate.
Deschiderea canalului de clor, spre exemplu, are consecinţe inhibitorii, împiedicând sau,
în orice caz, îngreunând stimularea celulei respective, deschiderea canalului de potasiu
produce hiperpolarizare membranară, etc.
Este de remarcat că, de fiecare dată, acţionarea unui canal ionic determină o
succesiune de evenimente care se soldează cu un răspuns celular. Ca urmare a acţionării
medicamentelor asupra canalelor ionice, fenomenele se produc foarte repede şi, de
obicei, medicamentele care acţionează prin intermediul canalelor ionice au o latenţă de
acţiune foarte scurtă, de ordinul milisecundelor, cel mult 1 secundă.
Receptorii cuplaţi cu proteinele G sunt, indiscutabil, cei mai răspândiţi
receptori în organism. Ei sunt formaţi din 7 segmente transmembranare, notate de la SI la
SVII, unite între ele prin 3 anse extracelulare şi 3 anse intracelulare şi având o porţiune
iniţială liberă extracelular şi o porţiune terminală liberă intracelular. Ei mai sunt
cunoscuţi şi sub numele de receptori în serpentină sau receptori cu şapte segmente
transmembranare. Numerotarea segmenteler transmembranare şi a anselor extracelulare
sau intracelulare se face dinspre capătul extracelular (capătul iniţial) către capătul
intracelular (capătul terminal). Situsul de legare a medicamentului de receptor este situat
extracelular şi, de obicei, implică segmentul SIII transmembranar. Uneori, împreună cu
segmentul SIII este implicat şi segmentul SIV sau SV sau chiar toate trei segmentele
SIII, SIV şi SV. Ansa a treia intracelulară, care uneşte segmentele transmembranare SV şi
SVI, este cuplată cu o structură specifică numită proteina G.
Proteina G este o structură formată din 3 subunităţi notate cu şi . Fixarea
medicamentului de situsul receptor, modifică conformaţia sterică a complexului receptor-
proteină G de asemenea natură încât subunitatea  a proteinei G dobândeşte capacitatea
de a fixa o moleculă de guanozintrifosfat (GTP). După ce a fixat o moleculă de GTP,
subunitatea  se decuplează de subunităţile  şi . Subunitatea  decuplată de
subunităţile  şi  devine capabilă să modifice funcţia anumitor enzime intracelulare şi
această modificare a funcţiei enzimelor intracelulare este responsabilă de efectul asociat
stimulării receptorului respectiv. Dar subunitatea  are şi proprietăţi catalitice, ea fiind
capabilă să hidrolizeze molecula de GTP fixată de ea, transformand-o în
guanozinmonofosfat (GMP). În momentul în care molecula de GTP fixată pe subunitatea
 a fost hidrolizată, subunitatea  se recuplează cu subunităţile  şi efectul său de
modificare a funcţiei enzimelor intracelulare încetează. Pentru unii receptori cuplaţi cu
proteinele G s-au descris şi proprietăţi active ale complexului  al proteinei G. Astfel,
spre exemplu, complexul  al proteinei G cu care sunt cuplaţi receptorii opioizi, atunci
când s-a separat de subunitatea  pare să fie capabil să deschidă anumite canale de
potasiu şi să închidă sau să îngreuneze deschiderea anumitor canale de calciu.
Modul de funcţionare a proteinei G realizează o adevărată amplificare a efectului
generat de stimularea receptorului dar explică, de asemenea, o anume autolimitare a
efectului farmacologic. Amplificarea se referă la faptul că durata efectului produs de
legarea medicamentului de situsul receptor este mult mai lungă decât timpul cât
medicamentul rămâne legat de receptor, durata efectului depinzând, în fapt, de timpul cât
proteina G stimulată este capabilă să modifice funcţia acelor enzime intracelulare. Se
apreciază că medicamentul rămâne legat de situsul receptor pentru perioade de timp de
ordinul milisecundelor, pe când proteina G rămâne activă perioade de timp de ordinul a
cca. 10 secunde. Autolimitarea efectului declanşat de cuplarea medicamentului de situsul
receptor este datorată vitezei cu care subunitatea  a proteinei G este capabilă să
hidrolizeze molecula de GTP fixată pe ea, hidroliza acestei molecule fiind cea care
conduce la încetarea efectului.
Se apreciază, în general, că latenţa de acţiune a medicamentelor care acţionează
prin intermediul receptorilor cuplaţi cu proteinele G este mai lungă decât în cazul
medicamentelor care acţionează prin intermediul canalelor ionice, ea fiind, cel mai
adesea, de ordinul secundelor, până la un minut.
Iniţial au fost descrise 2 tipuri de proteine G, notate cu Gs şi Gi, ambele fiind
capabile să modifice funcţia adenilatciclazei, prima stimulându-i activitatea (s de la
stimulation, stimulare), celalată inhibându-i-o (i de la inhibition, inhibare). Ulterior s-a
constatat că există şi alte proteine G, capabile să modifice funcţia altor enzime decât
adenilatciclaza, şi aceste din urmă proteine G au fost numite proteine Go (o de la others,
altele).
Adenilatciclaza este o enzimă intracelulară care transformă adenozintrifosfatul
(ATP) în adenozinmonofosfat ciclic (AMPc), produs care, ulterior, este metabolizat până
la adenozinmonofosfat (AMP) de către enzima numită fosfodiesterază. AMPc este
capabil să stimuleze o serie de proteinkinaze intracelulare. Aceste proteinkinaze sunt, de
obicei, structuri tetramerice formate dintr-un dimer reglator şi un dimer efector. Fixarea
AMPc de aceste proteinkinaze desface dimerul reglator de dimerul efector, iar dimerul
efector difuzează cu uşurinţă în mediul intracelular şi transferă molecule macroergice de
ATP către enzime specifice cărora le creşte astfel activitatea. Efectul propriu-zis depinde
de bagajul enzimatic al fiecărei celule. Spre exemplu, în ficat există celule care conţin
multă glicogensintetază căreia îi creşte activitatea şi, în consecinţă, se va sintetiza mult
glicogen; la nivelul adipocitelor există cantităţi mari de lipază; la nivelul fibrelor
contractile există lanţuri uşoare de miozină (aşa numita myosin light chain kinase -
MLCK), etc. Există şi posibilitatea ca, prin intermediul AMPc, receptorii cuplaţi cu
proteinele G să influenţeze funcţionalitatea unor canale ionice. Spre exemplu, în cazul
receptorului olfactiv, care este un receptor cuplat cu o proteină Gs, AMPc format ca
urmare a stimulării acestui receptor, deschide unele canale de calciu care au, la capătul
lor intracelular, situsuri de legare pentru AMPc, prin intermediul cărora AMPc poate
deschide aceste canale. Influxul de calciu generat poate depolariza membrana celulară şi
să genereze astfel un influx nervos. În toate situaţiile asemenea celor descrise, receptorii
cuplaţi cu proteinele Gs cresc concentraţia intracelulară de AMPc pe când receptorii
cuplaţi cu proteinele Gi scad concentraţia AMPc, cu toate consecinţele care decurg din
aceasta.
Dintre proteinele Go, mult discutată şi descrisă a fost proteina Gq care este
capabilă să stimuleze activitatea fosfolipazei C. Această enzimă hidrolizează fosfatidil-
inozitol-difosfatul (PIP2), component normal al membranelor celulare, pe care îl
transformă în inozitoltrifosfat (IP3) şi diacilglicerol (DAG). DAG activează
proteinkinaza C, care este o enzimă membranară. IP3, care este o substanţă hidrosolubilă,
difuzează cu uşurinţă în citoplasmă şi eliberează calciul din depozitele intracelulare de la
nivelul reticulului endoplasmic. În membranele reticulului endoplasmic există unele
canale de calciu receptor dependente care prezintă la capătul citoplasmatic al canalului
situsuri receptoare pentru IP3, fiind în fapt receptori pentru IP3. Fixarea IP3 de aceste
situsuri deschide canalele de calciu respective permiţând trecerea ionilor de calciu din
interiorul reticulului endoplasmic în citoplasma celulei. Creşterea concentraţiei
intracelulare a calciului activează calmodulina care, la rândul său, controlează activitatea
altor protein-kinaze. Limitarea efectului este datorată recaptării calciului în depozite şi
hidrolizei IP3.
Este de remarcat că, cel puţin în cazul receptorilor cuplaţi cu proteinele G, efectul
medicamentului este realizat datorită intervenţiei unei o a doua substanţe, intracelulare,
care la rândul său acţionează asupra unor structuri specifice. Astfel AMPc acţionează
asupra proteinkinazelor sau deschide canale de calciu, IP3 eliberează calciul din depozite
prin intermediul unor receptori specifici pentru IP3, etc. Se poate afirma că
medicamentele produc un anume efect celular deoarece transmit un anume mesaj
celulelor respective. Este foarte clar că, în realitate, celula este cea care produce efectul,
că efectul este specific fiecărui tip de celulă în parte, în funcţie de particularităţile sale
funcţionale şi de bagajul său enzimatic, şi că acest efect este declanşat de medicamentul
care se limitează, practic întotdeauna în exemplele de pînă acum, să acţioneze la
exteriorul celulei, transmiţându-i acesteia numai un mesaj. Medicamentul devine astfel
un mesager. Dar, cel puţin pentru receptorii cuplaţi cu proteinele G, mesajul transmis de
medicament este preluat şi transmis intracelular de un al doilea mesager, spre exemplu
AMPc sau IP3. În asemenea context medicamentul devine un mesager de ordinul I sau
mesager prim, pe când AMPc şi IP3 devin mesageri de ordinul II sau mesageri
secunzi.
Receptorii enzimatici sunt constituiţi dintr-o porţiune transmembranară, de
regulă de mici dimensiuni, care uneşte o porţiune extracelulară şi o porţiune intracelulară,
relativ voluminoase. Situsul receptor este situat pe porţiunea extracelulară, iar porţiunea
intracelulară are proprietăţi enzimatice. Uneori acesti receptori se găsesc sub formă
dimerică, cum este cazul receptorilor pentru insulină. În această situaţie fixarea
medicamentului de situsul receptor produce asemenea modificări ale conformaţiei sterice
a receptorului încât activează proprietăţile enzimatice ale capătului intracelular. Cel mai
adesea însă, receptorii enzimatici se găsesc sub formă monomerică, fixarea
medicamentului de situsul receptor dimerizează receptorii, iar dimerizarea activează
proprietăţile enzimatice ale capătului extracelular. Există şi situaţii în care receptorii îşi
activează proprietăţile enzimatice ale capătului intracelular prin trimerizare. Capătul
intracelular al receptorului poate fi reprezentat de mai multe enzime cum ar fi
tirozinkinaza, serin/treoninkinaza, guanilatciclaza.
Există şi situaţii în care capătul intracelular al receptorului nu are proprietăţi
enzimatice ci recrutează o enzimă liberă în citoplasmă. După dimerizare fiecare
monomer al acestor receptori recrutează câte o moleculă a unei tirozinkinaze solubile în
citoplasmă numită Janus kinaza şi notată în mod obişnuit cu JAK. JAK activează unele
proteine intracelulare numite traducătoare de semnal şi activatoare ale transcripţiei
(signal traducer and activator of transcription, STAT). STAT activează transcripţia
genetică la nivelul nucleului. Sistemul JAK/STAT este un foarte interesant sistem de
activare din exteriorul celulei a transcripţiei genetice. Stimularea multora din aceşti
receptori declanşează succesiuni de evenimente, uneori destul de complicate, care ajung
până la urmă să genereze substanţe care, pătrunzând în nucleul celulei, să modifice
transcripţia genetică la nivelul nucleului celular.
Receptorii nucleari sunt structuri intracelulare formate din 2 subunităţi: o
subunitate efectoare şi o subunitate reglatoare cu rol inhibitor. Cât timp cele 2 subunităţi
sunt cuplate receptorul este inactiv. Pe subunitatea efectoare există un situs receptor
pentru medicamente. Fixarea agonistului de situsul receptor permite desprinderea
subunităţii efectoare de subunitatea reglatoare. Uneori are loc numai o deplasare a
subunităţii reglatoare pe suprafaţa subunităţii efectoare, fără să aibă loc o desprindere a
celor două subunităţi. Complexul medicament-subunitate efectoare a receptorului
pătrunde în nucleu şi modifică procesele de sinteză a unor proteine cu rol enzimatic. De
obicei, sub influenţa acestui complex creşte sinteza de ARN mesager, care prin
intermediul ribozomilor, creşte sinteza anumitor proteine. Există însă şi situaţii când se
produce o scădere a sintezei de enzime ca urmare a inhibării formării de ARN mesager.
Modificarea cantităţii şi funcţionalităţii acestor enzime este responsabilă de efectul
farmacologic.
Este de remarcat că fenomenele care urmează cuplării medicamentului cu
receptorul farmacologic sunt foarte numeroase şi laborioase, motiv pentru care latenţa
efectului medicamentelor care acţionează prin intermediul acestor receptori este foarte
mare, de obicei de ordinul a 2 ore. Sinteza unor anume enzime reprezintă un fenomen de
amplificare de mare importanţă şi de aceea efectul acestor medicamente este, de obicei,
foarte intens. În fine, durata efectului acestor medicamente nu depinde practic de timpul
cât medicamentul este cuplat de receptor ci de persistenţa în timp a enzimelor sintetizate
sub influenţa sa. Astfel, se poate întampla ca efectul medicamentelor care acţionează
printr-un astfel de mecanism să persiste multă vreme după dispariţia medicamentului din
organism.
Cele mai cunoscute medicamente care acţionează prin intermediul acestor
receptori sunt hormonii steroidieni.

1.3. Rolul funcţional al receptorilor farmacologici

De obicei receptorii farmacologici corespund unor substanţe chimice endogene.

Există şi situaţii în care, pentru anume receptori farmacologici, nu există substanţe
chimice endogene cunoscute. Istoria ne arată că, uneori, suntem în situaţia în care nu au
fost descoperite încă acele substanţe chimice endogene corespunzătoare receptorilor luaţi
în discuţie. S-ar putea însă ca anumite medicamente să acţioneze prin intermediul unor
situsuri receptoare care nu corespund unor substanţe chimice endogene. Spre exemplu,
nu ştim dacă, în viitor, se vor descoperi sau nu unele barbiturice endogene.
De obicei, pe receptorii farmacologici există situsuri receptoare specifice acestor
substanţe endogene de care se fixează respectivele substanţe şi au efect agonist asupra
receptorilor în cauză. Regula este ca receptorii farmacologici să se denumească pornind
de la agonistul fiziologic specific la care se adaugă sufixul ergic. Există astfel receptori
adrenergici pentru adrenalină, receptori colinergici pentru acetilcolină, receptori
serotoninergici pentru serotonină, etc. Atunci când nu se cunoaşte un agonist fiziologic al
unor receptori, receptorii respectivi se denumesc, de obicei, după primul agonist exogen
cunoscut (exemplu receptori barbiturici). Nu este însă obişnuit ca receptorii
farmacologici să se denumească după un blocant sau antagonist.
Se poate vorbi de o clasificare a receptorilor farmacologici în funcţie de agonistul
lor principal, de obicei agonistul fiziologic sau primul agonist descoperit sau inventat,
atunci cînd nu se cunoaste un agonist fiziologic specific. Clasificarea receptorilor în
funcţie de agonistul lor specific nu se suprapune peste clasificarea receptorilor în funcţie
de structura morfofuncţională a receptorilor. Există situaţii de receptori acţionaţi de una
şi aceeaşi substanţă, dar care sunt foarte diferiţi din punct de vedere morfo-funcţional.
Spre exemplu, acetilcolina poate acţiona atât asupra unor receptori canale ionice –
receptorii nicotinici – cât şi asupra unor receptori cuplaţi cu proteinele G – receptorii
muscarinici. Pe de altă parte, un acelaşi tip morfofuncţional de receptori poate conţine
situsuri receptoare pentru mai multe tipuri de agonişti. Astfel, spre exemplu, pe canalul
de clor există situsuri receptoare diferite, învecinate însă, pentru acidul gamaaminobutiric
(GABA), pentru benzodiazepine, pentru barbiturice şi pentru unii steroizi. Aceasta face
ca acest canal de clor să fie, în egală măsură, receptor GABA-ergic, receptor
benzodiazepinic, receptor barbituric. Cele 2 clasificări sunt, pur şi simplu, 2 clasificări
din puncte de vedere diferite.
Două populaţii de receptori farmacologici corespunzătoare la 2 agonişti specifici
diferiţi, diferă între ele, în mod esenţial, prin structura sterică a situsului receptor care,
după cum se arăta mai sus, trebuie să fie complementară structurii sterice a
medicamentelor. Aceste diferenţe corespund de obicei şi unor diferenţe funcţionale.
Uneori diferenţele funcţionale sunt foarte mari, aşa cum este cazul între receptorii
muscarinici şi receptorii nicotinici. Alteori diferenţele sunt mai mici din punct de vedere
structural dar semnificative din punct de vedere funcţional. Spre exemplu, receptorii
dopaminergici sunt toţi receptorii cuplaţi cu proteinele G, dar receptorii de tip D1 şi D5
sunt cuplaţi cu proteine de tip Gs pe când receptorii de tip D2, D3 şi D5 sunt cuplaţi cu
proteine de tip Gi. Manipulările chimice ale diferitelor substanţe cu acţiuni biologice şi
analiza relaţiei structură chimică-activitate farmacologică a permis, de-a lungul timpului,
identificarea foarte multor tipuri şi subtipuri de receptori farmacologici, care diferă între
ele prin structura sterică a situsului receptor, dar şi din punct de vedere funcţional. De
obicei, tipurile de receptori farmacologici se notează cu litere ale alfabetului latin în
ordinea cronologică a descoperirii lor, iar subtipurile se notează cu cifre arabe, de
asemenea în ordinea cronologică a descoperirii lor.
În ultima vreme a apărut posibilitatea cunoaşterii structurii receptorilor
farmacologici şi prin alte metode decât descoperirea sau inventarea unor agonişti
selectivi, spre exemplu, prin clonare. Prin astfel de metode a apărut posibilitatea
descoperirii de subtipuri de receptori farmacologici pentru care nu se cunosc încă
agonişti specifici, nici endogeni, nici exogeni. Pentru corecta exprimare a faptelor, atunci
când tipurile sau subtipurile receptorilor farmacologici sunt notate cu litere sau
combinaţii de litere şi cifre, se obişnuieşte ca tipurile şi subtipurile pentru care se cunosc
agonişti specifici să fie notate cu majuscule (litere mari) iar tipurile şi subtipurile pentru
care nu se cunosc încă agonişti specifici să se noteze cu minuscule (litere mici). Spre
exemplu, au fost descrise 5 subtipuri de receptori colinergici muscarinici notaţi, într-o
perioadă cu M1, M2, M3, m4 şi m5. Datorită dezvoltării tehnologiei de cercetare
ştiinţifică, în special a geneticii, astăzi se cunosc şi receptori pentru care nu există
agonişti cunoscuţi. Aceşti receptori se numesc, de obicei, receptori orfani.
Cunoaşterea unor subtipuri de receptori pentru care nu se cunosc încă agonişti
specifici sau a receptorilor orfani a deschis posibilitatea căutării de agonişti specifici
pornind de la structura cunoscută a receptorilor, invers decât în farmacologia clasică, în
care există posibilitatea cunoaşterii unor receptori sau subtipuri de receptori numai în
măsura în care se descopereau sau se inventau substanţe agoniste specifice. Această nouă
metodă de abordare a cercetării farmacologice este numită de unii autori farmacologie
inversă. În mod evident această farmacologie este inversă numai din punctul de vedere al
demersului cercetării ştiinţifice.

1.4. Reglarea funcţională a receptorilor farmacologici

 Receptorii farmacologici sunt de fapt structuri funcţionale bine definite astfel
încât organismul are posibilitatea să moduleze funcţionalitatea acestor structuri.
Una din posibilităţle de modulare a activităţii receptorilor farmacologici o
reprezintă aşanumita modulare alosterică. În cadrul acestui proces există receptori care
conţin pe suprafaţa lor nu numai un situs receptor pentru agonistul lor fiziologic, dar şi
unul sau mai multe situsuri învecinate pe care se pot fixa anumite substanţe chimice care
produc asemenea modificări ale conformaţiei sterice ale moleculei receptoare încât
modifică modul în care interacţionează agonistul fiziologic cu receptorul. De obicei
situsul de care se fixează agonistul fiziologic se numeşte situs ortosteric, iar situsul de
care se fixează substanţa care produce modificarea de interacţiune a agonistului fiziologic
cu receptorul său, se numeşte situs alosteric. Astfel sunt, spre exemplu, receptorii
gabaergici sau receptorii glutamatergici. Fixarea unui agonist de situsul de legare
implicat în modularea alosterică (situsul alosteric) modifică conformaţia sterică a
receptorului de asemenea natură încât favorizează acţiunea agonistului fiziologic asupra
receptorului respectiv. Spre exemplu, fixarea benzodiazepinelor de situsul de legare a
benzodiazepinelor de pe canalul de clor, favorizează acţiunea acidului gamaaminobutiric
(GABA) asupra receptorului gabaergic prin intermediul situsului ortosteric de legare a
GABA situat pe acelaşi canal de clor. Există desigur şi substanţe blocante ale situsurilor
de legare a benzodiazepinelor care se fixează de respectivul situs alosteric, nu modifică în
nici un fel conformaţia sterică a receptorului, nu modifică interacţiunea dintre GABA şi
canalul de clor, dar împiedică efectul benzodiazepinelor. Astfel este flumazenilul. În
acest domeniu există însă şi substanţe care se fixează de situsul benzodiazepinic şi
modifică conformaţia sterică a canalului de clor de asemenea natură încât defavorizează
interacţiunea dintre canalul de clor şi GABA. Asemenea substanţe se numesc agonişti de
tip invers.
În esenţă, agonistul invers este o substanţă care se fixează de un receptor, produce
modificarea conformaţiei sterice a receptorului şi are efect invers decât agonistul.
Teoretic se apreciază că un receptor farmacologic are două stări posibile,
respectiv starea activă şi starea inactivă, şi că el poate trece şi spontan şi reversibil dintr-o
stare în alta conform ecuaţiei de mai jos:

A <==> A*
unde A este starea inactivă iar A* este atarea activă. Medicamentele agoniste produc
asemenea modificări sterice ale receptorilor farmacologici încât deplasează acest
echilibru la dreapta favorizând starea activă a receptorului. Pot exista însă şi
medicamente care să producă asemenea modificări ale conformaţiei sterice a receptorului
încât să favorizeze starea inactivă a receptorului, iar un astfel de medicament produce
efecte inverse agoniştilor, fiind deci un agonist de tip invers.
O altă modalitate de reglare a receptorilor farmacologici o reprezintă fenomenele
de desensibilizare. În principiu există două tipuri de desensibilizare, una care apare
repede şi se recuperează rapid şi alta care se instalează lent şi durează relativ mult.
Desensibilizarea rapidă se datorează în principal fenomenului de internalizare a
receptorilor farmacologici. Fenomenul a fost bine descris pentru receptorii cuplaţi cu
proteinele G. Se apreciză că, dacă receptorul cuplat cu proteina G rămâne în contact o
perioadă relativ lungă de timp cu un agonist, receptorul de care este fixat agonistul dar
este lipsit de proteina G care s-a desprins de ansa a III-a intracelulară ca urmare a unei
activări anterioare a acestui receptor, activează o kinază specială numită G Receptor
Kinază (G protein couled Receptor Kinaze–GRK). Această GRK fosforilează oxidrili
aparţinând unor resturi de tirozină din componenţa capătului intracelular al receptorului.
Fosforilarea capătului intracelular al receptorului, pe de o parte nu mai permite cuplarea
unei proteine G de ansa a III-a intracelulară a receptorului, iar pe de altă parte, de aceste
grupări fosfat se fixează o moleculă specială numită beta arestină. Fixarea beta arestinei
determină internalizarea receptorului sub forma unei vezicule membranare libere în
citoplasmă, ceea ce scade numărul de receptori farmacologici. Această desensibilizare
este însă repede recuperată deoarece, dacă receptorul din vezicula membranară
internalizată pierde agonistul fixat de el, beta arestina se desprinde de receptor,
desprinderea beta arestinei favorizează defosforilarea resturilor tirozinice de la nivelul
segmentului terminal al receptorului, iar receptorul se reintegrează în membrana celulară.
Dacă însă fenomenul de internalizare este foarte intens şi susţinut, unele din veziculele
internalizate vin în contact cu lizozomi care distrug receptorii. În acest fel apare o
desensibilizare datorată dispariţiei receptorilor, care se recuperează foarte lent, prin
sinteza de noi receptori farmacologici.
Tot o modalitate de reglare a receptorilor farmacologici poate fi considerată şi
prezenţa aşa-numitei rezerve de receptori - spare receptors. Există şi blocanţi ai
receptorilor farmacologici care se leagă covalent de situsul receptor. În mod evident o
astfel de substanţă scoate complet din funcţie receptorii de care s-a legat, eliminându-i
pur şi simplu. S-a constatat prin cercetări efectuate cu astfel de substanţe că scoaterea din
funcţie a unui număr de receptori nu scade întotdeauna intensitatea maximă de acţiune a
unui agonist, cum ar fi de aşteptat ca urmare a scăderii numărului de receptori, sistemul
biologic comportându-se ca şi cum a înlocuit receptorii scoşi din funcţie cu receptori de
rezervă. Se apreciază că acest fenomen este posibil atunci când efectul stimulării
receptorului se exercită prin intermediul unui efector intracelular. Dacă numărul de
efectori este mai mic decât numărul de receptori, efectul maxim atins de un agonist nu va
fi datorat ocupării tuturor receptorilor farmacologici ci utilizării tuturor efectorilor. Dacă
o parte dintre receptori sunt distruşi, pot rămâne în sistem suficient de mulţi receptori
care să utilizeze toţi efectorii disponibili, astfel încât, şi după distrugerea a o parte din
receptori, să se poată obţine efectul maxim al agonistului.

1.5. Acţionarea indirectă a receptorilor farmacologici

Faptul că receptorii farmacologici sunt structuri funcţionale acţionate de substanţe

biologice endogene permite acţionarea indirectă a acestor receptori prin modificarea
concentraţiei agonistului lor fiziologic. În principiu, există 2 modalităţi de modificare a
concentraţiei agonistului fiziologic, fie prin influenţarea transportorilor implicaţi în
controlul concentraţiei agonistului fiziologic la locul de acţiune, fie prin influenţarea
unor enzime implicate fie în producerea, fie în degradarea agonistului fiziologic.
Transportorii sunt structuri proteice formate din 6 - 12 segmente
transmembranare, unite prin anse extracelulare şi intracelulare, specializate în transportul
anumitor substanţe chimice printre care şi unii agonişti fiziologici ai receptorilor (a se
vedea 2 Farmacocinetica generală). Probabil că, din punct de vedere farmacodinamic, cei
mai importanţi transportori sunt transportorii unor neurotransmiţători cum sunt
noradrenalina, dopamina şi serotonina, agonişti fiziologici ai receptorilor corespunzători,
respectiv receptorii adrenergici, dopaminergici şi serotoninergici. Aceşti transportori sunt
situaţi în membranele presinaptice ale neuronilor corespunzători şi au rolul de a recapta
neurotransmiţătorii respectivi din fanta sinaptică în citoplasma terminaţiei presinaptice
contribuind în acest fel, în mod esenţial, la terminarea efectului neurotransmiţătorului
eliberat în fanta sinaptică. Transportorul prezintă la capătul extracelular afinitate faţă de
neurotransmiţător datorită căreia neutrotransmiţătorul se fixează de transportor iar
ulterior, printr-o modificare a conformaţiei sterice a transportorului, neurotransmiţătorul
este transferat intracelular unde este eliberat. Transportorul pentru dopamină (notat
frecvent în literatura de specialitate prin prescurtarea DAT de la dopamine transporter) şi
transportorul pentru serotonină (notat prin prescurtarea SERT de la serotonine
transporter) par să fie foarte specifici pentru substanţele respective, pe când transportorul
pentru noradrenalină (prescurtat NET de la nroepinephrine transporter) pare să fie mai
puţin specific putând să transporte nu numai noradrenalina dar şi adrenalina sau
dopamina. Există medicamente care inhibă activitatea acestor transportori şi, în acest fel,
creşte concentraţia neurotransmiţătorului respectiv în fanta sinaptică, iar în acest fel sunt
stimulaţi receptorii corespunzători, aceşti inhibitori ai transportorilor fiind în fapt agonişti
indirecţi ai receptorilor corespunzători substanţei biologice endogene interferate.
Alte medicamente sunt capabile să inhibe activitatea unor enzime implicate fie în
degradarea, fie în sinteza unor substanţe biologic active. Medicamentele care inhibă
enzime implicate în degradarea unor substanţe biologic active cresc concentraţia
respectivelor substanţe acţionând, în acest fel, ca un agonist indirect al receptorilor
corespunzători. Spre exemplu medicamentele care inhibă colinesteraza, enzima care
degradează acetilcolina în sinapsele colinergice, sunt agoniste indirecte ale receptorilor
colinergici. Medicamentele care inhibă sinteza unor substanţe biologic active scad
efectele biologice ale respectivelor substanţe. Spre exemplu inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei I în angionensină II scad acţionarea receptorilor
angiotensinergici de către angiotensina II.
Faptul că medicamentele se pot fixa şi de alte molecule endogene decât receptorii
farmacologici face pe unii autori să reconsidere denumirea de receptori farmacologici aşa
cum a fost descrisă mai sus şi cum a fost ea dezvoltată în principal de către IUPHAR
(International Union of Clinical and Experimental Pharmacology). Această
reconsiderare are în vedere, în principal, introducerea în rândul receptorilor pentru
medicamente şi a transportorilor şi a enzimelor plecând cel puţin de la premisele că toate
cele 3 categorii de molecule endogene sunt proteine care prezintă afinitate faţă de
medicamente şi de care medicamentele se leagă cu specificitate. Unii autori vorbesc
despre proteine receptoare care sunt de trei tipuri, proteine reglatoare, proteine
transportoare şi proteine enzime, prin proteine reglatoare înţelegând receptorii
farmacologici în sensul descris mai sus. Alţi autori, plecând de la rolul fiziologic evident
al receptorilor farmacologici, numesc receptorii farmacologici receptori fiziologici.
Progresele ştiinţifice din ultimii ani au complicat şi mai mult. În ultimii ani au
apărut multe medicamente care sunt anticorpi monoclonali (a se vedea 41. Anticorpii
monoclonali utilizaţi ca medicamente). Există autori care introduc proteinele de care se
fixează anticorpii respectivi în categoria receptorilor pentru medicamente, desigur şi în
ideea că proteina recunoscută de respectivul anticorp ca antigen este o moleculă
endogenă de care medicamentul respectiv se fixează cu specificitate.
Noi am preferat păstrarea denumirii clasice de receptori farmacologici, atât din
respect pentru tradiţie, cât şi datorită faptului că, în literatura de specialitate, întotdeauna
receptorilor farmacologici li se spune „receptori”, chiar dacă sunt denumiţi numai după
agonistul lor fără să existe şi adjectivul „farmacologici” şi extrem de rar transportorilor
sau enzimelelor li se spune „receptori”.

1.6. Acţiunea medicamentelor la nivelul organelor, aparatelor,

sistemelor şi organismului în ansamblu

Acţionarea unor receptori de către anume medicamente declanşează întotdeauna o

succesiune de evenimente care amplifică fenomenul şi se finalizează cu un răspuns din
partea celulei care conţine receptorii respectivi: o contracţie musculară, o secreţie
glandulară, un proces metabolic, etc. Acţionarea receptorilor mai multor celule dintr-un
organ generează un răspuns al organului respectiv în ansamblul său. Răspunsul de organ
se integrează în sistemul biologic reprezentat de organismul întreg astfel încât în final se
înregistrează un răspuns al organismului la medicamentul respectiv.
În general se poate aprecia că o substanţă are cu atât mai multe efecte cu cât
receptorii săi se găsesc în mai multe organe, iar efectul său asupra unui anume organ este
cu atât mai intens cu cât densitatea receptorilor săi în organul respectiv este mai mare.
Astfel, spre exemplu, adrenalina are un foarte intens efect vasoconstrictor asupra vaselor
sanguine cutanate, foarte bogate în receptori alfa-adrenergici, dar nu are practic efect
vasoconstrictor asupra arterelor coronare care nu deţin astfel de receptori. Se apreciază că
substanţele care au receptori în foarte multe organe sunt, în general, greu de mânuit din
punct de vedere terapeutic deoarece un posibil efect favorabil asupra unui organ bolnav
poate fi însoţit de multe efecte nefavorabile asupra altor organe sănătoase. Pe de altă
parte, o substanţă ai căror receptori sunt distribuiţi în puţine zone din organism are în
general puţine utilizări terapeutice.
Substanţele endogene corespunzătoare receptorilor farmacologici au rol reglator
în organism. Ele participă în reglarea funcţiilor organelor, aparatelor şi sistemelor
organismului prin diverse sisteme de reglare: sistemul nervos, sistemul endocrin, sistemul
autacoizilor, sistemele metabolice. După cum se arăta mai sus, aceste substanţe endogene
sunt practic întotdeauna agonişti ai receptorilor farmacologici. Cel mai adesea există o
dublă reglare a funcţiilor organismului printr-un sistem tonic care are o componentă care
produce o creştere a funcţionalităţii şi o componentă care produce o scădere a
funcţionalităţii. Echilibrul dinamic între cele 2 componente asigură funcţionalitatea
normală a structurilor organismului. Există însă şi situaţii când controlul anumitor funcţii
se face de o manieră fazică nu tonică. În aceste din urmă situaţii, un anume sistem de
reglare comandă o anume activitate pentru o anume perioadă de timp.
Administrarea de substanţe agoniste produce practic acelaşi efect cu creşterea
cantităţii agonistului endogen. Pentru sistemele care realizează un control tonic,
administrarea agonistului are acelaşi efect cu creşterea tonusului agonistului fiziologic.
Pentru sistemele care realizează un control fazic, administrarea agonistului declanşează
activitatea specifică agonistului fiziologic.
După cum se arăta mai sus, antagoniştii competitivi sau blocanţii nu produc nici
un fel de efect asupra unui organ izolat. La nivel de organism întreg însă, administrarea
unui blocant scoate practic din funcţie, sau în orice caz diminuează, activitatea unui
anume sistem de reglare (cel pe care îl interferă). Prin aceasta, în cazul sistemelor tonice,
creşte ponderea sistemului cu efecte contrare. Aceasta face ca, la nivel de organism
întreg, blocantele receptorilor farmacologici să aibă efecte inverse agoniştilor, dacă există
un control tonic al agonistului fiziologic. Astfel, spre exemplu, asupra nodului sinusal al
inimii, blocantele receptorilor adrenergici au efecte inverse adrenalinei şi asemănătoare
efectelor acetilcolinei, iar blocantele receptorilor colinergici au efecte inverse
acetilcolinei şi asemănătoare adrenalinei. Efectele unei substanţe agoniste sau antagoniste
asupra unui anume organ, aparat, sau sistem sunt în mare măsură dependente de
importanţa sistemului de reglare interceptat pentru respectiva structură. Astfel, spre
exemplu, substanţele care interceptează sistemul adrenergic au efecte importante asupra
aparatului cardio-vascular al cărui control este dominant simpatic, dar au efecte puţin
semnificative asupra aparatului digestiv care este controlat dominant parasimpatic. În
contrapartidă, pentru medicamentele care acţionează în domeniul colinergic, relaţia este
inversă.
Dacă există un control fazic, blocantul nu va avea nici un efect, însă va împiedica
declanşarea efectului caracteristic al agonistului fiziologic. Spre exemplu, nu este
posibilă stimularea secreţiei clorhidropeptice de către anumiţi stimuli dacă sunt blocaţi
anumiţi receptori farmacologici la nivelul stomacului: receptori colinergici, sau receptori
histaminergici, etc.
Uneori, la nivel de organ există sisteme de reglare care amplifică efectul
medicamentului sau chiar îl modifică din punct de vedere calitativ. Spre exemplu, o
substanţă care produce o depolarizare a nodului sinusal al inimii generează, prin
propagarea impulsului, o depolarizare a întregului cord, ceea ce constituie în fapt o
amplificare a efectului la nivel de organ, iar această depolarizare generează o contracţie
cardiacă, ceea ce, în fapt reprezintă un alt răspuns decât cel produs de medicament stricto
sensu.
Există situaţii în care, prin sisteme de reglare ale aparatelor sau sistemelor,
acţiunea unui medicament la nivelul unui organ are consecinţe la nivelul întregului aparat
sau sistem. Spre exemplu, creşterea forţei de contracţie a miocardului poate avea drept
consecinţă creşterea debitului cardiac şi, poate chiar a tensiunii arteriale. Sau
vasodilataţia produsă de un medicament prin acţiune la nivelul vaselor de sânge poate
declanşa reflexe simpatice tahicardizante, medicamentul ajungînd să influenţeze cordul
deşi nu acţionează direct asupra inimii.
Uneori intervin sisteme de reglare complexe la nivel de organism întreg care fac
ca acţionarea asupra unui organ aparţinând unui anume aparat sau sistem să aibă
consecinţe funcţionale asupra altor aparate sau sisteme. Astfel, spre exemplu, un
medicament care creşte forţa de contracţie a miocardului poate să crească debitul cardiac
şi, prin aceasta, fluxul plasmatic renal, ceea ce poate avea drept consecinţă creşterea
filtrării glomerulare şi a diurezei. Sau, împiedicarea reabsorbţiei tubulare a sodiului la
nivel renal creşte eliminarea sodiului prin urină fapt care poate să scadă cantitatea de
sodiu din organism şi, astfel, să scadă tensiunea arterială.
 2. Farmacocinetica generală

Medicamentele se administrează într-un anume loc bine definit (la nivelul tubului
digestiv prin înghiţire, subcutanat sau intramuscular prin injecţie, etc.) dar sunt destinate să
acţioneze, cel mai adesea, în cu totul alt loc decât cel în care au fost administrate (ficat, inimă,
creier, etc.). Este absolut evident că medicamentele parcurg un anume drum în organism.
Farmacocinetica este o parte a farmacologiei care studiază drumul parcurs de medicamente în
organism, absorbţia, distribuţia şi eliminarea lor.

2.1. Traversarea membranelor biologice

Organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-o serie de compartimente separate

între ele prin membrane biologice. Se pot delimita astfel de compartimente începând cu
aparate şi sisteme, continuând cu organe şi celule şi terminând cu organitele intracelulare.
Traversarea membranelor biologice este un proces care stă la baza tuturor proceselor
farmacocinetice.
Membranele biologice au proprietăţi foarte diferite în funcţie de rolul lor funcţional.
Unele au rol de protecţie, cum este pielea, care are în mod evident un rol de barieră, având o
permeabilitate mică pentru substanţele venite din exterior. Altele, dimpotrivă, au o
permeabilitate foarte mare, cum este epiteliul tubului digestiv care este specializat pentru
absorbţie. Există şi situaţii de membrane biologice a căror permeabilitate este controlată, cum
este epiteliul tubului colector de la nivelul nefronului a cărui permeabilitate pentru apă este
controlată de vasopresină. În esenţă însă, la baza tuturor membranelor biologice stau
membranele celulare. Acestea sunt structuri bimolecular lipidice care separă de regulă medii
apoase. Medicamentele pot traversa aceste membrane biologice prin mai multe modalităţi,
pasiv sau prin mecanisme active, în funcţie de particularităţile lor biochimice.
Difuziunea simplă (pasivă) presupune trecerea, fără consum de energie, a
medicamentului direct prin masa bimolecular lipidică, în sensul gradientului de concentraţie,
în principiu până când se egalează concentraţiile de medicament în cele două compartimente
separate de membrana biologică implicată. Difuziunea este cu atât mai intensă cu cât
gradientul de concentraţie este mai mare, cu cât medicamentul este mai liposolubil şi cu cât
suprafaţa membranei implicată în procesul de absorbţie este mai mare. Totuşi, în oarecare
măsură, medicamentul trebuie să fie şi hidrosolubil, altfel medicamentul rămâne cantonat în
membrana celulară fără să treacă în celălalt compartiment apos. Difuziunea pasivă este
probabil cel mai important mecanism prin care medicamentele traversează membranele
biologice.
O problemă relativ delicată o pun medicamentele capabile să disocieze în soluţie,
caz foarte frecvent întâlnit în terapeutică. Cu cât un medicament disociază mai mult, cu atât
devine mai hidrosolubil, mai puţin liposolubil şi, deci, cu şanse mai mici de a traversa
membranele biologice prin difuziune. Capacitatea de disociere depinde de coeficientul de
disociere al substanţei (pKa) şi de pH-ul mediului în care este dizolvată aceasta. Existenţa
unor compartimente cu pH diferit realizează adevărate direcţionări ale difuziunii
medicamentelor.
Pentru o substanţă acidă care disociază în soluţie apoasă conform reacţiei chimice:

AH <=> A- + H+ (1)

unde AH este substanţa nedisociată (protonată), iar A- (forma neprotonată) şi H+ sunt

componentele disociate în soluţie, există ecuaţia Henderson-Hasselbalch care arată că:

[AH]
log = pKa – pH (2)
[A-]

în care [AH] este concentraţia formei nedisociate, iar [A-] concentraţia formei disociate şi
care este echivalentă din punct de vedere matematic cu relaţia:

[A-]
= 10(pH-pKa) (3)
[AH]

Cu cât pH-ul mediului este mai mic decât pKa-ul substanţei, cu atât medicamentul este
mai puţin disociat, mai nepolar, adică mai liposolubil şi deci traversează cu mai multă
uşurinţă membranele biologice şi invers, cu cât pH-ul mediului este mai mare decât pKa-ul
substanţei, cu atât medicamentul disociază, este mai polar, adică mai hidrosolubil, şi deci
traversează mai greu membranele biologice. Dacă luăm exemplul acidului acetilsalicilic
(AAS), care are pKa =3,5, şi îi calculăm proporţia formei disociate în sucul gastric, la pH=1,5
şi în sânge la pH=7,5, (valorile sunt uşor modificate pentru comoditatea calculului matematic)
obţinem următoarele valori:
- în sucul gastric:

(4)

deci la 100 de molecule nedisociate, nepolare, capabile să traverseze membranele biologice,

corespunde o singură moleculă disociată.
- în sânge:
 (5)

adică numai 1 moleculă la 10000 este nedisociată, capabilă să traverseze membrana celulară,
restul fiind polare, neliposolubile.
Aceasta presupune că acidul acetilsalicilic poate trece cu uşurinţă prin difuziune din
lumenul gastric în sânge, dar trece foarte greu invers, din sânge către lumenul gastric.
Astfel de diferenţe de pH de o parte şi de alta a membranelor biologice crează un sens
al mişcării medicamentelor în organism. pH-ul acid creşte gradul de disociere a bazelor slabe
şi scade ionizarea acizilor slabi, iar pH-ul alcalin creşte gradul de disociere al acizilor slabi şi
scade ionizarea bazelor slabe. Uneori este posibilă modificarea în scop terapeutic a pH-ului
anumitor compartimente în vederea dirijării circulaţiei medicamentelor. Spre exemplu,
alcalinizarea urinii favorizează eliminarea medicamentelor acide, pe când acidifierea sa, pe a
celor alcaline, în ambele cazuri prin creşterea proporţiei formei polare, hidrosolubile, şi
scăderea consecutivă a reabsorbţiei tubulare.
Transportul activ presupune traversarea membranelor biologice cu consum de
energie şi împotriva gradientului de concentraţie. Transportul activ este realizat de anumite
proteine inserate în membrana celulară care poartă numele de proteine transportoare sau
transportori. Un astfel de transportor se cuplează cu molecula de medicament la una din
suprafeţele membranei celulare, după care are lor modificarea conformaţiei sterice a
moleculei transportoare astfel încât medicamentul este transmis pe cealaltă suprafaţă a
membranei unde este eliberat.
Energia necesară acestui transport este obţinută fie direct prin cuplarea cu o moleculă
de ATP, ca în cazul transportorilor ABC (ATP binding cassette), fie indirect, utilizând o
substanţă a cărei concentraţie crescută a fost realizată printr-un transport care a presupus
consum de energie, spre exemplu prin schimb cu ioni de sodiu a căror concentraţie
extracelulară a fost crescută cu consum de energie de către Na+/K+ –ATP-aza membranară, ca
în cazul transportorilor SLC (solute carrier transporter).
Unii transportori transportă medicamentele din spaţiul extracelular în interiorul celulei
şi se numesc importeri, alţii, invers, scot medicamentele din interiorul celulelor, şi se numesc
exporteri. De obicei, există o anume configuraţie a acestor transportori la nivelul diferitelor
organe care asigură un anume flux al substanţelor chimice prin organul respectiv, flux care
este numit uneori transport vectorial. Astfel spre exemplu, la nivelul ficatului există
importeri care introduc anumite substanţe chimice în citoplasma hepatocitelor şi există
exporteri care scot substanţe chimice fie către lumenul capilarelor sanguine fie către lumenul
capilarelor biliare. La nivelul celulelor epiteliale ale nefronului există mai multe tipuri de
transportori de anioni organici numiţi OAT (organic anion transporter) şi de transportori de
cationi organici numiţi OCT (organic cation transporter), unii importeri, situaţi la nivelul
membranei bazale a celulei peritubulare renale, care introduc substannţele chimice în
citoplasma acestor celule, alţii exporteri, situaţi la nivelul polului luminal al celulei
peritubulare renale, care scot substanţele chimice din interiorul celulei peritubulare renale în
lumenul tubular, în cadrul procesului numit secreţie tubulară.
Transportul activ este saturabil, având o valoare maximă care nu poate fi depăşită, în
funcţie de numărul de molecule transportoare disponibile. Transportul activ depinde, de
asemenea, de disponibilul energetic al sistemului.
Aceşti transportori pot avea un rol foarte important în derularea tuturor proceselor
farmacocinetice. Unii pot interveni în absorbţia digestivă a medicamenelor, fie în sensul
absorbirii acestora din tubul digestiv prin transport activ, dacă transportorii sunt importeri, fie
invers, contracarând într-o oarecare măsură absorbţia medicamentelor prin difuziune pasivă,
dacă transportorii sunt exporteri. Alţii pot interveni în distribuţia medicamentelor favorizând
sau împiedicând pătrunderea unor medicamente în anumite zone ale organismului. Spre
exemplu, la nivelul barierei hematoencefalice există unii transportori (exporteri) care
contracarează parţial pătrunderea medicamentelor liposolubile în lichidul cefalorahidian prin
difuziune simplă. Un alt exemplu îl constituie un transportor ABC cunoscut sub numele de
glicoproteina P, un exporter care scoate foarte multe medicamente anticanceroase din
interiorul celulelor canceroase, care creşte cantitativ mult în membranele celulelor respective
în cursul tratamentului cu medicamente anticanceroase, astfel încât aceste celule devin
rezistente la foarte multe medicamente anticanceroase (polirezistente). Şi există, de asemenea,
transportori care intervin în eliminarea medicamentelor din organism, spre exemplu prin
secreţia tubulară a medicamentelor la nivelul nefronului (transportorii OAT şi OCT).
Activitatea cel puţin a unora din aceşti aceşti transportori poate fi modificată prin substanţe
chimice, inclusiv medicamente, rezultând în acest fel variate interacţiuni farmacocinetice care
constau în fapt din modificarea circulaţiei unor medicamente în organism prin intermediul
altor medicamente administrate concomitent.
O formă aparte de transport activ o reprezintă difuziunea facilitată care este în fapt
un transport activ realizat în sensul gradientului de concentraţie.
Alte forme de traversare a membranelor biologice presupun implicarea porilor apoşi.
La nivelul membranelor celulare există o serie de pori apoşi sau canale pentru apă numite
aquaporine (AQP). Aceste aquaporine sunt proteine transmembranare formate din 4
subunităţi care delimitează între ele un por sau un canal prin care apa poate să străbată
membrana celulară lipidică. Au fost descrise la om 13 asemenea aquaporine notate de la
AQP0 la AQP12. Unele sunt extrem de selective pentru apă iar altele permit şi trecerea altor
molecule de dimensiuni relativ mici cum sunt glicerolul sau unii nitriţi, acestea din urmă fiind
numite şi aquagliceroporine. Unele aquagliceroporine, cum este aquagliceroporina AQP9,
permit chiar trecerea unor baze azotate şi chiar a unor medicamente anticanceroase.
Există însă, în afară de aquaporine, şi unii pori apoşi situaţi la nivelul joncţiunilor
laterale dintre celulele endoteliale. Aceşti pori apoşi sunt în general de mari dimensiuni
permiţând extravazarea chiar a unor molecule de dimensiuni relativ mari. Dimensiunile
acestor pori par să varieze în funcţie de starea funcţională a endoteliului astfel încât, în caz de
inflamaţie, permit chiar extravazarea unor proteine.

2.2. Absorbţia medicamentelor

Absorbţia medicamentelor reprezintă procesul farmacocinetic prin care acestea

părăsesc locul administrării pentru a pătrunde în sânge şi este un proces esenţial pentru
alegerea căii de administrare a medicamentelor. Cu excepţia situaţiilor în care medicamentele
se administrează direct în torentul sanguin (intravenos sau, mai rar, intraarterial), când nu
putem vorbi despre absorbţie, absorbţia presupune traversarea unor membrane biologice.
Medicamentele liposolubile şi cele cu dimensiuni mici ale moleculelor, de regulă se absorb
bine, indiferent de calea de administrare, cu condiţia să nu fie inactivate la locul administrării.
Absorbţia este cu atât mai bună cu cât la locul administrării realizează o concentraţie mai
mare, suprafaţa de absorbţie este mai mare şi vascularizaţia este mai bogată.
Cel mai adesea medicamentele se administrează pe cale orală, considerată cea mai
convenabilă cale de administrare. Absorbţia după administrare orală poate fi influenţată de
o serie de factori locali. Unele medicamente sunt inactivate de aciditatea gastrică (ex.
penicilina G), altele de enzimele sucurilor digestive (polipeptidele şi glucidele sunt digerate
de pepsină, tripsină şi, respectiv, amilază, catecolaminele sunt distruse de o serie de sulfataze
intestinale, etc). Uneori pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimente administrate
concomitent (tetraciclinele formează chelaţi neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu,
aluminiu şi fier din medicamente - antiacide, antianemice - sau alimente - produse lactate).
Dacă sunt nepolare, liposolubile, se absorb în general repede şi complet. Dacă sunt însă
polare, absorbţia lor este cu atât mai mică cu cât polaritatea moleculei este mai mare. Când
polaritatea moleculei este intermediară, absorbţia este parţială, dar dacă este suficient de
bună, poate permite administrarea orală. În aceste din urmă cazuri însă absorbţia poate fi
influenţată de motilitatea tubului digestiv: creşte când tranzitul este încetinit şi scade când
tranzitul este accelerat.
Administrarea prin injectare parenterală este considerată, în general, cale de
administrare alternativă, apelându-se la ea când nu este posibilă sau nu este avantajoasă
administrarea orală: medicamente care nu se absorb (sau nu se absorb suficient) sau sunt
distruse în tubul digestiv, bolnavi necooperanţi, necesitatea unui efect foarte rapid şi intens,
contraindicaţie pentru administrare orală, etc. Administrarea intravenoasă nu presupune
absorbţie şi se consideră că întreaga cantitate de medicament injectată ajunge în circulaţia
sanguină chiar din momentul administrării. Ea realizează concentraţii sanguine foarte înalte şi
rapide fiind considerată, în general, extrem de eficace în urgenţe, dar şi foarte periculoasă.
Pentru a permite medicamentului să se dizolve în tot sângele, se recomandă, de obicei, ca
administrarea să se facă lent, în nici un caz în mai puţin de 1 minut. Pe această cale se
administrează numai soluţii apoase (în cazul soluţiilor uleioase există risc de embolie), deci
medicamentul trebuie să fie hidrosolubil. În ultimii ani au apărut însă şi emulsii de lipide care
pot fi injectate intravenos. Ele conţin prticule de lipide de foarte mici dimensiuni dispersate
într-un mediu apos sub forma unor emulsii foarte stabile. Administrarea intramusculară şi
subcutanată presupune absorbţie care poate fi influenţată în principal de natura
medicamentului şi de vascularizaţia zonei. În cazul injectării intramusculare absorbţia este
mai rapidă decât în cazul administrării subcutanate, muşchiul fiind mult mai bine
vascularizat. Scăderea timpului de circulaţie în insuficienţa cardiacă sau în insuficienţa
circulatorie acută poate să scadă absorbţia. Soluţiile apoase se absorb mai bine decât
suspensiile sau soluţiile uleioase, acestea din urmă realizând adevărate depozite la locul
injectării, din care medicamentul se absoarbe lent, pe o perioadă lungă de timp.
Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual-perlingual,
intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (transdermic) este mai rar utilizată (dacă se face
abstracţie de medicamentele cu acţiune locală) şi se apelează la ea, în general, în cazul unor
medicamente care se metabolizează foarte mult la prima trecere prin ficat, pentru a şunta
circulaţia portală (ex. nitroglicerina), sau în cazul unor substanţe care sunt distruse în tubul
digestiv (catecolamine, vasopresină, etc). O absorbţie foarte rapidă, dacă medicamentul este
liposolubil şi de dimensiuni mici, o realizează administrarea pe cale inhalatorie, cale de
administrare de asemenea rar utilizată (în anesteziologie, de exemplu), cu excepţia unor
medicamente antiastmatice inhalatorii (a căror destinaţie este însă să rămână la locul
administrării, nu să se absoarbă).
Din punctul de vedere al medicului terapeut, un parametru relativ larg utilizat în
legătură cu absorbţia este biodisponibilitatea. Aceasta reprezintă procentul de medicament
din cantitatea administrată disponibil pentru acţiune (în principiu medicamentul ajuns în
circulaţia sistemică). Pentru calcularea acestui parametru se porneşte de la convenţia că în
cazul administrării intravenoase biodisponibilitatea este 100 % şi se calculează cât
medicament este disponibil pentru acţiune în cazul altor administrări, comparativ cu
administrarea intravenoasă. Atunci când biodisponibilitatea este mai mică de 100% intervin
pierderi: distrugere a medicamentului la locul administrării, absorbţie incompletă
(medicamente parţial polare), metabolizare a medicamentului la prima trecere prin ficat
(fenomen de prim pasaj hepatic) în cazul administrării orale, etc.
Biodisponibilitatea poate fi influenţată de forma farmaceutică. Soluţiile au în general
o biodisponibilitate mai bună decât comprimatele. În cazul comprimatelor biodisponibilitatea
poate să varieze de la o firmă producătoare la alta, cel mai adesea în funcţie de excipient
(material inert din punct de vedere biologic utilizat pentru constituirea formelor farmaceutice)
sau de modul de preparare a formei farmaceutice. Formele micronizate asigură în general o
absorbţie foarte bună. Uneori pot să existe diferenţe chiar de la o şarjă de fabricaţie la alta în
cadrul aceleiaşi firme. Există situaţii în care presiunea cu care au fost comprimate pulberile
pentru a se obţine comprimatele influenţează biodisponibilitatea. Cel mai adesea însă aceste
diferenţe de biodisponibilitate nu sunt semnificative clinic. Pentru medicamentele susceptibile
să prezinte diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte biodisponibilitatea (în general
medicamente parţial hidrosolubile, mai ales dacă sunt importante din punct de vedere
terapeutic) autorităţile naţionale de reglementare a medicamentului (în Romania Agenţia
Naţională a Medicamentului) impun firmelor producătoare de medicamente generice să
efectueze studii de farmacocinetică comparată, numite studii de bioechivalenţă, prin care să
demonstreze că medicamentul propus spre autorizare realizează aceeaşi concentraţie sanguină
care persistă aceeaşi perioadă de timp ca şi medicamentul original. În general se acceptă că
medicamentele bioechivalente sunt interschimbabile. Pentru a evita diferenţa de
biodisponibilitate între serii (şarje) de fabricaţie în cazul aceluiaşi producător, se impune
producătorilor să respecte Regulile de Bună Practică de Fabricaţie (Good Manufactory
Practice, –GMP).
Biodisponibilitatea poate fi influenţată şi de starea pacientului: poate fi modificată în
afecţiuni ale tubului digestiv, iar pentru medicamentele care suferă un fenomen de prim pasaj
hepatic poate fi crescută în insuficienţa hepatică sau în cazul micşorării debitului circulator al
ficatului (insuficienţa cardică, hipertensiune portală etc.).

2.3. Distribuţia medicamentelor

Distribuţia este un proces farmacocinetic care debutează de îndată ce medicamentul a

ajuns în sânge fie prin absorbţie fie prin administrarea sa intravasculară, deoarece sângele
transportă medicamentul în întreg organismul.
În sânge foarte multe medicamente se leagă de proteinele plasmatice. De regulă
medicamentele se leagă reversibil de albumine, iar forma legată este inactivă, disponibilă
pentru acţiune fiind numai forma liberă, nelegată. Forma liberă este cea care pătrunde în
diverse ţesuturi şi organe şi tot ea este cea care se elimină din organism prin metabolizare sau
excreţie urinară. Între forma liberă şi cea legată se stabileşte însă un echilibru dinamic, astfel
încât proteinele plasmatice pot fi considerate unul din marile rezervoare de medicament din
organism. Cu cât un medicament se leagă mai mult de proteinele plasmatice, cu atât
concentraţia formei libere este mai mică, medicamentul este mai puţin activ în sânge şi trece
mai puţin spre ţesuturi. Hipoalbuminemia (care poate să apară în sindromul nefrotic, în
insuficienţa hepatică, etc) poate creşte toxicitatea medicamentelor care se leagă mult de
proteinele plasmatice prin creşterea concentraţiei formei libere. De asemenea, poate creşte
concentraţia formei libere în cazul administrării concomitente de medicamente care se leagă
în procent mare de acelaşi situs pe proteine, una din substanţe deplasând-o pe cealaltă şi
crescându-i efectul farmacodinamic. Spre exemplu, antiinflamatoarele nesteroidiene de tipul
diclofenacului, ibuprofenului, fenilbutazonei sau indometacinului pot să crească intensitatea
de acţiune a medicamentelor anticoagulante orale de tipul acenocumarolului, crescând riscul
de sângerări grave.
După ajungerea lor în sânge, medicamentele sunt vehiculate de acesta către diverse
aparate şi sisteme distribuindu-le în întreg organismul.
Uneori medicamentele se distribuie uniform în organism. În această situaţie
organismul se comportă ca şi cum ar fi constituit dintr-un singur compartiment şi vorbim
despre un model farmacocinetic monocompartimental. În cazul modelului farmacocinetic
monocompartimental concentraţia medicamentului este egală în sânge şi la locul de acţiune a
medicamentului astfel încât concentraţia plasmatică a medicamentului are o evoluţie paralelă
cu intensitatea efectului farmacodinamic.
Alteori, medicamentul realizează anumite concentraţii în unele zone ale organismului
şi alte concentraţii în alte zone ale organismului astfel încât organismul se comportă ca şi cum
ar fi format din două compartimente. Vorbim în această situaţie de un model farmacocinetic
bicompartimental. Între aceste compartimente medicamentele trec cu o anume viteză într-un
sens şi cu altă viteză în celălalt sens, astfel încât, la echilibru, concentraţiile în cele două
compartimente sunt diferite. Unul din aceste compartimente conţine locul de acţiune
farmacodinamică (receptorii farmacologici asupra cărora acţionează medicamentul) şi poartă
numele de compartiment central, fiind compartimentul esenţial din punct de vedere
farmacodinamic. Un alt compartiment cu mare implicare clinică este compartimentul care
conţine sângele. Dacă sângele se găseşte în compartimentul central există un paralelism între
evoluţia concentraţiei plasmatice şi intensitatea efectului farmacodinamic. În această situaţie
cel de-al doilea compartiment se poate manifesta ca un compartiment de depozit în care
medicamentul se acumulează şi de unde se eliberează lent prelungind astfel persistenţa
medicamentului în organism. Dacă sângele nu este în compartimentul central, nu mai există
un astfel de paralelism, efectul putând să dureze mai mult sau mai puţin decât persistenţa
medicamentului în sânge, în funcţie de cât de mult persistă medicamentul la locul său de
acţiune. Antiinflamatoarele, spre exemplu, se concentrează şi persistă mai mult în zonele
inflamate decât în sânge.
Există şi situaţii de modele farmacocinetice tricompartimentale, în care există, spre
exemplu, un compartiment care conţine sângele, un compartiment care conţine receptorii
farmacologici şi un compartiment de depozit. Astfel se comportă, de pildă, medicamentele
anestezice generale intravenoase. Anestezicele generale intravenoase sunt medicamente foarte
liposolubile. După administrarea intravenoasă, un astfel de medicament pătrunde şi se
concentrează foarte repede în creier, care este foarte bogat în lipide şi foarte bine vascularizat
(compartimentul care conţine receptorii). Aceasta va realiza foarte rapid o concentraţie foarte
înaltă a medicamentului în creier responsabilă de efectul farmacologic caracteristic (anestezia
generală). Mai lent, medicamentul trece şi în muşchi şi în ţesutul adipos mai slab
vascularizate, scade concentraţia medicamentului în sânge, iar sângele extrage medicamentul
din creier, astfel încât, prin intermediul sângelui, medicamentul se reredistribuie din creier
către muşchi şi ţesutul adipos (compartiment de depozit). Această redistribuire scade
concentraţia medicamentului în creier ceea ce face să înceteze efectul farmacologic (efectul
lor este de scurtă durată). Este de remarcat însă că dispariţia efectului farmacologic este
datorată redistribuirii medicamentului din creier către ţesutul adipos şi nu eliminării sale din
organism. Dacă se administrează doze repetate frecvent, se ajunge la o saturare a ţesutului
adipos care împiedică redistribuirea, ceea ce face ca efectul să crescă periculos de mult atât în
ceea ce priveşte intensitatea cât şi în ceea ce priveşte durata acestuia.
Fig. nr. 2.1. Reprezentare schematică a principalelor modele farmacocinetice, modelul farmacocinetic
monocompartimental, modelul farmacocinetic bicompartimental şi modelul farmacocinetic tricompartimental.

Alte depozite se constituie în funcţie de particularităţile medicamentului.

Medicamentele foarte liposolubile se pot depozita în ţesutul adipos. Fiind slab vascularizat
ţesutul adipos realizează depozite care se saturează lent şi eliberează ulterior medicamentul,
de asemenea lent, pe o perioadă lungă de timp. Medicamentele hidrosolubile se pot acumula
în lichidul de edem, atunci când acesta există, ceea ce poate face necesar să se administreze
doze relativ mari de medicament la debutul tratamentului, când bolnavul este edemaţiat, doze
care, eventual, să devină toxice când a dispărut edemul. Asemenea treceri de la doza eficace
la doza toxică nu sunt posibile însă decât în cazul utilizării unor doze relativ mari de
medicamente cu indice terapeutic mic.
Distribuţia neuniformă a medicamentelor în organism face ca în anumite zone ale
organismului unele medicamente să se acumuleze preferenţial, iar în alte zone ale
organismului medicamentele practic să nu pătrundă. Din punct de vedere clinic este important
ca un medicament să se concentreze la locul de acţiune şi, de asemenea, este important ca un
medicament să nu realizeze concentraţii mari, sau chiar să nu pătrundă, în zone în care
medicamentul este toxic.

2.4. Eliminarea medicamentelor

 Eliminarea medicamentelor este procesul farmacocinetic prin care medicamentele sunt
eliminate din organism şi este un proces care începe de îndată ce sângele a transportat
medicamentul la organul responsabil cu eliminarea medicamentului.
Majoritatea medicamentelor se elimină din organism prin excreţie urinară sau prin
metabolizare, cel mai adesea hepatică. Există însă şi excepţii. Unele medicamente sunt
metabolizate sub influenţa unor enzime sanguine. Spre exemplu, pseudocolinesteraza care
metabolizează suxametoniul, un curarizant (paralizant al musculaturii striate). Aceasta are
importanţă, pentru că unele persoane, foarte puţine, au deficit genetic în pseudocolinesterază.
La acestea, suxametoniul în doze terapeutice poate determina apnee toxică prin paralizia
muşchilor respiratori.
Alte căi de eliminare sunt posibile, dar, de obicei, nu sunt importante cantitativ
pentru eliminarea medicanemtului, având însă, posibil, alte importanţe. Astfel este eliminarea
prin fanere (păr sau unghii) cu importanţă toxicologică în cazul arsenicului (se poate spune
dacă o persoană a fost otrăvită cu arsenic prin dozarea arsenicului în păr sau unghii), sau cu
importanţă terapeutică în cazul antimicoticelor care, concentrându-se în acest fel la nivelul
unghiilor, sunt eficace în tratamentul micozelor ungueale. Unele medicamente se elimină
prin salivă, cu importanţă pentru tratamentul unor afecţiuni stomatologice dacă
medicamentele respective se concentrează astfel în salivă, sau pentru dozarea
medicamentului, saliva fiind mult mai uşor de recoltat decât sângele. Alte medicamente se
elimină prin laptele matern, cu implicaţii pentru sugar în cazul tratării femeilor care alăptează,
deoarece, în acest fel, medicamentul poate ajunge la sugar şi astfel să îl intoxice. În astfel de
situaţii, fie nu se administrează un astfel de medicament la femeia care alăptează, fie, dacă
medicamentul este absolut necesar, se interzice alăptarea pe parcursul tratamentului. Există
medicamente care se elimină prin respiraţie, situaţie importantă în cazul substanţelor volatile
sau pentru determinarea indirectă a alcoolemiei, etc.
Eliminarea medicamentelor prin excreţie urinară se supune regulilor generale de
funcţionare a rinichiului şi poate interesa medicamentul ca atare sau produşii de metabolism
ai acestuia. Excreţia urinară a medicamentelor se poate face prin filtrare glomerulară sau/şi
secreţie tubulară. Majoritatea medicamentelor au dimensiuni suficient de mici pentru a filtra
glomerular. Filtrează însă glomerular numai forma liberă, nelegată de proteinele plasmatice,
deoarece proteinele nu filtrează glomerular. Cu cât un medicament se leagă mai puţin de
proteinele plasmatice cu atât filtrează mai mult glomerular.
În ceea ce priveşte reabsorbţia tubulară, dacă medicamentul este nepolar (liposolubil),
suferă procese intense de reabsorbţie tubulară, eliminarea sa urinară fiind limitată, sau invers,
dacă este polar (hidrosolubil), reabsorbţia tubulară este minimă, ajungând să se elimine poate
chiar toată cantitatea filtrată glomerular.
În principiu, se apreciază că excreţia urinară este principalul mod de eliminare a
medicamentelor hidrosolubile din organism. Acestea, pe de o parte se leagă puţin de
proteinele plasmatice şi filtrează mult glomerular, pe de altă parte, fiind polare, nu se reabsorb
tubular astfel încât toată cantitatea filtrată glomerular se elimină ca atare prin urină. Aceasta
face ca, în caz de insufucienţă renală, să crească riscul de toxicitate a acestor medicamente
necesitând o adaptare a dozelor şi a intervalului între administrări, în funcţie de gradul
insuficienţei renale.
Medicamentele liposolubile se elimină puţin prin excreţie urinară. Pe de o parte se
leagă mult de proteinele plasmatice şi filtrează puţin glomerular, pe de altă parte, fiind
liposolubile, se reabsorb mult tubular astfel încât numai o mică parte din cantitatea filtrată
glomerular ajunge să se elimine prin urină. Medicamentele liposolubile se elimină, de obicei,
prin metabolizare hepatică.
 Anionii organici şi cationii organici cu dimensiuni relativ mici (masă moleculară în
general mai mică de 400), indiferent de solubilitatea lor, pot fi excretaţi prin urină şi prin
secreţie tubulară prin intervenţia transportorilor de anioni organici (OAT) sau a transportorilor
de cationi organici (OCT) care, după cum se arăta mai sus, unii, situaţi pe membrana bazală a
celulei peritubulare renale, introduc medicamentele din sânge în celula peritubulară renală,
alţii, situaţi pe membrana luminală a celulei peritubulare renale, scot medicamentele din
celula peritubulară renală în lumenul tubular. Activitatea acestor transportori poate fi
modificată prin anumite medicamente rezultând interaţiuni medicamentoase farmacocinetice
care constau, în general, în scăderea secreţiei tubulare, şi implicit a excreţiei urinare, a unui
medicament de către un alt medicament administrat concomitent. Spre exemplu, clasic,
medicamentul probenecid (un antigutos) scade secreţia tubulară, şi implicit excreţia urinară a
penicilinei G, un cunoscut antibiotic, crescându-i activitatea antimicrobiană.
În caz de insuficinţă renală se apreciază că toate cele trei procese fundamentale ale
activităţii rinichiului, filtrarea glomerulară, reabsorbţia tubulară şi secreţia tubulară, scad
relativ paralel. Datorită acestor aspecte, medicamentele care se elimină mult prin excreţie
renală necesită multă prudenţă în caz de insuficienţă renală deoarece în această condiţie
patologică se pot acumula şi deveni toxice. În caz de insuficienţă renală aceste medicamente
fie se evită, fie, dacă sunt sbsolut necesare, trebuie administrate în doze mai mici şi la
intervale mai mari de timp, în acord cu gradul insuficienţei renale apreciat, în general, prin
valoarea clearence-ului creatininei endogene. Medicamentele care se elimină prin
metabolizare hepatică nu pun astfel de probleme. Trebuie avut însă în vedere că nici
medicamentele care se elimină prin metabolizare hepatică (a se vedea mai jos) nu sunt
întotdeauna complet lipsite de riscuri în caz de insuficienţă renală: dacă prin metabolizare
rezultă produşi activi biologic, eventual toxici, eliminarea acestora poate fi diminuată, ceea ce
conduce la creşterea riscului de reacţii adverse.

Fig. nr. 2.2. Reprezentare schematică a metabolizării medicamentelor. Medicamentul liposolubil

pătrunde în reticulul endoplasmic unde, sub influenţa enzimelor microzomiale, suferă procese
metabolice de fază 1 rezultând compuşi activi chimic care ulterior sunt conjugaţi în citoplasmă în faza
2 de metabolizare (face excepţie glucuronoconjugarea care are loc în reticulul endoplasmic).
Compuşii conjugaţi polari se elimină apoi prin excreţie urinară.
 Metabolizarea medicamentelor poate avea loc în diverse structuri (sânge, mucoasa
tubului digestiv, etc.) dar în imensa majoritate a cazurilor metabolizarea are loc în ficat. Sunt
eliminate prin metabolizare de obicei medicamentele liposolubile, în mare parte şi datorită
faptului că, fiind liposolubile, străbat cu uşurinţă membranele biologice ajungând astfel în
interiorul reticulului endoplasmic unde se găsesc enzimele capabile să le metabolizeze.
Extrem de rar metabolizarea medicamentelor este completă, până la bioxid de carbon
şi apă. Cel mai adesea, în urma metabolizării rezultă substanţe cu polaritate crescută care se
pot elimina mai uşor prin excreţie urinară.
De obicei, metabolizarea medicamentelor se face în 2 faze. Într-o primă fază au loc
procese de oxidare, reducere sau hidroliză în urma cărora rezultă compuşi mai activi din
punct de vedere chimic. Această fază se desfăşoară, de obicei, în interiorul reticulului
endoplasmic sub acţiunea aşa-numitelor enzime microzomiale (noţiune de ordin experimental,
microzomii fiind în fapt fragmente de reticul endoplasmic obţinute prin centrifugare). De
precizat că această activare chimică nu presupune şi o activare farmacologică, un compus
activ din punct de vedere chimic nefiind întotdeauna şi activ din punct de vedere
farmacologic. Într-o a doua fază, compuşii activi chimic rezultaţi din prima fază sunt supuşi
unui proces de sinteză, care constă, de regulă, dintr-un proces de conjugare (sulfoconjugare,
glucuronoconjugare, acetilare, etc.). Această a doua fază are loc de obicei în citoplasmă, cu
excepţia glucuronoconjugării, uridindifosfat-glucuronil-transferaza fiind o enzimă
microzomială. Uneori, dacă medicamentul este suficient de activ chimic, suferă direct
reacţiile celei de-a doua faze, fără să mai fie necesar un proces specific primei faze.
Cel mai adesea, în urma metabolizării rezultă substanţe inactive din punct de vedere
biologic, deci are loc un proces de inactivare biologică. Există însă şi situaţii când în urma
metabolizării rezultă substanţe cu aceeaşi activitate biologică, dar mai polare, precum există şi
situaţii în care în urma metabolizării rezultă substanţe mai active biologic decât medicamentul
iniţial, având deci loc un proces de bioactivare. Spre exemplu, glucuronilmorfina, un
metabolit al morfinei, este un analgezic mai puternic decât morfina. În unele situaţii avem de-
a face cu substanţe complet inactive din punct de vedere biologic care devin active în
organism prin bioactivare. Aceste substanţe se numesc de obicei promedicamente sau
prodroguri. Astfel este cazul fenacetinei, inactivă ca atare dar care se transformă în
paracetamol, un analgezic activ, al prednisonului, inactiv ca atare, care se transformă în
prednisolon, activ, etc.
Din multitudinea de enzime implicate în procesele de metabolizare a medicamentelor
un loc aparte îl ocupă complexul cunoscut sub numele de citocrom P450. Acesta reprezintă
un grup foarte numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea de undă de 450 nm
codificate de gene foarte diferite.
Izoenzimele citocromului P450 se notează de obicei cu sigla CYP urmată de un
număr, apoi de o majusculă (A,B,C,D, etc.) şi ulterior de un alt număr. Primul număr
reprezintă familia de gene care codifică enzima, majuscula reprezintă subfamilia de gene, iar
ultimul număr reprezintă gena numerotată în ordinea descoperirii sale. La om au fost descrise
peste 50 de izoenzime, nu toate implicate în metabolizarea medicamentelor, dar mult mai
multe izoenzime au fost descrise la animale şi mai ales la plante. Multe din formele descrise
la animale nu există la om, ceea ce face ca particularităţile de metabolizare a medicamentelor
la animale să nu se regăsească întotdeauna la om, astfel încât datele obţinute în farmacologia
non-clinică să nu fie întotdeauna superpozabile cu datele de farmacocinetică clinică. Există şi
izoforme ale citocromului P450 care există numai la anumite populaţii sau grupe de populaţii
umane, ceea ce explică unele particularităţi farmacocinetice care apar la anumite persoane, iar
uneori chiar fenomene de idiosincrazie.
 Fig. nr. 2.3. Denumirea izoenzimelor citocromului P450 şi câteva exemple de izoenzime ale
citocromului P450 prezente la om. Sunt subliniate izoenzimele citocromului P450 implicate în
metabolizarea medicamentelor.

Activitatea citocromului P450 poate fi influenţată de anumite substanţe chimice,

medicamente sau de altă natură (toxice, poluanţi atmosferici, etc). Unele din aceste substanţe
cresc activitatea respectivelor enzime, ceea ce grăbeşte metabolizarea propriei molecule sau a
altor molecule, de obicei înrudite din punct de vedere chimic. Fenomenul este cunoscut sub
numele de inducţie enzimatică, dacă se referă la metabolizarea altor medicamente, sau
autoinducţie, dacă se referă la metabolizarea propriei molecule. Alte substanţe chimice scad
activitatea enzimelor îngreunând metabolizarea anumitor medicamente, fenomen cunoscut
sub numele de inhibiţie enzimatică. Fenomenele de inducţie sau inhibiţie enzimatică se
adresează de obicei unei anumite izoenzime şi nu citocromului P450 în ansamblul său.

Tabel 2.1. Exemple de medicamente substrat ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (care sunt
metabolizate de această izoenzimă), medicamente inductoare ale acestei izoenzime (care îi cresc activitatea) şi
medicamente inhibitoare ale respectivei izoenzime (care îi scad activitatea).

Medicamente substrat al izoenzimei Medicamente Medicamente

inductoare ale inhibitoare ale
izoenzimei izoenzimei
Alcaloizi din vinca, Alcaloizi ergot, Alfentanil, Carbamazepină Anastrozol
Alprazolam, Amiodaronă, Amitriptilină, Fenilbutazonă Chinidină
Amlodipină, Anastrozol, Astemizol, Atorvastatină, Fenitoină Cimetidină
Bepridil, Busulfan, Canabinoizi, Carbamazepină, Fenobarbital Claritromicină
Cerivastatină, Chinidină, Chinină, Ciclofosfamidă, Glucocorticoizi Clotrimazol
Ciclosporină, Cimetidină, Cisapridă, Clindamicină, Primidonă Danazol
Clonazepam, Clorpromazină, Cocaină, Codeină, Rifabutină Delavirdină
Contraceptive orale, Cortisol, Dapsonă, Rifampicină Diltiazem
Delavirdină, Dexametazonă, Dextrometorfan, Sulfinpirazonă Eritromicină
Diazepam, Diltiazem, Disopiramidă, Docetaxel, Fluconazol
Donepezil, Doxorubicină, Enalapril, Eritromicină, Fluoxetină
Estrogeni oral, Etinilestradiol, Etopozidă, Fluvoxamină
Etosuximidă, Felodipină, Fentanil, Fluconazol, Indinavir
Flutamidă, Granisetron, Hidrocodonă, Itraconazol
Hidrocortison, Ifosfamidă, Imipramină, Indinavir, Ketoconazol
Isotretinoin (retinoizi), Isradipină, Itraconazol, Metronidazol
Ketoconazol, Lansoprazol, Lidocaină, Loratadină, Miconazol
Losartan, Lovastatină, Miconazol, Midazolam, Nelfinavir
Nelfinavir, Nicardipină, Nimodipină, Nisoldpină, Nevirapină
Nitrendipină, Ondansetron, Paclitaxel, Norfluoxetină
Paracetamol, Pimozidă, Pravastatină, Prednison, Omeprazol
Progesteron, Propafenonă, Rifabutină, Paroxetină
Rifampicină, Ritonavir, Salmeterol, Saquinavir, Propoxifen
Sertralină, Sildenafil citrat, Simvastatină, Ranitidină
Sufentanil, Tacrolimus, Tamoxifen, Teofilină, Ritonavir
Terfenadină, Testosteron, Tiagabină, Tretinoin, Saquinavir
Triazolam, Troleandomicină, Verapamil, Sertindolă
Vinblastină, Vincristină, Warfarină, Yohimbină, Troleandomicină
Zileuton Zafirlukast
Zileuton

Capacitatea ficatului de a metaboliza anumite medicamente depinde de bagajul

enzimatic al acestui organ şi de structura chimică a medicamentului. Pentru anumite
medicamente ficatul are capacitatea să metabolizeze complet medicamentul respectiv la prima
trecere a acestuia prin ficat, fenomen cunoscut sub numele de fenomen de prim pasaj
hepatic. Medicamentele care suferă un fenomen de prim pasaj hepatic sunt, de regulă,
inactive dacă se administrează pe cale orală (prin înghiţire), deoarece prin absorbţie trec în
vena portă care le transportă la ficat unde sunt complet inactivate. Asemenea medicamente,
fie se administrează pe alte căi de administrare, fie, uneori, se administrează în doze foarte
mari care depăşesc capacitatea de metabolizare a ficatului. Dacă se administrează pe căi de
administrare care presupun o evitare a circulaţiei portale (obişnuit se spune că scurtcircuitează
sau şuntează circulaţia hepatică), persistenţa acestor medicamente în organism este de scurtă
durată (de ordinul minutelor). În asemenea situaţii prelungirea duratei persistenţei
medicamentului în organism este posibilă numai printr-un sistem de administrare continuă -
sisteme care asigură o absorbţie continuă controlată de la locul administrării, perfuzie
intravenoasă, etc. – şi, în general, durata efectului este aproximativ egală cu durata absorbţiei
sau administrării în cazul perfuziei.

2.5. Parametrii farmacocinetici

Cele trei mari aspecte ale drumului parcurs de medicamente în organism, absorbţia
distribuţia şi eliminarea, sunt numite procese farmacocinetice. Toate cele trei procese
farmacocinetice debutează cu absorbţia urmată, la scurtă vreme, de îndată ce primele
molecule de medicament au ajuns în sânge, de distribuţie şi apoi, de îndată ce primele
molecule de medicament au ajuns la organul responsabil cu epurarea medicamentului, de
eliminare. Durata lor este însă diferită, cea mai scurtă durată având-o procesul de absorbţie şi
cea mai lungă durată având-o procesul de eliminare.
Procesele farmacocinetice pot fi urmărite în organism cu ajutorul unor parametrii,
numiţi parametrii farmacocinetici, unii măsurabili direct (parametrii farmacocinetici primari),
alţii calculabili pe baza măsurătorilor biologice (parametrii farmacocinetici secundari).
Probabil că, din punctul de vedere al clinicianului, cei mai importanţi parametrii
farmacocinetici sunt concentraţia plasmatică, volumul aparent de distribuţie, clearance-ul şi
timpul de înjumătăţire a medicamentului.

2.5.1. Concentraţia plasmatică

Concentraţia plasmatică (Cp) a medicamentului este principalul parametru

farmacocinetic primar, ea obţinându-se în urma măsurării directe, prin diverse metode
(chimice, imunologice, radiochimice, etc), a concentraţiei realizată de medicament în plasmă.
 Fig. nr. 2.4. Evoluţia în timp a concentraţiei plasmatice a unui medicament după administrarea
intravenoasă (i.v.) şi după administrarea pe o cale de administrare care presupune absorbţie (orală,
i.m., s.c., etc.). Se constată că după administrarea pe o cale de administrare care presupune absorbţie
vârful concentraţiei plasmatice se atinge mai târziu dar eliminarea se face după aceeaşi cinetică.

Concentraţia plasmatică a unui medicament variază în timp. După administrarea

intravenoasă a unei doze unice, Cp creşte brusc, atinge un maxim, apoi scade treptat tinzând
către 0 după un model exponenţial. După o administrare care presupune absorbţie (oral,
subcutanat, intramuscular, etc), Cp creşte pe măsură ce medicamentul se absoarbe de la locul
administrării, atinge un maxim şi apoi scade progesiv la fel ca în cazul administrării
intravenoase. Datorită acestor variaţii temporale, Cp se măsoară în dinamică. Pentru
comparaţii între bolnavi, între medicamente sau între diferite căi de administrare pentru
acelaşi medicament se utilizează de obicei vârful concentraţiei plasmatice (Cmax) sau aria
de sub curba variaţiei în timp a concentraţiei plasmatice (ASC în limba română sau AUC în
limba engleză). În general ASC a unui medicament este considerată o măsură a expunerii
unei persoane la medicamentul respectiv. Uneori se determină. de asemenea. timpul
necesar atingerii concentraţiei plasmatice maxime (Tmax), valoare care oferă informaţii
privind viteza absorbţiei medicamentului respectiv.
Dacă medicamentul se distribuie după un model farmacocinetic monocompartimental
sau dacă receptorii şi sângele sunt în acelaşi compartiment în cazul modelelor farmacocinetice
bi- şi tricompartimentale, concentraţia plasmatică a medicamentului evoluează paralel cu
intensitatea efectului terapeutic sau toxic, putând fi un instrument de lucru util, îndeosebi în
cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic. Concentraţia plasmatică permite, de
asemenea, calcularea a o serie de alţi parametri farmacocinetici secundari cum ar fi volumul
aparent de distribuţie, biodisponibilitatea, clearance-ul, etc.

2.5.2. Volumul aparent de distribuţie

 Cunoscându-se concentraţia plasmatică şi doza administrată intravenos se poate
calcula volumul aparent de distribuţie Vd al unui medicament după formula:

D
Vd = (6)
Cp

unde Vd = volumul aparent de distribuţie, D = doza administrată intravenos iar Cp =

concentraţia plasmatică maximă realizată în urma administrării dozei D.
Acest parametru oferă date informative privind distribuirea medicamentului în
organism. Dacă se obţin valori egale cu ale anumitor compartimente bine cunoscute ale
organismului se poate aprecia că medicamentul se distribuie în principal în acele
compartimente. Spre exemplu, pentru un bărbat de 70 kg, volumul plasmei este de
aproximativ 3 l, volumul sângelui total de 5,5 l, volumul apei extracelulare de 12 l, iar
volumul întregii ape din organism de 42 l. Dacă se obţin valori mult mai mari decât volumul
întregii ape din organism (de pildă în jur de 700 l în cazul digoxinei) se poate aprecia că
medicamentul realizează depozite în organism, fără să se poată preciza unde sunt situate acele
depozite.
Volumul aparent de distribuţie calculat pe baza concentraţiei plasmatice maxime
realizată în urma administrării intravenoase a unui medicament este o constantă pentru
medicamentul şi bolnavul respectiv, indiferent de doza administrată.

2.5.3. Biodisponibilitatea

După cum se arăta mai sus, biodisponibilitatea reprezintă procentul, din cantitatea de
medicament administrată, ajuns în sânge şi astfel disponibil pentru acţiune. Dacă se cunoaşte
concentraţia plasmatică (Cp) şi volumul aparent de distribuţie (Vd) se poate calcula
cantitatea totală de medicament din organism (Q):

Q = Vd x Cp (7)

Pentru calcularea biodisponibilităţii se porneşte de la premisa că, în cazul administrării

intravenoase, toată cantitatea de medicament administrată este disponibilă pentru acţiune, deci
biodisponibilitatea, în acest caz, este 100%. În acest context, pentru oricare altă cale de
administrare, care presupune în general procese de absorbţie, biodisponibilitatea procentuală
(Bd%) va fi:

Qx Vd x Cpx Cpx
Bd% = x 100 = x 100 = x 100 (8)
Qiv Vd x Cpiv Cpiv

unde Qx şi Cpx reprezintă cantitatea şi, respectiv, concentraţia plasmatică a medicamentului

pentru calea de administrare luată în considerare (oral, intramuscular, etc.) iar Qiv şi Cpiv ,
pentru calea de administrare intravenoasă.
Foarte importrant este momentul determinării concentraţiei plasmatice şi de aceea, fie
se apelează la vârful concentraţiei plasmatice, fie, cel mai bine, se face apel la aria de sub
curba de variaţie în timp a concentraţiei plasmatice (ASC). În acest ultim caz formula
biodisponibilităţii devine:

ASCx
Bd% = x 100 (9)
ASCiv

Valori mici ale biodisponibilităţii presupun, de regulă, pierderi de medicament, fie în

procesul de absorbţie, din considerente care ţin de substanţa activă, de forma farmaceutică sau
de particularităţile bolnavului, fie pe parcursul drumului străbătut de medicament de la locul
administrării până în sângele sistemic (de pildă, metabolizare la primul pasaj hepatic în cazul
administrării orale).
Cunoaşterea biodisponibilităţii unui medicament permite, printre altele, stabilirea
raportului între dozele de medicament administrate pe diverse căi de administrare. Spre
exemplu, dacă un medicament are o biodisponibilitate de 50% după administrare oarală, doza
pentru administrarea orală va fi dublă faţă de doza pentru administrarea intravenoasă.

2.5.4. Clearance-ul medicamentului

Clearance-ul unui medicament este probabil cel mai important parametru

farmacocinetic. În clinică se lucrează în mod obişnuit cu clearance-ul plasmatic al
medicamentului care reprezintă volumul de plasmă epurat complet de medicament în unitatea
de timp şi se calculează pe baza variaţiei concentraţiei plasmatice a medicamentului în timp
după o administrare unică, conform formulei:

D
Cl = (10)
ASC

unde Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului, D este doza administrată, iar ASC
este aria de sub curba de variaţie în timp a concentraţiei plasmatice.
Clearance-ul plasmatic al unui medicament permite stabilirea dozelor necesare
menţinerii constante a unei anumite concentraţii plasmatice de medicament. Presupunând că
dorim să menţinem constantă concentraţia plasmatică de c mg/ml, rezultă că în fiecare minut
se elimină din organism (c x Cl) mg, care vor trebui substituite. Presupunând o absorbţie de
100%, doza necesară menţinerii constante a unei concentraţii c, pentru un medicament al
cărui clearance plasmatic este Cl, va fi:

D = c x Cl x t (11)

unde t este intervalul între administrări măsurat în minute.

Aşa cum a fost prezentat mai sus clearance-ul plasmatic al unui medicament nu ţine
seama de modul în care se elimină medicamentul din organism - prin metabolizare, prin
excreţie urinară, etc. - şi de aceea se mai numeşte şi clearance total. Clearance-ul total este
format din suma clearance-urilor diferitelor organe, prin clearance de organ înţelegând
volumul de plasmă epurat complet de medicament în unitatea de timp de către organul
respectiv. Se apreciază că diferitele clearance-uri de organ sunt aditive, astfel încât se poate
scrie:

Cltotal = Clrenal + Clhepatic + Clalte organe (12)

Clearance-ul de organ depinde de capacitatea intrinsecă a organului de a epura un

medicament, numită, în general, clearance intrinsec (Clint) şi de debitul sanguin al organului
respectiv (Qs), conform ecuaţiei:

Qs x Clint
Clorg = (13)
Qs + Clint

Aceasta arată că un organ epurează cu atât mai mult un medicament cu cât capacitatea
sa de epurare este mai mare şi cu cât este mai bine irigat. Când clearance-ul intrinsec este
foarte mic raportat la debitul sanguin al organului respectiv, practic epurarea
medicamentetului prin organul respectiv nu este influenţată de debitul sanguin. Dacă însă
capacitatea intrinsecă de epurare a unui medicament prin organul respectiv este foarte mare,
epurarea medicamentului prin acel organ poate fi influenţată de modificarea debitului
sanguin. Astfel se explică faptul că metabolizarea hepatică a medicamentelor care suferă un
fenomen de prim pasaj hepatic poate fi scăzută în anumite situaţii patologice care scad debitul
sanguin hepatic, cum este, spre exemplu, insuficienţa cardiacă sau administrarea de
medicamente care deprimă contractilitatea cordului cum ar fi blocantele  adrenergice.
Întrucât parametrii funcţionali ai activităţii renale sunt mult mai uşor de investigat
decât parametrii funcţionali ai altor organe, obişnuit caracterul aditiv al clearance-urilor de
organ se exprimă prin ecuaţia:

Cltotal = Clrenal + Clnerenal (14)

Aceasta permite aprecierea contribuţiei rinichiului la eliminarea unui anumit

medicament din organism. Spre exemplu, pentru digoxină, care are un clearance plasmatic de
130 ml/min şi se elimină 60% prin excreţie urinară, clearance-ul renal este:

130 ml/min x 60/100 = 78 ml/min (15)

iar clearance-ul nerenal va fi:

130 ml/min - 78 ml/min = 52 ml/min (16)

deci influenţat mult de starea funcţională a rinichiului.

Comparând clearance-ul renal al unui medicament cu clearance-ul creatininei
endogene, se poate aprecia modul în care se elimină medicamentul prin excreţie urinară. Dacă
cele două valori sunt egale, medicamentul se comportă la fel cu creatinina - filtrează
glomerular, dar nu se secretă şi nici nu se reabsoarbe tubular, dacă clearance-ul
medicamentului este mai mare decât clearance-ul creatininei, intervin şi fenomene de secreţie
tubulară, iar dacă este mai mic, medicamentul se reabsoarbe tubular.
Presupunând că reabsorbţia tubulară se face în proporţie fixă din cantitatea de
medicament filtrată glomerular, putem aprecia clearance-ul medicamentului la un anume
bolnav, în funcţie de valoarea clearance-ului creatininei endogene la bolnavul respectiv. În
exemplul de mai sus, clearance-ul renal al digoxinei în funcţie de valoarea clearance-ului
creatininei endogene va fi:

Clren.dig.b ClCr.b
= =>
Clren.dig.n ClCr.n

ClCr.b x Clren.dig.n Clren.dig.n

=> Clren.dig.b = = ClCr.b (17)
ClCr.n ClCr.n.

unde ClCr.b. este clearance-ul creatininei la bolnavul luat în consideraţie, ClCr.n. este clearance-
ul normal al creatininei, Clren.dig.n este clearance-ul renal al digoxinei la normal, iar Clren.dig.b.
este clearance-ul renal al digoxinei la bolnavul respectiv.
Asemenea calcule permit până la urmă calcularea unor doze adaptate de medicament
în funcţie de particularităţile funcţionale ale organelor de epurare ale bolnavului.

2.5.5. Cinetica eliminării medicamentelor

Viteza eliminării medicamentelor din organism (V) poate fi definită ca variaţia

cantităţii de medicament (Q) în unitatea de timp (t):

Q2 - Q1 Q dQ
V = = = (18)
t2 - t1 t dt

ultima exprimare, sub formă derivată, referindu-se la viteza instantanee. Prin măsurători
experimentale s-a constatat că această viteză poate fi exprimată prin formula:

dQ
V= = k x Cn (19)
dt

unde k este o constantă, C este concentraţia plasmatică a medicamentului, iar n, puterea lui C,
poartă numele de ordin al ecuaţiei, iar prin extrapolare, ordin al reacţiei sau ordin al cineticii.
Dacă n=0 se vorbeşte despre o cinetică de ordinul 0, în care:

dQ
V= = k x C0 = k (20)
dt

Conform acestei ecuaţii, cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp este

constantă, indiferent cât medicament există în organism. Eliminarea unui astfel de
medicament (de exemplu etanolul) durează cu atât mai mult timp cu cât există o cantitate mai
mare de medicament în organism.
Dacă n=1, vorbim despre o cinetică de ordinul I sau 1 în care:
 dQ
V= =kxC (21)
dt

Dacă ţinem seama că C=Q/Vd, în care Vd este volumul aparent de distribuţie, şi

facem înlocuirea, obţinem:

dQ Q
=kx (22)
dt Vd

ecuaţie echivalentă din punct de vedere matematic cu:

dQ
Q k
= = constant (atât k cât şi Vd sunt constante) (23)
dt Vd

Conform acestei ecuaţii raportul dQ/Q, adică raportul între cantitatea de medicament
eliminată şi cantitatea totală de medicament din organism, este constant în timp. Acest raport
se exprimă procentual şi poartă numele de proporţie de epurare. Majoritatea medicamentelor
se elimină după o astfel de cinetică de ordinul I.

Fig. nr. 2.5. Reprezentarea evoluţiei concentraţiei plasmatice în timp a unui medicament care se
elimină după o cinetică de ordinul 1, după o doză unică şi după administrări repetate. În cazul administrărilor
repetate, dacă administrarea se face la intervale de timp mai mici decât de patru ori timpul de înjumătăţire,
medicamentul se acumulează în organism până când atinge o concentraţie care ulterior se menţine constantă,
în platou.

Faptul că în unitatea de timp medicamentul se elimină într-o proporţie constantă din

cantitatea totală de medicament din organism, face ca timpul necesar epurării complete a
medicamentului să nu depindă de cantitatea acestuia în organism. Timpul necesar epurării
complete a medicamentului din organism este relativ dificil de determinat experimental. Mult
mai comod de determinat este însă timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2), definit ca
timpul necesar pentru a se reduce la jumătate concentraţia plasmatică. În cinetica de ordinul I
acest parametru are o valoare constantă pentru aceeaşi substanţă, indiferent de cantitatea
totală de medicament din organism.
În principiu, dacă după fiecare t1/2 concentraţia plasmatică ajunge la jumătate, teoretic
aceasta nu atinge niciodată valoarea 0, ci tinde către această valoare. După un timp de 4 ori
mai mare decât t1/2 concentraţia plasmatică ajunge însă la 1/16 din valoarea iniţială, valoare
considerată în general neglijabilă şi de aceea se apreciază că un medicament se elimină
complet din organism după un timp de patru ori mai lung decât timpul de înjumătăţire.
Dacă medicamentul se administrează la intervale de timp mai mici decât 4 x t1/2, de
fiecare dată noua administrare se aplică peste o cantitate de medicament restantă, ceea ce face
ca medicamentul să se acumuleze în organism. În aceste condiţii, cantitatea totală de
medicament din organism creşte progresiv şi, odată cu ea, creşte de asemenea cantitatea de
medicament eliminată în unitatea de timp, deoarece proporţia de epurare nu se modifică.
Această creştere este continuă până când cantitatea de medicament din organism atinge o
valoare atât de mare încât proporţia de epurare aplicată acestei valori este egală cu doza
administrată. Din acel moment, doza administrată este egală cu cantitatea epurată între
administrări, iar cantitatea totală de medicament din organism se menţine constantă, în platou.
Pentru digitoxină, spre exemplu, care are o proporţie de epurare de cca. 10% în 24 de ore,
dacă se administrează zilnic 0,1 mg de medicament, cantitatea totală din organism creşte până
când atinge valoarea de 1 mg; din acel moment ea se menţine în platou, deoarece zilnic se
administrează 0,1 mg şi zilnic se elimină 10% din 1 mg, adică 1 mg x 10/100 = 0,1 mg. Se
apreciază că timpul necesar atingerii platoului este de 4 ori mai mare decât t1/2.
În mod evident concentraţia plasmatică în platou depinde de doza administrată,
intervalul între administrări şi proporţia de epurare în intervalul de timp între administrări
considerat ca unitate de timp. În mod obişnuit însă, nu se lucrează cu proporţia de epurare ci
cu valoarea clearance-ului plasmatic, astfel încât, concentraţia plasmatică în platou se
calculează după formula:

D
Cpl = (24)
Cl x i

unde prin Cpl s-a notat concentraţia plasmatică în platou, D este doza administrată, i este
intervalul între administrări, iar Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului.
Timpul de înjumătăţire depinde de volumul de distribuţie şi de clearance-ul plasmatic
al medicamentului, putând fi calculat după formula:

Vd Vd
t1/2 = (ln(2))x = 0,696 x (25)
Cl Cl

unde t1/2 este timpul de înjumătăţire, Vd este volumul aparent de distribuţie, iar Cl este
clearance-ul plasmatic al medicamentului.
 3. Farmacotoxicologia generală

Farmacotoxicologia reprezintă o parte a farmacologiei care studiază reacţiile adverse

şi efectele nedorite ale medicamentelor.
Reacţiile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru sănătate, care apar la
dozele obişnuit folosite în terapeutică. Ele trebuiesc deosebite atât de efectele nedorite de
ordin farmacodinamic care nu sunt dăunătoare sănătăţii, de ex. uscăciunea gurii provocată de
atropină, cât şi de fenomenele de intoxicaţie acută, care sunt manifestări nocive care apar la
doze foarte mari, ce depăşesc pe cele utilizate în terapeutică. Intoxicaţiile cu substanţe
chimice nu intră în studiul farmacologiei, ci al toxicologiei. Acestea pot surveni în mod
accidental (accidente de muncă), în scop criminal, sau în cazuri de suicid (de ex. coma
barbiturică).
Majoritatea reacţiilor adverse la medicamente sunt puţin importante şi sunt reversibile.
Există însă şi reacţii adverse grave, unele care pot duce la infirmităţi iar altele chiar la moarte,
astfel încât astăzi se vorbeşte de o întreagă patologie generată de medicamente numită
patologie iatrogenă. În acord cu legislaţia europeeană o reacţie adversă gravă este o reacţie
adversă care cauzează moartea, pune în pericol viaţa, necesită spitalizarea sau prelungirea
spitalizării, provoacă un handicap sau o incapacitate durabilă sau importantă, ori provoacă
anomalii sau malformaţii congenitale. Sub acest aspect s-a diferenţiat o ramură a
farmacologiei numită farmacoepidemiologie care studiază influenţa medicamentelor asupra
bolilor în populaţie. Cel mai frecvent medicamentele scad frecvenţa şi gravitatea bolilor, scad
frecvenţa complicaţiilor unor boli, produc chiar modificări favorabile sub aspect semiologic,
dar asistăm de asemenea la apariţia de boli noi generate, din pacate, chiar de medicamente.
Reacţiile adverse la medicamente sunt foarte variate în funcţie de medicament, tipul
de reacţie adversă, nivelul de pregătire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a
bolnavului, ş.a. Frecvenţa reacţiilor adverse depinde de grupa terapeutică a medicamentului.
Astfel, cele mai frecvente reacţii adverse se înregistrează la medicamentele anticanceroase, iar
medicamentele cardiovasculare pot produce reacţii adverse cu o frecvenţă de peste 20%.
Vitaminele produc extrem de rar reacţii adverse. În ceea ce priveşte tipul reacţiilor adverse,
sunt cunoscute ca frecvente reacţii adverse cum sunt, spre exemplu, cele dermatologice,
neurologice sau digestive. Modul de supraveghere a bolnavului poate şi el influenţa frecvenţa
reacţiilor adverse. În general în mediul spitalicesc reacţiile adverse sunt mai frecvente decât în
tratamentul ambulatoriu, probabil datorită faptului că, bolnavul fiind mai atent supravegheat,
sunt depistate cu mai multă uşurinţă. Calitatea pregătirii medicului este de asemenea
importantă, reacţiile adverse fiind mai frecvente în cazul unei pregătiri necorespunzătoare a
medicului.
Autorităţile de reglementare clasifică reacţiile adverse după frecvenţa lor ca fiind
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (<1/10 până la ≥1/100), puţin frecvente (<1/100 până la
≥1/1000), rare (<1/1000 până la ≥1/10 000) şi foarte rare (< 1/10 000).
Practic nu se poate spune că există vreo corelaţie între frecvenţa şi gravitatea reacţiilor
adverse produse de medicamente. Există reacţii adverse grave şi frecvente, cum sunt cele
produse de medicamentele anticanceroase, precum există reacţii adverse grave şi foarte rare.

1
Spre exemplu, cloramfenicolul poate produce aplazie medulară, o reacţie adversă cu
mortalitate de aprox. 80%, dar frecvenţa acestei reacţii adverse este de 2 – 4 cazuri la 100 000
de bolnavi trataţi. În principiu, se pot stabili toate combinaţiile posibile între gravitatea şi
frecvenţa reacţiilor adverse.
Cercetarea reacţiilor adverse produse de medicamente la om se face prin studii clinice
care evaluează siguranţa clinică a medicamentelor, înţelegând prin studii clinice de siguranţă
studiile clinice care evaluează riscurile pe care le presupune expunerea unei persoane la
medicamentul de cercetat. Pe parcursul studiilor clinice efectuate înainte de autorizarea
medicamentului pot apărea reacţii adverse previzibile din datele de farmacologie non clinică
sau din studiile clinice anterioare, numite reacţii adverse aşteptate, dar pot să apară şi
reacţii adverse neaşteptate. Datorită acestor aspecte în aceste studii clinice se înregistrează
toate evenimentele adverse constatate, chiar dacă, aparent, nu există nici un fel de legătură
între evenimentul advers şi medicamentul studiat. Medicul investigator este solicitat prin
protocolul studiului să îşi exprime punctul său de vedere privind relaţia dintre medicament şi
respectivul eveniment advers raportat. În acord cu prevederile Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (OMS), această legătură trebuie precizată de medicul investigator prin unul din
următoarele calificative: sigură, probabilă, posibilă, puţin probabilă,
neevaluabilă/neclasificabilă sau fără legătură.
În primele studii clinice efectuate, numite studii clinice de fază I, se evaluează
evenimentele adverse produse de medicamentul de cercetat la omul sănătos, alături de
evaluarea farmacocineticii medicamentului la om (farmacocinetica clinică). Aceste
evenimente se analizează din punct de vedere al frecvenţei şi gravităţii lor, se identifică
toxicitatea limitantă a dozei şi se stabileşte doza optimă care prezintă riscuri acceptabile
pentru un medicament cu indicaţia terapeutică prevăzută. În studiile clinice ulterioare, numite
studii clinice de fază II, când medicamentul de cercetat se administrează la loturi mici de
bolnavi care prezintă o boală susceptibilă a beneficia de pe urma tratamentului cu
medicamentul de cercetat, se face o evaluare preliminară a evenimentelor adverse care apar la
omul bolnav, alături de evaluarea preliminară a eficacităţii clinice a medicamentului. În final,
în studiile clinice numite studii clinice de fază III, când medicamentul de cercetat se
evaluează pe loturi mari de bolnavi, are loc evaluarea certificaţională a siguranţei alături de
eveluarea certificaţională a eficacităţii clinice. În general, în urma tuturor acestor studii, se
poate decide care evenimente adverse reprezintă cu adevărat reacţii adverse, ceea ce permite
stabilirea raportului beneficiu/risc numit eficienţă clinică a medicamentului.
Raportul beneficiu/risc acceptat depinde de indicaţia terapeutică a medicametului.
Pentru medicamente indicate pentru tratamentul unor boli grave pot fi acceptate chiar şi
reacţii adverse relativ frecvente sau relativ grave, dar asemenea reacţii adverse nu pot fi
acceptate pentru medicamente indicate pentru tratamentul unor boli uşoare. În orice caz,
eficacitatea trebuie demonstrată convingător din punct de vedete ştiinţific, iar riscurile
medicamentului nu pot depăşi riscurile bolii netratate.
După efectuarea tuturor acestor studii clinice, medicamentul poate fi autorizat dacă
prezintă un raport beneficiu/risc acceptabil pentru indicaţia terapeutică pentru care se propune
autorizarea şi, în acest fel, medicamentul este introdus în terapie.
Când frecvenţa reacţiilor adverse este relativ mare, acestea sunt depistate înaintea
introducerii medicamentului în terapie. Se apreciză însă că, în general, reacţiile adverse cu
frecvenţă mai mică de 1/1000 nu pot fi decelate decât ulterior, după introducerea
medicamentelor în terapie. Spre exemplu aplazia medulară produsă de cloramfenicol, cu o
frecvenţă de 2 – 4 cazuri la 100 000 de bolnavi trataţi, nu putea fi depistată decât după
intrarea medicamentului în terapie, când au ajuns să fie trataţi suficienţi bolnavi pentru a se
putea sesiza un astfel de eveniment rar. Din aceste considerente, după introducerea
medicamentului în terapie, supravegherea sa continuă, pe toată existenţa medicamentului,
printr-un sistem numit farmacovigilenţă. În cadrul său, fiecare medic are obligaţia de a

2
semnala orice reacţie adversă constatată în practica sa medicală.
În primii 5 ani după autorizare, producătorul medicamentului este obligat să colecteze
toate raportările de reacţii adverse şi să întocmească periodic câte un raport de reevaluare a
siguranţei (numit în mod obişnuit PSUR – periodic saffety update report), în cadrul aşa-
numitei farmacovigilenţe dirijate. Ulterior se continuă supravegherea medicamentului
numai pe bază de raportări spontane, în cadrul aşa-numitei farmacovigilenţe spontane.
Autoritatea naţională de reglementare în domeniul medicamentului (în România Agenţia
Naţională a Medicamentului) analizează în permanenţă aceste raportări, iar atunci când
constată că frevenţa unei anume patologii la bolnavii trataţi cu un anume medicament este
mai mare decât frecvenţa respectivei patologii în populaţia generală, reevaluează
medicamentul. Uneori pot fi necesare chiar studii clinice de siguranţă efectuate după
autoritarea medicamentului, aşa numitele studii clinice de siguranţă postautorizare.
Se apreciază că un medicament este relativ bine definit aproximativ după 5 ani de la
introducerea sa în terapeutică.
În funcţie de mecanismele de producere, există 3 categorii de reacţii adverse: reacţii
adverse toxice, reacţii adverse idiosincrazice şi reacţii adverse alergice. La acestea se adaugă
toxicomania şi dependenţa care este în fond un caz particular de reacţie toxică (a se vedea 27.
Aspecte generale ale toxicomaniei şi dependenţei).
Reacţiile adverse toxice sunt reacţii dependente de doză. Ele sunt cu atât mai
frecvente şi cu atât mai grave cu cât dozele sunt mai mari. Aceste reacţii adverse pot fi
depistate înainte de introducerea medicamentelor în terapeutică, unele chiar din faza de
cercetare non clinică.
Cea mai severă reacţie de tip toxic este moartea. Pe o populaţie de animale se poate
decela o relaţie doză – mortalitate (efect), sensibilitatea animalelor distribuindu-se după curba
lui Gauss. Pentru evaluarea toxicităţii acute după doză unică se determină doza care omoară
jumătate din animalele de laborator numită doză letală 50 DL50. DL50 este considerată un
parametru prin care se determină toxicitatea unei substanţe. Cu cât valoarea DL50 a unei
substanţe este mai mică, cu atât substanţa respectivă este mai toxică. În fapt, este foarte greu
însă de apreciat cât de toxică este o substanţă în funcţie de valoarea DL50, valoare care poate
să varieze, de la o substanţă la alta, în limite foarte largi, pe un interval de multe ordine de
mărime, de la fracţiuni de miligram pe kilogram corp până la grame pe kilogram corp şi chiar
mai mult.
Mult mai importantă este compararea parametrului DL50 cu parametrul DE50, doza
care este eficace la 50% din subiecţi sau care produce jumătate din efectul maximal. Valoarea
DL50 trebuie să fie întotdeauna mult mai mare decât valoarea DE50 pentru a fi posibilă
utilizarea unui medicament în condiţii de siguranţă terapeutică. Pornind de la cele 2 valori, se
calculează un parametru numit indice terapeutic, care este raportul dintre DL50 şi DE50.
Normele internaţionale prevăd ca indicele terapeutic să fie mai mare decât 10, adică doza
letală să fie de cel puţin de 10 ori mai mare decât doza eficace, ceea ce se consideră că asigură
o siguranţă în utilizare, astfel încât medicamentele se pot folosi în terapie în condiţii de
siguranţă. Pentru unele medicamente utilizate în boli grave pentru care nu există alternative,
cum sunt medicamentele anticanceroase, se acceptă însă indici terapeutici mai mici decât 10.
Uneori este util să se calculeze şi alţi parametrii, cum ar fi doza care omoară 1% din
animale numită DL1 sau doză minimă letală, sau doza care omoară 99% din animalele de
laborator numită DL99 sau doză maximă letală. Se pot determina de asemenea limitele
mortalităţii, prin diferenţa între DL99 şi DL1 (DL99 – DL1) care permit aprecierea pantei
curbei doză-mortalitate, astfel obţinându-se informaţii suplimentare despre riscurile
medicamentelor. În cazuri speciale se poate întampla ca panta curbei doză-efect să fie foarte
foarte lentă, iar panta relaţiei doză-mortalitate să fie abruptă ceea ce creşte riscurile toxice
pentru dozele terapeutice mari.
Există şi situaţii când DL50 nu se poate determina, substanţa fiind atât de puţin toxică

3
încât nu se poate administra o cantitate suficient de mare pentru a omorî animalele de
laborator. În astfel de situaţii se determină alţi parametrii, în funcţie de posibilităţi, cum ar fi
doza minimă letală (DL1) sau doza maximă tolerată (DMT), adică doza maximă care a putut
fi administrată şi nu a omorât nici un animal de laborator.
De o mare importanţă pentru cercetarea siguranţei unui medicament este, de
asemenea, determinarea toxicităţii cronice după doze repetate. Pentru aceasta se studiază
efectele toxice ale substanţei de cercetat în cazul administrării cronice la animale de laborator.
În practică se administrează zilnic substanţa de cercetat pe o anumită perioadă de timp care, în
general, trebuie să fie mai lungă decât durata prevăzută pentru tratamentul cu acea substanţă
la om. Dacă se prevede că tratamentul la om este pentru o perioadă de timp nedefinită, se va
studia toxicitatea acelei substanţe pe o perioadă de cel puţin doi ani (104 săptămâni).
Experimentele se realizează pe cel puţin 2 specii de animale, dintre care una trebuie să fie
nerozătoare, pentru a se scoate în evidenţă eventualele diferenţe de reactivitate dependentă de
specie. Animalele se examinează periodic, se evaluează consumul de apă, consumul de hrană,
curba ponderală, mortalitatea, etc. şi se studiază funcţionarea diverselor aparate şi sisteme. Se
efectuează periodic diverse teste funcţionale (de exemplu electrocardiogramă) şi se recoltează
probe biologice variate pentru examene biochimice sau de altă natură. La sfârşitul
experimentului animalele se sacrifică şi examinează organele din punct de vedere
anatomopatologic şi histopatologic. Aceste evaluări pot pune în evidenţă variate fenomene
toxice pe care le poate produce substanţa de cercetat şi care ar putea fi regăsite şi la om.
Rezultatele obţinute trebuiesc însă confirmate şi la om, deoarece pot exista diferenţe între
specii. Se pot întâlni efecte toxice la animale de laborator care nu se confirmă la om precum
şi invers, persoanele tratate pot prezenta reacţii adverse toxice care nu au fost decelate la
animalele de experienţă.
Există mai multe mecanisme prin care se pot produce aceste reacţii adverse toxice.
Uneori este vorba de o exagerare a efectului terapeutic, în urma acţiunii
medicamentului, prin acelaşi mecanism şi asupra aceloraşi receptori ca în cazul efectului
terapeutic, receptori situaţi chiar în organul a cărui boală este tratată. Spre exemplu,
medicamentele care scad frecvenţa cardiacă, pot fi utile pentru tratamentul tahicardiei, dar la
doze mari pot produce o bradicardie excesivă ca reacţie adversă. Un alt exemplu îl pot
constitui medicamentele care scad tensiunea arterială, utile pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale, dar care, în doze mari şi în anumite condiţii, pot produce hipotensiune arterială ca
reacţie adversă.
Alteori reacţiile adverse se produc prin acţionarea aceloraşi receptori farmacologici ca
şi în cazul efectului terapeutic, dar este vorba de receptori situaţi în alte organe decât cele a
căror afecţiune se tratează. Spre exemplu, medicamentele care stimulează receptorii
adrenergici produc bronhodilataţie prin stimularea unor receptori adrenergici la nivelul
bronhiilor şi sunt utile în tratamentul astmului bronşic, dar acestea pot acţiona şi asupra
receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescând activitatea inimii şi consumul de
oxigen al miocardului şi pot astfel să agraveze o cardiopatie ischemică. Un alt exemplu îl pot
constitui medicamentele blocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic, cum este
atropina, care prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul stomacului pot să scadă
secreţia gastrică şi să fie utile ca antiulceroase, prin blocarea aceluiaşi tip de receptori de la
nivelul glandelor salivare pot să scadă secreţia salivară şi să producă uscăciunea gurii ca efect
nedorit, prin blocarea aceluiaşi tip de receptori de la nivelul nodului sino-atrial pot să crească
frecvenţa cardiacă şi să producă tahicardie şi palpitaţii, ş.a.m.d..
În fine, există situaţii de medicamente care produc reacţii adverse printr-un alt
mecanism decât cel prin care se produce efectul terapeutic. Spre exemplu, aminoglicozidele,
medicamente al căror efect terapeutic constă în distrugerea specifică a anumitor microbi, pot
fi toxice pentru rinichi şi pentru aparatul acustico-vestibular printr-un mecanism diferit de cel
prin care omoară cu specificitate microbii sensibili la aceste antibiotice.

4
 Există mai multe situaţii care pot explica apariţia de reacţii adverse de tip toxic, chiar
dacă medicamentele se administrează la doze terapeutice.
Uneori este vorba de persoane mai sensibile la medicamente, care prezintă fenomene
toxice la dozele terapeutice mari. Alteori este vorba de o sensibilitate crescută a anumitor
organe. În general fiecare medicament are anumite organe ţintă ale toxicităţii lui. Spre
exemplu, antibioticele aminoglicozidice sunt toxice pentru rinichi şi pentru sistemul acustico-
vestibular (sunt ototoxice şi nefrotoxice), cloramfenicolul este toxic pentru măduva oaselor,
tetraciclinele sunt toxice pentru ficat, carbamazepina este toxică pentru nervii periferici,
antiinflamatoarele nesteroidiene sunt toxice pentru stomac, etc.
Un organ bolnav este, de regulă, mai sensibil la medicamente decât un organ sănătos.
Din aceste considerente, nu este bine să se administreze medicamente care pot fi toxice pentru
un organ care deja este bolnav la pacientul respectiv. Spre exemplu, nu este bine să se
administreze antibiotice aminoglicozide, care sunt toxice pentru rinichi, unui bolnav care
prezintă o patologie renală asociată infecţiei pentru care se administrează aminoglicozidele,
sau nu este bine să se administreze medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu
suferinţă hepatică, etc.
Alteori se pot întâlni situaţii în care se apelează la mărirea dozei pentru a obţine un
efect mai intens.
Pot apărea şi probleme de ordin farmacocinetic care să crească nivelul plasmatic al
medicamentului. Uneori putem întâlni fenomene care conduc la împiedicarea eliminării unui
medicament din organism. Astfel administrarea unui medicament la un bolnav căruia îi este
afectat organul implicat în eliminarea medicamentului respectiv, poate conduce la creşterea
nivelului seric al medicamentului şi implicit a toxicităţii. Medicamentele care se elimină prin
excreţie urinară pot fi toxice în doze terapeutice la bolnavii cu insuficienţă renală, iar
medicamentele care se elimină prin metabolizare hepatică pot fi toxice în doze terapeutice la
bolnavii cu insuficienţă hepatică. Asemenea scăderi ale eliminării medicamentului din
organism se pot întâlni şi în situaţii în care scade fluxul plasmatic al organului implicat în
eliminarea medicamentului, cum ar fi scăderea metabolizării unor medicamente în ficat în
condiţii de insuficienţă cardiacă sau în asociere cu medicamente care scad contractilitatea
miocardului cum sunt blocantele  adrenergice. Pot interveni, de asemenea, fenomene de
inhibiţie enzimatică care determină scăderea metabolizării şi creşterea implicită a nivelului
seric al medicamentului a cărui metabolizare este inhibată.
În alte situaţii se întâlneşte o creştere a concentraţiei formei libere a medicamentului,
nelegată de proteinele plasmatice. Astfel scăderea proteinelor plasmatice, cum se poate întâlni
în sindromul nefrotic sau în insuficienţa hepatică, poate creşte forma liberă a medicamentelor
care se leagă de aceste proteine, crescându-le astfel toxicitatea. Pot apărea, de asemenea,
fenomene de deplasare a unui medicament de pe proteinele plasmatice de către un alt
medicament crescând astfel concentraţia formei libere a medicamentului deplasat de pe
proteinele plasmatice şi implicit toxicitatea.
O reacţie de tip toxic se tratează, iar tratamentul este acelaşi cu tratamentul intoxicaţiei
cu medicamentul respectiv. Prima măsură la care se apelează în orice intoxicaţie constă în
oprirea tratamentului şi înlăturarea toxicului. De cele mai multe ori este suficientă oprirea
tratamentului, fenomenele fiind complet reversibile. În intoxicaţiile severe, care apar după
administrarea unor doze foarte mari de medicament, măsurile sunt multiple şi adaptate la
fiecare caz în parte. Se poate impune, uneori, eliminarea toxicului din organism. Dacă
substanţa este ingerată şi ingestia s-a realizat la mai puţin de 8 ore înainte de prezentare, se
pot provoca vărsături sau se fac spălături gastrice. Acestea nu se aplică însă pentru ingerarea
de substanţe caustice. Se poate apela şi la administrarea de cărbune medicinal care adsoarbe
medicamentul. Administrarea de cărbune medicinal precede spălătura gastrică. Uneori este
utilă administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapidă prin scaun. Grăbirea eliminării
toxicului din organism se poate realiza uneori prin creşterea diurezei (se administrează

5
diuretice), dacă toxicul se elimină prin excreţie urinară. Se poate, de asemenea, modifica pH-
ul urinei pentru grăbirea eliminării: pentru medicamentele care sunt baze slabe, cum sunt
amfetaminele, se acidifică urina, pe când pentru medicamente slab acide, cum sunt
barbituricele, se alcalinizează urina. Astfel de măsuri cresc polaritatea moleculelor respective
în urină, ceea ce scade reabsorbţia lor tubulară şi le grăbeşte eliminarea urinară. Există şi
posibilitatea modificării metabolizării toxicului. Spre exemplu, în intoxicaţia cu metanol se
administrează cantităţi crescute de etanol. Etanolul, având afinitate mai mare pentru
alcooldehidrogenază decât metanolul, scade activitatea acestei enzime în ceea ce priveşte
transformarea metanolului în formaldehidă, formaldehida fiind în fapt toxică pentru
organism. Pentru medicamentele care se leagă puţin de proteinele plasmatice se poate apela la
dializă extrarenală. Medicamentele care se leagă mult de proteinele plasmatice nu dializează
însă. În anumite situaţii se pot administra anticorpi specifici care fixează medicamentul. Un
astfel de exemplu îl reprezintă digitalicele pentru care sunt disponibili astfel de anticorpi.
Un alt set de măsuri la care se poate apela îl reprezintă administrarea de antidoturi,
cel mai adesea medicamente care acţionează invers decât toxicul, prin mecanism antagonist
competitiv. Legarea antidotului, fiind competitivă, înlătură toxicul de pe receptori. În
intoxicaţia cu agonişti se administrează antagonişti competitivi şi invers, în intoxicaţia cu
antagonişti se administrează agonişti. Spre exemplu, în supradozarea morfinei sau heroinei se
admnistrează naloxonă sau nalorfină, sau în intoxicaţia cu atropină se administrează
pilocarpină, etc. Uneori există posibilitatea administrării de substanţe care inactivează chimic
toxicul. Astfel, în supradozarea heparinei se administrează protamină care inactivează chimic
heparina.
În funcţie de gravitatea intoxicaţiei, de mare importanţă pot fi măsurile de susţinere
generală a funcţiilor vitale (respiraţie artificială, menţinerea tensiunii arteriale, etc.) şi
tratamentul specific al manifestărilor intoxicaţiei respective (de exemplu dacă apar convulsii
se administrează medicamente anticonvulsivante).
Aceste măsuri se aplică în general în intoxicaţiile propriu-zise. Reacţiile adverse de tip
toxic de obicei sunt mult mai puţin grave decât intoxicaţiile propriu-zise, iar măsurile aplicate
sunt în funcţie de gravitatea manifestărilor. În imensa majoritate a cazurilor aceste măsuri se
limitează la oprirea administrării medicamentului, fenomenele clinice fiind reversibile.
Tot în categoria reacţiilor adverse de tip toxic sunt incluse unele reacţii adverse
particulare cum sunt dismorfogenitatea şi teratogenitatea, mutagenitatea şi cancerogenitatea.
Reacţiile adverse dismorfogene şi teratogene constau în apariţia de anomalii sau
malformaţii congenitale la copilul născut dintr-o mamă care, pe parcursul sarcinii, a urmat un
tratament cu un medicament capabil să producă astfel de reacţii adverse. Termenul de
teratogen este rezervat anomaliilor severe. Este o reacţie adversă care poate fi decelată în
cercetarea de farmacologie experimentală. Cercetarea teratogenităţii este obligatorie şi se
efectuează prin administrarea substanţei de cercetat la animale femele gestante urmărindu-se
calitatea puilor născuţi în aceste condiţii. Din păcate, există uneori importante diferenţe între
specii astfel încât pot exista situaţii de medicamente teratogene la animale de laborator care să
nu fie teratogene la om şi invers. În principiu, un medicament teratogen la animale de
laborator nu este admis a se utiliza la om. Datorită variabilităţii care există între specii,
medicamentele nou intrate în terapie nu trebuiesc utilizate la femeia gravidă, chiar dacă nu s-
au dovedit teratogene la animale. De altfel, ca o regulă generală, este recomandabil ca femeia
gravidă să utilizeze cât mai puţine medicamente cu putinţă, mai ales în perioada de
organogeneză fetală. Totuşi, există situaţii de boli grave la care mijloacele terapeutice sunt
insuficiente şi pentru care se acceptă în terapia umană medicamente teratogene. Astfel, spre
exemplu, medicamentele anticanceroase sunt sigur teratogene. Pentru astfel de situaţii se
recomandă aplicarea de măsuri anticoncepţionale cel puţin pe perioada tratamentului.
Reacţiile adverse mutagene constau în producerea de mutaţii genetice în urma
administrării medicamentelor. Expresia fenotipică a unei mutaţii genetice produse de un

6
medicament se poate uneori manifesta după mai multe generaţii de la administrarea
medicamentului, ceea ce face adesea foarte dificilă cercetarea epidemiologică a acestui tip de
reacţii adverse. Reglementările actuale impun cercetarea obligatorie a efectului mutagen prin
studii experimentale efectuate, de obicei, pe culturi celulare. În principiu, nu este permisă
administrarea de medicamente mutagene la om. Totuşi, în anumite situaţii speciale, se acceptă
în terapia umană medicamente mutagene. Spre exemplu, medicamentele anticanceroase şi
unele medicamente imunosupresive sunt sigur mutagene.
Reacţiile adverse cancerigene constau în producerea de cancere sub efectul
medicamentelor. Este, de asemenea, obligatorie cercetarea cancerogenităţii la animale de
laborator iar medicamentele dovedite cancerigene nu sunt permise în terapia umană. La fel ca
în situaţiile precedente însă, există cazuri de medicamente cancerigene admise în terapia
umană, cum este situaţia medicamentelor anticanceroase care sunt sigur cancerigene. Uneori
se poate întâlni situaţia în care un bolnav vindecat de un cancer prin tratament anticanceros să
dezvolte un al doilea cancer, posibil datorat medicamentelor anticanceroase cu care a fost
tratat primul cancer.
Reacţiile adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite
persoane care prezintă o sensibilitate (responsivitate) crescută la anumite substanţe. De
regulă, această sensibilitate este determinată genetic. În funcţie de deficitul genetic aceste
reacţii adverse se pot manifesta ca şi o intoxicaţie cu medicamente, deşi s-au administrat doze
mici, sau se pot manifesta complet diferit faţă de efectele obişnuite ale medicamentului.
Cele care se manifestă ca o intoxicaţie se datorează, de obicei, unui deficit genetic în
enzima care intervine în metabolismul medicamentului. Spre exemplu, suxametoniul este
metabolizat în sânge de pseudocolinesterază, iar deficitul în această enzimă împiedică
metabolizarea medicamentului şi pot apărea astfel fenomene toxice grave, inclusiv paralizia
musculaturii respiratorii cu apnee toxică. Unele medicamente se metabolizează prin acetilare.
În funcţie de viteza de acetilare (metabolizare) a medicamentului indivizii se împart în
acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi. La acetilatorii lenţi pot să apară reacţii adverse toxice la
doze terapeutice. Există şi situaţii când în urma acetilării rezultă substanţe (produşi de
metabolism) capabile să producă reacţii adverse, reacţii care apar în acest caz mai frecvent la
acetilatorii rapizi.
Alteori există anume defecte enzimatice responsabile de reacţii adverse cu manifestări
complet neobişnuite comparativ cu efectele obişnuite ale medicamentului. Astfel există
persoane care prezintă deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, enzimă implicată în
menţinerea formei hematiei. La astfel de persoane multe medicamente pot produce anemii
hemolitice.
Reacţiile adverse alergice sunt efecte nocive datorate intervenţiei unor mecanisme
imune. Ele se produc la doze foarte mici de medicament, dacă persoana a fost sensibilizată în
prealabil la medicamentul respectiv. Aceste reacţii implică un mecanism imun antigen –
anticorp.
De regulă medicamentele nu sunt antigenice ca atare. Cel mai adesea ele funcţionează
ca haptene, cuplându-se cu proteinele organismului şi modificându-le structura astfel încât nu
mai sunt recunoscute ca self, devin antigene. Aceste proteine modificate determină sinteza de
anticorpi specifici. Ca haptene pot funcţiona şi unii metaboliţi ai medicamentelor.
Reacţia alergică nu apare la primul contact cu medicamentul, dar la acest prim contact
se produce o sensibilizare generatoare de anticorpi. La un nou contact, de obicei după o
latenţă de 7-14 zile, dacă anticorpii sunt în exces, se produce o reacţie alergică. Alergia se
menţine perioade lungi de timp, cel mai adesea toată viaţa persoanei respective.
Alergia la medicamente este încrucişată pe grupe chimice de medicamente, o persoană
alergică la un medicament fiind adesea alergică la mai mulţi produşi înrudiţi structural cu
medicamentul respectiv. Astfel o persoană alergică la o penicilină poate să fie alergică la toate
penicilinele, iar o persoană alergică la o sulfamidă poate să fie alergică la toate sulfamidele,

7
nu numai la sulfamidele antibacteriene dar şi la sulfamidele antidiabetice sau la unele
diuretice cu structură sulfamidică.
În producerea reacţiilor alergice pot interveni toate cele 4 mecanisme imunologice de
producere a unei alergii.
Adesea alergiile la medicamente se produc prin mecanism de tip I, sau anafilactic, care
presupune formarea de anticorpi de tip imunoglobuline E, numite şi reagine, care se găsesc pe
suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor. Când antigenul (medicamentul) se cuplează cu anticorpii
respectivi, aceste celule eliberează o serie de substanţe tisulare active cum sunt histamina,
leucotrienele, prostglandinele etc., care provoacă simptome caracteristice. Manifestările
clinice sunt variate. Pot să apară leziuni urticariene, febră medicamentoasă, bronhospasm.
Cea mai severă reacţie anafilactică este şocul anafilactic care se manifestă prin scăderea
tensiunii arteriale, până la colaps, bronhospasm sever, edem laringotraheobronşic, cianoză,
dispnee. Evoluţia este letală dacă nu se face în timp util tratamentul adecvat. Şocul anafilactic
impune administrarea de adrenalină şi hidrocortizon. Penicilinele, spre exemplu, pot produce
reacţii alergice anafilactice.
Alteori alergiile se pot produce printr-un mecanism de tip II sau citotoxic, situaţie în
care medicamentul se cuplează de anumite proteine de pe suprafaţa celulelor, le modifică
structural şi le transformă în antigene. Acest fapt determină sinteza de anticorpi de tip
imunoglobulină G îndreptaţi împotriva celulelor respective. Astfel se produc anemii
autoimune, leucopenii autoimune, lupus eritematos difuz, poliartrită reumatoidă. Spre
exemplu hidralazina care poate produce uneori un sindrom lupoid sau alfametildopa care
poate produce anemie hemolitică autoimună.
Există şi situaţii în care reacţiile alergice se produc printr-un mecanism de tip III care
presupune formarea de complexe imune circulante antigen (medicament)-anticorp, care se
depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulaţiilor, ş.a. Urmare
a acestor depuneri se activează complementul care determină fenomene inflamatorii. Aceste
complexe imune produc vasculite, afectări articulare, glomerulonefrite, boala serului,
urticarie, edem Quinke.
În fine, poate interveni un mecanism de tip IV care constă în sensibilizarea
limfocitelor de tip T, producându-se reacţii adverse de tip întârziat. Manifestările sunt de
obicei cutanate, cea mai caracteristică fiind dermatita de contact, provocată de exemplu de
antibiotice cu aplicare locală cum sunt neomicina, gentamicina şi altele.
Nu toate persoanele dezvoltă alergii, ci există persoane susceptibile numite persoane
atopice. Nu toate medicamentele sunt la fel de alergizante. Printre cele mai alergizante
medicamente sunt penicilinele şi sulfamidele. Alergia se poate dezvolta după oricare cale de
administrare, dar cea mai sensibilizantă este calea cutaneo-mucoasă. Din aceste considerente
nu se recomandă administrarea de medicamente alergizante pe cale cutaneo-mucoasă.
Cel mai eficace mijloc de prevenire a alergiilor la medicamente îl reprezintă o
anamneză minuţioasă care să deceleze dacă persoana căreia urmează să i se administreze un
medicament alergizant a mai venit în contact cu medicamentul respectiv, sau cu o substanţă
înrudită chimic cu medicamentul, şi cum l-a suportat, dacă a prezentat sau nu fenomene
alergice. În principiu, o astfel de anamneză poate decela patru situaţii. Uneori, persona a venit
în contact de mai multe ori cu medicamentul şi l-a suportat bine. Se poate considera că
persoana respectivă nu este alergică la acel medicament şi nu sunt riscuri din acest punct de
vedere. Alteori se poate constata că persoana a mai venit în contact cu medicamentul
respectiv, dar a dezvoltat o alergie. Se consideră că este o persoană alergică şi medicamentul
va fi considerat contraindicat. O a treia situaţie este aceea în care persoana a venit în contact o
singură dată cu medicamentul şi l-a suportat bine. Situaţia trebuie considerată nesigură,
deoarece este posibil ca acela să fi fost primul contact, sensibilizant, iar orice nouă
administrare să dezvolte alergie. În fine, există cazuri în care persoana nu a urmat niciodată
un tratament cu medicamentul respectiv. Situaţia trebuie considerată, de asemenea, incertă

8
deoarece este posibil ca persoana să fi venit în contact cu un alt medicament din aceeaşi grupă
chimică şi nu face legatura cu medicamentul investigat, sau putea să vină în contact cu un
medicament prin contaminarea unor alimente provenite de la animale tratate cu medicamentul
respectiv (de exemplu, penicilina poate exista în laptele provenit de la vaci tratate cu acest
medicament). În aceste ultime 2 situaţii incerte se impune prudenţă, iar prima administrare a
medicamentului în cauză este bine să se facă în prezenţa medicului care are la dispoziţie
mijloacele necesare pentru a putea interveni în caz de urgenţă.

9
 4. Farmacogenetica şi farmacogenomica

Farmacogenetica şi farmacogenomica sunt ramuri ale geneticii şi, respectiv, genomicii care
studiază aspecte în corelaţie cu medicamentele. Înainte de anul 2004, când s-a terminat Proiectul
Genom Uman, genetica era definită ca ştiinţa care studiază transmiterea caracterelor, iar prin
genomică se înţelegea partea tehnologică a geneticii, numită uneori şi inginerie genetică. În aceste
condiţii, farmacogenetica studia o serie de factori moşteniţi genetic de natură să modifice răspunsul
unei persoane sau unei populaţii la administrarea de medicamente. Aceşti factori vizau în special
reacţiile adverse idiosincrazice datorate unor particularităţi de reactivitate a enzimelor care
metabolizează medicamentele, cum ar fi existenţa persoanelor cu deficit de pseudocolinesterază care
metabolizează deficitar suxametoniul (a se vedea 10.5. Curarizantele) sau altor enzime, cum ar fi
deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, capabil să producă anemie hemolitică la administrarea
multor medicamente (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală). Genomica, partea tehnologică a
geneticii, sau ingineria genetică, avea foarte multe aspecte conexe farmacologiei prin tehnicile
dezvoltate de identificare a genelor, de reproducere a genelor sau de modificare a genelor. Datorită
acestor tehnologii a fost posibilă identificarea unor gene implicate în apariţia unor boli, a unor gene
care codifică enzime implicate în metabolizarea medicamentelor sau a unor gene care codifică
receptori farmacologici. Reproducerea genelor care codifică substanţe biologic active a permis
reproducerea la scară industrială a unor asemenea substanţe în scopul utilizării lor ca medicamente
(interferoni, eritropoietină, factori de creştere hematopoietici, etc), iar modificarea genelor şi
reproducerea genelor modificate a permis realizarea de medicamente noi cu structură proteică
extrem de complexă derivate de la substanţe biologic active endogene dar cu proprietăţi îmbunătăţite
faţă de substanţele biologic active naturale (spre exemplu anticorpii monoclonali himerici). După
anul 2004, când s-a terminat Proiectul Genom Uman, genetica şi genomica au dobândit definiţii noi.
Genetica a devenit ştiinţa care studiază genele, iar genomica a devenit ştiinţa care studiază genomul,
odată cu terminarea acestui proiect genomul devenind efectiv obiect de studiu.

4.1. Noţiuni generale de genetică moleculară

Informaţia genetică este stocată la nivelul nucleului celular sub formă de gene care codifică
anumite caractere. Aceste gene sunt constituite din succesiuni de baze azotate – adenină (A), guanină
(G), citozină (C) şi timină (T) – înglobate în acidul dezoxiribonucleic (ADN) component al
cromozomilor. Proiectul Genom Uman a arătat că numai 1,1 % din totalul ADN-ului nuclear este
constituit din gene codante, restul fiind ADN necodant. În aceste condiţii, ADN-ul nuclear apare ca o
masă imensă constituită din ADN necodant, al cărui rol este, deocamdată, practic necunoscut, în care
sunt dispersate aglomerări de gene codante, ca nişte aglomerări urbane diseminate, la distanţe mari,
într-un imens deşert. Surprinzător a fost şi numărul mic al genelor codante, în jur de 30 000, dintre
care peste 21 000 codifică proteine, iar peste 8 000 codifică acid ribonucleic (ARN) necodant.
O genă este constituită dintr-o porţiune centrală, al cărei mesaj este citit sub formă de ARN,
numită zona de citire a genei, şi două capete – iniţial şi terminal – cu rol reglator (promotor,
accelerator, inibitor sau de stop) al citirii genei. Zona de citire a genei este constituită din două tipuri
de elemente, unele numite exoni, a căror informaţie se regăseşte în ARN-ul matur, şi altele numite
introni, a căror informaţie se regăseşte numai în ARN-ul iniţial format pe modelul ADN-ului genei,
dar care se pierde prin maturarea ARN-ului. Partea codantă a genei începe şi se termină întotdeauna
cu un exon, niciodată cu un intron. O genă poate conţine mai mulţi promotori, astfel încât primul
exon poate să difere la variate molecule de ARN formate pe modelul ADN-ului genei respective. De
asemenea, este posibil ca, în procesul maturării, ARN-ul sintetizat pe modelul ADN-ului unei gene
să piardă şi unii exoni din partea centrală a genei. Acestea fac ca o genă să poată codifica mai multe
proteine.
Succesiunea de baze azotate a ADN-ului din zona de citire a genei este copiată cu exactitate
de către ARN datorită complementarităţii perfecte dintre bazele azotate ale ARN-ului cu bazele
azotate ale ADN-ului, molecula de ARN fiind formată din aceleaşi baze azotate ca şi molecula de
ADN, cu excepţia faptului că moleculele de ARN conţin uracil (U) în loc de timină (T). Pentru
genele care codifică proteine, mesajul conţinut în partea de citire a genei şi transmis ARN-ului
mesager (ARNm) constă în succesiunea exactă a aminoacizilor care care compun proteina codificată.
Aceasta este posibil prin existenţa unui cod exact conform căruia o succesiune de 3 baze azotate
codifică cu exactitate un anume aminoacid. O astfel de succesiune de 3 baze azotate poartă numele
de codon. Există însă atât situaţia în care un aminoacid este codificat de mai mulţi codoni, precum şi
situaţia în care un codon nu codifică un aminoacid (spre exemplu codonii de stop). Nu există însă
niciodată posibilitatea ca un codon să codifice mai mulţi aminoacizi. Codul genetic este universal, în
sensul că este acelaşi la toate fiinţele vii de pe Pământ. Foarte multe gene care codifică proteine se
exprimă în toate celulele organismului producând proteine esenţiale pentru buna funcţionare a
acestor celule. Există însă şi gene care se exprimă numai în anumite structuri ale organismului, sub
influenţa anumitor factori locali (spre exemplu anumite celule conţin numai anumiţi receptori
farmacologici) precum şi gene care se exprimă numai în anumite perioade ale vieţii. Genomul
celulelor nu diferă însă de la o celulă la alta, toate celulele organismului conţinând toate genele.
Prin mutaţii genetice pot să apară modificări ale mesajului conţinut în unele gene codante.
Aceste mutaţii pot să fie constituite din inserări de noi baze azotate (inserţii), din excluderi ale unor
baze azotate (deleţii) sau din înlocuiri ale unor baze azotate (translocaţii). Numărul de baze azotate
implicate în mutaţiile genetice poate fi foarte variabil de la o singură bază azotată până la
cromozomi întregi.
Dacă mutaţia genetică interesează un grup de 3 baze azotate (un codon), există mai multe
posibilităţi. Dacă acel codon a fost exclus din genă, se sintetizează o proteină din care lipseşte
aminoacidul corespunzător acelui codon şi lungimea proteinei este mai scurtă cu un aminoacid. Dacă
acel codon a fost inserat în genă şi codonul inserat codifică un aminoacid, rezultă o proteină cu un
aminoacid suplimentar şi creşte numărul de aminoacizi al proteinei codate cu un aminoacid. Dacă
acel codon codifică un anume aminoacid şi înlocuieşte un codon care codifică un alt aminoacid
rezultă o proteină de aceeaşi lungime cu proteina iniţială dar la care un aminoacid a fost înlocuit cu
un alt aminoacid. Dacă acel codon codifică informaţia de stop rezultă o proteină cu un număr redus
de aminoacizi (conţine numai succesiunea de aminoacizi codificată de la debutul zonei de citire a
genei până la codonul de stop), indiferent dacă codonul mutant a înlocuit un codon din genă
(translocaţie) sau dacă codonul mutant s-a inserat în succesiunea de codoni a genei (inserţie). Aceste
proteine mutante pot avea funcţii modificate faţă de proteina iniţială.
Cele mai multe mutaţii par să fie însă mutaţiile care interesează o singură bază azotată. Dacă
baza azotată a fost înlocuită cu o altă bază azotată, rezultă un nou codon şi există trei posibilităţi.
Dacă noul codon codifică un alt aminoacid decât cel iniţial (mutaţie nesinonimă sau mutaţie
missense) rezultă o nouă proteină la care aminoacidul iniţial a fost înlocuit cu un alt aminoacid. Dacă
noul codon codifică informaţia de stop (mutaţie nonsense) rezultă o proteină trunchiată cu un număr
mai mic de aminoacizi. Ambele aceste două tipuri de proteine mutante pot avea funcţie alterată.
Există însă şi posibilitatea ca noul codon să codifice acelaşi aminoacid ca şi gena nemutantă (mutaţie
sinonimă sau mutaţie sense). În această situaţie rezultă aceeaşi proteină cu aceeaşi funcţie, cel mai
adesea fără nici un fel de consecinţă, dar există posibilitatea ca noul ARNm să aibă capacitate redusă
de a forma proteine astfel încât să scadă cantitativ producţia acelei proteine. Dacă baza azotată a fost
inserată sau exclusă, după locul inserţiei sau deleţiei rezultă o cu totul altă succesiune de codoni
(grupuri de câte 3 baze azotate) ceea ce generează o cu totul altă succesiune de aminoacizi şi, pe cale
de consecinţă, o cu totul altă proteină decât cea iniţială, evident care poate să aibă cu totul alte
proprietăţi decât proteina iniţială.
Cosecinţele unor astfel de mutaţii genetice pot fi foarte variate, de la nici un fel de
consecinţă, în cazul mutaţiilor sinonime (sense), până la boli genetice foarte grave. Dacă mutaţia
genetică interesează celulele progenitoare, ea se poate transmite descendenţilor, de la o generaţie la
alta. Dacă mutaţia genetică este foarte dezavantajoasă, scade foarte mult probabilitatea de procreere
a purtătorului (trăieşte puţin, are şanse mai mici de a-şi găsi un partener, etc.) şi mutaţia este foarte
puţin răspândită în populaţie. Dacă mutaţia este avantajoasă, invers, mutaţia se poate răspândi în
proporţie mare în populaţie. Spre exemplu, prezenţa lactazei gastrice la vârsta adultă este foarte
răspândită, până la 70-80%, în populaţiile din nordul Europei, spre deosebire de sudul Europei unde
este prezentă în proporţie de numai 5-10% din populaţie.
Dacă o mutaţie genetică este prezentă la mai mult de 1% dintr-o populaţie se constituie un
polimorfism. Polimorfismele pot fi de două feluri, polimorfisme cosmopolitane, care se regăsesc la
toţi oamenii, sau polimorfisme specifice de populaţie, care se regăsesc numai la anumite populaţii
(populaţie albă, populaţie de culoare, populaţii din anumite zone geografice, etc.). Cele mai multe
polimorfisme par să fie produse prin mutaţii care interesează o singură bază azotată (aşa-numitele
Sigle Nucleotid Mutations, SNPs, citit snips în argoul geneticienilor). Totalitatea mutaţiilor unei gene
constituie un haplotip.

4.2. Variabilitatea genetică

Existenţa polimorfismelor, şi a mutaţiilor genetice în general, şi faptul că orice copil

moşteneşte jumătate din ADN de la un părinte iar jumătatea cealaltă de ADN de la celălat părinte,
fac să existe diferenţe genetice între indivizi.
Proiectul Genom Uman a arătat că doi indivizi nu pot să prezinte diferenţe ale ADN-ului mai
mari de 0,1% din totalul ADN-ului. Aceste diferenţe pot fi situate în zona ADN-ului codant sau în
zona ADN-ului necodant. Zona ADN-ului care codifică proteine pare să fie însă mult mai interesată
de aceste diferenţe în structura ADN-ului deoarece, în ciuda faptului că ADN-ul codant reprezintă
numai 1,1% din totalul ADN-ului nuclear, se apreciază că 2 persoane distincte pot prezenta diferenţe
ale proteinelor în proporţie de până la 20%.
În esenţă, se consideră că aceste diferenţe interesează mai mult de 30 de sisteme polimorfice,
fiecare sistem polimorfic având multe variante, ceea ce face ca din combinarea acestora să rezulte un
număr imens de posibilităţi, atât de mare încât se apreciază că fiecare fiinţă umană este un unicat din
punct de vedere genetic.
Dacă împerecherile (căsătoriile) între oameni s-ar produce întâmplător probabil că aceste
variaţii genetice ar fi distribuite uniform în populaţie. În realitate însă căsătoriile nu se produc
întâmplător. Este mult mai probabil să se căsătorească doi tineri din aceeaşi ţară decât din ţări
diferite, este mult mai probabil să se căsătoreacă doi tineri din aceeaşi categorie socială decât din
categorii sociale diferite, este mult mai probabil să se căsătorească doi tineri cu acelaşi nivel
intelectual sau cu acelaşi nivel cultural decât cu niveluri intelectuale sau niveluri culturale foarte
diferite, etc. Uneori este mult mai probabil să se căsătorească tineri cu aceeaşi deficienţă biologică,
spre exemplu doi nanici. Este adevărat, aceste împerecheri selective vizează mai mult genele care au
expresie fenotipică net vizibilă (culoarea ochilor, culoarea părului, culoarea pielii, etc.,) decât genele
a căror expresie fenotipică nu este decelabilă direct (spre exemplu grupele sanguite din sistemul
ABO). Totuşi, două persoane aparţinând unei anume categorii socio-culturale sau din aceeaşi zonă
geografică prezintă diferenţe genetice mai mici decât persoanele aparţinând la categorii socio-
culturate diferite sau din zone geografice diferite. Toate acestea determină o aglomerare a anumitor
particularităţi genetice la anumite grupuri populaţionale.

4.3. Tehnici de cercetare genetică

Până în anii 1970 singurele tehnici de cercetare genetică erau studiul produşilor de expresie a
genelor şi cercetările populaţionale de transmitere ereditară a caracterelor. Aceste tehnici sunt în
continuare extrem de valoroase în cercetarea genetică.
Produşii de expresie a genelor sunt proteine care pot fi detectate prin variate metode tehnice,
chimice, imunologice, prin măsurarea funcţiei biologice a respectivelor proteine, etc. Spre exemplu
se poate determina pseudocolinesteraza sanguină şi astfel se pot detecta persoanele cu deficit de
pseudocolinesterază la care suxametoniul poate produce apnee toxică, chiar dacă medicamentul a
fost administrat în doze mici.
Tehnicile populaţionale evaluează prezenţa în anumite populaţii a anumitor caractere care se
transmit ereditar. Spre exemplu, dacă un răspuns particular la un anume medicament prezintă o
agregare familială, are şanse foarte mari ca el să fie determinat genetic. În acelaşi sens, în studiile
efectuate pe gemeni, dacă un răspuns particular la un anume medicament este prezent concomitent la
ambii gemeni cu o frecvenţă mai mare la gemenii univitelini decât la gemenii bivitelini, are şanse
foarte mari să fie determinat genetic.
În ultimii ani au apărut însă foarte multe tehnologii avansate care permit analiza moleculară a
genelor.
Există posibilitatea fragmentării ADN-ului cu anumite enzime speciale numite enzime de
restricţie, care lizează ADN-ul numai în anumite zone precis definite care prezintă o anumită
succesiune de baze azotate (zone de restricţie). Întrucât zonele de restricţie sunt situate în lanţurile de
ADN la distanţe foarte variabile una de alta, rezultatul va fi o mixtură de lanţuri de ADN de lungimi
diferite care ulterior se pot separa în funcţie de lungimea lor prin electroforeză. Asemenea fragmente
de ADN se pot multiplica cu ajutorul unor ADN-polimeraze a căror activitate se poate declanşa şi
opri la momentele dorite, spre exemplu prin tehnica numită PCR (polymerase chain reaction). Există
de asemenea posibilitatea sintezei, tot cu ajutorul unor polimeraze, a unor fragmente de ADN cu o
anumită secvenţă de baze azotate bine definită. Aceste fragmente artificiale de ADN pot fi marcate,
fie radioactiv, fie fluorescent, situaţie în care se numesc sonde ADN. Sondele ADN se fixează în
mod specific de porţiunile din fragmentele de ADN cu care sunt complementare. În acest fel poate fi
determinată prezenţa anumitor gene în aceste fragmente de ADN. Detecţia prezenţei unor gene poate
fi deosebit de avantajoasă faţă de determinarea produsului de expresie a genei (proteinei codată de
gena respectivă). În primul rând gena respectivă poate fi determinată în orice celulă nucleată,
inclusiv în celulele sanguine sau din cavitatea bucală, care sunt foarte uşor de recoltat. În al doilea
rând, o determinare are valoare pentru toată viaţa persoanei respective, deoarece ea nu se modifică în
timp cum se pot modifica alte analize biologice. În al treilea rând se pot detecta şi gene care se
exprimă numai în anumite structuri ale organismului care sunt foarte greu accesibile unor analize
biochimice obişnuite. Există şi posibilitatea, prin tehnologii multiple, a analizei secvenţei de baze
azotate a unei molecule de ADN, nu numai posibilitatea detecţiei (recunoaşterii) anumitor secvenţe.
Pe de altă parte, genele separate de la om (sau de la alte animale) cu ajutorul enzimelor de
restricţie pot fi cuplate cu gene bacteriene formând fragmente de ADN mixt numit ADN
recombinant. Un asemenea ADN recombinant poate fi înglobat de bacterii, iar la nivelul bacteriilor
se poate autoreplica independent de cromozomii bacterieni. Acest proces poartă numele de
transformare, iar fragmentul de ADN care se poate autoreplica se numeşte replicon. De obicei
repliconul conţine şi o genă care codifică rezistenţa la un anume antibiotic, astfel încât tratarea acelei
culturi bacteriene cu respectivul antibiotic selectează numai clone de bacterii care au încorporat
repliconul (celelalte bacterii sunt distruse de antibiotic). În acet fel, prin multiplicarea bacteriilor
mutante se pot produce la scară industrială medicamente cu structură proteică extrem de complicată,
care nu pot fi sintetizate prin metode chimice. Se pot sintetiza inclusiv receptori farmacologici sau
enzime ţintă pentru unele medicamente, de mare utilitate în unele cercetări farmacodinamice.
Practic, la ora actuală, poate fi modificat genetic orice fel de organism, de la bacterii până la
om. Clonarea oii Doly a arătat foarte clar acest aspect, dar după oaia Doly au fost clonate şi alte
specii de animale. Astfel de manipulări genetice sunt însă interzise la om. Practic sunt acceptate
manipulările genetice pe culturi celulare, dar la animale întregi se lucrează dominant pe 4 specii,
respectiv, vierme rotund (Caenorhabditis elegans), musculiţă de oţet (Drosophila melanogaster),
peşte zebră (Danio rerio) şi şoarece (Mus musculus). La şoarece, spre exemplu, este posibilă fie
anularea unei gene (knock out), fie introducerea unei gene exogene (numită transgenă). Dacă o astfel
de transgenă este introdusă în genomul liniei germinative a unui şoarece el va genera o linie de
şoareci care posedă toţi transgena numiţi şoareci transgenici. Transgena poate să amplifice o genă
normală la şoarece, sau să exprime o proteină (sau un caracter) complet diferit pentru acest animal.
Prin realizare de animale transgenice este posibil astăzi să se producă modele de boală umană la
animale de laborator, aspect de mare importanţă în cercetarea farmacodinamică şi farmacocinetică a
anumitor medicamente, sau animale la care lipsesc anumite gene (knock out), spre exemplu genele
care codifică anumiţi receptori sau anumite enzime, ceea ce a adus informaţii extrem de preţioase
privind rolul funcţional al acelor structuri.

4.4. Famacogenetica şi variabilitatea farmacocinetică

În comportamentul farmacocinetic al medicamentelor sunt implicate cel puţin două tipuri de

proteine, unele enzime implicate în metabolizarea medicamentelor şi unii transportori care sunt
implicaţi în traversarea membranelor biologice. Ca orice proteine şi acestea sunt expresia unor gene
codante care pot prezenta polimorfisme.
Unele din primele enzime implicate în metabolizarea medicamentelor care prezintă
polimorfisme şi care au făcut obiectul de studiu al farmacogeneticii au fost enzime care stau la baza
unor reacţii adverse idiosincrazice. Astfel este, spre exemplu, pseudocolinesteraza sanguină, enzimă
care metabolizează în sânge suxamentoniul. Există multe variante genetice rare ale genei care
codifică pseudocolinesteraza, ceea ce face ca unele persoane să prezinte deficit genetic în
pseudocolinesterază având drept consecinţă apariţia apneei toxice la administrarea unor doze mici de
suxametoniu. Deficitul de pseudocolinesterază poate influenţa însă şi efectul altor medicamente
decât suxametoniul, cum este mivacurium, dar şi al unor substanţe toxice, cum sunt substanţele
organofosforice (a se vedea 10. Sistemul colinergic). În aceeaşi direcţie se situează acetilazele,
enzime care acetilează unele medicamente precum hidrazida (un chimioterapic antituberculos),
hidralazina (un antihipertensiv) sau procainamida (un antiaritmic). În principiu, aproximativ
jumătate din oameni sunt acetilatori rapizi iar cealaltă jumătate sunt acetilatori lenţi. Acetilatorii lenţi
metabolizează mai greu medicamentele respective, astfel încât la aceste persoane efectul terapeutic
este mai intens, dar creşte şi riscul reacţiilor adverse produse de medicamentele respective.
Acetilatorii rapizi metabolizează mai repede medicamentele, efectul terapeutic este de mai mică
intensitate dar, dacă prin metabolizare medicamentul generează metaboliţi toxici, aceste persoane
prezintă alte reacţii adverse decât acetilatorii lenţi (a se vedea medicamentele respective la capitolele
corespunzătoare).
 Tehnicile genetice moderne au scos în evidenţă numeroase polimorfisme ale genelor care
codifică proteine cu rol în farmacocinetica medicamentelor. Au fost descrise polimorfisme ale unor
enzime implicate metabolizarea medicamentelor, atât în prima fază de metabolizare (polimorfisme
ale izoenzimelor citocromului P450) cât şi în faza a doua, de conjugare (polimorfisme ale unor
enzime precum glutation S-transferaza, N-acetiltransferaza şi uridin 5'-difosfo-
glucurononiltransferaza), dar şi polimorfisme ale transportorilor, precum transportorii pentru anioni
organici sau cationi organici (OAT şi OCT) sau ale unor transportori din categoria ABC (a se vedea
2. Farmacocinetica generală). Dintre transportorii ABC o atenţie mai mare a fost acordată
transportorului ABCB1 cunoscut sub denumirea mai veche de glicoproteina P codificată de gena
numită MDR (multidrug resistance). Acest transportor a fost descris iniţial ca o structură care
determină eliminarea medicamentelor anticanceroase din celulele canceroase determinând, în acest
fel, rezistenţa celulelor canceroase la foarte multe medicamente anticanceroase neînrudite între ele
(multirezistenţa). Astăzi se ştie că acest transportor are rolul de a exclude, prin transport vectorial,
multe xenobiotice din diverse organe având un rol major la nivelul barierei hematoencefalice unde
controlează pătrunderea multor medicamente în sistemul nervos central. Polimorfismele acestui
transportor pot avea un rol major în favorizarea sau împiedicarea pătrunderii unor medicamente în
sistemul nervos central cu implicaţii în eficacitatea acestor medicamente, dacă sunt medicamente
destinate să acţioneze la nivelul sistemului nervos central (antidepresive, antipsihotice,
antiepileptice, etc.) sau în producerea de reacţii adverse nervos centrale, dacă este vorba de alte
medicamente.
Cele mai studiate par să fie polimorfismele izoenzimelor citocromului P450. Dintre cele
implicate în metabolizarea medicamentelor la om au fost descrise polimorfisme pentru izoenzimele
CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 şi CYP3A7 (a se vedea 2.4.
Eliminarea medicamentelor). Pot exista variante genetice la care enzima are capacitate de
metabolizare redusă, precum şi variante la care o genă este multiplicată în genom astfel
încât creşte sinteza de enzimă şi, implicit, capacitatea de metabolizare. În esenţă, pot fi
detectate trei tipuri de populaţii, metabolizatori rapizi, metabolizatori lenţi, şi metabolizatori
intermediari. Prezenţa multor polimorfisme ale fiecărei gene complică puţin situaţia, dar, în
principiu, cele trei categorii de metabolizatori sunt detectabile pentru fiecare izoenzimă a
citocromului P450 care prezintă variaţii genetice. La metabolizatorii rapizi este crescut
procentul de eşecuri terapeutice, pe când la metabolizatorii lenţi este crescut procentul de
reacţii adverse dacă medicamentul prezintă un indice terapeutic mic. Aceste aspecte au
fost demonstrate prin studii clinice la unele medicamente cum sunt unele antidepresive,
unele  blocante adrenergice, anticoagulantele orale ş.a.. Este foarte bine cunoscută
marea variabilitate interindividuală a răspunsului terapeutic la aceste medicamente. Se ştie
foarte bine că, în depresie, primul antidepresiv administrat generează eşecuri terapeutice la
aproximativ 1/3 din pacienţi, că tratamentul cu anticoagulante orale este strict personalizat
în funcţie de nivelul de coagulabilitate al sângelui, sau că doza de propranolol poate să
varize de la o persoană la alta de la 80 mg pe zi până la 320 mg pe zi sau chiar mai mult (a
se vedea capitolele corespunzătoare).
Determinarea tipului de metabolizare prin detecţia genelor corespunzătoare permite
determinarea tipului de metabolizator, iar aceasta ar putea permite adaptarea dozelor de
medicament la fiecare persoană în parte în funcţie de capacitatea sa de a metaboliza
medicamentul ceea ce, teoretic, este de natură atât să crească eficacitatea
medicamentului, cât şi să scadă riscul de reacţii adverse (să crească siguranţa
tratamentului). Astăzi există asemenea dispozitive utilizabile în activitatea clinică curentă. În
realitate însă, pot interveni şi alţi factori care să modifice capacitatea de metabolizare a
medicamentelor. Spre exemplu, un medicament inhibitor enzimatic, adminstrat concomitent
cu medicamentul studiat, poate transforma un metabolizator rapid în metabolizator lent, iar
un medicament inductor enzimatic, administrat concomitent cu medicamentul studiat, poate
transforma un metabolizator lent în metabolizator rapid (a se vedea 2.4. Eliminarea
medicamentelor). Mai mult decât atât, există studii clinice care demonstrează că pentru
medicamentele autoinhibitoare enzimatice, diferenţele farmacocinetice între metabolizatorii
rapizi şi metabolizatorii lenţi sunt demonstrabile numai la debutul tratamentului, ulterior, sub
efectul autoinhibitor enzimatic, toţi bolnavii devenind metabolizatori lenţi. În orice caz, nu a
fost demonstrată până acum prin studii clinice valoarea analizelor genetice în creşterea
eficacităţii şi siguranţei unui tratament. Ar trebui realizate studii clinice de eficacitate şi
siguranţă care să cuprindă cel puţin 3 loturi de bolnavi, un lot martor, un lot tratat fără ca
tratamentul să fie adaptat la genotipul persoanei tratate şi un lot de bolnavi care să fie
trataţi cu doze adaptate la particularităţile genotipice ale bolnavului. Asemenea studii clinice
nu au fost încă efectuate.

4.5. Famacogenetica şi variabilitatea farmacodinamică

Variabilitatea farmacodinamică este datorată faptului că unele din ţintele farmacodinamice ale
medicamentelor, structuri proteice, prezintă polimorfisme, sau în orice caz, variante genetice,
capabile să modifice răspunsul terapeutic la medicamente.
Au fost descrise polimorfisme pentru unii receptori famacologici, precum receptorii
adrenergici 1 şi 2 (a se vedea 11. Sistemul adrenergic), receptorii dopaminergici de tip D2 (D2
like), adică receptorii D2, D3 şi D4, receptorii serotoninergici 5-HT2A (a se vedea 16.
Antipsihoticele), dar şi pentru unii transportori implicaţi în efectul terapeutic al unor
medicamente cum este transportorul pentru serotonină (SERT) implicat în efectul terapeutic
al unor medicamente antidepresive (a se vedea 19. Antidepresivele).
De asemenea, au fost descrise polimorfisme pentru unele enzime asupra cărora
acţionează unele medicamente pentru a-şi produce efectul terapeutic. Astfel au fost
descrise variante genetice ale enzimei de conversie a angiotensinei I în angiotensina II
responsabile de variabilitatea interindividuală a răspunsului terapeutic la antihipertensivele
inhibitoare ale enzimei de conversie, ale enzimei HMG-CoA reductază prin inhibarea căreia
îşi produc efectul hipocolesterolemiant medicamentele numite statine, ale enzimei vitamina
K epoxid reductază, variabilitatea genetică a acestei enzime fiind responsabilă de marea
variabilitate interindividuală a răspunsului la medicamentele anticoagulante orale şi, în mod
cu totul special, la acenocumarol.
În principiu, toate aceste polimorfisme pot fi detectate prin tehnologiile genetice
moderne.

4.6. Famacogenetica şi variabilitatea farmacotoxicologică

Din cele aătate mai sus este evident că variabilitatea farmacodinamică şi

variabilitatea farmacocinetică asigură şi o variabilitate farmacotoxicologică. Este de la sine
înţeles, spre exemplu, că metabolizatorii lenţi pot prezenta o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse de tip toxic, chiar la doze relativ mici, la medicamentele care prezintă indice
terapeutic mic. Au fost descrise însă şi variante genetice ale unor structuri care generează
reacţii adverse neobişnuite pentru medicamentele respective şi care se constituie în reacţii
adverse idiosincrazice (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală).
 Unul din primele polimorfisme care a fost descris în acest sens este deficitul de glucozo-6-
fosfat dehidrogenază (G6PD), frecvent în zona mediteraneană, care generează anemie hemolitică la
pacienţi după administrarea foarte multor medicamente, inclusiv unele medicamente antimalarice.
Alteori este vorba de polimorfisme ale unor canale ionice. Aşa este spre exemplu o variantă
genetică a canalului de calciu reprezentat de receptorul ryanodicic (RyR) care declanşează
eliberare masivă a calciului din depozitele intracelulare la administrarea unor medicamente
precum anestezicele generale, suxametoniu, etc., producând boala numită hipertermie
malignă, o boală cu o importantă componentă ereditară (a se vedea 25. Miorelaxantele
nervos centrale).
Un alt exemplu este o variantă genetică rară a unui tip de canal de potasiu responsabil pentru
producerea unui anume curent de potasiu notat iKr. Acesta este un canal de potasiu care, la nivelul
cordului, asigură un anume curent de potasiu repolarizant activ în faza 3 a potenţialului de acţiune.
Există persoane care prezintă o variantă genetică rară a acestui canal ionic, numită canal HERG, de
asemenea natură încât canalul ionic poate fi inactivat de unele medicamente antiaritmice precum
chinidina, dar şi de unele medicamente care în mod obişnuit nu acţionează asupra cordului, cum ar fi
cisaprida, un medicament prokinetic, sau unele antibiotice macrolide precum eritromicina şi
claritromicina. Aceste medicamente, prin întârzierea procesului de repolarizare, cresc durata
intervalului QT pe electrocardiogramă ceea ce creşte riscul de producere a unor aritmii cardiace,
unele foarte severe, precum torsada vârfurilor, cu potenţial letal. Studierea acestor canale ionice a
generat apariţia unor substanţe care activează canalele ionice de tip HERG, substanţe care sunt astăzi
potenţiale medicamente pentru tratamentul fenomenului de alungire a intervalului QT pe
electrocardiogramă (sindromului de QT lung).

4.7. Famacogenetica şi boala canceroasă

Boala canceroasă reprezintă un caz particular de patologie cel puţin sub câteva aspecte cum
ar fi faptul că este produsă prin mutaţii genetice ale unor celule normale, că este tratată cu
medicamente al căror efect anticanceros se datorează acţiunii lor asupra ADN-ului celular, deci
implicit asupra genomului, şi faptul că medicamentele anticanceroase sunt, prin definiţie,
medicamente mutagene şi cancerigene.
Mutaţiile genetice care generează boala cancerosă vizează mai multe tipuri de gene cum ar fi
genele oncogene, genele supresoare de tumori sau unele gene care codifică ARN necodant de mici
dimensiuni implicat în controlul expresiei proteinelor pe modelul ARN-ului mesager. Oncogenele
sunt gene mutante ale unor gene normale numite prooncogene. Oncogenele sunt gene dominante
astfel încât este suficientă o mutaţie produsă la o singură alelă pentru a se produce o celulă
canceroasă clonogenă. Genele supresoare ale tumorilor sunt gene recesive, astfel încât pentru
producerea unei celule canceroase clonogene este nevoie de mutaţii care să afecteze ambele alele.
Medicamentele anticanceroase, fiind medicamente mutagene, pot produce, ele însele, asemenea
mutaţii care să genereze celule canceroase clonogene, astfel încât medicamentele anticanceroase
sunt, ele însele, cancerigene. Probabil că riscul cancerigen al medicamentelor anticanceroase este
mai mare la personele la care, prin moştenire genetică, prezintă deja o mutaţie a unei alele a unei
gene supresoare de tumori, cum este cazul unor cancere cu mare agregare familială, dar acest aspect
nu a fost încă demonstrat.
Pe de altă parte, ca şi în cazul altor medicamente, o serie de polimorfisme ale enzimelor care
metabolizează medicamentele anticanceroase pot afecta atât eficacitatea cât şi siguranţa acestor
medicamente, cu atât mai mult cu cât aceste medicamente au un indice terapeutic mic iar multe din
ele sunt promedicamente. Au fost descrise asemenea polimorfisme pentru multe enzime cum ar fi
tiopurinmetiltransferaza, care afectează metabolismul mercaptopurinei, tioguaninei şi azatioprinei,
inozintrifosfataza, care afectează metabolismul azatioprinei şi mercaptopurinei,
dihidropiridindehidrogenaza şi timidilatsintetaza, care afectează metabolismul 5-fluorouracilului etc.
(a se vedea 76. Chimioterapicele anticanceroase).
În fine, mutaţiile genetice ale celulelor canceroase fac ca, uneori, aceste celule să fie diferite
faţă de restul celulelor organismului, prezentând uneori unele particularităţi care permit utilizarea
unor medicamente capabile să distrugă cu foarte mare specificitate celulele canceroase. Există
exemple foarte sugestive în acest sens. Celulele canceroase din leucemia limfoblastică acută nu sunt
capabile să îşi sintetizeze l-asparagină, un aminoacid neesenţial, ceea ce face ca aceste celule să
poată fi omorâte selectiv de către o enzimă care distruge l-asparagina, numită asparaginază,
medicament foarte eficace în tratamentul acestei boli. Celulele canceroase din leucemia
promielocitară acută prezintă un deficit genetic al receptorului pentru acidul retinoic, deficit care nu
le perimite maturarea, ceea ce face ca promielocitele să se acumuleze generând respectiva leucemie.
Aceasta face ca în această leucemie dozele mari de acid retinoic să matureze promielocitele iar
leucemia să se remită în proporţie de peste 90% din cazuri. Celulele din leucemia mieloidă cronică
prezintă un deficit genetic care hiperexprimă tirozinkinaza. Aceasta face ca medicamentul imatinib,
care inhibă tirozinkinaza, să fie foarte eficace în tratamentul acestei boli. Este de sperat că
descoperirea altor particularităţi genetice ale altor tipuri de celule canceroase să genereze tot mai
multe medicamente anticanceroase cu mare specificitate de acţiune care, pe lângă eficacitatea lor, nu
prezintă, în general, reacţiile adverse specifice medicamentelor anticanceroase clasice.

4.8. Famacogenetica şi cercetarea în domeniul medicamentului

Dezvoltarea tehnologiilor în domeniul geneticii a avut un impact major în dezvoltarea

medicamentelor, practic sub toate aspectele (a se vedea 8. Dezvoltarea medicamentelor).
În faza de descoperire a medicamentelor tehnicile genetice moderne au permis producerea la
scară industrială a unor substanţe biologice cu structură proteică foarte complexă, imposibil de
produs prin sinteză chimică, în scopul utilizării lor ca medicamente. Unele din aceste medicamente
sunt substanţe biologice endogene reproduse la scară industrială prin tehnica ADN-ului recombinant
în scopul utilizării lor ca medicamente (interferoni, eritropietină, factori de creştere hematopoietici,
etc.), altele sunt substanţe biologice endogene a căror structură chimică a fost modificată în scopul
obţinerii unor substanţe cu activitate îmbunătăţită faţă de substanţele biologice endogene. Prin
combinarea celulelor producătoare de anticorpi de la şoarece cu celule canceroase s-a reuşit
imortalizarea celulelor producătoare de anticorpi şi obţinerea la scară industrială de anticorpi
monoclonali. Prin combinarea genelor de la şoarece cu gene umane s-a reuşit producerea de
anticorpi monoclonali himerici, la care fracţiunea Fab, cu rol de anticorp, este produsă la şoarece, iar
fracţiunea Fc, imunogenă, este de natură umană, astfel încât aceşti anticorpi îşi păstrează
proprietăţile de anticorpi dar nu mai sunt imunogeni pentru om. Prin înlocuirea genelor care codifică
formarea de anticorpi de la şoarece cu genele care codifică anticorpi la om s-a reuşit producerea la
şoarece de anticorpi umanizaţi care pot fi direcţionaţi împotriva unor structuri umane ca şi cum ar fi
autoanticorpi. Toţi aceşti anticorpi sunt îndreptaţi împotriva unor structuri proteice umane implicate
în patogenia anumitor boli şi, prin distrugerea acestor structuri, sunt eficace în tratamentul bolilor
respective.
O categorie aparte de asemenea substanţe o reprezintă aşa-numitele proteine de fuziune.
Acestea sunt constituite din situs-ul receptor pentru o anume substanţă biologică endogenă (zona
care fixează ligandul) fuzionată cu fracţiunea Fc a unui anticorp, de obicei IgG1. O asemenea
proteină de fuziune fixează substanţa biologică endogenă şi o împiedică, în acest fel, să acţioneze
asupra receptorului său funcţional. Spre exemplu medicamentul etanercept fixează TNF.
Tot prin tehnica ADN-ului recombinant s-a reuşit producerea artificială a unor proteine ţinte
ale acţiunii medicamentelor, enzime sau receptori farmacologici. Aceste molecule pot fi cuplate cu
markeri care devin fluorescenţi sau îşi modifică culoarea la cuplarea cu medicamentul corespunzător.
Aceasta a permis realizarea unor sisteme de sceening al substanţelor nou sintetizate în scopul
descoperirii de noi molecule care să acţioneze asupra unor receptori farmacologici sau asupra unor
enzime.
Realizarea de animale transgenice, la care nu se exprimă anumite gene (knock out) a permis o
mai bună cunoaştere a unor structuri biologice asupra cărora acţionează anumite medicamente
(receptori, enzime, transportori, etc) şi prin aceasta o mai bună înţelegere a farmacodinamiei
medicamentelor. S-au realizat, de asemenea, animale transgenice care prezintă boli care se regăsesc
în mod obişnuit numai la om, nu şi la animale. Aceasta permite cercetarea de noi mijloace
terapeutice pentru asemenea boli. Şobolani transgenici care sunt modele ale unor boli precum
ateroscleroză, hipertensiune arterială, boală Parkinson, boală Alzheimer, coree Huntington, scleroză
laterală amiotrofică, sau şoareci transgenici care sunt modele ale unor boli precum diabet zaharat de
tip I, cardiomiopatie hipertrofică, boală Parkinson, boală Alzheimer, scleroză laterală amiotrofică,
melanom malign, sau cancer de sân, sunt numai câteva exemple în acest sens. Mai mult decât atât,
există chiar posibilitatea de animale transgenice care să fie modele pentru anumite forme clinice de
boală. Spre exemplu există şoareci transgenici care sunt modele ale unor forme clinice de
hipertensiune arterială precum hipertensiunea arterială familială cu hiperkaliemie, hipertensiunea
arterială asociată cu hipertrofie vasculară, hipertensiunea arterială malignă, etc.
În fine, există cercetări genetice care încearcă să modifice modul de producţie a unor
medicamente produse astăzi prin mijloace uzuale precum sinteza chimică. Spre exemplu există
posibilitatea de realizare a unor animale transgenice de dimensiuni mari (cum ar fi vaci) care să
producă medicamente care să se excrete prin lapte. În ce măsură eventuale ferme de producere a
medicamentelor vor înlocui fabricile clasice de producere a medicamentelor rămâne însă de văzut.

4.9. Farmacogenomica

După anul 2004, când s-a terminat Proiectul Genom Uman, genomul a devenit obiect de
studiu, astfel încât genomica a dobândit definiţia de ştiinţă care studiază genomul, spre deosebire de
genetică, care a dobândit definiţia de ştiinţă care studiază genele, sau, mai degrabă, gene izolate.
Într-o viziune futuristă, determinarea tuturor particularităţilor genetice ale unei persoane ar
putea oferi informaţii extrem de ample privind trecutul (spre exemplu populaţia din care provine
persoana respectivă şi evoluţia genomului său de-a lungul evoluţiei umane), prezentul (spre exemplu
particularităţile de metabolizare a unor medicamente şi particularităţile de răspuns farmacodinamic
la anumite medicamente) şi viitorul (spre exemplu predispoziţia genetică pentru dezvoltarea
anumitor patologii pe parcursul vieţii persoanei respective). În funcţie de particularităţile sale,
fiecare persoană ar trebui tratată cu anumite medicamente în anumite doze specifice particularităţilor
sale genetice, realizând ceea ce poartă numele de medicină personalizată.
Totuşi, la ora actuală, studierea mai multor gene concomitent, nu neapărat a întregului
genom, este considerată cercetare genomică, nu cercetare genetică. În domeniul medicamentului,
există numeroase situaţii în care răspunsul la un anume medicament este determinat de mai multe
gene, nu de o singură genă. Este foarte uşor de înţeles că în producerea efectelor unui medicament
pot fi implicate atât gene care codifică ţinta farmacodinamică a medicamentului respectiv (receptor,
enzimă, transportor) cât şi gene care codifică proteine implicate în farmacocinetica medicamentului
(enzime din faza I şi din faza a II-a a metabolizării, transportori precum glicoproteina P). Spre
exemplu, acenocumarolul acţionează asupra vitamina K epoxid reductazei (VKOR) şi este
metabolizat prin intermediul izoenzimelor citocromului P450 CYP1A2, CYP2C9 şi CYP2C19,
pentru VKOR, CYP2C9 şi CYP2C19 fiind descrise polimorfisme. Cunoşterea particularităţilor
tuturor genelor implicate în răspunsul persoanei respective la un anume medicament, cum este
acenocumarolul, este considerată tot cercetare genomică (farmacogenomică), nu cercetare genetică
(farmacogenetică), şi, deşi este vorba de un singur medicament, teoretic, permite personalizarea
tratamentului cu respectivul medicament (a se vedea mai sus).
 5. Medicamentele în timpul sarcinii şi alăptării

Sarcina este o stare fiziologică care implică ș particularităţi farmacologice evidenţiate

la nivelul embrionului, fătului, mamei sau care pot afecta naşterea.
Efectele medicamentelor asupra fătului i nou-născutului se bazează pe principiile
generale ale farmacodinamiei şi farmacocineticii, dar, contextele ț ț
fiziologice sunt complet
ș
diferite in timpul sarcinii. În prezent, particularităţile farmacocinetice ale medicamentelor în
această perioadă încep să fie înţelese, în timp ce informa ia cu privire la diferen ele şi
particularităţile farmacodinamice (de exemplu, caracteristicile receptorilor i răspunsuri) este
încă incompletă.
Medicamentele pot acţiona direct asupra embrionului ș şi fătului după traversarea
placentei, a cărei permeabilitate creşte pe măsură ce sarcina evoluează către termen.
ț
Factorii care influenţează traversarea placentei i efectele medicamentelor asupra
fătului includ proprietă ile ț fizico-chimice ale medicamentului,
ț rata de traversare a placentei
de către medicament,ș cantitatea de medicament care ajunge la făt, durata administrarii
medicamentului, distribu ia medicamentului în diferite esuturi fetale precum şi stadiul de
dezvoltare placentară i fetală la momentul administrarii medicamentului.
Pot traversa uşor bariera placentară medicamentele cu moleculă liposolubilă si
greutate moleculara mică; procesul se realizează de obicei prin difuziune până când
concentraţia în sângele matern şi în ţesuturile fetale se echilibrează. Substanţele cu moleculă
polară, cele care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice precum şi cele cu
greutate moleculară mare, traversează greu sau deloc bariera placentară.
În general organismul mamei asigură atât substanţele nutritive necesare cât şi
mecanismele de protecţie a embrionului şistructurilor
fătului, astfel încât de cele mai multe ori produsul
de concepţie nu suferă chiar dacă mama este bolnavă.
Efectele medicamentelor asupra structuri
reproductive (sân, uter) ale femeii
gravide sunt uneori alterate de modificarile endocrine corespunzătoare unei anumite etape a
sarcinii. Efectele medicamentelor asupra altor materne (inimă, plămâni, rinichi,
sistemul nervos central, etc) nu sunt modificate în mod semnificativ de sarcină. Totuşi, în
situaţii speciale, sarcina poate induce patologii materne tranzitorii care să necesite terapie
specifică, patologii cum ar fi hipertensiunea de sarcină, diabetul zaharat de sarcină, etc.
Există situaţii în care este necesară şi o terapie fetală. Aceasta implică administrarea de
medicamente la femeia însărcinată, cu efecte terapeutice asupra fătului. Spre exemplu se
utilizează glucocorticoizi pentru stimularea maturării pulmonare când se preconizeaza o
nastere prematura. Fenobarbitalul administrat femeii însărcinate în apropierea termenului,
poate creste activitatea enzimelor microzomiale hepatice responsabile de conjugarea
bilirubinei cu scăderea consecutivă a incidenţei icterului neonatal comparativ cu femeile care
nu au primit fenobarbital în apropierea nasterii.
De asemenea, se pot administra antiaritmice mamei pentru tratamentul aritmiilor
fetale.
 În ultimii 20 de ani s-a demonstrat că administrarea de zidovudină gravidei infectate
cu HIV poate scădea cu peste 60% riscul de transmitere a infecţiei cu virusul HIV de la mamă
la făt.
Medicamentele administrate mamei în timpul sarcinii pot interfera însă cu dezvoltarea
intrauterină, determinând fie afectarea directă a fătului (tahicardie, deprimarea respiraţiei,
moarte fetală, defecte de dezvoltare vizibile la naştere), fie producând defecte care apar mai
târziu în timpul vieţii. Din acest motiv, administrarea medicamentelor în timpul sarcinii
trebuie să fie făcută numai după o indicaţie judicioasă şi după evaluarea riguroasă a raportului
beneficiu-risc. Prescrierea este justificată de necesitatea tratării unor stări patologice ale
mamei – anemie marcată, infecţii, epilepsie, diabet, hipertensiune arterială, boli
tromboembolice – spre beneficiul acesteia şi, uneori, pentru a evita suferinţa embriofetală.
Chiar în aceste cazuri se impune prudenţă, deoarece parte dintre medicamentele recomandate
reprezintă factori de risc pentru dezvoltarea intrauterină şi la nou-născut sau favorizează
accidente obstetricale.
Medicamentele administrate la femeia însărcinată pot acţiona toxic asupra
embrionului, fătului sau nou-născutului. Unele au proprietăţi dismorfogene – medicamente
capabile, în anumite condiţii, să provoace defecte morfologice congenitale – sau teratogene -
capacitatea de producere a unor malformaţii anatomice majore. Alte medicamente exercită
asupra fătului acţiuni toxice asemănătoare celor produse la adult, care dăunează vieţii
intrauterine sau se manifestă ca reacţii adverse la nou-născut. Efectele dismorfogene şi
teratogene sunt dependente de doză, de stadiul de dezvoltare a embrionului, de
particularităţile genetice ale acestuia, de starea fiziologică sau patologică a mamei. Aceste
efecte apar când medicamentul realizează concentraţii mari la nivelul embrionului în urma
administrării de doze mari la mamă - dozele mari şi administrarea repetată sunt mai
periculoase şi trebuie evitate.
Faza în care se găseşte procesul de reproducere este un alt factor important pentru
dismorfogeneză. Acţiunea asupra gameţilor poate avea drept consecinţă mutaţii, diminuarea
fertilităţii sau sterilitatea. Când oul începe să se segmenteze dozele toxice omoară blastocitul.
Efectele teratogene propriu-zise apar în perioada embrionară care la om se desfăşoară în
primele două luni de sarcină, cu sensibilitate maximă pentru diverse organe într-un anumit
interval: zilele 15-25 pentru creier, 24-40 pentru ochi, 20-40 pentru inimă, 24-36 pentru
membre. Fătul este mai puţin sensibil decât embrionul. În timpul lunii a III-a şi mai târziu pot
apărea anomalii în diferenţierea tractului genital şi se pot dezvolta diferite tipuri de
encefalopatie.
Reactivitatea la substanţele teratogene diferă considerabil cu specia, probabil în
funcţie de anumite particularităţi metabolice. Aceasta explică dificultăţile în interpretarea
rezultatelor obţinute experimental şi limitează transpunerea datelor de la animalele de
laborator la om. Se apreciază că un medicament nou prezintă risc teratogen la om atunci
când, administrat în doze apropiate de cele terapeutice, provoacă malformaţii
congenitale la animale din mai multe specii.
Riscul dismorfogen al medicamentelor este probabil mic deoarece, în condiţiile
folosirii terapeutice, probabilitatea sumării tuturor factorilor cauzali şi condiţionanţi pentru
dismorfogeneză este mică. Stabilirea etiologiei malformaţiilor la om, prin studii
epidemiologice retrospective şi prospective, prezintă dificultăţi considerabile, iar valoarea
predictivă a cercetărilor experimentale este relativ mică.
În funcţie de rezultatele obţinute în studiile experimentale şi clinice, situaţia diferitelor
medicamente relativ la riscul embriotoxic/dismorfogen se poate încadra în următoarele
categorii:
– risc embriotoxic/dismorfogen evidenţiat la om (trim. I) – medicamente de
categorie X incompatibile cu sarcina (chimioterapicele anticanceroase);
 – risc embriotoxic/dismorfogen dovedit la animale de laborator; lipsesc studii
largi privind folosirea medicamentului la om, dar beneficiul în unele situaţii depăşeşte
riscul – medicamente de categorie D (unele antiepileptice);
– risc embriotoxic/teratogen dovedit la animale de laborator, dar nu există
studii controlate la om; beneficiul utilizării medicamentului într-o situaţie patologică
în timpul sarcinii de obicei depăşeşte riscurile - medicament de categorie C
(majoritatea medicamentelor);
– studii experimentale nu au evidenţiat efecte embriotoxice/teratogene, lipsesc
studii largi la om dar experienţa utilizării acestor medicamente nu a demonstrat
existenţa unor reacţii adverse – medicamente de categorie B (penicilinele);
– atât studii experimentale cât şi folosirea largă la om nu au evidenţiat efecte
embriotoxice/teratogene – medicamente de categorie A (vitaminele prenatale).
În stadiul actual au fost stabilite riscuri embriotoxice/teratogene certe pentru parte
dintre citotoxicele anticanceroase. Au fost semnalate malformaţii diverse îndeosebi
craniofaciale şi osoase. Se consideră că sarcina şi tratamentul cu asemenea medicamente sunt
incompatibile. Câteva medicamente antiepileptice prezintă risc dismorfogen cert – fenitoină,
trimetadionă, acid valproic. Se apreciază însă că medicaţia antiepileptică trebuie folosită şi în
timpul sarcinii (dar în dozele active cele mai mici), deoarece epilepsia în sine, mai ales
cazurile grave, prezintă un risc dismorfogen considerabil. Multe preparate hormonale sexuale
sunt riscante pentru sarcină. Estrogenii pot provoca feminizarea fătului masculin, malformaţii
ale tractului genitourinar la bărbaţi, malformaţii uterine; dietilstilbestrolul (şi posibil alţi
estrogeni), administrat în timpul sarcinii, poate fi cauză de adenocarcinomatoză vaginală la
fetiţe. Steroizii androgeni şi anabolizanţi, ca şi progestative cu proprietăţi androgenice, pot
produce masculinizarea fătului feminin când se administrează în ultimele 2 trimestre ale
sarcinii; pentru contraceptivele hormonale orale sexualitatea nou-născutului poate fi
nedefinită. Alte medicamente cu risc dismorfogen cert sunt izotretinoina şi etretinatul
(îndeosebi periculoase în această privinţă), penicilamina, disulfiramul. Risc dismorfogen
incert au amfetaminele, antidepresivele triciclice, glucocorticoizii, vitaminele A şi D,
clorochina şi hidroxiclorochina (în doze mari).
Multe medicamente, administrate mamei, pot produce asupra fătului şi nou-născutului
efecte toxice de tipul celor cunoscute la adult: ototoxicitate pentru antibioticele
aminoglicozidice; displazie de smalţ dentar pentru tetracicline; „sindrom cenuşiu“ pentru
cloramfenicol; hiperbilirubinemie, icter nuclear, pentru unele sulfamide; bradicardie,
hipoglicemie pentru propranolol; aritmii cardiace pentru tocoliticele stimulante beta-
adrenergice, introduse intravenos; deprimare centrală pentru barbiturice, benzodiazepine,
morfină şi alte opioide; sedare, tulburări motorii extrapiramidale pentru neuroleptice;
bradicardie şi deprimare centrală pentru lidocaină. Iodul şi tioamidele antitiroidiene pot fi
cauză de guşă sau fenomene de hipotiroidism, după cum antidiabeticele orale pot provoca
hipoglicemie. Chinina, clorochina, hidroxiclorochina, administrate în doze mari la gravide,
produc ocazional trombocitopenie, retinopatie sau afectează toxic auzul la copil.
Au fost semnalate reacţii adverse idiosincrazice la făt sau la nou-născut după
administrarea unor medicamente în cursul sarcinii - anemie hemolitică pentru sulfamide sau
nitrofurantoină la copiii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază. De asemenea, este
posibil să apară dependenţă, respectiv dezvoltarea unui sindrom de abstinenţă sever la nou-
născut, atunci când mamele au fost tratate prelungit cu opioide, barbiturice sau
benzodiazepine în timpul sarcinii.
Unele medicamente pot produce accidente obstetricale şi complicaţii perinatale:
ocitocicele pot fi cauză de avort, naştere prematură sau accidente în timpul naşterii iar
tocoliticele pot întârzia naşterea sau opri travaliul.
Multe medicamente se pot elimina sub formă activă prin laptele matern, de obicei prin
difuziune. Această cale de eliminare a medicamentelor este importantă în perioada de
alăptare, prin efectele farmacologice pe care le pot produce aceste medicamente la sugar.
 6. Medicamentele la copii

Schimbările fiziologice majore care survin în primul an de viaţă la copii pot

influenţa mai ales parametri de farmacocinetică ai medicamentelelor, de aceea în cazul
nou născuţilor şi copilului mic trebuie acordată o atenţie deosebită farmacocineticii
substanţelor medicamentoase. Pe de altă parte se ştie că nu există diferenţe de
farmacodinamie între medicamentele utilizate în pediatrie comparativ cu cele utilizate la
adult cu mici excepţii (în cazul copiilor există ţesuturi ţintă care se maturează la naştere
sau imediat după naştere cum ar fi persistenţa canalului arterial).
Absorbţia medicamentelor în cazul nou născuţilor şi copiilor se realizează si
respectă aceleaşi principii generale de cinetică a medicamentului ca şi în cazul adultului.
Totuşi fluxul sangvin la nivelul tractului gastro-intestinal se modifică foarte mult în
primul an de viaţă şi de aceea pot apare diferenţe de absorbţie ale medicamentelor mai
ales dacă sunt administrate pe cale orală. Absorbţia după administrarea injectabilă
intramusculară sau subcutanată depinde foarte mult de vascularizaţia muşchiului sau
ţesutului subcutanat în care urmează a fi injectat medicamentul. Fluxul sanguin poate fi
redus la aceste niveluri (în caz de insuficientă cardiacă sau în caz de şoc cardiovascular).
Copiii prematuri au un deficit de masă musculară. Ei necesită de cele mai multe ori
administrarea medicamentelor pe cale injectabilă, cu atât mai mult cu cât există în cazul
lor şi o diminuare a perfuziei periferice. În aceste condiţii, apar dificultăţi şi
neregularităţi în absorbţia medicamentelor, câteodată medicamentul rămânând la nivel
muscular şi absordindu-se mai lent decât normal. Alteori prin administrarea perfuzabilă a
medicamentelor, se ating rapid concentraţii foarte mari plasmatice cu potenţial toxic (ex.
în cazul administrării anticonvulsivantelor, tonicardiacelor sau aminoglicozidelor).
La scurt timp după naştere încep să apară modificări fiziologice la nivelul
tractului gastro-intestinal al nou-născutului. În cazul copiilor născuţi la termen secreţia
fiziologică normală de acid clorhidric începe la câteva ore după naştere şi creşte ulterior
gradual. În cazul prematurilor, secreţia de acid clorhidric apare mult mai încet, cea mai
mare concentraţie atingandu-se abia după ziua 4 sau 5 de viaţă. În aceste condiţii
medicamentele sunt total sau parţial inactivate de ph-ul scăzut al conţinutului gastric şi
nu pot fi administrate oral. Timpul de golire al stomacului este prelungit în primele zile
după naştere (ajungând la 6-8 ore), astfel că în cazul medicamentelor care se absorb din
stomac acestea rămân o perioadă mai lungă de timp la acest nivel şi se pot absorbi în
procent mai mare decât s-ar anticipa în mod normal.
În cazul medicamentelor care se absorb din prima porţiune a intestinului subţire,
efectul terapeutic se instalează după o perioadă mai lungă de timp. Peristaltica nou
născutului prezintă neregularităţi de dinamică şi de cele mai multe ori poate fi încetinită,
astfel că proporţia medicamentului absortită de la nivel intestinal poate fi impredictibilă.
O creştere a peristalticii intestinale mai ales în condiţii de diaree scade proporţia de
medicament absorbit, prin scăderea timpului de contact dintre medicament şi mucoasa
intestinală. Activitatea enzimelor gastrointestinale este mult mai scăzută în cazul nou-
născuţilor decât în cazul adulţilor. Acelaşi lucru se observă şi în cazul activităţii amilazei
şi a altor enzime pancreatice de la nivelul duodenului, care sunt mult mai scăzute în
primele 4 luni de viaţă. Nou născuţii au niveluri scăzute ale acizilor biliari şi ale lipazei,
ceea ce duce la o scădere a absorbţiei medicamentelor liposolubile.
Odată cu trecerea nou născuţilor şi copiilor în noi etape de dezvoltare, se produc
modificări ale volumelor de distribuţie ale medicamentelor. În cazul nou născuţilor 70%
din greutatea corpului este reprezentată de apă, comparativ cu adultul normal la care
procentul ajunge la 50-60%. În cazul prematurilor procentul de apă reprezintă 85% din
greutatea corpului. În cazul nou născutului, 40% din greutatea corpului este reprezentată
de apa extracelulară, în timp ce la adult aceasta atinge doar 20% din greutatea corpului.
Diureza nou născuţilor se stabilizează în primele 24-48 de ore de viaţă. Dat fiind
faptul că foarte multe dintre medicamente se distribuie la nivelul compartimentului apei
extracelulare, trebuie ţinut cont de toate aceste variabile mai ales atunci când se
administrează medicamente hidrosolubile şi mai puţin în cazul medicamentelor
liposolubile.
Prematurii au ţesut adipos în procent de 1% din greutatea corpului, în timp ce nou
născuţii la terment au un procent de 15%. În acest sens medicamentele care au tendinţa să
se acumuleze în ţesutul adipos, pot determina în cazul prematurilor concentraţii
plasmatice mult superioare comparativ cu un nou născut la termen.
Un alt parametru de care trebuie ţinut seama este reprezentat de legarea de
proteinele plasmatice, albumina fiind proteina cu cea mai mare capacitate de legare. În
cazul nou născuţilor, capacitatea de legare de albumină este mult diminuată, ceea ce duce
la creşterea fracţiei libere de medicament la nivel plasmatic (mai ales în condiţiile
administrării de fenobarbital, diazepam, fenitoină, anestezice sau ampicilină). Mai mult,
există anumite medicamente care intră în competiţie cu bilirubina serică pentru a se lega
de albumină. Datorită unei permeabilităţi crescute a barierei hemato-encefalice, o
cantitate crescută de bilirubină se poate acumula la nivelul creierului şi poate determina
icter nuclear (mai ales în cazul administrării sulfamidelor).
Metabolizarea medicamentelor se produce mai ales la nivel hepatic cu ajutorul
enzimelor specifice. În cazul nou născuţilor, funcţiile enzimelor hepatice sunt mult
diminuate ( capacitatea de metabolizare a ficatului fiind redusă la 50-70% comparativ cu
cea de la adult). De expemplu, funcţia enzimelor care intervin în glucuronoconjugare se
definitivează abia după al 3-lea, al 4-lea an de viaţă. Dacă nu se ţine seama de
imaturitatea funcţională hepatică şi nu se ajustează dozele pot apare frecvent reacţii
adverse mai ales în cazul medicamentelor care se metabolizează pe cale hepatică. În
cazul copiilor mici cu vârste cuprinse între 1-3 ani, rata de metabolizare hepatică este
mult mai mare decât rata de metabolizare de la adult, în această situaţie dozele calculate
pe kg.corp fiind mult mai mari decât cele caracteristice altor perioade de dezvoltare din
viaţa copilului.
Rata de filtrare glomerulară este mult mai mică în cazul nou născuţilor decât în
cazul copilului mic, adolescenţilor sau adulţilor. Rata de filtrare glomerulară la nou
născuţi reprezintă 30-40% din valoarea înregistrată la adult. În cazul prematurilor sub 34
de săptămâni rata de filtrare este mult mai mică. Filtrarea glomerulară începe să se
îmbunătăţească după prima săptămâna de viaţă, astfel încât la sfârşitul acesteia ea va
creşte cu 50% comparativ cu valoarea înregistrată în prima zi de viaţă, abia la sfârşitul
primului an de viaţă atingând valoarea de la adult. În cazul copiilor cu vârste de până la 3
ani, rata de filtrare glomerulară este mult mai mare decât rata înregistrată la adult, de
aceea acestor copii li se vor administra doze mai mari/kg.c. decât la adult, mai ales în
cazul medicamentelor care se elimină predominant renal. De exemplu în cazul unui nou
născut de 5 zile, doza de ampicilină este de 50-100mg/kg.c/zi în două prize, la interval de
12 ore. În cazul unui nou născut cu vârstă de peste 1 săptămâna, doza este de 100-
200mg/kg.c/zi în trei prize, la 8 ore interval.
Legat de farmacodinamia specifică nou născuţilor, este deja bine cunoscut faptul
că administrarea indometacinului este benefică în cazul nou născuţilor ce prezintă
persistenţă de canal arterial. Perfuzia cu prostaglagina E1 este indicată în cazul copiilor
cu Tetralogie Fallot, dar în acest caz pot apare şi reacţii adverse la medicament precum
hiperplazia antrală (fenomen dependent de doză şi specific copiilor). Nou născuţii sunt
mult mai sensibili la efectele nervos centrale ale opioidelor decât copii mai mari sau
adulţii, de aceea în cazul acestora se impune prudenţă în condiţiile în care sunt expuşi la
astfel de substanţe (ex. expunerea la codeină).
Forma farmaceutică prin care se administrează medicamentele la copii are o
foarte mare importantă. Majoritatea medicamentelor prescrise copiilor sunt sub formă de
siropuri, poţiuni sau suspensii, foarte rar fiind prescrise soluţii alcoolice. În principiu este
interzisă administrarea comprimatelor copiilor mai mici de 3 ani (cu excepţia cazurilor în
care se administrează dizolvate).
Complianţa la tratament este destul de variabilă în pediatrie atât pentru medicul
curant cât şi pentru părinţi. Frecvent se produc erori de sub sau supradozare datorate
unităţilor de măsură dozatoare ( există linguriţe dozate între 2,5-7,5 ml sau între 2,5-10
ml). Cea mai corectă calibrare ar trebui făcută cu o seringă dozatoare şi nu cu linguriţa.
De asemenea ritmul administrărilor trebuie foarte clar explicat părinţilor, pentru a
nu apare aceleaşi fenomene de supra sau subdozare. În cazul tratamentului cu antibiotice
durata totală a tratamentului are o mare importantă, tratamentul neputând fi oprit mai
devreme de 7-10 zile. Cu toate că simptomatologia poate dispare după o cură de 4-5 zile
de antibioterapie, părintele trebuie învăţat de ce nu trebuie oprită cura mai devreme de 7
zile. În cazul infecţiilor urinare la copii aceste cure pot ajunge şi până la câteva luni de
zile de tratament. Supradozarile medicamentoase la copii trebuie adesea discutate cu
părinţii. În acest sens este bine să fie frecvent contabilizate numărul formelor
farmaceutice ce urmează a fi administrate. De altfel, producătorii de medicamente îşi iau
tot felul de măsuri de precauţie în ceea ce priveşte ambalajul primar al
medicamementului pentru ca acesta să nu poată fi desfăcut de către un copil lăsat fără
supraveghere. Deoarece dozele în pediatrie se calculează în funcţie de greutatea
corporală, cele mai multe greşeli apar din cauza calculării eronate a acestor doze (o
simplă înmulţire cu un ordin de mărime în plus poate fi fatală mai ales în cazul
tonicardiacelor care au un indice terapeutic mai mic de 10). Multe medicamente se
excretă prin laptele matern şi în felul acesta pot ajunge la sugar. În asemenea situaţii fie
se evită medicamentul respectiv, fie se întrerupe alăptarea (doar în situaţia în care este
absolut necesar), altfel pot apare efecte nedorite la sugar.
Dacă mama trebuie să ia o anumită medicaţie despre care se cunosc toate
notiunele de siguranţă, optim ar fi ca aceasta să-şi administreze medicaţia la 30-60 de
minute după alăptare şi cu 3 ore înainte de următoarea alăptare. Dacă mama trebuie să ia
un medicament despre care nu se ştiu toate datele referitoare la siguranţa acestuia, în
principiu alăptarea va fi întreruptă. Majoritatea antibioticelor administrate mamelor care
alăptează pot fi detectate în laptele matern. Dintre acestea, tetraciclinele pot realiza în
lapte o concentraţie de 70% din concentraţia plasmatică realizată la mamă şi determină
afectări ireversibile ale dentiţiei sau oaselor copiilor. Sedativele şi hipnoticele
administrate mamelor care alăptează se excretă prin lapte şi pot determina la copil efecte
farmacologice (de exemplu fenobarbitalul poate determina letargie şi diminuarea
reflexelor). În cazul mamelor care primesc tratament cu izoniazidă concentraţia realizată
de acest medicament în lapte este foarte crescută şi poate determina semne vizibile de
deficit de piridoxină la copil dacă mama nu primeşte tratament adjuvant cu piridoxină.
Substanţe precum heroina, metadona, morfina se excretă prin laptele matern şi pot
determina dependenţă la nou-născut. În cazul apariţiei dependenţei la nou-născut,
heroina sau morfina vor fi înlocuite la mamă cu metadona, chiar dacă alăptează.
Administrarea acesteia se face sub supraveghere medicală, iar întreruperea administrării
metadonei nu trebuie sub nici un caz să se facă brusc. Consumul de alcool în exces în
cazul mamelor care alăptează poate să producă semne de intoxicaţie etanolică la nou
născut. În cazul mamelor fumătoare care alăptează, nivelul nicotinei este destul de mic şi
nu produce simptomatologie la copil. Acealaşi lucru este valabil şi în cazul cafeinei.
Totuşi este bine că aceste substanţe să fie administrate la 30 de minute după alăptare.
Alte medicamente de care trebuie ţinut cont în cazul mamelor care alăptează sunt
substanţele radioactive (cum ar fi iodul radioactiv), chimioterapicele anticanceroase sau
litiul (în aceste situaţii se contraindică absolut alăptarea).
Din cauza diferenţelor de farmacocinetică raportate între nou născuţi şi copii, o
simplă reducere a dozelor administrate la adult nu este întotdeauna sigură. Copilul nu
este un adult în miniatură. De aceea, dozele trebuie administrate în funcţie de indicaţiile
prevăzute în RCP de către producător şi numai după ce medicamentul a fost testat prin
studii clinice la copii conform noilor reglementări europeene. Calculul dozelor în funcţie
de vârstă sau greutate duc la obţinerea unor doze care în majoritatea cazurilor sunt
subestimate. De aceea cea mai sigură metodă de calcul a dozelor este cea în care se ţine
cont de suprafaţa corporală. În calculul dozelor se mai poate apela şi la formula Young:

Doza= doza (adult) x vârsta(ani)/(vârsta(ani) +12)

sau la formula Clark :

Doza= doza (adult) x greutatea(kg)/70

Totuşi toate aceste aproximări nu sunt sigure în stabilirea dozelor, singurele

informaţii certe care trebuie luate în considerare în ceea ce priveşte stabilirea dozelor la
copii sunt cele rezultate în urma studiilor clinice pediatrice în cazul unei anumite grupe
de vârstă şi pentru o anumită situaţie clinică bine definită.
 7. Medicamentele la vârstnici

Persoanele în vârstă de peste 65 de ani, care reprezintă un procent din ce în ce mai

mare din populaţia generală a globului, pun probleme speciale legate de modificările care
apar, în mod fiziologic, în funcţionalitatea anumitor aparate şi sisteme. Printre aceste
modificări se numără incidenţa crescută a anumitor boli, unele chiar asociate la acelaşi
individ, sau apariţia problemelor nutriţionale. Printre maladiile mai frecvent întâlnite la
vârstnici se numără ateroscleroza, boala coronariană, insuficienţa cardiacă, diabetul,
afecţiunile vasculare cerebrale sau demenţa vasculară, maladia Alzheimer, boala Parkinson,
degenerescenţa maculară senilă, cataracta etc. Această patologie complexă creşte, în mod
firesc, necesarul de medicamente la această categorie de vârstă.
În acelaşi timp la bătrâni apare o scădere progresivă a capacităţii funcţionale a
majorităţii organelor vitale:
- scade filtrarea glomerulară, datorită unei insuficienţe funcţionale renale, asociată cu
scăderea efectivă, cu aprox. 20%, a greutăţii rinichilor;
- scade fluxul sanguin hepatic, cu aprox. 40-45%, cu apariţia unei insuficienţe
funcţionale hepatice;
- se reduce debitul cardiac, cu dezvoltarea progresivă a unei insuficienţe cardiace, care
induce o hipoperfuzie în majoritatea ţesuturilor şi organelor;
- scade capacitatea respiratorie maximă, cu scăderea funcţiei respiratorii.
Toate acestea influenţează răspunsul organismului vârstnicului la medicamente, în
special prin alterarea farmacocineticii şi farmacodinamicii anumitor substanţe active. În plus,
scade şi complianţa la tratament, în sensul că bolnavul vârstnic are dificultăţi în procurarea
medicamentelor şi chiar în administrarea lor (amnezie trecătoare, confuzii privind schema
terapeutică, tulburări de înghiţire, chiar fenomene depresive cu refuzul oricărei terapii etc.).
Consecinţele farmacologice ale acestor modificări legate de vârstă se concretizează
prin:
- Modificarea comportamentului farmacocinetic al medicamentelor
- Modificarea comportamentului farmacodinamic al medicamentelor
- Creşterea frecvenţei interacţiunilor medicamentoase datorită polipragmaziei, adică
a unui număr mare de medicamente administrate concomitent unui bolnav.
Modificarea comportamentului farmacocinetic al medicamentelor poate afecta
absorbţia, distribuţia şi/sau eliminarea substanţelor active.
Absorbţia digestivă a medicamentelor scade cu vârsta, scăderea fiind semnificativă
peste 70 de ani. Absorbţia medicamentelor liposolubile nu va fi influenţată, deoarece ele se
absorb repede şi complet. În schimb, absorbţia medicamentelor parţial
liposolubile/hidrosolubile va scădea şi consecutiv va creşte mult variabilitatea interindividuală
a răspunsului terapeutic la medicamentele parţial liposolubile (variabilitate care în mod
normal este mică) – ex. digoxina. Există şi alte situaţii care pot interfera cu rata de abosrbţie a
medicamentelor, cum ar fi schimbarea obiceiurilor alimentare, consumul în exces de antiacide
şi laxative, încetinirea golirii gastrice.
 Distribuţia medicamentelor va fi modificată la vârstnici deoarece la aceştia scade
conţinutul de apă al organismului şi creşte conţinutul de lipide, se reduce masa musculară şi
scade concentraţia albuminelor serice.
Scăderea conţinutului în apă afectează medicamentele hidrosolubile, cu scăderea
volumului lor de distribuţie, creşterea consecutivă a concentraţiei lor plasmatice şi implicit,
creşterea intensităţii efectului lor farmacodinamic.
Creşterea conţinutului de lipide afectează medicamentele liposolubile cu creşterea
volumului lor de distribuţie, scăderea consecutivă a concentraţiei lor plasmatice şi implicit,
scăderea intensităţii efectelor lor farmacodinamice.
Scăderea concentraţiei albuminelor serice, care fixează multe medicamente, în special
acizi slabi, poate creşte intensitatea efectului lor farmacodinamic, prin creşterea concentraţiei
formei libere, nelegate.
Eliminarea medicamentelor se face în funcţie de solubilitatea lor în apă sau lipide.
Medicamentele hidrosolubile se elimină prin excreţie renală, medicamentele liposolubile sunt
metabolizate în ficat.
Metabolizarea hepatică a medicamentelor interesează în principal substanţele
liposolubile, deoarece acestea sunt supuse unei metabolizări hepatice extensive. La vârstnici
apare o scădere a funcţionalităţii hepatice, manifestată prin scăderea fluxului sanguin hepatic
şi/sau modificări mai ales în reacţiile de fază I, care au loc la nivelul sistemului oxidativ
microzomial hepatic. Ca atare, va creşte concentraţia plasmatică a medicamentelor
liposolubile cu creşterea duratei lor de acţiune şi a riscului toxic. Riscul poate fi crescut
pentru medicamentele a căror metabolizare determină apariţia de metaboliţi activi în
concentraţii relevante clinic, cum ar fi: diazepamul, amitriptilina, clorpromazina, morfina.
Astfel se prelungesc şi se amplifică atât efectele benefice cât şi cele toxice. De asemenea,
poate scădea metabolizarea de prim-pasaj hepatic pentru unele medicamente care trec prin
acest proces.
Excreţia renală este afectată, de asemenea, de vârstă. Se pare că după 30 de ani
clearance-ul creatininei scade constant dar totuşi nivelul creatininei nu creşte în mod
echivalent, deoarece producţia acesteia scade odată cu reducerea masei musculare la vârstnici.
Implicaţiile clinice ale reducerii clearance-ului creatininei, deci a procesului de excreţie
renală, sunt semnificative pentru substanţele care se elimină în majoritate pe cale renală sau
pentru cele cu un indice terapeutic mic, caz în care mici creşteri ale concentraţiei plasmatice
pot determina reacţii adverse de tip toxic. Rezultatul practic constă în prelungirea timpului de
înjumătăţire al acestor medicamente. Ca atare, se recomandă reducerea dozei zilnice
proporţional cu scăderea clearance-ului la creatinină, existând în practică o serie de formule
matematice care pot fi folosite pentru realizarea corecţiei de dozaj. O trăsătură interesantă a
involuţiei funcţionale la vârstnici o reprezintă faptul că, odată cu înaintarea în vârstă,
insuficienţa renală apare mai repede decât cea hepatică. În consecinţă, iniţial se instalează o
insuficienţă renală, fără insuficienţă hepatică. Ca atare, se vor elimina mai dificil
medicamentele cu molecule hidrosolubile, a căror cale principală de excreţie este cea renală.
Medicamentele liposolubile nu vor înregistra tendinţe de acumulare, dar se vor
acumula metaboliţii lor hidrosolubili. Produşii de metabolism pot fi inactivi, la fel de activi
farmacologic ca medicamentul, mai activi farmacologic decât acesta sau toxici. Dacă
metabolitul este la fel de activ ca şi medicamentul sursă, durata efectului medicamentului va
creşte. Daca metabolitul este mai activ decât medicamentul sursă, intensitatea efectului
medicamentului va creşte. Dacă metabolitul este toxic, toxicitatea medicamentului va creşte.
În concluzie, vârsta afectează comportamentul farmacocinetic atât al
medicamentelor hidrosolubile cât şi pe cel al medicamentelor liposolubile.
Modificările în farmacodinamia unor medicamente la vârstnici pot face ca efectele
unor concentraţii similare de medicament la locul de acţiune să fie mai mari sau mai mici
comparativ cu subiecţii tineri datorită mai multor cauze, cum ar fi modificările în
interacţiunile medicament-receptor, efectele postreceptor, răspunsurile homeostazice
adaptative diferite. Este modificată densitatea şi/sau afinitatea receptorilor farmacologici,
cuplarea dintre receptor şi sistemele efectoare, ceea ce are drept consecinţă reducerea
răspunsului organelor la diferiţi stimuli farmacologici. Apare şi o reducere a rectivităţii
mecanismelor homeostatice datorată unei funcţionări anormale a sistemelor reglatoare
generale, cu existenţa unui echilibru fragil şi uşor alterabil sub influenţa acţiunii unor agenţi
externi, fie patologici, fie medicamentoşi. Astfel, studii clinice au demonstrat că vârstnicii pot
avea o “sensibilitate” mai mare la anumite medicamente, crescându-le astfel riscul de
producere a unor reacţii adverse. Medicamente mai agresive la vârstnici pot fi considerate
unele sedativ-hipnotice precum şi unele analgezice (morfina şi derivatele).
O altă provocare ţine de numărul mare de medicamente administrate concomitent unui
bolnav de mai mulţi doctori, pentru diferite afecţiuni asociate, fapt ce creşte mult riscul
interacţiunilor medicamentoase. Polipragmazia la vârstnici este o problemă complicată, cu
implicaţii atât pentru pacient, cât şi pentru societate în ansamblu, legat şi de costul ridicat al
terapiei. Statistici efectuate în SUA au arătat că aproximativ două treimi din persoanele cu
vârstă peste 65 de ani iau medicamente, iar numărul mediu prescris este de 5-6 substanţe pe
reţetă şi 2 din clasa OTC (eliberabile fără prescripţie medicală), acest număr crescând în
condiţiile spitalizării. Se pare că femeile consumă mai multe medicamente decât bărbaţii,
diferenţa fiind datorată substanţelor care acţionează ca psihotrope sau antireumatice. Ca un
rezultat al polipragmaziei, aproximativ 40% din bolnavii vârstnici prezintă riscuri de apariţie
a reacţiilor adverse prin interacţiuni medicamentoase.
O categorie de interacţiuni medicamentoase care poate genera reacţii adverse la
vârstnici este cea în care sunt implicate medicamente care inhibă metabolizarea hepatică a
altor medicamente asociate. Dintre inhibitoarele sistemului enzimatic citocromial hepatic
prescrise deseori la vârstnici se numără unele antiulceroase (cimetidina, omeprazolul), unii
azoli antifungici (ketoconazol, itraconazol, fluconazol), unele macrolide (eritromicina,
claritromicina), unele antidepresive din clasa inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei
(fluoxetină, paroxetină, fluvoxamină), chinidina, diltiazemul. Asocierea acestor medicamente
inhibitorii enzimatice cu alte medicamente care sunt metabolizate prin acel sistem enzimatic
citocromial inhibat, în special izoenzima CYP3A4 a citocromului P450, va determina
creşterea nivelului plasmatic al acestora din urmă şi implicit a toxicităţii lor. Aceste fenomene
sunt cu atât mai grave la vârstnici cu cât la această categorie aparte de pacienţi există o
reducere semnificativă a eliminării medicamentelor, atât a celor hidrosolubile cât şi a celor
liposolubile.
Din toate cele de mai sus rezultă că la vârstnici poate creşte riscul apariţiei diverselor
reacţii adverse la medicamente, deci ele trebuie utilizate, la această categorie de pacienţi, cu
prudenţă crescută. Totuşi, există o serie de grupe terapeutice la care raportul risc-beneficiu
este favorabil, cum ar fi antibioticele, tromboliticele, hipoglicemiantele orale,
antihipertensivele, vaccinurile antigripale. Deci, pentru a realiza o terapie eficientă la
vârstnici, în sensul obţinerii unui maxim de efecte benefice cu un minim de reacţii adverse,
este necesară adaptarea anumitor principii terapeutice, cum ar fi efectuarea unei anamneze
corecte, prescrierea selectivă, după o indicaţie specifică şi raţională, şi după definirea
obiectivului terapeutic. Trebuie începută terapia cu doze mici, care să se crească progresiv în
funcţie de răspunsul obţinut şi reacţiile adverse care apar. În acelaşi timp, medicul trebuie să
fie informat asupra altor medicamente pe care le mai ia bolnavul, inclusiv a vitaminelor sau
suplimentelor alimentare, pentru a preîntâmpina apariţia unor interacţiuni medicamentoase
nefavorabile. Nu în ultimul rând, este necesară evitarea polipragmaziei, cu reducerea
numărului de medicamente administrate concomitent, cu simplificarea schemei de
administrare (e bine să se administreze medicamentele în aceleaşi momente ale zilei), fapt ce
poate creşte complianţa la tratament.
 8. Dezvoltarea medicamentelor

Drumul parcurs de medicamente de la idee până la introducerea lor pe piaţa farmaceutică

a preocupat întotdeauna, cu atât mai mult cu cât, pe parcursul timpului, el a devenit din ce în ce
mai complicat prin numeroasele reglementări impuse de forurile naţionale şi internaţionale în
acest domeniu.
Au fost dezbateri dacă să se vorbească, tradiţional, despre descoperirea medicamentelor
(drug discovery în limba engleză) sau, tot mai agreat în ultima vreme, despre inventarea
medicamentelor (drug inventory în limba engleză). Din punct de vedere lingvistic nu sunt mari
dificultăţi de interpretare, deoarece se descoperă ceea ce există şi se inventează numai ceea e nu
exista înaintea invenţiei. Din punct de vedere juridic lucrurile se complică într-o oarecare
măsură, deoarece toate medicamentele primesc un brevet de invenţie (sunt patentate), indiferent
dacă au fost descoperite (existau deja ca substanţe, dar nu se ştia că pot fi utilizate ca
medicamente) sau au fost inventate (nu existau înainte). Asemenea raţionamente îi fac pe mulţi
autori să prefere termenul de inventare a medicamentelor în locul termenului de descoperire a
medicamentelor, mult mai utilizat altă dată. Pentru a evita o asemenea dispută, s-a preferat
termenul de dezvoltare a medicamentelor.
Producerea unui medicament nou este un proces foarte complicat care necesită foarte
mari investiţii, necesită foarte mult timp şi trebuie să se desfăşoare în acord cu o legislaţie
extrem de complicată şi de severă. Se apreciază, de pildă, că producerea unui medicament nou
necesită investiţii de peste 1 miliard de euro şi durează cel puţin 10-15 ani de cercetări ştiinţifice,
unele din ele extrem de riguros reglementate.
În principiu, se apreciază că există trei mari etape în dezvoltarea medicamentelor, o etapă
numită clasic etapa de descoperire a medicamentelor, care este complet nereglementată, şi două
etape riguros reglementate, etapa de farmacologie preclinică sau non-clinică şi etapa de
farmacologie clinică.

8.1. Reglementări în domeniul medicamentului

 Domeniul medicamentului este, indiscutabil, un domeniu hiperreglementat. Se poate
spune că domeniul medicamentului este reglementat la două niveluri, respectiv, la nivel naţional
şi la nivel internaţional.
La nivel naţional, în ţările dezvoltate în acest domeniu, medicamentul este reglementat
prin legi aprobate de parlamentele ţărilor respective şi prin acte normative secundare acestor
legi.
Există o anume ierahie a actelor normative care, de sus în jos, cuprinde constituţia, legile,
hotărârile de guvern, ordinele de ministru, alte acte normative ale altor autorităţi de
reglementare. Aceste acte normative nu se pot încălca de jos în sus, iar un act normativ de ordin
inferior nu poate fi emis decât dacă autoritatea emitentă a fost abilitată în acest sens printr-un act
normativ de ordin superior.
Sistemul constituţional românesc prevede şi existenţa ordonanţelor de guvern. Acestea
sunt acte normative emise de guvern, dar cu putere de lege. Ele intră în vigoare la data publicării
lor în Monitorul Oficial al României şi, ulterior intrării în vigoare, sunt analizate de parlament
care le adoptă printr-o lege, le modifică printr-o lege sau le abrogă printr-o lege. Există
ordonanţe simple (OG) pe care guvernul le emite în vacanţele parlamentare în baza unei legi
care abilitează guvernul să emită asemenea ordonanţe, şi ordonanţe de urgenţă (OU sau OUG),
care pot fi emise oricând de guvern, cu condiţia să aibă caracter de urgenţă.
În România prima lege a medicamentului a fost ordonanţa de urgenţă (OU) nr. 152/1999
privind produsele medicamentoase de uz uman înlocuită ulterior de titlul XVII Medicamentul
din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii. Responsabilitatea aplicării şi
supravegherii acestei legi revine Ministerului Sănătăţii şi Agenţiei Naţionale a Medicamentului,
instituţie înfiinţată la 1 ianuarie 1999 prin reorganizarea fostului Institut pentru Controlul de Stat
al Medicamentului şi Cercetări Farmaceutice (ICSMCF) Petre Ionescu Stoian, în baza OG nr.
125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului
(în argoul farmaceutic, prin controlul medicamentelor se înţelege evaluarea fizico-chimică a
calităţii medicamentelor, deci o abordare foarte restrictivă). Agenţia Naţională a Medicamentului
este autoritatea naţională de reglementare în domeniul medicamentului în România, adică ceea
ce în limbajul internaţional se numeşte drug regulatory authority (DRA), numită adesea şi
autoritatea competentă (în domeniu).
Rezultă în mod evident că, în România, medicamentul este reglementat la cel mai înalt
nivel, la nivel de lege.
Reglementarea la nivel internaţional se referă la faptul că, în lume, există o serie de
organizaţii internaţionale constituite din ţări care au convenit să promoveze în comun anumite
reglementări în domeniul medicamentului. În esenţă există două tipuri de asemenea organizaţii
internaţionale, organizaţii internaţionale regionale şi organizaţii internaţionale globale.
Organizaţiile internaţionale regionale cuprind grupuri de ţări din anumite zone geografice
care au convenit să promoveze în comun anumite reglementări în domeniul medicamentului (sau
şi în domeniul medicamentului pe lângă alte domenii). Astfel este spre exemplu Uninunea
Europeană (UE) care promovează Directivele Europeene pe care toate ţările membre se grăbesc
să le transpună în legi naţionale. Alte asemenea organizaţii sunt asociaţia ţărilor foste sovietice,
asociaţia ţărilor africane (AFDRA), asociaţia ţărilor latino-americame (MERCADOR), asociaţia
ţărilor sud-est asiatice, etc. O asemenea asociaţie foarte importantă pentru România a fost
asociaţia ţărilor central şi est-europeene invitate să adere la UE (Colaborative Agreement of
Drug Regulatory Authority from Central and Est European Countries, CADREAC) din care a
făcut parte şi România. CADREAC a avut ca obiectiv declarat armonizarea legislaţiei din ţările
membre cu legislaţia UE în vederea aderării acestor ţări la UE şi şi-a îndeplinit pe deplin acest
obiectiv.
Dintre organizaţiile internaţionale globale vom menţiona numai două.
Una dintre aceste organizaţii este Conferinţa Internaţională de Armonizare (International
Conference of Harmonization, ICH). Aceasta este o organizaţie elitistă formată din UE, SUA şi
Japonia. ICH adoptă reglementări în domeniul medicamentului care sunt considerate cele mai
severe şi mai greu de îndeplinit. ICH reprezintă vârful de lance în domeniul reglementărilor
privind medicamentul.
O a doua organizaţie cu caracter global este Conferinţa Internaţională a Autorităţilor de
Reglementare în Domeniul Medicamentului (International Conference of Drug Regulatory
Authorities, ICDRA). Această organizaţie cuprinde autorităţile de reglementare din toate ţările
membre ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), inclusiv România. Scopul ICDRA este
armonizarea reglementărilor în domeniul medicamentului în toate ţările lumii, fapt practic
imposibil, deoarece din ICDRA fac parte ţări din lumea a III-a, puţin dezvoltate în acest
domeniu, alături de ţări membre ICH. ICDRA pune un foarte mare accent pe tratamentele
tradiţionale şi alternative, care pot reprezenta o soluţie în ţările lumii a III-a, în care accesul la
medicamente este foarte limitat din considerente economice. ICDRA şi OMS ar dori ca şi
utilizarea acestor tratamente tradiţionale şi alternative să fie reglementată.

8.2. Descoperirea medicamentelor

Etapa de descoperire a medicamentelor este prima etapă în evoluţia lungă şi anevoioasă

de la o idee la un medicament autorizat de punere pe piaţă. Este o etapă complet nereglementată,
fiecare laborator sau cercetător putând să facă ce consideră el de cuviinţă pentru a obţine
rezultatele care îl interesează.
Având în vedere că, practic întotdeauna, efectul unui medicament este datorat faptului că
moleculele acestui medicament se fixează, de obicei reversibil, de molecule endogene sistemului
biologic în care este administrat medicamentul, rezultă că cea mai sigură cale de a obţine
medicamente noi este să se găsească noi structuri chimice cu noi proprietăţi chimice care să stea
la baza a noi efecte biologice posibil utile terapeutic.
În farmacologia clasică se porneşte de la o structură chimică cunoscută, care are anume
proprietăţi biologice interesante din punct de vedere terapeutic, dar care ar trebui îmbunătăţite.
Această structură chimică devine o structură de bază care se modifică în variate moduri şi rezultă
astfel o gamă largă de substanţe înrudite din punct de vedere chimic. Aceste substanţe se
evaluează din punct de vedere al efectului căutat prin teste simple de farmacodinamie, numite
teste de screening (to screen = a trece prin sită, a cerne). Unele substanţe se dovedesc interesante.
Se apreciază că din aproximativ 25 de încercări rezultă o substanţă interesantă. Modificările de
structură chimică nu trebuie să fie neapărat foarte mari. Uneori modificări mici pot avea
consecinţe foarte mari. În fig. 11.4 (a se vedea 11.1. Simpatomimeticele) se pot constata structuri
chimice foarte apropiate ale unor substanţe foarte diferite din punct de vedere farmacodinamic
(spre exemplu noradrenalina comparativ cu amfetamina).
Uneori pot apărea surprize într-o asemenea cercetare. Spre exemplu, căutându-se noi
medicamente antihistaminice, Charpentier a inventat clorpromazina, primul antipsihotic
fenotiazinic, iar, ulterior, căutându-se noi medicamente fenotiazinice cu efect antipsihotic, s-a
înlocuit atomul de sulf al nucleului fenotiazinic cu o grupare etil şi a rezultat primul antidepresiv
triciclic (a se vedea 19. Antidepresivele). În literatura anglo-saxonă, o asemenea situaţie în care
se caută ceva important şi se găseşte ceva şi mai interesant poartă numele de serendipity.
Termenul provine de la o povste medievală, Cei trei prinţi din Serendip (Serendip era numele
Ceylonului de astăzi) în care aceşti prinţi căutau ceva interesant şi găseau întotdeauna altceva
mai interesant.
În ulimele decenii, datorită dezvoltărilor tehnologice, a apărut şi o altă cale de producere
de medicamente noi, numită uneori şi farmacologie inversă. În acest demers nu se porneşte de la
o moleculă, ci de la un proces funcţional care se doreşte a fi influenţat. De obicei, în derularea
unui asemenea proces există o anume moleculă endogenă cu rol cheie în derularea procesului.
Această moleculă se izolează, i se determină conformaţia sterică pe calculator şi devine moleculă
ţintă. Prin cercetare informatică (in silico) se imaginează noi molecule care să aibă structură
sterică complementară anumitor zone de pe molecula ţintă. Aceste molecule astfel imaginate se
sintetizează efectiv şi se verifică, prin aşa-numitele teste de binding, dacă moleculele nou
sintetizate se fixează efectiv de molecula ţintă. După aceste teste urmează evaluările
farmacologice care stabilesc dacă, în urma fixării moleculelor nou sintetizate de molecula ţintă,
procesul funcţional care se doreşte a fi influenţat este stimulat, inhibat sau nu este influenţat.
Moleculele ţintă pot fi chiar receptori farmacologici iar fixarea substanţelor noi de aceşti
receptori se poate cerceta chiar in vitro. Spre exemplu se pot cupla receptorii farmacologici de
anume substanţe de asemenea natură încât, în urma fixării unei substanţe de cercetat de aceşti
receptori, substanţa cuplată cu receptorul să devină fluorescentă sau să îşi modifice culoarea.
Prin teste pe bază de plăci cu godeuri se pot evalua astfel într-un timp foarte scurt un număr
foarte mare de substanţe.
O altă direcţie de dezvoltare a medicamentelor noi urmăreşte reproducerea la scară
industrială a unor substanţe biologic active în scopul utilizării lor ca medicamente. Este posibilă
o asemenea reproducere prin diverse metode cum ar fi extracţia din ţesuturi biologice
(considerată astăzi, în general, depăşită), sinteza chimică (atunci când structura chimică este
suficient de simplă pentru a permite acest lucru) sau tehnici moderne complexe cum ar fi tehnica
ADN-ului recombinant. Această ultimă tehnologie permite reproducerea la scară industrială a
unor structuri chimice extrem de complexe (interferoni, factori de creştere hematopoietici, etc.),
care nu pot fi reproduse prin sinteză chimică, dar tehnica ADN-ului recombinant nu permite
reproducerea decât a substanţelor cu structură proteică.
Uneori se încearcă modificarea structurii chimice a unor substanţe biologice endogene în
diverse scopuri. Se poate încerca o asemenea modificare în scopul păstrării proprietăţilor
farmacodinamice dar cu îmbunătăţirea proprietăţilor farmacocinetice. Spre exemplu, cuplarea cu
o moleculă de polietilenglicol (PEG), aşa-numita PEG-ilare, creşte mult timpul de înjumătiţire
(spre exemplu PEG-interferonii). Alteori se urmăreşte păstrarea proprietăţilor farmacodinamice,
dar cu îmbunătăţirea suportabilităţii (siguranţei) substanţei. Un exemplu sugestiv în acest sens îl
constituie anticorpii monoclonali himerici. Aceştia sunt anticorpi la care fracţiunea Fab, cu rol
de anticorp, este produsă de obicei la şoarece, iar fracţiunea Fc, care este antigenică, este de
origine umană. Astfel molecula îşi păstrează proprietăţile de anticorp, dar nu mai este antigenică.
În fine, se poate urmări modificarea structurii chimice a unor molecule biologice endogene
pentru modificarea proprietăţilor farmacodinamice. Spre exemplu, de regulă, substanţele
biologice endogene sunt agonişti ai receptorilor farmacologici şi se încearcă modificarea
structurii chimice a acestora de asemenea natură încât să devină antagonişti sau blocanţi ai acelor
receptori.
Există şi laboratoare preocupate să descopere medicamente în diverse surse naturale
plecând, spre exemplu, de la utilizarea unor remedii tradiţionale în cultura populară a unor
populaţii din diverse zone geografice. De obicei se studiază, din punct de vedere
farmacodinamic, produsul respectiv şi, în funcţie de rezultate, se compară diferite extracte
(apoase, uleioase, alcoolice, etc) şi, până la urmă, se încearcă izolarea substanţei chimice
responsabile de efectul farmacodinamic al produsului respectiv. Dacă substanţa astfel descoperită
este interesantă din punct de vedere biologic, aceasta va fi produsă ca medicament, fie prin
extracţie şi purificare din produsul biologic în cauză, fie prin sinteză chimică. De-a lungul
timpului asemenea cercetări au stat la baza descoperirii de medicamente de foarte mare valoare
terapeutică (morfina extrasă din opiu, acidul salicilic din salcie, atropina din Atropa belladona,
etc.).

8.3. Cercetarea reglementată a medicamentelor

După ce au fost descoperite, medicamentele urmează o serie de cercetări riguros

reglementate de legislaţia în vigoare. Aceste cercetări se împart în două mari etape, respectiv,
etapa de cercetare pe animale de laborator şi pe sisteme izolate, numită etapa de farmacologie
preclinică sau non clinică, urmată, în funcţie de rezultatele acestei etape, de o etapă de studii la
om, numită etapa de farmacologie clinică.
În etapa de farmacologie preclinică sau non clinică se studiază aspecte de
farmacodinamie, aspecte de farmacocinetică şi aspecte de toxicologie. Din punct de vedere
farmacodinamic sunt obligatorii studii de farmacodinamie principală (efectele care stau la baza
utilizării terapeutice şi mecanismele lor de producere), studii de farmacodinamie secundară (alte
efecte decât cele care sunt implicate în efectul terapeutic şi mecanismele lor de producere) şi
studii de farmacodinamie toxicologică, numite uneori şi studii de farmacodinamie a siguranţei
(efectele care stau la baza reacţiilor adverse şi mecanismele lor de producere). Din punct de
vedere farmacocinetic sunt obligatorii cel puţin studii privind absorbţia, distribuţia,
metabolizarea şi excreţia (desemnate uneori prin sigla ADME). Din punct de vedere toxicologic
sunt obligatorii studiile de toxicitate acută după doză unică, toxicitate subacută după doze
repetate, toxicitate cronică după doze repetate, toxicitate perinatală şi materno-fetală,
mutagenitate şi cancerogenitate. Toate cele de mai sus constituie însă numai un minim necesar,
ele putând fi completate cu alte cercetări în funcţie de particularităţile substanţei de cercetat.
Dacă în urma tuturor acestor studii se ajunge la concluzia că substanţa cercetată ar putea
avea beneficii care depăşesc riscurile previzibile, se poate trece la etapa de farmacologie clinică.
Această etapă cuprinde studii clinice care se desfăşoară în trei faze numite faza I, faza II şi faza
III.
 Aceste cercetări clinice trebuie să se desfăşoare în condiţii foarte riguroase care să
asigure minimum de riscuri pentru persoanele care participă ca subiecţi în aceste studii şi să
garanteze respectarea riguroasă a demnităţii umane. Aceste studii se desfăşoară în unităţi sanitare
special autorizate în acest sens de către Ministerul Sănătăţii pe baza unui protocol aprobat de
autoritatea naţională de reglementare în domeniul medicamentului (în România Agenţia
Naţională a Medicamentului) şi ulterior de Comisia Naţională de Etică. Studiul poate începe
numai după aprobarea dată de Comisia de Etică, iar după ce a început poate fi inspectat de
Agenţia Naţională a Medicamentului. Aceste studii trebuie să respecte un set foarte riguros de
norme cunoscut sub numele de Reguli de bună practică în studiul clinic (Good Clinical
Practices, GCP). În România nerespectarea GCP se sancţionează penal, sancţiunea fiind
proporţională cu gravitatea faptei. În aceste studii pot fi înrolaţi numai voluntari, sănătoşi sau
bolnavi, după caz. Voluntarii trebuie să îşi exprime acordul de a participa în studiul clinic
respectiv numai după ce au fost informaţi corect şi complet asupra tuturor riscurilor pe care le
presupune participarea în acel studiu, atât verbal cât şi în scris, în limba lor maternă. Voluntarii
au dreptul să se retragă din studiul clinic respectiv în orice moment fără să dea nici un fel de
explicaţii şi fără să suporte nici un fel de consecinţe. Nu sunt admise nici un fel de presiuni
asupra voluntarilor. Ei pot fi recompensaţi pentru participarea lor în studiul clinic respectiv, dar
recompensa nu trebuie să fie atrăgătoare. Nu sunt acceptate în studii clinice persoane
vulnerabile, asupra cărora ar putea fi posibilă exercitarea vre-unei presiuni, cum ar fi militarii în
termen, care răspund la ordine, deţinuţii, pentru care participarea la studiu ar reprezenta o
atenuare a detenţiei, persoanele în mare stare de pauperitate, pentru care o recompensă minimă
are o mare importanţă, etc.
Faza I de studii clinice, prima administrare a substanţei respective la om, se efectuează de
obicei pe voluntari sănătoşi şi este o cercetare a siguranţei clinice şi a farmacocineticii clinice.
Prin siguranţă clinică se înţelege totalitatea riscurilor pe care le presupune expunerea unei
persoane la substanţa de cercetat. Reacţiile adverse care pot să apară pot fi aşteptate pe baza
studiilor de farmacologie non clinică, sau pot fi complet neaşteptate. Din aceste considerente se
studiază evenimentele adverse care apar în urma administrării substanţei, întelegând prin aceasta
orice eveniment neplăcut care este observat la persoana expusă la această substanţă, chiar dacă,
aparent, nu există nici o legătură între manifestarea constatată şi datele ştiinţifice cunoscute până
în momentul respectiv. Studiile de farmacocinetică clinică trebuie să determine particularităţile
farmacocinetice ale medicamentului la om, acestea putând fi diferite de datele de
farmacocinetică cunoscute din cercetarea non clinică. Spre exemplu pot exista izoenzime ale
citocromului P450 care metabolizează medicamentul şi care să fie prezente la anumite specii de
animale, dar să nu fie prezente la om. În finalul acestor studii trebuie să se ajungă la rezultate
concrete privind doza care trebuie administrată la om în condiţii de siguranţă acceptabilă, calea
de administrare, intervalul optim între administrări, toxicitatea limitantă a dozei şi alte asemenea
aspecte care să permită trecerea la etapa ulterioară a cercetării clinice.
Faza a II-a de studii clinice, a primelor încercări terapeutice, se efectuează pe pacienţi
care suferă de o boală susceptibilă să beneficieze de pe urma administrării substanţei respective.
În acestă fază se evaluează eficacitatea medicamentului, adică măsura în care boala evoluează
favorabil sub efectul substanţei de cercetat, şi siguranţa clinică, adică riscurile pe care le
presupune administrarea respectivei substanţe la omul bolnav. În urma acestor cercetări se
lansează ipoteze privind eficacitatea clinică, siguranţa clinică şi eficienţa clinică, adică raportul
beneficiu/risc al substanţei pentru indicaţia terapeutică studiată.
Faza a III-a de studii clinice, de evaluare certificaţională a eficacităţii şi siguranţei, are ca
obiectiv verificarea ipotezelor lansate pe baza studiilor non clinice şi a studiilor clinice de fază
II. Această fază se efectuează pe bolnavi împărţiţi în cel puţin două grupuri (loturi), un grup (lot)
de cercetat şi un grup (lot) martor. Întru-cât în limba engleză grupului martor i se spune grup de
control, acest tip de studiu mai este cunoscut şi sub numele de studiu clinic controlat.
Existenţa lotului martor este esenţială pentru acurateţea cercetării. O evoluţie favorabilă a
bolii la bolnavii trataţi cu substanţa de cercetat nu este neapărat expresia eficacităţii substanţei de
cercetat în tratamentul respectivei boli. Pot interveni numeroşi factori perturbatori asupra
procesului de evaluare a eficacităţii. Unul din acești factori este chiar evoluţia naturală a bolii.
Foarte multe boli evoluează favorabil în mod natural într-un procent mare din cazuri. Numai
dacă evoluţia a fost semnificativ statistic mai bună la lotul de cercetat decât la lotul martor se
poate afirma că medicamentul este eficace în tratamentul respectivei boli. Un alt factor
perturbator este efectul placebo, care constă în evoluţia favorabilă a unei boli sub efectul unei
substanţe inerte din punct de vedere biologic, dacă bolnavului i s-a explicat că acea substanţă
inertă din punct de vedere biologic este un medicament foarte eficace în tratamentul bolii de care
suferă el. Pentru o evaluare corectă a eficacităţii substanţei de cercetat este necesar ca efectul
placebo să aibă aceeaşi influenţă atât asupra bolnavilor din lotul de cercetat cât şi asupra
bolnavilor din lotul martor. Pentru aceasta şi bolnavii din lotul martor trebuie să primească un
tratament, nu numai bolnavii din lotul de cercetat. Bolnavii din lotul martor pot primi fie un
medicament de referiţă cunoscut ca eficace în tratamentul acelei boli, fie o formă farmaceutică
identică cu forma farmaceutică în care este prezentat medicamentul de cercetat, dar care conţine
numai excipienţi, nu şi substanţa activă, formă farmaceutică cunoscută sub numele de placebo
(ca şi efectul descris mai sus). Pentru ca toate loturile de studiu să fie cât mai bine comparabile
din toate punctele de vedere, repartiţia bolnavilor în cele două loturi trebuie să se facă
întâmplător (randomizat). Pentru ca efectul placebo să aibă aceeaşi influență în toate loturile de
studiu, studiul trebuie să fie secretizat. Dacă bolnavii nu cunosc dacă au primit substanţa de
cercetat sau substaţa de referinţă (eventual placebo), studiul respectiv poartă numele de studiu
orb. Dacă nici bolnavii, nici investigatorii nu cunosc care bolnavi au primit substanţa de cercetat
sau substanţa de referință, studiul respectiv poartă numele de studiu dublu orb. Rezultatele unui
studiu clinic controlat randomizat dublu orb sunt considerate foarte convingătore.
După studiile clinice de fază III, medicamentul poate fi autorizat de punere pe piaţă de
către autoritatea competenţă în domeniul medicamentului, dacă toate cercetările efectuate
demonstrează că medicamentul respectiv prezintă beneficii care depăşesc riscurile pentru
indicaţia terapeutică pentru care se propune autorizarea.

8.4. Evaluarea eficienţei medicamentelor

Evaluarea eficienţei medicamentelor, adică evaluarea raportului beneficiu/risc, se face

numai pe bază de dovezi. Aceste dovezi au variate niveluri de probă, ele fiind mai mult sau mai
puţin convingătoare.
Se consideră că o dovadă completă (foarte convingătoare) a eficienţei unui medicament
trebuie să îndeplinească trei condiţii: să existe o ipoteză privind eficienţa medicamentului lansată
pe baza unor studii non clinice şi a unor studii clinice de fază II, acestă ipoteză să fi fost
demonstrată pe baza unui studiu clinic de fază III care a avut ca obiectiv tocmai demonstrarea
acestei ipoteze şi să fi fost demonstrată reproductibilitatea datelor. Dacă datele din studiul clinic
de fază III oferă rezultate neaşteptate, care nu au fost prevăzute în ipoteza care a stat la baza
elaborării protocolului acestui studiu, aceste rezultate neaşteptate se constituie în noi ipoteze care
trebuiesc demonstrate printr-un alt studiu clinic de fază III care să aibă ca obiectiv tocmai aceste
noi ipoteze. Reproductibilitatea datelor se consideră că este demonstrată dacă există mai multe
studii clinice de fază III ale căror rezultate sunt concordante. În această direcţie nu există un
consens al tuturor specialiştilor şi nici al tuturor autorităţilor de reglementare din lume. Unii
consideră că pentru demonstrarea reproductibilităţii datelor sunt suficiente 2 studii clinice de
fază III ale căror rezultate sunt concordante, alţii consideră că sunt necesare 3-5 astfel de studii şi
există şi păreri conform cărora reproductibilitatea datelor poate fi demonstrată printr-o
metaanaliză a unui studiu clinic de fază III şi a mai multor studii clinice de fază II.
Eficienţa unui medicament se evaluează pentru fiecare indicaţie terapeutică în parte. În
evaluarea eficienţei medicamentelor nu se admit extrapolări. Spre exemplu, dacă eficienţa unui
medicament a fost demonstrată într-o formă uşoară de boală, nu este permis să se afirme că
medicamentul respectiv este eficient şi într-o formă severă de boală, dacă eficienţa unui
medicament a fost demonstrată prin adăugarea medicamentului respectiv la tratamentul standard
al bolii, atunci când tratamentul standard al bolii s-a dovedit a nu fi satisfăcător, nu este permis
să se afirme că medicamentul este eficient şi administrat în monoterapie în tratamentul
respectivei boli, dacă s-a demonstrat eficienţa unui medicament anticoagulant în profilaxia
trombozelor din chirurgia urologică, nu este permis să se afirme că respectivul medicament este
eficient şi în profilaxia trombozelor din chirurgia ortopedică, etc. Toate aceste ipoteze trebuie
demonstrate pe bază de studii clinice de fază III care să aibă ca obiective tocmai demonstrarea
acestor ipoteze.
Dacă eficienţa medicamentului pentru o anume indicaţie terapeutică este demonstrată
prin dovezi complete, se afirmă că medicamentul este indicat în acea boală, iar dacă eficienţa
medicamentului este demonstrată printr-o dovadă incompletă, dar care include cel puţin câteva
studii clinice de fază II, se afirmă că medicamentul este propus pentru acea indicaţie terapeutică.
Există şi situaţii în care nu există dovezi ştiinţifice privind eficienţa unui medicament pentru o
anume indicaţie terapeutică, dar există un consens al specialiştilor privind eficienţa
medicamentului pentru respectiva indicaţie terapeutică, Spre exemplu, nu există studii clinice
privind eficacitatea metamizolului (algocalmin) ca antipiretic dar, cel puţin specialiştii din
România şi din America Latină, unde se utilizează frecvent acest medicament, sunt convinşi că
medicamentul are efect antipiretic intens. În această situaţie se afirmă că medicamentul este
utilizat pentru respectiva indicaţie terapeutică.

8.5. Autorizarea medicamentelor

 Pentru a putea fi comercializate în reţelele farmaceutice şi utilizate de pacienţi,
medicamentele trebuiesc autorizate de punere pe piaţă.
Autorizaţia de punere pe piaţă (APP) se acordă de către autoritatea de reglementare în
domeniul medicamentului (autoritatea competentă) la solicitarea producătorului, dacă acesta
poate demonstra că medicamentul său corespunde din punct de vedere al calităţii, eficacităţii şi
siguranţei, adică să demonstreze că medicamentul său prezintă avantaje care depăşesc riscurile
pentru o anume indicaţie terapeutică. Pentru aceasta, producătorul prezintă autorităţii
competente, conform legii, o documentaţie farmaceutică, prin care demonstrează calitatea
farmaceutică a produsului (procedeul de fabricaţie, calitatea materiilor prime, controlul
produsului finit, studii de stabilitate, etc.), o documentaţie farmacologică toxicologică, care
cuprinde totalitatea studiilor farmacologice şi toxicologice non clinice reglementate efectuate, şi
o documentaţie clinică ce cuprinde totalitatea studiilor clinice efectuate. Nu sunt prezentate date
din faza de descoperire a medicamentului. Este autorizată fiecare indicaţie terapeutică.
Rezultatele tuturor datelor ştiinţifice prezentate de producător se rezumă într-un documnent,
aprobat de autoritatea competentă, numit Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP), pus de
producător şi de autoritatea competentă la dispoziţia tuturor specialiştilor din sănătate, şi într-un
document destinat publicului larg, de asemenea aprobat de autoritatea competentă, numit
Prospectul pentru pacient, şi pus de producător în ambalajul medicamentului. Cu ocazia
autorizării, medicamentul primeşte un nume comercial ales de producător, aprobat de autoritatea
competentă şi care este diferit de denumirea comună internaţională. De asemenea, tot cu ocazia
autorizării, medicamentul este clasificat în funcţie de modul de eliberare în farmaciile publice, ca
medicament care se eliberează fără reţetă (OTC), cu reţetă valabilă 6 luni, cu reţetă care se reţine
la farmacie, cu reţetă specială în condiţii restricţionate (în principal pentru medicamentele cu
proprietăţi toxice şi stupefiante) sau ca medicament care se eliberează numai în farmaciile
unităţilor sanitare pentru a fi utilizat numai în unităţile sanitare respective (nu se utilizează în
ambulator). Un medicament original nu poate fi niciodată clasificat ca medicament care se
eliberează fără reţetă (OTC) la prima sa autorizare. Autorizaţia de punere pe piaţă este valabilă 5
ani, după care poate fi reînnoită. Autorizaţia de punere pe piaţă reînnoită este valabilă pe un
termen nelimitat, dacă producătorul sau autoritatea competentă nu fac demersuri pentru
întreruperea ei, în general din considerente de siguranţă a populaţiei, dacă apar pe parcurs date în
acest sens.
După cum se arăta mai sus, producerea unui medicament nou necestă perioade lungi de
timp (se apreciază că etapa de descoperire a medicamentelor durează cca. 1-5 ani iar cercetarea
reglementată – non clinică şi clinică – durează cca. 10-15 ani) şi necesită, de asemenea, investiţii
financiare foarte mari (se apreciază că producerea unui medicament nou necesită investiţii de
peste un miliard de euro). Aceste investiţii enorme sunt realizate de producător, în bună măsură
în interesul progresului terapiei medicamentoase, deci în interes public, şi se consideră că trebuie
să i se acorde producătorului facilităţi economice pentru recuperarea investiţiilor. Aceste
facilităţi economice constau în acordarea unor drepturi de exclusivitate de piată pentru
prodususul original (legea patentului, certificatul suplimentar de protecţie şi exclusivitatea
datelor). Pe durata funcţionării acestor drepturi de exclusivitate de piaţă, nici un alt producător
nu are dreptul să reproducă produsul şi să comercializeze reproduceri ale produsului original.
După dispariţia drepturilor de exclusivitate de piaţă, orice alt producător poate reproduce
medicamentul original. Reproducerea fidelă a unui unui medicament original (aceeaşi substanţă
activă sub aceeaşi formă farmaceutică în aceeaşi cantitate pe forma farmaceutică) poartă numele
de medicament generic. Pentru autorizarea medicamentelor generice, producătorul depune la
autoritatea competentă o documentaţie care conţine date farmaceutice prin care demonstrează
calitatea farmaceutică a produsului (procedeul de fabricaţie, calitatea materiilor prime, controlul
produsului finit, studii de stabilitate, etc.), dar nu mai trebuie să prezinte date farmacologice
toxicologice non clinice şi nici date clinice, deoarece este vorba de exact aceeaşi substanţă
activă. Pot fi necesare uneori studii de bioechivalenţă prin care producătorul de generic să
demonstreze că substanţa activă din produsul său realizează aceleaşi concentraţii la locul de
acţiune şi care persistă pe aceeaşi perioadă de timp, dar acestea nu sunt necesare pentru toate
medicamentele generice. Rezultă de aici că investiţia producătorului de generice în
medicamentele generice este incomparabil mai mică decât investiţia producătorului de
medicamente originale în medicamentele originale. Aceasta face ca medicamentele generice să
fie incomparabil mai ieftine decât medicamentele originale. Se apreciază că primul medicament
generic scade preţul cu cel puţin 25%, după care, prin competiţie de piaţă, preţul medicamentelor
scade progresiv, pe măsură ce apar tot mai multe medicamente generice ale aceluişi medicament
original. De aici rezultă că nu există nici o legătură între valoarea terapeutică a unui medicament
şi preţul la care acest medicament se comercializează în farmacii. Pur şi simplu, medicamentele
noi sunt scumpe iar medicamentele vechi sunt ieftine, indiferent de valoarea lor terapeutică.
Unele medicamente originale constituie progrese foarte mari în terapia farmacologică, ele
reprezentând modalităţi prin care se abordează pentru prima dată un anume proces funcţional.
Spre exemplu, propranololul a permis pentru prima dată blocarea receptorilor -adrenergici,
nifedipina a permis pentru prima dată blocarea anumitor canale de calciu, captoprilul a permis
pentru prima dată inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei I în angiotensină II, ş.a.m.d..
La scurtă vreme după apariţia unor astfel de medicamente, numite în general medicamente
princeps, apar multe alte medicamente cu acelaşi mecanism de acţiune. Spre exemplu, după
apariţia propranololului au apărut multe alte -blocante adrenergice cum ar fi metoprololul,
atenololul, nadololul, acebutololul, nevibololul, etc., după apariţia nifedipinei au apărut multe
alte medicamente care blochează aceleaşi canale de calciu cum ar fi nicardipina, nimodipina,
nisoldipina, nitrendipina, etc, după apariţia captoprilului au apărut multe alte medicamente care
inhibă enzima de conversie cum ar fi lizinoprilul, perindoprilul, fosinoprilul, etc., şi enumerarea
poate continua. Aceste medicamente, care au acelaşi mecanism de acţiune cu medicamentul
princeps şi care, împreună cu medicamentul princeps, constituie o clasă de medicamente cu
acelaşi mecanism de acţiune, sunt numite uneori în lima engleză medicamente me too ceea ce ar
putea fi tradus în româneşte prin expresia hop şi eu. Medicamentele me too nu sunt însă
medicamente generice ale medicamentului princeps. Ele sunt tot medicamente originale ca şi
medicamentul princeps şi se supun aceloraşi rigori şi aceloraşi favoruri ca şi medicamentele
originale. Medicamentele me too au şi ele drepturile lor de exclusivitate de piaţă şi au şi ele
genericele lor, la fel cum au medicamentele princeps.
În ţările membre ale Uniunii Europeene, inclusiv România, exită trei mari proceduri de
autorizare de punere pe piaţă a medicamentelor.
Prima procedură poartă numele de procedură naţională de autorizare şi în cadrul acestei
proceduri, producătorul depune cererea de autorizare şi documentaţia aferentă la autoritatea
naţională în domeniul medicamentului (în România Agenţia Naţională a Medicamentului),
autoritate care decide dacă şi în ce condiţii este autorizat medicamentul respectiv. Medicamentele
care sunt autorizate prin procedura naţională au dreptul să fie comercializate şi utilizate numai în
ţara care le-a autorizat.
A doua procedură poartă numele de procedură centralizată şi, în cadrul ei, producătorul
depune cererea de autorizare şi documentaţia aferentă la Agenţia Europeană a Medicamentului
(European Medicines Agency, EMA), autoritate care decide dacă şi în ce condiţii este autorizat
medicamentul respectiv. Medicamentele care sunt autorizate prin procedura centralizată au
dreptul să fie comercializate şi utilizate în toate ţările membre UE.
În fine, a treia procedură poartă numele de procedură descentralizată şi de recunoaştere
mutuală (reciprocă) şi constă în autorizarea medicamentului concomitent în două sau mai multe
ţări membre UE. În cadrul acestei proceduri, producătorul depune o documentaţie identică la
autorităţile competente din toate ţările membre UE în care doreşte să îşi autorizeze produsul.
Una din aceste ţări este aleasă ca stat de referinţă. Autoritatatea competentă din statul de
referinţă întocmeşte un raport de evaluare şi o propunere de autorizare în anumite condiţii, sau
de respingere a autorizării, pe care le transmite statelor interesate. Dacă toate statele interesate
sunt de acord, produsul se autorizează concomitent în toate aceste state. Dacă statele interesate
nu sunt de acord, sunt prevăzute o serie întreagă de sisteme de mediere între state. Mai întâi are
loc o mediere la nivelul unui grup de lucru constituit din câte un reprezentant al fiecărei
autorităţi competente din toate ţările membre UE, grup de lucru al cărui secretariat este asigurat
de EMA, ulterior dacă nu s-a ajuns la un acord, medierea este asigurată de EMA, iar decizia
EMA poate fi atacată la Comisia Europeană.

8.6. Evoluţia medicamentelor după autorizare

Evoluţia unui medicament nu se opreşte, în nici un caz, odată cu autorizarea sa de punere

pe piaţă. Ea continuă practic toată viaţa medicamentului. Pe parcursul existenţei lor,
medicamentele pot dobândi noi indicaţii terapeutice, se clarifică tot mai mult situaţia reacţiilor
adeverse pe care le pot produce şi, în funcţie de fiecare medicament în parte, îşi definesc clar
locul în terapeutica generală, îşi lărgesc gama de utilizări, şi-o îngustează, sau chiar dispar de pe
piaţă.
În primul rând, foarte adesea, continuă studiile clinice de eficacitate care să stabilească cu
cât mai multă exactitate locul medicamentului respectiv în terapeutica generală. Studiile clinice
efectuate după autorizarea medicamentului pentru indicaţii terapeutice autorizate se numesc
studii clinice de fază IV. Pot exista, de asemenea, studii observaţionale, în care nu se intervine în
nici un fel în deciziile medicului terapeut, dar se analizează rezultatele activităţii sale din punct
de vedere al eficacităţii şi siguranţei medicamentului care interesează.
În egală măsură, imediat după introducerea unui medicament nou pe piaţa farmaceutică,
continuă studiile clinice de eficacitate şi siguranţă pentru lărgirea utilizărilor medicamentului,
încercându-se să se găsească noi şi noi valenţe terapeutice pentru noul medicament. Studiile
clinice efectuate după autorizarea medicamentului pentru indicaţii neautorizate se numesc studii
clinice de fază III B.
O importanţă aparte în supravegherea medicamentelor se acordă siguranţei acestora,
reacţiilor adverse pe care aceste medicamente le pot produce. Producătorul este obligat să acorde
o atenţie deosebită reacţiilor adverse raportate fie spontan, prin sistemul de farmacovigilenţă (a
se vedea 3. Farmacotoxicologia generală), fie în cursul diverselor studii clinice pe care continuă
să le efectueze. În acest sens producătorul prezintă periodic (din 6 în 6 luni în primii 2 ani, anual
în următorii 2 ani şi apoi din 3 în 3 ani) autorităţii competente rapoarte de reevaluare a siguranţei
medicamentului (periodic safety update report, PSUR). De asemenea producătorul este obligat
să prezinte autorităţii competente un plan de management al riscurilor (risk management plan,
RMP) în care să prezinte atitudinea sa şi măsurile pe care le întreprinde pentru minimalizarea
tuturor riscurilor fie ele bine stabilite, potenţiale sau pentru care nu există încă date suficiente.
În afara studiilor efectuate de producător, există foarte adesea şi numeroase alte cercetări
ştiinţifice efectuate de cercetători care nu au nici un fel de legătură cu producătorul. Aceasta face
ca în literatura ştiinţifică de specialitate să existe adesea multe date ştiinţifice privind posibila
eficienţă a medicamentului pentru alte indicaţii terapeutice decât cele pentru care a fost autorizat
medicamentul respectiv. Producătorul este obligat să promoveze medicamentul său (prin
conferinţe ştiinţifice, congrese, etc.) numai pentru indicaţiile pentru care a fost autorizat.
Medicul terapeut trebuie să utilizeze însă medicamentul numai în interesul bolnavului în acord
cu propria sa conştiinţă. Aceasta creează posibilitatea ca medicul terapeut să poată utiliza
medicamentul şi pentru alte indicaţii terapeutice decât cele pentru care medicamentul a fost
autorizat, fără ca prin aceasta să încalce legea. Utilizarea unui medicament pentru indicaţii
terapeutice pentru care nu a fost autorizat se numeşte în general utilizare off label. Deşi, după
cum arătam mai sus, utilzarea off label a unui medicament nu încalcă legea, există ţări în care se
încearcă limitarea utilizării off label a medicamentelor. Spre exemplu, în unele ţări, utilizarea off
label a medicamentelor nu este rambursată de sistemele de asigurări sociale de sănătate. Sau,
există ţări în care, dacă apar reacţii adverse la utilizarea off label a unui medicament, şi dacă
pacientul, bazat pe reacţia adversă apărută, acuză medicul de malpraxis, medicul pierde, în
general, procesul în instanţă (sub argumentul că pentru indicaţia off label nu a fost stabilit în
mod oficial raportul beneficiu/risc).
 9. Influenţarea farmacologică a sistemului nervos

Sistemul nervos reprezintă una din principalele structuri informaţionale ale

organismului realizând prin activitatea sa o corelaţie optimă a activităţilor organismului
bazată pe informaţiile necesare unei bune desfăşurări a acestor activităţi. Sistemul nervos
poate fi împărţit din punct de vedere anatomic în sistem nervos central şi sistem nervos
periferic, iar din punct de vedere fiziologic în sistem nervos somatic şi vegetativ, la rândul
său, sistemul nervos vegetativ fiind împărţit în sistem nervos simpatic şi parasimpatic.
De-a lungul neuronilor, înţelegând prin neuron corpul neuronal cu terminaţiile sale,
informaţia circulă sub forma impulsului nervos care este, în esenţă, o depolarizare propagată
dinspre dendrite către corpul celular şi ulterior către axon între două sinapse. Depolarizarea
membranei neuronale şi propagarea potenţialului de acţiune este datorată, în principal, unor
curenţi de sodiu şi potasiu şi, mai rar, de calciu. Curenţii de sodiu şi calciu sunt curenţi
depolarizanţi şi generează apariţia potenţialului de acţiune pe când curentul de potasiu este
unul repolarizant, readucând membrana neuronală în starea sa de repaus. Aceşti curenţi ionici
sunt datoraţi mişcării pasive a ionilor respectivi prin canale ionice specifice sub efectul
gradienţilor electrochimici transmembranari. De obicei, există un proces declanşator al
potenţialului de acţiune care constă în deschiderea unor canale de sodiu sau, mai rar, a unor
canale de calciu. Deschiderea acestor canale de sodiu sau calciu permite trecerea ionilor
respectivi prin canalele specifice declanşând un influx de sodiu sau, mai rar, de calciu, care se
constituie în curenţi depolarizanţi. Curenţii depolarizanţi depolarizează membrana neuronală
generând potenţialul de acţiune. Depolarizarea este terminată prin închiderea automată a
canalelor respective şi trecerea lor într-o stare inactivabilă, care nu permite trecerea ionilor,
dar nici nu permite deschiderea canalelor. Repolarizarea membranei celulare este produsă
printr-un curent de potasiu apărut ca urmare a deschiderii voltaj-dependente a canalelor de
potasiu. Practic, elementul care deschide canalele de potasiu şi activează curenţii repolarizanţi
de potasiu este însăşi depolarizarea membranei neuronale, ceea ce face canalul de potasiu să
se deschidă întotdeauna ulterior deschiderii canalelor de sodiu sau calciu. Repolarizarea
membranei neuronale trece, de asemenea, canalele de sodiu sau calciu din starea lor
inactivabilă, în care nu permit trecerea ionilor dar nu pot fi deschise, în starea activabilă, care
nu permite trecerea ionilor dar permite deschiderea din nou a canalului respectiv pentru a
genera o nouă depolarizare. Pe de altă parte, depolarizarea membranei neuronale deschide
canale de sodiu voltaj-dependente din vecinătate generând depolarizarea fibrei nervoase şi
propagarea impulsului nervos de-a lungul întregului neuron şi a terminaţiilor sale. Existenţa
stării inactivabile a canalelor de sodiu face ca impulsul nervos să se propage într-o singură
direcţie, anterograd, retrograd nefiind posibil deoarece numai anterograd canalele de sodiu
sunt în stare activabilă, retrograd aceste canale fiind în stare inactivabilă şi neputând fi
deschise.
În sensul obişnuit de circulaţie a impulsului nervos, neuronul se termină întotdeauna
printr-o terminaţie axonală, de obicei butonată, care conţine o membrană presinaptică,
indiferent dacă neuronul respectiv face sinapsă cu un alt neuron sau cu o celulă efectoare.
Membrana presinaptică conţine canale de calciu voltaj-dependente. Depolarizarea membranei
presinaptice deschide aceste canale de calciu voltaj-dependente generând un influx de calciu.
Creşterea concentraţiei calciului în interiorul terminaţiei sinaptice este un element cheie care
declanşează un proces de eliberare a unei substanţe chimice în interiorul fantei sinaptice.
Această substanţă eliberată din terminaţia sinaptică în fanta sinaptică este cea care transmite
mai departe informaţia specifică şi este numită neurotransmiţător sau, mai vechi, mediator
chimic.
Neurotransmiţătorul este depozitat la nivelul terminaţiei sinaptice în anumite vezicule
sinaptice împreună cu alte substanţe chimice numite cotransmiţători şi al căror rol nu este
foarte clar elucidat. În unele situaţii, neurotransmiţătorul conţinut în terminaţiile sinaptice este
sintetizat chiar la nivelul terminaţiilor sinaptice, în alte situaţii el este sintetizat la nivelul
corpului neuronal şi migrează de-a lungul axonului până la nivelul terminaţiei.
Modul în care creşterea concentraţiei calciului în terminaţia sinaptică determină
eliberarea neurotransmiţătorului din veziculele de depozit în fanta sinaptică nu este clar
elucidat, dar terminaţia sinaptică trebuie privită ca un aparat specializat în acest sens. Atât în
membrana veziculelor de depozit cât şi în membrana presinaptică există anumite proteine
specializate în procesul de eliberare a neurotransmiţătorului. Spre exemplu, în membrana
veziculei de depozit există proteinele sinaptobrevină şi sinaptotagmină, iar în membrana
presinaptică există proteinele neurexină şi sintaxină care interacţionează. Au fost descrise, de
asemenea, interacţiuni între sinaptotagmină şi citoschelet. Succesiunea exactă a evenimentelor
la care participă aceste proteine nu se cunoaşte dar prin intervenţia lor are loc o migrare a
veziculelor către membrana presinaptică şi fixarea lor specifică de această membrană.
Urmează o aglomerare de constituenţi membranari în jurul locului de fixare urmată de
generarea unei soluţii de continuitate, probabil sub forma unui por, între vezicula de depozit
şi spaţiul sinaptic prin care se eliberează în fanta sinaptică întreg conţinutul unei vezicule sub
forma unei aşa-numite cuante de neurotransmiţător. Ulterior, comunicarea între vezicula de
depozit şi fanta sinaptică se închide şi vezicula se internalizează goală de conţinut. Procesul
pare să fie unul rapid fiind descris foarte plastic în literatură prin expresia “kiss and run”
(sărută şi fugi). Ulterior, vezicula goală este din nou umplută cu neurotransmiţătorul specific
printr-un proces care diferă în general în funcţie de neurotransmiţător. În mod obişnuit se
eliberează în mod continuu cuante de neurotransmiţător în fanta sinaptică dar cu frecvenţă
mică, aceste descărcări asigurând menţinerea funcţionalităţii sinapsei. Creşterea concentraţiei
calciului în interiorul terminaţiei sinaptice ca urmare a depolarizării membranei presinaptice
determină însă eliberarea simultană a unui număr mare de cuante de neurotransmiţător, de
ordinul sutelor, ceea ce determină o creştere a concentraţiei neurotransmiţătorului în fanta
sinaptică.
Ajuns în fanta sinaptică neurotransmiţătorul difuzează în spaţiul sinaptic şi ajunge să
se fixeze de receptorii specifici situaţi atât pe membrana postsinaptică cât şi pe membrana
presinaptică. Fixarea neurotransmiţătorului de receptorii farmacologici situaţi pe membrana
postsinaptică generează un răspuns celular specific, în funcţie de fiecare neurotransmiţător şi
de receptorii implicaţi. Uneori are loc depolarizarea membranei postsinaptice, prin
deschiderea unor canale de sodiu sau, mai rar, de calciu. Aceasta determină apariţia unui
potenţial postsinaptic excitator care, dacă este suficient de amplu, generează un influx nervos
care se propagă în continuare prin celula căreia aparţine membrana postinaptică. Astfel se
întâmplă, spre exemplu, în cazul sinapselor interneuronale sau la nivelul plăcii motorii.
Alteori se deschid canale de clor care generează un influx al ionilor de clor, sau canale de
potasiu generând un eflux al acestor ioni, în ambele cazuri producându-se o hiperpolarizare
membranară care generează un potenţial postsinaptic inhibitor cu consecinţe inhibitorii asupra
sinapsei respective. Există şi situaţii în care este generat un răspuns celular postsinaptic care
nu presupune modificarea potenţialului membranar, aşa cum se întâmplă adesea cu mulţi
dintre receptorii cuplaţi cu proteine G.
 Efectul neurotransmiţătorului se termină prin dispariţia acestuia din fanta sinaptică.
Această dispariţie diferă în funcţie de neurotransmiţător. Uneori neurotransmiţătorul este
recaptat în terminaţia presinaptică şi ulterior, din citoplasma terminaţiei presinaptice în
vezicula de depozit, cum se întâmplă, spre exemplu, în cazul noradrenalinei. Alteori
neurotransmiţătorul este degradat enzimatic în fanta sinaptică iar componentele rezultate în
urma acestei degradări sunt recaptate în terminaţia presinaptică unde se constituie în
precursori ai sintezei neurotransmiţătorului. În terminaţia presinaptică din aceşti precursori se
sintetizează neurotransmiţătorul care este captat în veziculele sinaptice. Astfel se întâmplă,
spre exemplu, cu acetilcolina. În ambele cazuri există sisteme specifice de transport al
neurotransmiţătorului sau precursorilor atât la nivelul membranei presinaptice cât şi la nivelul
veziculelor de depozit. Există şi situaţii când neurotransmiţătorul este complet degradat în
fanta sinaptică, aşa cum se întâmplă, spre exemplu, în cazul peptidelor neurotransmiţători. În
toate cazurile, la dispariţia neurotransmiţătorului din fanta sinaptică participă, de asemenea,
difuzarea acestuia în afara sinapsei. Fenomenul are o oarecare amploare şi a stat la baza
descoperirii neurotransmiţătorilor.
Sinapsa este dotată, de asemenea, cu sisteme de autoreglare. Unul din aceste sisteme
este constituit chiar de existenţa receptorilor presinaptici, cunoscuţi uneori şi sub numele de
autoreceptori. În general prin intermediul acestor autoreceptori neurotransmiţătorul îşi inhibă
propria eliberare în cadrul unui feeb-back negativ, cum se întâmplă, spre exemplu, cu
receptorii 2 adrenergici presinaptici sau cu unii receptori colinergici sau serotoninergici.
Există însă şi receptori prin intermediul cărora unele substanţe pot influenţa eliberarea altor
neurotransmiţători. Astfel adenozina, acetilcolina, dopamina, prostaglandinele sau
enkefalinele pot să scadă eliberarea de noradrenalină în fanta sinaptică, iar adrenalina poate să
scadă eliberarea de acetilcolină. Dacă se acceptă valabilitatea postulatului lui Dale, conform
căruia un neuron conţine un singur neurotransmiţător (deşi postulatul este pus serios la
îndoială astăzi), trebuie să acceptăm că în jurul unei sinapse principale există sinapse
secundare, fie cu terminaţia presinaptică, fie cu terminaţia postsinaptică a sinapsei principale,
care modulează activitatea sinapsei principale. Neuronii care fac sinapsă cu terminaţia
presinaptică a sinapsei principale acţionează fie prin facilitarea fie prin îngreunarea eliberării
neurotransmiţătorului din terminaţia presinaptică a sinapsei principale. Neuronii care fac
sinapsă cu terminaţia postsinaptică a sinapsei principale acţionează fie prin producerea de
potenţiale postsinaptice excitatorii fie prin producerea de potenţiale postsinaptice inhibitorii
care amplifică sau, respectiv, inhibă răspunsul postsinaptic la neurotransmiţătorul eliberat din
terminaţia presinaptică a sinapsei principale. Existenţa autoreceptorilor şi a sinapselor
secundare în jurul unei sinapse principale se constituie în fapt într-un sistem de reglare rapidă
a funcţiei sinaptice.
Alteori reglarea funcţiei sinaptice este posibilă printr-un mecanism mai lent care
constă în reglarea numărului de receptori farmacologici sau a sensibilităţii acestora. Numărul
receptorilor farmacologici poate să scadă în cazul unei stimulări prelungite a acestora sau să
crească în cazul blocării lor de lungă durată. Modificarea numărului de receptori
farmacologici este posibilă fie prin modificarea sintezei lor, fie prin modificarea exprimării
acestora la suprafaţa membranei sinaptice. Spre exemplu, poate avea loc un proces de
internalizare a receptorilor farmacologici astfel încât ei nu mai sunt disponibili pe faţa externă
a membranei celulare pentru a fi acţionaţi de neurotransmiţător.
Este de asemenea posibilă modificarea sensibilităţii receptorilor farmacologici la
agonistul lor fiziologic. Au fost descrise fenomene de formare a unor legături covalente care
modifică capacitatea receptorului de a-şi modifica conformaţia sterică în urma fixării
agonistului de situsul receptor sau o fosforilare a terminaţiei intracelulare a receptorului
cuplat cu proteinele G astfel încât această terminaţie se interpune între ansa a treia a
receptorului şi proteina G de aşa natură încât proteina G nu se mai poate fixa de receptorul
propriu-zis. În ambele situaţii are loc o desensibilizare a receptorului numită desensibilizare
autologă. Există şi situaţii în care scăderea sensibilităţii receptorului se produce prin
modificarea funcţionalităţii sistemului mesager secund. Spre exemplu în cazul receptorilor
opioizi care sunt cuplaţi cu o proteină Gi şi care, deci, acţionează prin scăderea cantităţii de
AMPc intracelular, s-a descris o creştere a sintezei intracelulare de AMPc pe alte căi decât
adenilatciclaza influenţată de receptor. Acest gen de desensibilizare a fost denumit
desensibilizare heterologă şi poate cuprinde concomitent mai multe tipuri de receptori care
acţionează prin intermediul aceluiaşi tip de mesager secund. Desensibilizarea modifică
transmiterea sinaptică. În general se produce o desensibilizare a receptorilor postsinaptici,
ceea ce are drept consecinţă îngreunarea transmiterii sinaptice. Există însă şi situaţii în care se
produce o desensibilizare a receptorilor presinaptici având drept consecinţă facilitarea
transmisiei sinaptice, cum se întâmplă, spre exemplu, în urma administrării de antidepresive
inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei.
Sistemele de reglare şi control al funcţiei sinapsei trebuiesc privite ca fiind integrate
unor sisteme de control complex care implică doi sau mai mulţi neuroni. În cadrul arcului
reflex, spre exemplu, stimularea dendritelor neuronului senzitiv determină creşterea activităţii
neuronului motor cu care este conectat sinaptic iar acesta, la rândul său, prin intermediul
sinapsei neuroefectoare, declanşează activitatea efectoare specifică. Stimularea activităţii unui
neuron poate avea drept consecinţă modificarea activităţii unor sinapse aparţinând altor doi
neuroni. Un astfel de control extern al unui anume circuit se poate produce în mod reflex sau
sub forma unui control descendent realizat de sistemul nervos central. Spre exemplu, la
nivelul măduvei spinării există un control descendent, realizat de creier, asupra intensităţii
semnalului purtător al informaţiei despre durere.
Influenţarea farmacologică a activităţii sistemului nervos este posibilă, practic, prin
influenţarea funcţiei moleculelor endogene care intervin în funcţionarea acestuia. Spre
exemplu, blocarea canalelor de sodiu împiedică depolarizarea fibrei nervoase şi, ca urmare,
nu mai este posibilă circulaţia influxului nervos. În acest sens acţionează tetrodotoxina, o
toxină care se găseşte în organele interne ale peştelui balon sau fugu. Otrava este foarte
puternică şi, prin mecanismul descris, produce paralizie a musculaturii striate, moartea
apărând ca urmare a paraliziei muşchilor respiratori. Cele mai multe intervenţii farmacologice
sunt însă posibile la nivelul sinapselor. Acţionarea receptorilor postsinaptici cu medicamente
agoniste are acelaşi efect cu creşterea tonusului fiziologic al structurii nervoase respective pe
când administrarea de medicamente care blochează aceşti receptori determină împiedicarea
transmisiei sinaptice, ceea ce este echivalent cu scăderea sau chiar abolirea tonusului
respectivei structuri nervoase. Administrarea de medicamente care stimulează receptorii
presinaptici împiedică eliberarea neurotransmiţătorului în fanta sinaptică având efecte
asemănătoare medicamentelor blocante ale receptorilor postsinaptici, pe când blocanţii
acestor receptori au efecte asemănătoare agoniştilor receptorilor postsinaptici prin creşterea
cantităţii de neurotransmiţător în fanta sinaptică. Creşterea disponibilului de
neurotransmiţător în fanta sinaptică cu stimularea consecutivă a receptorilor postsinaptici se
poate obţine, de asemenea, prin medicamente care cresc eliberarea neurotransmiţătorului în
fanta sinaptică, medicamente care împiedică recaptarea neurotransmiţătorului în fanta
sinaptică, sau medicamente care împiedică metabolizarea neurotransmiţătorului. Toate
medicamentele care cresc disponibilul de neurotransmiţător în fanta sinaptică se numesc de
obicei agonişti indirecţi. Invers, scăderea disponibilului de neurotransmiţător în fanta
sinaptică, cu efecte asemănătoare blocării receptorilor postsinaptici, se mai poate obţine, în
afară de stimularea receptorilor presinaptici, prin împiedicarea sintezei neurotransmiţătorului,
împiedicarea recaptării neurotransmiţătorului în vezicula sinaptică de depozit, inhibarea
mecanismului specific de eliberare a neurotransmiţătorului în fanta sinaptică, sau blocarea
canalelor de calciu presinaptice. În concordanţă cu agoniştii indirecţi aceste medicamente s-ar
putea numi antagonişti indirecţi dar termenul nu este foarte utilizat.
Enumerarea mecanismelor de interferare a funcţiei sinaptice descrise mai sus nu
cuprinde toate posibilităţile teoretice ci numai posibilităţile realizate practic deocamdată. De
asemenea, nu toate posibilităţile de mai sus există pentru toate tipurile de sinapse, depinzând
foarte mult de neurotransmiţătorul utilizat de fiecare neuron în sinapsele sale. Spre exemplu,
majoritatea neuronilor situaţi în sistemul nervos central şi ai căror axoni se constituie în
terminaţii nervoase periferice, utilizează ca neurotransmiţător acetilcolina, indiferent că este
vorba de sistemul nervos somatic sau vegetativ, simpatic sau parasimpatic. De asemenea,
majoritatea neuronilor situaţi în ganglionii vegetativi simpatici folsesc ca neurotransmiţător la
nivelul sinapselor lor terminale noradrenalina. Din astfel de considerente, din punctul de
vedere al farmacologiei se preferă împărţirea sistemului nervos în funcţie de
neurotransmiţătorul utilizat în sinapsele neuronilor respectivi, sub forma unor domenii
aparţinând unei anume substanţe biologic active. Se poate distinge astfel un domeniu
colinergic, care cuprinde totalitatea sinapselor care utilizează ca neurotransmiţător
acetilcolina, un domeniul adrenergic, care cuprinde totalitatea neuronilor care utilizează ca
neurotransmiţător noradrenalina şi, mai rar, adrenalina şi un domeniu non adrenergic non
colinergic (NANC), care cuprinde neuroni care utilizează alţi neurotransmiţători decât
acetilcolina sau noradrenalina (serotonina, monoxidul de azot, diverse peptide, etc). Aceste
domenii de activitate ale respectivelor substanţe biologic active nu se suprapun peste
clasificarea anatomo-fiziologică a sistemului nervos iar uneori în domeniile respective sunt
cuprinse şi aspecte din afara sistemului nervos. Spre exemplu, sistemul colinergic cuprinde nu
numai sistemul nervos vegetativ parasimpatic, dar şi ganglionii vegetativi simpatici, şi
sistemul nervos somatic, şi unele sinapse neuroefectoare simpatice colinergice, cum sunt
sinapsele simpatice de la nivelul glandelor sudoripare, precum şi unii receptori colinergici
extrasinaptici, cum sunt receptorii colinergici de la nivelul celulelor endoteliale ale vaselor
sanguine. Sau, ca un alt exemplu, în cadrul domeniului adrenergic sunt analizate de obicei şi
efectele adrenalinei asupra bronhiilor, care sunt bogate în receptori adrenergici, dar care sunt
foarte puţin inervate adrenergic.
 10. Sistemul colinergic

Sistemul colinergic cuprinde acetilcolina împreună cu totalitatea structurilor care

sintetizează, utilizează şi distrug acetilcolina.
Acetilcolina este sintetizată în citoplasma terminaţiilor sinaptice ale anumitor neuroni
numiţi neuroni colinergici, tocmai datorită faptului că sintetizează acetilcolină şi o utilizează ca
neurotransmiţător. Sinteza are loc sub influenţa enzimei colinacetilază sau acetilcolintransferază
care favorizează formarea unei legături esterice între acidul acetic şi colină. Acidul acetic este
furnizat în această reacţie sub formă de acetil-coenzimă A de către mitocondrii, iar terminaţiile
presinaptice colinergice sunt bogate în mitocondrii. Colina provine în citoplasma terminaţiei
colinergice din mediul înconjurător acestei terminaţii. Membrana presinaptică este dotată cu două
sisteme de captare a colinei din exteriorul terminaţiei presinaptice în citoplasma acesteia, unul
rapid şi altul lent. Sistemul rapid este influenţat de concentraţia extracelulară a ionilor de sodiu.
Nici unul din cele două sisteme nu pare să fie influenţat de concentraţia intracelulară de
acetilcolină. Colinacetilaza sau acetilcolintransferaza este sintetizată la nivelul corpilor celulari ai
neuronilor colinergici şi migrează de-a lungul axonului până la nivelul terminaţiilor presinaptice.

Fig. nr. 10.1. Sinteza acetilcolinei din colină şi radicalul acetil furnizat de acetilcoenzimă A, sub influenţa
enzimei numită colinacetilază sau acetilcolintransferază

Acetilcolina astfel sintetizată este captată in veziculele de depozit presinaptice, printr-

un mecanism transportor specific, probabil prin schimb cu ioni de hidrogen. În veziculele de
depozit acetilcolina este stocată împreună cu alţi cotransmiţători printre care adenozintrifosfat
(ATP), prostaglandine şi proteoglican. Se apreciază că o veziculă de depozit conţine între 1 000 şi
50 000 de molecule de acetilcolină iar într-o terminaţie presinaptică există probabil peste 300 000
de vezicule de depozit. Măsurătorile efectuate pe un singur canal ionic au arătat că o singură
moleculă de acetilcolină este capabilă să modifice potenţialul membranei celulare cu 3.10-7 V
(3.10-4 mV). Aceasta înseamnă că o cuantă de acetilcolină eliberată în fanta sinaptică ar putea
modifica potenţialul membranei postsinaptice cu aproximativ 0,3 mV, generând ceea ce se
numeşte un potenţial postsinaptic miniatural. În urma depolarizării presinaptice are loc însă o
creştere a influxului de calciu prin membrana presinaptică ceea ce antrenă o succesiune de
evenimente care se soldează cu eliberarea simultană a cca. 100 de cuante de acetilcolină. Acestea
ar putea modifica potenţialul membranei postsinaptice cu aproximativ 30 mV, valoare capabilă să
declanşeze un potenţial de acţiune propagat.
Acetilcolina eliberată în fanta sinaptică difuzează în spaţiul sinaptic şi se fixează de
receptorii colinergici postsinaptici exercitându-şi efectul caracteristic. Efectul acetilcolinei este
însă repede terminat prin difuziunea substanţei în afara spaţiului sinaptic şi, mai ales, prin
metabolizarea sa rapidă. Metabolizarea acetilcolinei constă în ruperea legăturii esterice şi
descompunerea acetilcolinei în cele două componente, acidul acetic şi colina. Acidul acetic este
metabolizat pe când colina este repede recaptată în citoplasma terminaţiei presinaptice pentru a fi
reutilizată la sinteza de noi molecule de acetilcolină. Hidroliza moleculei de acetilcolină poate
avea loc sub influenţa a două enzime, una specifică pentru acetilcolină, numită
acetilcolinesterază (colinesterază sau colinesterază adevărată) şi alta, mai puţin specifică, numită
pseudocolinesterază (sau butirilcolinesterază). Efectul acetilcolinesterazei este nu numai
specific dar şi foarte rapid, ea putând hidroliza molecula de acetilcolină în mai puţin de o
milisecundă (cca. 150 microsecunde). Acetilcolinestaraza se găseşte cu precădere în neuronii
colinergici, atât în corpul celular cât şi în terminaţiile dendritice sau axonale, dar şi în alte
ţesuturi. Realizează concentraţii relativ ridicate în jurul sinapselor colinergice. La nivelul plăcii
motorii acetilcolinesteraza este dispusă foarte strategic pe membrana postsinaptică la periferia
sinapsei. Pseudocolinesteraza se găseşte mai puţin la nivelul neuronilor cât mai ales la nivelul
altor structuri cum ar fi nevrogliile, sângele, ficatul.
Deşi metabolizarea acetilcolinei este o cale foarte importantă de inactivare a
neurotransmiţătorului, nu trebuie neglijat rolul difuziunii acetilcolinei în afara spaţiului sinaptic.
Acest proces a fost cel care a stat la baza descoperirii acetilcolinei ca neurotransmiţător. Iniţial, în
1921, Otto Loewi a descoperit că perfuzatul obţinut de la un cord de broască care a fost stimulat
vagal produce la o a doua broască nestimulată vagal un răspuns identic cu cel obţinut în urma
stimulării vagale. Aceasta l-a făcut să constidere că stimularea vagală eliberează o anume
substanţă chimică care a fost numită iniţial Vagusstoff (substanţa-vag) sau parasimpatină.
Ulterior, în 1926, Loewi şi Navratil au identificat parasimpatina ca fiind acetilcolina. Aceste
aspecte istorice demonstrează că difuziunea acetilcolinei în afara spaţiului sinaptic este atât de
importantă, încât realizează în afara spaţiului sinaptic concentraţii suficient de mari pentru a
produce efecte caracteristice stimulării sinaptice. Desigur la acumularea şi persistenţa
acetilcolinei în afara sinapselor contribuie, de asemenea, faptul că în afara sinapselor nu există
acetilcolinestarază care să inactiveze acetilcolina ci, cel mult, pseudocolinesterază care are un
efect lent.
Efectele acetilcolinei se realizează prin intermediul unor receptori specifici numiţi
receptori colinergici. Efectul acetilcolinei fiind unul specific, este evident faptul că pe receptorul
colinergic există un situs receptor a cărui structură sterică trebuie să fie complementară cu
structura sterică a acetilcolinei. Plecând de la structura chimică a acetilcolinei se pot face
presupuneri privind structura sterică a situsului receptor pentru acetilcolină. Astfel, se poate
aprecia că celor două capete boselate de pe molecula de acetilcolină (-N+(CH3)3, -O-CO-CH3)
trebuie să le corespundă două adâncituri pe situsul receptor, capătului cationic al acetilcolinei (-
N+(CH3)3) trebuie să îi corespundă pe situsul receptor un sediu anionic, iar legăturii esterice a
moleculei de acetilcolină trebuie să îi corespundă pe situsul receptor un sediu esterofil.

Fig. nr. 10.2. Posibila configuraţie a situsului receptor colinergic plecând de la structura chimică a
acetilcolinei. Celor două capete boselate ale acetilcolinei ar trebui să le corespundă două adâncituri la
nivelul situsului receptor, capătului cationic al acetilcolinei ar trebui să îi corespundă un sediu anionic, iar
legăturii esterice a acetilcolinei ar trebui să îi corespundă un sediu esterofil.

Cercetarea efectelor diferitelor substanţe agoniste sau antagoniste ale receptorilor

colinergici a arătat însă că populaţia receptorilor colinergici nu este omogenă în ceea ce priveşte
structura sterică a situsului receptor, existând probabil importante diferenţe între receptorii
colinergici din acest punct de vedere. Astfel, alcaloidul muscarină conţinut în ciuperca Amanita
muscaria, reproduce numai anumite efecte ale acetilcolinei, pe când alcaloidul nicotină, conţinut
în planta Nicotiana tabacum (planta de tutun), reproduce alte efecte ale acetilcolinei, diferite de
cele reproduse de muscarină. Este astfel evident că receptorii colinergici asupra cărora acţionează
muscarina sunt diferiţi, în ceea ce priveşte structura sterică a situsului receptor, de receptorii
asupra cărora acţioneză nicotina. Receptorii asupra cărora acţionează nicotina au fost numiţi
receptori colinergici de tip nicotinic sau receptori nicotinici şi notaţi cu N, pe când receptorii
asupra cărora acţionează muscarina au fost numiţi receptori colinergici de tip muscarinic sau
receptori muscarinici şi notaţi cu M.
Receptorii nicotinici, plecând de la efectele pe care le prezintă nicotina, sunt situaţi în
sistemul nervos central şi în majoritatea sinapselor priferice ale neuronilor situaţi în sistemul
nervos central şi care trimit terminaţii axonale în periferie cum sunt sinapsele neuromusculare
(plăcile motorii) ale fibrelor motorii somatice, sinapsele ganglionare ale fibrelor preganglionare
atât simpatice cât şi parasimpatice, sinapsele fibrelor care inervează glanda medulosuprarenală,
considerată un mare ganglion simpatic modificat. Studierea diverselor substanţe active asupra
receptorilor nicotinici a arătat că nici populaţia acestor receptori nu este omogenă. Există o
substanţă numită hexametoniu, care este activă numai la nivelul receptorilor nicotinici situaţi la
nivelul ganglionilor vegetativi, atât simpatici cât şi parasimpatici, şi asupra receptorilor nicotinici
situaţi la nivelul glandei medulosuprarenale, dar nu asupra receptorilor nicotinici situaţi la nivelul
plăcii motorii. În schimb există o altă substanţă numită decametoniu care nu este activă asupra
receptorilor nicotinici sensibili la hexametoniu, dar este activă asupra receptorilor nicotinici
situaţi la nivelul plăcii motorii, pe care nu acţionează hexametoniul. Deci există cel puţin două
tipuri de receptori nicotinici, unii situaţi la nivelul ganglionilor vegetativi, atât simpatici cât şi
parasimpatici, şi la nivelul glandei medulosuprarenale, numiţi receptori nicotinici ganglionari
notaţi cu NN (indicele N provine de la nodulus = ganglion) şi alţii situaţi la nivelul sinapselor
neuromusculare somatice (plăcilor motorii), numiţi receptori nicotinici musculari notaţi cu NM
(indicele M provenind de la musculus = muşchi). Din analiza structurii chimice a celor două
substanţe, hexamentoniu şi decametoniu, se pot trage concluzii privind structura situsurilor
receptoare ale celor două tipuri de receptori nicotinici. Faptul că cele două substanţe au două
capete cationice sugerează că pe receptorul nicotinic există două sedii anionice. La nivelul
receptorilor NN de la nivelul ganglionilor, unde acţionează hexametoniul, distanţa între cele două
sedii anionice trebuie să fie aproximativ egală cu lungimea unei catene de 6 atomi de carbon pe
când la nivelul receptorilor NM de la placa motorie, unde acţionează decametoniul, distanţa între
sediile anionice trebuie să fie aproximativ egală cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon.
Acetilcolina având un singur capăt cationic, rezultă că pentru acţionarea unui receptor nicotinic
sunt necesare concomitent 2 molecule de acetilcolină (fig. nr. 10.3.)

Fig. nr.10.3. Structura chimică comparativă a acetilcolinei, hexametoniului şi decametoniului. Faptul că

atât hexametoniul cât şi decametoniul au 2 capete cationice sugerează că la nivelul receptorului nicotinic
există 2 sedii anionice ceea ce presupune că pentru acţionarea unui astfel de receptor sunt necesare 2
molecule de acetilcolină. Distanţa între cele două sedii anionice este egală cu lungimea unei catene de 6
atomi de carbon în cazul receptorilor NN (ganglionari) pe care se fixează hexametoniul şi de 10 atomi de
carbon în cazul receptorilor NM (musculari) pe care se fixează decametoniul.

Prin clonare s-a putut cunoaşte cu mare exactitate structura receptorului nicotinic. Acesta
este un canal ionic pentru sodiu, receptor dependent. Structura sa este foarte asemănătoare cu
structura receptorilor GABA-ergici de tip GABAA, receptorilor glicinergici şi receptorilor
serotoninergici de tip 5-HT3, dar structura receptorului nicotinic a fost cel mai bine studiată. El
este format din 5 subunităţi polipeptidice care pot fi de mai multe tipuri notate cu , , ,  şi .
Fiecare din aceste subunităţi este constituită din patru segmente transmembranare numite motive
şi notate cu M1-4 numerotarea făcându-se dinspre capătul amio-terminal către capătul carboxi-
terminal. Ambele capete sunt situate la nivelul suprafeţei externe a membranei celulare dar
capătul amino-terminal este mai lung decât capătul carboxiterminal. Există, de asemenea, două
anse intracelulare, care unesc segmentele M1 şi M2 şi, respectiv, M3 şi M4, precum şi o ansă
extracelulară care uneşte segmentele M2 şi M3. Motivul M2 are o conformaţie helicoidală şi
participă la constituirea porului ionic. Cinci astfel de subunităţi se asociază pentru constituirea
unui canal ionic de aşa natură încât motivele lor M2 constituie porul ionic al canalului.

Fig. nr. 10.4. Reprezentarea schematică a structurii subunităţii  a receptorului nicotinic. Capătul carboxi-
teminal, ansa care uneşte motivele M2 şi M3 şi capătul amino-terminal care este lung, fiind situate
extracelular, fac porţiunea extracelulară a subunităţii să fie mai voluminoasă decât porţiunea sa
intracelulară. Motivul M2 are o dispoziţie helicoidală şi contribuie la constituirea porului ionic.

Capătul extracelular al acestor subunităţi fiind mai voluminos decât capătul intracelular,
receptorul prezintă un fel de boselură extracelulară având probabil o formă asemănătoare cu o
floare de crin sau de lalea cu cinci petale. Subunitatea  este implicată în configurarea situsului
receptor pentru acetilcolină (acest situs fiind situat la joncţiunea dintre o unitate  cu o unitate
vecină ei) şi la constituirea unui canal ionic participă întotdeauna două subunităţi  ceea ce face
ca la nivelul receptorului nicotinic să existe două situsuri de legare pentru acetilcolină. Celelalte
trei subunităţi care participă la constituirea canalului ionic pot fi diferite. La nivelul fibrei
musculare striate embrionare sau denervate receptorul nicotinic este format din două subunităţi 
şi câte o subunitate ,  şi  (2) dar în fibrele musculare mature subunitatea  este înlocuită
cu o subunitate (2). În sistemul nervos receptorii nicotinici se pot constitui din multiple
alte combinaţii pentamerice, dar de regulă sunt prezente două subunităţi . A fost descrisă spre
exemplu ca fiind frecventă combinaţia 23. În plus de aceasta există puţin 10 tipuri de
subunităţi  notate cu 1-10 şi 4 subunităţi  notate cu 1-4. Teoretic pot exista toate combinaţiile
posibile dar în realitate se pare că numai unele asemenea combinaţii există şi sunt funcţionale.
Spre exemplu la nivelul musculaturii striate există numai receptori care conţin subunitatea 11,
la nivelul ganglionilor vegetativi par să predomine receptorii care conţin subunităţile 34, iar în
sistemul nervos central par să predomine receptorii care conţin subunităţile 42. Mai mult decât
atât, în sistemul nervos central au fost descrişi receptori nicotinici presinaptici, a căror stimulare
creşte eliberarea unor neurotransmiţători cum ar fi dopamina, acidul glutamic şi alţi aminoacizi
excitatori, precum şi receptori nicotinici care sunt canale de calciu, nu canale de sodiu, acestea
din urmă fiind constituite din 5 subunităţi (7), rolul lor nefiind încă elucidat. Aceasta arată că,
în fapt, există mult mai multe tipuri de receptori nicotinici decât cele două tipuri clasice, NN şi
NM, descrise anterior, şi crează perspective terapeutice extrem de interesante prin dezvoltarea de
liganzi specifici.
Fixarea concomitentă a două molecule de acetilcolină de un receptor nicotinic deschide
canalul ionic respectiv şi activează curentul de sodiu care depolarizează membrana celulară care
îl conţine. Fluxul ionilor de sodiu prin canal este foarte intens, de aproximativ 5 . 107 ioni pe
secundă, ceea ce are drept consecinţă apariţia unui potenţial postsinaptic excitator. Dacă se
deschid suficient de multe canale ionice, potenţialul postsinaptic excitator este suficient de amplu
pentru a genera un potenţial propagat. Aceasta depinde de cantitatea de acetilcolină eliberată în
fanta sinaptică şi de densitatea receptorilor nicotinici în membrana respectivă. La nivelul plăcii
motorii, spre exemplu, densitatea receptorilor nicotinici poate atinge 10 000 receptori/m2.
Au fost descrise, de asemenea, situsuri alosterice de modificare a activităţii receptorilor
nicotinici. Astfel par să acţioneze, spre exemplu, unele anticolinesterazice utilizate în tratamentul
bolii Alzheimer care, prin intermediul unor astfel de situsuri alosterice, favorizează activitatea
acetilcolinei asupra receptorului nicotonic (a se vedea 17. Medicaţia bolii Alzheimer).

Fig.nr.10.5. Reprezentarea schematică a structurii receptorului nicotinic. Cinci subunităţi, dintre care două
 subunităţi  care conţin situsul receptor pentru acetilcolină, se asociază pentru a delimita un canal ionic.
Capătul extracelular al receptorului este de dimensiuni mai mari decât capătul intracelular. Fixarea a două
molecule de acetilcolină pe cele două subunităţi  determină o asemenea modificare a conformaţiei
sterice a receptorului încât canalul de sodiu se deschide permiţând trecerea ionilor de sodiu prin canal sub
influenţa gradientului electrochimic şi activarea curentului de sodiu care depolarizează membrana care îl
conţine.

Receptorii muscarinici, spre deosebire de receptorii nicotinici, fac parte din categoria
receptorilor cuplaţi cu proteinele G. Prin clonare s-a putut cunoaşte suficient de clar structura
acestor receptori. Se ştie astăzi că există cinci gene care codifică cel puţin cinci tipuri distincte de
receptori muscarinici notate cu M1-5. Toate cele cinci tipuri sunt constituite dintr-un lanţ
polipeptidic care prezintă şapte segmente transmembranare unite prin trei anse intracelulare şi
trei anse extracelulare şi prezentând un capăt amino-terminal extracelular şi un capăt carboxi-
terminal intracelular. Capătul amino-terminal împreună cu cele trei anse extracelulare sunt uneori
numite segmente extracelulare ale receptorului notate cu o1-4, segmentul o1 fiind capătul amino-
terminal, iar capătul carboxi-terminal împreună cu cele trei anse intracelulare sunt numite uneori
segmente intracelulare ale receptorului notate cu i1-4, segmentul i4 fiind capătul carboxi-terminal.
Segmentele transmembranare conţin 20-25 aminoacizi hidrofobi şi sunt practic identice pentru
toţi receptorii muscarinici precum şi pentru receptorul adrenergic de tip 2 şi receptorul pentru
rodopsină, toţi aceşti receptori constituindu-se într-o aceeaşi familie de receptori farmacologici.
Ansa a treia intracelulară (segmentul i4 al receptorului) este foarte lungă reprezentând
aproximativ 25% din întreaga lungime a receptorului şi este unică pentru fiecare subtip de
receptor. Totuşi primii 18 aminoacizi ai acestei anse se constituie în aceeaşi succesiune pentru
receptorii M1, M3 şi M5 diferită de succesiunea care există la receptorii M2 şi M4. Ansa a treia
intracelulară este cea prin intermediul căreia receptorii se cuplează cu proteine G. Receptorii M1,
M3 şi M5 se cuplează cu o proteină Gq, pe când receptorii M2 şi M4 se cuplează cu o proteină Gi.
A fost însă demonstrat că un acelaşi tip de receptor se poate cupla cu mai mult decât o singură
proteină G.
Plecând de la astfel de considerente se poate aprecia că fixarea acetilcolinei de receptorii
muscarinici determină, în funcţie de tipul de receptor acţionat, fie o creştere a formării de
diacilglicerol şi inozitoltrifosfat (IP3), acesta din urmă determinând eliberarea calciului din
depozitele intracelulare şi creşterea concentraţiei intracelulare a calciului, dacă receptorul se
cuplează cu o proteină Gq, fie o scădere a cantităţii de AMPc intracelular ca urmare a inhibării
activităţii adenilatciclazei, dacă receptorul este cuplat cu o proteină Gi. Receptorii cuplaţi cu
proteine Gq au, în special, efecte stimulante pe când receptorii cuplaţi cu proteina Gi au efecte
inhibitorii. În plus, receptorii cuplaţi cu proteina Gi determină, de asemenea, o creştere a
intensităţii curentului de potasiu care este un curent inhibitor. Această creştere a curentului de
potasiu se poate explica prin deschiderea canalelor de potasiu, fie de către subunitatea  a
proteinei Gi desprinsă de subunităţile , fie de subunităţile  ale acestei proteine desprinse de
subunitatea , fie de creşterea cantităţii de ATP ca urmare a inhibării adenilatciclazei prin
activarea proteinei Gi, adenilatciclaza fiind enzima care transformă ATP în AMPc. Unul sau altul
dintre cele trei mecanisme intervin cu o pondere diferită la diferite specii animale dar întotdeauna
stimularea vagală determină o creştere a intensităţii curentului de potasiu la nivelul cordului
produsă de acetilcolina eliberată ca urmare a acestei stimulări, prin intermediul unor receptori
muscarinici de tip M2.
Receptorii muscarinici sunt foarte larg răspândiţi în organism, în aproape toate organele.
Deşi se apreciază că, practic, nu există organ care să conţină un singur tip de receptor muscarinic,
totuşi, anumiţi receptori muscarinici se găsesc preferenţial în anumite organe. Receptorii M4 şi
M5 par să existe numai în sistemul nervos central, deşi toate tipurile de receptori muscarinici
există în sistemul nervos central. Receptorii M1 par să fie implicaţi preferenţial în controlul
secreţiei gastrice şi în modularea activităţii ganglionilor vegetativi, dar şi în activităţi nervos
centrale, în special privind funcţia cognitivă (învăţare şi memorizare). Receptorii M2 par să fie
implicaţi predominant în activitatea cardiacă, dar şi în unele activităţi nervos centrale vizând
percepţia senzaţiei de durere. Receptorii M3 par să fie cei mai răspândiţi în periferie fiind
prezenţi în muşchi netezi, în glande, în celulele endoteliale ale vaselor, etc., dar şi în sistemul
nervos central, fiind implicaţi în analgezie.
Efectele acetilcolinei asupra organismului depind de distribuţia diverselor tipuri de
receptori colinergici în diferite aparate şi sisteme. La nivelul sistemului nervos central, în diverse
structuri, există toate tipurile de receptori colinergici, atât nicotinici cât şi muscarinici. În
periferie, receptorii nicotinici de tip NN se găsesc la nivelul sinapselor din ganglionii vegetativi,
atât simpatici cât şi parasimpatici, şi la nivelul glandei medulosuprarenale. Stimularea
receptorilor ganglionilor parasimpatici depolarizează neuronii ganglionari parasimpatici iar
impulsul nervos astfel iniţiat deretmină eliberarea de acetilcolină în sinapsele parasimpatice
terminale. Stimularea receptorilor ganglionilor simpatici depolarizează neuronii ganglionari
simpatici iar impulsul nervos astfel iniţiat determină eliberarea de noradrenalină în sinapsele
simpatice terminale. Stimularea receptorilor nicotinici de la nivelul glandei medulosuprarenale
determină eliberarea de adrenalină şi noradrenalină în circulaţia sanguină. Receptorii nicotinici
de tip NM se găsesc la nivelul sinapsei neuromusculare somatice (plăcii motorii) şi stimularea lor
determină contracţia musculaturii striate.

Fig. nr. 10.6. Schema inervaţiei colinergice. Acetilcolina este neurotransmiţător în sistemul nervos central,
la nivelul sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situaţi în sistemul nervos central şi la nivelul
 sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situaţi în ganglionii vegetativi parasimpatici. Sistemul nervos
simpatic a fost reprezentat printr-o fibră preganglionară scurtă şi o fibră postganglionară lungă iar sistemul
nervos parasimpatic a fost reprezentat printr-o fibră preganglionară lungă şi o fibră postganglionară scurtă.
SNC = sistem nervos central. Ach = acetilcolină

Receptorii muscarinici se găsesc cu precădere la nivelul sinapselor parasimpatice

neuroefectorii, deşi există şi unele sinapse neuroefectorii simpatice care conţin receptori
muscarinici. Spre deosebire de receptorii nicotinici periferici, a căror stimulare produce
întotdeauna declanşarea unei activităţi (depolarizare a neuronului ganglionar, contracţia
musculaturii striate sau secreţia de adrenalină şi noradrenalină), stimularea receptorilor
muscarinici periferici foarte adesea modulează intensitatea activităţii unor viscere. În funcţie de
densitatea unora sau altora dintre receptorii muscarinici în diverse structuri, efectele acetilcolinei
pot fi stimulante ale activităţii sau deprimante ale acesteia. La nivelul tubului digestiv acetilcolina
are, în general, efecte stimulante. Ea determină creşterea secreţiilor digestive (secteţia salivară,
secreţia de acid clorhidric şi pepsină la nivelul stomacului, secreţia glandelor intestinale),
favorizează golirea stomacului, crescând peristaltica gastrică şi relaxând pilorul, accelerează
tranzitul intestinal, accelerând mişcările peristaltice şi relaxând sfincterele. Tot efecte stimulante
prezintă acetilcolina asupra bronhiilor, producând bronhoconstricţie şi creşterea secreţiei
traheobronşice, asupra ureterelor, cărora le creşte peristaltica, şi asupra organelor cavitare, vezică
biliară şi vezică urinară, cărora le favorizează evacuarea conţinutului prin contracţia musculaturii
vezicale şi relaxarea sfincterelor. Există, de asemenea, receptori muscarinici la sinapsele
simpatice de la nivelul glandelor sudoripare prin intermediul cărora acetilcolina determină
creşterea secreţiei sudorale. Asupra aparatului cardio-vascular acetilcolina are, în general, efecte
deprimante. Ea scade frecvenţa cordului, scade excitabilitatea, scade viteza de conducere atrio-
ventriculară şi scade contractilitatea fibrei miocardice. Aceste efecte sunt prezente însă dominant
la nivelul atriilor şi porţiunii superioare a joncţiunii atrio-ventriculare, ventriculii fiind foarte
puţin inervaţi vagal (parasimpatic). Asupra vaselor sanguine acetilcolina produce vasodilataţie,
dar acest efect este datorat eliberării de monoxid de azot (NO) de la nivelul celulelor endoteliale,
prin stimularea monoxid de azot sintetazei endoteliale (eNOS) ca urmare a fixării acetilcolinei de
unii receptori muscarinici extrasinaptici de tip M3. Asupra ochiului stimularea receptorilor
muscarinici determină contracţia musculaturii circulare a irisului cu producerea de mioză,
contracţia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului şi fixarea acestuia pentru privirea de
aproape, scăderea presiunii intraoculare prin favorizarea resorbţiei umorii apoase, creşterea
secreţiei lacrimale.
Există foarte multe modalităţi de interferare farmacologică a sistemului colinergic.
Această influenţare se poate face prin acţionarea directă a receptorilor colinergici cu
medicamente agoniste sau blocante (antagoniste) ale acestor receptori, sau prin acţionarea lor
indirectă, prin intermediul acetilcolinei endogene.
În ceea ce priveşte acţionarea directă a receptorilor colinergici, existenţa mai multor
tipuri de receptori colinergici permite acţionarea lor selectivă, diferenţiată. Agoniştii receptorilor
muscarinici produc în general efecte asemănătoare creşterii tonusului sistemului nervos
parasimpatic, motiv pentru care aceste substanţe se numesc de obicei substanţe
parasimpatomimetice sau, uneori, vagomimetice, plecând de la considerentul că principalul nerv
parasimpatic al organismului este nervul vag. Antagoniştii sau blocanţii receptorilor muscarinici
produc în general efecte asemănătoare cu diminuarea sau înlăturarea tonusului parasimpatic,
motiv pentru care se numesc de obicei substanţe parasimpatolitice sau, uneori, vagolitice.
Agoniştii receptorilor nicotinici de tip NN produc efecte tipice pentru nicotină şi sunt numiţi de
obicei substanţe nicotinice. Blocantele receptorilor nicotinici de tip NN produc practic o paralizie
chimică a ganglionilor vegetativi şi, din acest motiv, se numesc substanţe ganglioplegice. În fine,
substanţele care acţionează selectiv asupra receptorilor NM se numesc, prin tradiţie, substanţe
curarizante.

Fig.nr.10.7. Principalele modalităţi de influenţare farmacologică a sinapsei colinergice. Ach = aceticolină,

+ = stimulează procesul, - = inhibă procesul

Acţionarea indirectă a receptorilor colinergici se poate face prin creşterea sau scăderea
disponibilului de acetilcolină în fanta sinaptică. Creşterea disponibilului de acetilcolină în fanta
sinaptică creşte activitatea sinapsei respective pe când scăderea disponibilului acesteia antrenează
o diminuare a activităţii sinapsei care poate merge până la paralizia acesteia. Practic există foarte
multe posibilităţi în acest sens, dar nu toate au implicaţii terapeutice reale. În ordinea firească a
desfăşurării evenimentelor la nivelul sinapsei, o primă etapă în care se poate interveni constă în
blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente ale terminaţiei presinaptice prin tetrodotoxină,
toxina care se găseşte în organele interne ale peştelui balon sau fugu, o delicatesă culinară pentru
japonezi. Această toxină foarte puternică împiedică transmiterea influxului nervos către sinapse
producând paralizie cu moarte care survine prin paralizia muşchilor respiratori. Într-o a doua
etapă există posibilitatea blocării canalelor de calciu presinaptice (canale de calciu de tip N) cu
împiedicarea influxului de calciu care să elibereze acetilcolina în fanta sinaptică. Acest fenomen
poate fi produs, uneori, de doze mari de antibiotice aminoglicozidice care, prin acest mecanism,
pot determina paralizia muşchilor respiratori, mai ales dacă aminoglicozidul a fost administrat în
doze mari intraoperator. De asemenea, prin acest mecanism antibioticele aminoglicozidice pot
potenţa medicamentele curarizante şi pot agrava miastenia gravis. Împiedicarea eliberării de
acetilcolină în fanta sinaptică este posibilă, de asemenea, prin toxina botulinică dar, în acest caz,
toxina acţionează asupra proteinelor implicate în procesul de eliberare a acetilcolinei (a se vedea
9. Influenţarea farmacologică a sistemului nervos). Prin acest mecanism toxina botulinică
produce paralizia sinapselor colinergice. În doze mari moartea se produce prin paralizia
muşchilor respiratori. În doze mici, administrate local, toxina botulinică poate fi însă utilă
terapeutic. Se poate utiliza pentru tratamentul unor contracturi patologice ale musculaturii striate,
cum se întâmplă, spre exemplu, în torticolis sau în parezele spastice, în combaterea unor stări de
hipersecreţie sudorală, cum se întâmplă în dishidroză, sau în cosmetică pentru combaterea
ridurilor. Tot asupra proteinelor implicate în procesul de eliberare a acetilcolinei în fanta
sinaptică intervine toxina păianjenului numit văduva neagră (black widow spider). Spre deosebire
de toxina botulinică, toxina acestui păianjen produce însă o descărcare masivă de acetilcolină în
fanta sinaptică. La nivelul musculaturii striate se produc iniţial spasme musculare generalizate iar
ulterior apare o paralizie generalizată, moartea survenind, de asemenea, prin paralizia muşchilor
respiratori. Există şi posibilitatea împiedicării recaptării, fie a colinei din fanta sinaptică în
terminaţia presinaptică prin hemicolinium, fie a acetilcolinei din citoplasma terminaţiei
presinaptice în vezicula de depozit, prin vesamicol. Ambele substanţe determină o paralizie a
sinapselor colionergice prin epuizarea depozitelor presinaptice de acetilcolină. În fine, există
posibilitatea creşterii disponibilului de acetilcolină în fanta sinaptică prin inhibarea metabolizării
acesteia de către colinesterază. Substanţele care inhibă activitatea colinesterazei sunt cunoscute
sub numele de substanţe anticolinesterazice şi prezintă un mare interes atât terapeutic cât şi
toxicologic.

10.1. Parasimpatomimeticele

Medicamentele parasimpatomimetice cuprind o serie de substanţe capabile să stimuleze

receptorii colinergici muscarinici şi care, administrate din afara organismului, pot produce în
acest fel efecte asemănătore stimulării sistemului nervos parasimpatic. În această grupă sunt
cuprinşi esteri ai colinei, inclusiv acetilcolina administrată din afara organismului, precum şi o
serie de alcaloizi agonişti ai receptorilor muscarinici. În principiu, efectele acestor medicamente
sunt asemănătoare efectelor acetilcolinei endogene, dar aceste efecte pot să difere foarte mult de
la o substanţă la alta în funcţie de diverşi factori, cum ar fi sensibilitatea receptorilor colinergici
la diverse medicamente, selectivitatea substanţei faţă de unii sau alţii dintre receptorii colinergici,
capacitatea substanţei de a ajunge la locul în care sunt situaţi receptorii, intervenţia diferitelor
mecanisme de autoreglare a organismului, viteza şi modul în care este metabolizată substanţa în
organism, calea de administrare, etc.
În mod tradiţional prima substanţă parasimpatomimetică analizată este, de obicei,
acetilcolina administrată din afara organismului, deşi acetilcolina nu este avantajoasă ca
medicament, în principal datorită spectrului foarte larg de acţiuni, efectului foarte rapid şi duratei
foarte scurte a efectului. Totuşi, cunoaşterea efectelor acetilcolinei administrate din afara
organismului permite o mai bună înţelegere a efectelor celorlalte substanţe care influenţează
sistemul colinergic.
Acetilcolina, având o structură cuaternară de amoniu, deci polară, traversează cu
dificultate membranele celulare ceea ce face ca substanţa să nu aibă efecte sistemice dacă este
administrată pe cale orală. Administrată pe cale intravenoasă, acetilcolina prezintă în principal
efecte muscarinice şi mai puţin efecte nicotinice, deoarece receptorii nicotinici sunt mai puţin
sensibili la acţiunea acetilcolinei. Practic, efectele nicotinice ale acetilcolinei pot fi evidenţiate
numai dacă se fac anumite artificii experimentale. Spre exemplu, dacă se administrează
acetilcolină în artera care irigă un muşchi, se poate obţine contracţia muşchiului respectiv. Sau,
dacă se administrează doze mari de acetilcolină la animalul tratat cu atropină, substanţă care
blochează selectiv receptorii muscarinici, se poate obţine creşterea presiunii sanguine, ca urmare
a stimulării receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici cu eliberarea de
noradrenalină în sinapsele simpatice neuroefectorii şi a stimulării receptorilor nicotinici de la
nivelul glandei medulosuprarenale cu descărcarea în sânge de adrenalină şi noradrenalină.
După administrarea intravenoasă, primii şi cei mai accesibili receptori colinergici sunt
receptorii extrasinaptici situaţi la nivelul celulelor endoteliale. Prin intermediul acestor receptori
acetilcolina determină sinteza şi eliberarea de monoxid de azot (NO) care difuzează rapid la
nivelul fibrelor musculare netede ale vaselor unde, prin intermediul unui mecanism GMPc
dependent, determină relaxarea acestora şi vasodilataţie. Dacă se administrează la un animal lipsit
de endoteliul vascular, acetilcolina determină vasoconstricţie prin stimularea unor receptori
muscarinici situaţi in membrana fibrelor musculare netede vasculare, probabil tot receptori
extrasinaptici deoarece se apreciază că, practic, vasele sanguine sunt lipsite de inervaţie
parasimpatică (poate cu excepţia coronarelor). Efectul vasodilatator al acetilcolinei este de scurtă
durată, substanţa fiind relativ repede metabolizată în sânge de către pseudocolinesterază. În cazul
unor doze mici vasodilataţia provocată de acetilcolină declanşează reflexe simpatice cu
producerea de tahicardie, substanţa neavând timpul necesar să acţioneze şi asupra receptorilor
muscarinici de la nivelul cordului înainte de a fi metabolizată. La doze mai mari, acetilcolina
ajunge să stimuleze şi receptorii muscarinici de la nivelul cordului, astfel încât la aceste doze
vasodilataţia este însoţită de bradicardie. Alte efecte muscarinice pot fi produse de acetilcolină la
doze mari în funcţie de capacitatea medicamentului de a pătrunde la locul în care sunt situaţi
receptorii. În general, alte efecte ale acetilcolinei decât cele cardiovasculare, dacă apar, se
manifestă pe o perioadă de timp cel mult egală cu durata prezenţei acetilcolinei în sânge,
deoarece la nivelul sinapselor, acetilcolinesteraza inactivează acetilcolina cu o viteză mult mai
mare decât pseudocolinesteraza. În cursul unei administrări intravenoase la om spre exemplu, pe
lângă efectele caracteristice vasodilataţiei, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale, roşeaţa pielii cu
senzaţie de căldură sau chiar creşterea temperaturii cutanate şi, eventual, cefalee, se pot înregistra
fenomene precum hipersalivaţia şi hipersudoraţia, care dispar practic odată cu oprirea perfuziei.
Acetilcolina nu străbate bariera hematoencefalică astfel încât substanţa nu prezintă efecte nervos
centrale. Dacă se administrează în instilaţii conjunctivale acetilcolina prezintă efectele oculare
caracteristice acetilcolinei endogene, mioză, contracţia musculaturii ciliare cu bombarea
cristalinului şi fixarea privirii pentru vederea de aproape, scăderea presiunii intraoculare,
creşterea secreţiei lacrimale.
Pe parcursul timpului au fost sintetizaţi şi alţi esteri ai colinei cu structură chimică foarte
apropiată de a acetilcolinei, cum ar fi metacolina, carbacolul şi betanecolul care păstreză
proprietatea de a stimula receptorii muscarinici prezentând uneori chiar o oarecare selectivitate
faţă de receptorii muscarinici comparativ cu receptorii nicotinici. Aceşti esteri sunt însă mai puţin
sensibili la acţiunea colinesterazelor ceea ce le asigură o persistenţă de mai lungă durată în
organism. Metacolina este practic complet rezistentă la acţiunea pseudocolinesterazei şi este mult
mai lent metabolizată de colinesterază decât acetilcolina. În plus, acţiunea sa este nesemnificativă
faţă de receptorii nicotinici şi prezintă oarecare selectivitate faţă de aparatul cardiovascular.
Carbacolul şi betanecolul sunt practic complet rezistenţi la acţiunea colinesterazelor, atât
colinesteraza adevărată cât şi pseudocolinesteraza, şi prezintă oarecare selectivitate faţă de
muşchii netezi de la nivelul tubului digestiv şi vezicii urinare.

Fig.nr.10.8. Structura chimică comparativă a celor mai importanţi esteri ai colinei. Toţi aceşti esteri
păstrează gruparea cuaternară de amoniu care probabil este esenţială pentru fixarea de receptorii
muscarinici şi acţionarea acestora.

Interesul terapeutic pentru aceste substanţe este astăzi limitat. Ele au fost utilizate în
principal în oftalmologie, pentru tratamentul glaucomului, dar betanecolul a fost scos din uz,
metacolina este considerată puţin interesantă, singura substanţă rămasă autorizată în principal
pentru tratamemntul glaucomului rămânând carbacolul. Pentru tratamentul glaucomului
carbacolul se administrează în instilaţii conjunctivale sub formă de soluţie oftalmică de
concentraţie 4%, efectul său fiind mai persistent decât al acetilcolinei şi de aproximativ 30 de ori
mai intens decât al pilocarpinei (un alcaloid parasimpatomimetic), dar traversează cu dificultate
epiteliul cornean. Efectele secundare pentru această utilizare sunt foarte rare şi constau în
fenomene oculare, cum ar fi dureri oculare şi hiperemie conjunctivală iar uneori şi efecte
sistemice cum ar fi hipersudoraţie, greţuri, lipotimie.
În anumite situaţii metacolina se poate utiliza, sub formă de aerosoli, pentru evaluarea
reactivităţii bronşice în vederea diagnosticării funcţionale a astmului bronşic. Metacolina se
foloseşte la ora actuală şi pe cale sistemică, deşi a fost scoasă din uz în multe ţări. Principalele
indicaţii sunt ca vasodilatator în sindromul Raynaud, în tratamentul hipertensiunii arteriale sau al
tahicardiei paroxistice supraventriculare şi secundar în glaucom şi în intoxicaţia cu beladonă
(plantă care conţine atropină, un parasimpatolitic). În aceste boli medicamentul se administrează
pe cale orală în doze de 200-600 mg de 2-3 ori pe zi, absorbţia digestivă fiind foarte variabilă.
Eficacitatea este în general limitată iar efectul vasodilatator este inconstant. Ca reacţii adverse
medicamentul poate să determine rar bronhospasm, hipersecreţie bronşică, roşeaţa tegumentelor,
bradicardie, eructaţii, hipersudoraţie. Foarte rar poate determina fenomene digestive (greţuri,
vărsături, sialoree), dureri cardiace, hipotensiune arterială, defecaţie involuntară, incontinenţă
urinară. Medicamentul este contraindicat în astmul bronşic, hipertiroidie, insuficienţă cardiacă,
ulcer gastric sau duodenal şi necesită prudenţă în boala Adisson şi în obstrucţia mecanică a
intestinului (ileus mecanic). În anumite situaţii metacolina se poate utiliza, de asemenea, pentru
evaluarea reactivităţii bronşice în vederea diagnosticării funcţionale a astmului bronşic.
Betanecolul se poate utiliza uneori pe cale sistemică, în administrare orală sau injectabilă,
în anumite situaţii particulare ca stimulant al motilităţii tubului digestiv sau vezicii urinare, spre
exemplu în atoniile postoperatorii. Poate fi util, de asemenea, în creşterea secreţiei salivare la
bolnavi cu xerostomie (scăderea secreţiei salivare).
Există, de asemenea, o serie de substanţe naturale cu proprietăţi
parasimpatomimetice. Acestea sunt alcaloizi (substanţe de origine vegetală cu pH alcalin şi care
prezintă proprietăţi biologice) care prezintă interes istoric (muscarina), interes toxicologic
(muscarina şi arecolina) şi interes terapeutic (pilocarpina).
Structura chimică a acestor substanţe este relativ diferită de structura chimică a
acetilcolinei. Numai muscarina prezintă o grupare cuaternară de amoniu, pilocarpina şi arecolina
având structură aminică. Totuşi toţi cei trei acaloizi prezintă proprietatea de a activa receptorii
muscarinici. Muscarina prezintă mare selectivitate pentru aceşti receptori şi această selectivitate a
stat la baza denumirii receptorilor respectivi. Arecolina şi pilocarpina pot stimula însă şi
receptorii nicotinici. Pilocarpina prezintă o aparentă selectivitate pentru glandele sudoripare,
capacitatea pilocarpinei de a creşte secreţia sudorală fiind mai mare decât a celorlalţi doi
alcaloizi. Este posibil ca acest efect al pilocarpinei să fie datorat acţionării concomitente atât a
receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare cât şi a receptorilor nicotinici
ganglionari. Receptorii nicotinici NM de la nivelul plăcii motorii sunt stimulaţi însă numai de
arecolină. Spre deosebire de esterii sintetici ai colinei, toţi cei trei alcaloizi prezintă, de
asemenea, efecte nervos centrale, aceste efecte fiind mai importante pentru pilocarpină şi
arecolină decât pentru muscarină, deoarece arecolina şi pilocarpina, având structură aminică,
nepolară, străbat cu mai multă uşurinţă bariera hematoencefalică. Efectele nervos centrale ale
acestor alcaloizi constau, în principal, în creşterea excitabilităţii sistemului nervos central cu
activarea sistemului reticular activator şi producerea aşa numitei reacţii de trezire. Caracterul
nepolar al moleculei acestor alcaloizi permite de asemenea o bună absorbţie digestivă a
substanţelor respective. Structura chimică, relativ deosebită de structura chimică a acetilcolinei,
face ca aceşti alcaloizi să fie rezistenţi la acţiunea colinesterazelor, ceea ce le asigură o persistenţă
în organism şi o durată de acţiune mult mai lungă decât a acetilcolinei. Difuzibilitatea tisulară
foarte bună şi persistenţa lor relativ îndelungată în organism fac ca aceşti alcaloizi să manifeste
practic toate efectele acetilcolinei endogene asupra receptorilor muscarinici, efecte care pot fi
antagonizate de blocarea acestor receptori, spre exemplu cu atropină, dar la care se adaugă
particularităţile de mai sus. Toate acestea fac ca alcaloizii parasimpatomimetici să fie, în general,
mult mai toxici decât esterii de sinteză ai colinei. La toxicitatea acestor substanţe contribuie, în
mod semnificativ, şi faptul că se absorb digestiv şi traversează bariera hematoencefalică.
 Fig. nr. 10.9. Structura chimică a principalilor alcaloizi parasimpatomimetici comparativ cu
structura chimică a acetilcolinei

Dintre cei trei alcaloizi citaţi, prezintă interes terapeutic practic numai pilocarpina.
Numele substanţei provine din faptul că este conţinută în frunzele unor arbuşti din genul
Pilocarpus care cresc în America de Sud. Băştinaşii ştiau de foarte multă vreme că masticarea
frunzelor acestor arbuşti produce o creştere a salivaţiei. Pilocarpina este utilizată în principal ca
antiglaucomatos când este administrată în instilaţii conjunctivale sub formă de soluţie oftalmică
de concentraţie 0,5-4%. Pe această cale medicamentul produce efecte muscarinice tipice care
constau în contracţia muşchiului circular al irisului cu producerea de mioză, contracţia
muşchiului ciliar cu bombarea cristalinului şi fixarea vederii pentru privirea de aproape (falsă
miopie), şi favorizarea rezorbţiei umorii apoase cu scăderea presiunii intraoculare care este, în
fapt, efectul terapeutic căutat în tratamentul glaucomului. Deşi în ultima vreme au apărut
medicamente antiglaucomatoase mai avantajoase, cel puţin din punct de vedere al duratei
efectului şi, prin aceasta al comodităţii administrării şi al aderenţei pacientului la tratament,
pilocarpina rămâne în continuare un medicament antiglaucomatos de interes, mai ales în formele
uşoare de glaucom. Principalele inconveniente sunt cele legate de tulburările de acomodaţie şi
mai puţin de mioză. Mioza persistă câteva ore până la o zi dar tulburările de acomodaţie dispar în
general în aproximativ două ore de la administrare. Mai pot să apară, de asemenea, hiperemie
conjunctivală şi hiperlacrimaţie. Pe cale sistemică, pilocarpina este puţin folosită din cauza
toxicităţii sale relativ mari. Există însă studii privind utilizarea pilocarpinei pe cale orală în doze
de 5-10 mg pentru o dată pentru tratamentul xerostomiei care poate să apară după tratamentul
radioterapic aplicat la nivelul capului şi gâtului, sau în sindromul Sjogren, când medicamentul
poate creşte secreţia salivară.
Muscarina prezintă interes istoric şi toxicologic. Interesul istoric se referă la faptul că
selectivitatea acestei substanţe pentru o anume categorie de receptori colinergici a stat la baza
descoperirii subtipurilor de receptori colinergici şi denumirea, după numele substanţei, a
receptorilor muscarinici. Denumirea substanţei provine de la faptul că a fost izolată iniţial din
ciuperca Amanita muscaria. Este o ciupercă roşie cu pete albe care era utilizată în amestec cu un
sos de lapte pentru a atrage muştele pe care, ulterior, le omoară. Amanita muscaria este o
ciupercă toxică, necomestibilă. Toxicitatea acestei ciuperci nu este însă datorată muscarinei, care
se găseşte în această ciupercă în concentraţii de ordinul 0,003%, care sunt prea mici pentru a
produce efecte biologice. Toxicitatea acestei ciuperci este datorată conţinutului său în muscimol
şi acid ibotenic care stimulează receptorii prin care acţionează aminoacizii excitatori şi inhibitori
cu producerea de fenomene nervos centrale precum iritabilitate, ataxie, halucinaţii, delir, sedare,
fenomene care nu pot fi antagonizate prin blocarea receptorilor muscarinici. Nici alte ciuperci
toxice din genul Amanita nu conţin concentraţii toxice de muscarină. Spre exemplu, o ciupercă
foarte toxică, Amanita phaloides, îşi exercită toxicitatea prin toxinele numite amatoxine ( şi -
amanitina) care inhibă ARN polimeraza II cu scăderea sintezei de ARNm şi moarte celulară, în
special în mucoasa tubului digestiv, ficat şi rinichi. Deci nici intoxicaţia cu alte ciuperci din genul
Amanita nu poate fi tratată prin blocarea receptorilor muscarinici. În schimb există ciuperci din
alte genuri care conţin concentraţii toxice de muscarină. Astfel sunt ciupercile din genul Inocybe
şi Clitocybe. Prin muscarina conţinută ingestia acestor ciuperci determină, la 30-60 minute de la
ingestie, fenomene muscarinice tipice precum hipersalivaţie, hiperlacrimaţie, greţuri, vărsături,
tulburări de vedere, colici abdominale, diaree, bronhospasm, bradicardie, hipotensiune arterială şi
şoc, fenomene care răspund foarte bine la tratamentul cu blocanţi ai receptorilor muscarinici, spre
exemplu cu atropină. Intoxicaţia cu ciuperci rămâne o problemă socială şi de sănătate mereu
actuală deşi fenomenul este cunoscut de foarte multă vreme. Se cunoaşte, spre exemplu, faptul că
poetul grec Euripide şi-a pierdut soţia şi trei copii în urma unei intoxicaţii cu ciuperci.
Arecolina prezintă, de asemenea, interes toxicologic. Ea este conţinută în seminţele
plantei Areca catechu care sunt consumate în India şi unele ţări învecinate sub forma aşa-
numitelor nuci de betel. Consumul de betel determină dependenţă probabil în principal prin
efectele nervos centrale ale arecolinei. Substanţa creşte excitabilitatea sistemului nervos central
înlăturând starea de oboseală. Unii consumatori declară că betel-ul îi face să simtă că totul este
bun în viaţă. Este posibil ca unele din efectele arecolinei, inclusiv dependenţa, să fie datorate, cel
puţin în parte, şi faptului că, pe lângă receptorii muscarinici, arecolina stimulează, de asemenea,
receptorii nicotinici, la fel cum face nicotina. Mai mult decât atât, şi la consumatorii de betel, la
fel ca la consumatorii de nicotină, s-a constatat o creştere a frecvenţei cancerului orofaringian. Se
pare însă că această creştere a frecvenţei cancerului nu este datorată arecolinei, ci altor substanţe
conţinute în nucile de betel. Betelul, prin intermediul altor componente decât arecolina,
determină, de asemenea, o colorare în roşu a dinţilor, salivei şi secreţiilor bronşice. Creşterea
secreţiilor bronşice şi salivare produsă de arecolină face ca utilizatorii de betel să prezinte foarte
frecvente şi abundente expectoraţii de culoare roşie. Fenomenul este atât de important la nivel
social, încât autorităţile din Myanmar (fosta Burma, Birmania) au interzis vânzarea de betel în
capitala ţării Yangon (fostul Rangoon), deoarece expectoraţiile roşii de pe străzi stricau aspectul
estetic al oraşului, ceea ce era de natură să scadă numărul turiştilor.
 10.2. Parasimpatoliticele

Medicamentele parasimpatolitice cuprind un grup de substanţe chimice naturale, de

semisinteză sau sintetice care blochează receptorii muscarinici. Blocarea acestor receptori are în
principiu efecte asemănătoare diminuării sau înlăturării tonusului parasimpatic al organismului.
Medicamentele parasimpatolitice, prin blocarea receptorilor muscarinici, împiedică
efectele acetilcolinei endogene asupra acestor receptori. Având în vedere existenţa unui tonus
colinergic în organism, diminuarea acestuia este de natură să producă efecte contrare celor
produse de acetilcolină. Intensitatea acestor efecte este cu atât mai mare cu cât tonusul colinergic
este mai intens. Spre exemplu, efectele parasimpatoliticelor sunt mai intense la adultul tânăr
decât la copil sau la persoanele în vârstă. De asemenea, asupra diverselor aparate şi sisteme,
intensitatea efectelor medicamentelor parasimpatolitice este cu atât mai mare cu cât tonusul
colinergic este mai intens la nivelul structurilor respective. Spre exemplu, asupra vaselor de
sânge medicamentele parasimpatolitice împiedică vasodilataţia produsă de substanţele
parasimpatomimetice, dar nu produc vasoconstricţie, deoarece vasele sanguine nu sunt practic
inervate colinergic, receptorii muscarinici de la nivelul celulelor endoteliale fiind receptori
extrasinaptici. Asupra intestinului, medicamentele parasimpatolitice anulează efectele produse
prin administrarea de substanţe parasimpatomimetice, dar nu anulează complet efectele produse
în urma stimulării vagale, deoarece unele din fibrele postganglionare de la nivelul plexurilor
mienterice nu utilizează ca neurotransmiţător acetilcolina ci alţi neurotransmiţători cum ar fi
serotonina sau dopamina. Se poate face chiar o ierarhie a intensităţii efectelor
parasimpatoliticelor asupra diverselor aparate şi sisteme în funcţie de doză, relaţie care se
corelează, în general, cu intensitatea tonusului colinergic asupra structurilor respective. Astfel,
spre exemplu, atropina, parasimpatoliticul de referinţă, la doze mici produce scăderea secreţiei
salivare, bronşice şi sudorale, la doze mai mari produce midriază, tulburări de acomodaţie şi
blocarea reflexelor cardiace vagale cu creşterea frecvenţei cardiace, la doze şi mai mari scade
motilitatea vezicii urinare şi tractului gastro-intestinal, iar la doze încă mai mari, determină
scăderea secreţiei şi motilităţii gastrice. În fine, termenul de intensitate a tonusului colinergic
trebuie înţeles în sensul prezenţei acetilcolinei la nivelul structurilor respective şi nu în sensul
inervaţiei parasimpatice stricto sensu. În acest sens este sugestiv faptul că medicamentele
parasimpatolitice scad secreţia sudorală prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul
glandelor sudoripare, aceşti receptori muscarinici aparţinând însă unor fibre nervoase vegetative
simpatice.
La toate aceste aspecte se adaugă alte fenomene rezultate din interferarea mecanismelor
generale de reglare a organismului. La nivelul ganglionilor vegetativi, pe lângă receptorii
nicotinici există şi unii receptori muscarinici postsinaptici în general de tip M1, prin intermediul
cărora acetilcolina produce potenţiale postsinaptice excitatorii. Blocarea acestor receptori este de
natură să diminueze transmiterea sinaptică ganglionară, ceea ce adaugă un plus de efect
parasimpatolitic, iar la unele structuri inervate dominant simpatic, un oarecare efect simpatolitic.
În plus de aceasta, unele medicamente parasimpatolitice, în principal cele cu structură cuaternară
de amoniu, au o mai mică selectivitate pentru receptorii muscarinici şi pot bloca în oarecare
măsură şi receptorii nicotinici ganglionari, fenomen care este de natură să accentueze efectele
blocării receptorilor muscarinici, dar să aducă şi alte efecte caracteristice blocării ganglionare
cum ar fi hipotensiunea arterială ortostatică sau impotenţa sexuală, la doze mari. Există, de
asemenea, receptori muscarinici presinaptici atât la nivelul sinapselor colinergice cât şi la nivelul
sinapselor adrenergice. Blocarea acestor receptori presinaptici creşte eliberarea neurotransmiţător
în fanta sinaptică, diminuând în oarecare măsură efectul blocării receptorilor muscarinici
postsinaptici şi crescând, tot în oarecare măsură, tonusul sistemului simpatic. De asemenea, unele
medicamente parasimpatolitice, în special cele cu structură aminică, nepolară, şi mai puţin cele
cu structură cuaternară de amoniu, polară, străbat bariera hematoencefalică, pătrund în creier şi
blochează receptorii muscarinici din sistemul nervos central. Aceasta face ca medicamentele
respective să aibă efecte nervos centrale, iar prin blocarea unor receptori muscarinici de la acest
nivel, să crească tonusul vagal, ceea ce este de natură să contracareze parţial unele din efectele
blocării receptorilor muscarinici din periferie.
Cel mai vechi medicament parasimpatolitic, care este în acelaşi timp parasimpatoliticul de
referinţă, este atropina sau hiosciamina. Este un alcaloid conţinut în unele plante cum sunt
Atropa belladonna şi Datura stramonum, iar din punct de vedere chimic, este esterul acidului
tropic cu o bază organică complexă numită tropină. Atropina există în două forme izomerice, una
levogiră şi alta dextrogiră, dar forma levogiră (l-hiosciamina) este de cel puţin 100 de ori mai
activă decât forma dextrogiră (d-hiosciamina). Preparatele comerciale sunt racemizate (conţin
ambii izomeri) şi, în principiu, efectul lor este cu atât mai intens cu cât forma levogiră este în
proporţie mai mare. Structura aminică, nepolară, conferă moleculei o liposolubilitate care îi
permite să traverseze cu uşurinţă membranele biologice. Medicamentul se absoarbe bine din
tubul digestiv şi prin mucoase, dar străbate relativ greu tegumentele cu excepţia tegumentului
situat posterior de lobul urechii (sic !). Pătrunde bine în majoritatea ţesuturilor şi străbate bariera
hematoencefalică. Eliminarea medicamentului din organism se face în proporţie de 60% prin
excreţie urinară, restul fiind metabolizat prin hidroliză şi conjugare. Animalele rozătoare prezintă
o atropinesterază (atropinază) care metabolizează şi elimină rapid substanţa din organism, ceea ce
face ca aceste animale să suporte doze mari de atropină. Este foarte probabil un mecanism
adaptativ la modul lor de hrănire. Timpul de înjumătăţire este în jur de 2 ore dar, la nivelul
ochiului, dacă se administrează în instilaţii conjunctivale, medicamentul persistă mult mai multă
vreme. Toate acestea fac ca atropina să acţioneze asupra multor organe, aparate şi sisteme.
Asupra cordului atropina creşte frecvenţa sinusală producând tahicardie, creşte
excitabilitatea fibrelor miocardice, creşte viteza de conducere atrio-ventriculară, creşte
contractilitatea fibrelor miocardice şi diminuează intensitatea reflexelor vagale. Toate aceste
efecte sunt prezente dominant la nivelul atriilor şi porţiunii superioare a joncţiunii atrio-
ventriculare, restul cordului fiind foarte puţin inervat vagal. În general, la doze terapeutice,
efectele atropinei asupra cordului nu sunt atât de importante încât să producă modificări ale
tensiunii arteriale. Tahicardia constă în creşterea frecvenţei cardiace de repaus dar nu şi a
frecvenţei maximale de efort. Efectul tahicardizant poate fi util terapeutic în tratamentul unor
bradicardii excesive, în special în bradicardia care poate fi produsă de digitalice, medicamente
care cresc tonusul vagal. Uneori, la doze mici, atropina produce o bradicardie paradoxală.
Aceasta este foarte probabil datorată blocării unor receptori muscarinici nervos centrali cu
creşterea consecutivă a tonusului vagal. Dozele mari produc însă întotdeauna tahicardie. Acest
efect paradoxal al creşterii tonusului vagal se poate manifesta uneori şi asupra vitezei de
conducere atrio-ventriculare. Totuşi efectul principal al atropinei asupra joncţiunii atrio-
ventriculare este acela de creştere a vitezei de conducere şi acest efect poate fi util teraputic în
tratamentul unor blocuri atrio-ventriculare, dacă aceste blocuri interesează porţiunea superioară a
joncţiunii, care este bine inervată vagal. Atropina este în mod special eficace în tratamentul
blocului digitalic. Creşterea vitezei de conducere atrio-ventriculare face ca atropina să crească
frecvenţa ventriculară la bolnavii cu fibrilaţie atrială sau flutter atrial. Diminuarea intensităţii
reflexelor vagale permite utilizarea atropinei pentru prevenirea stopului cardiac reflex care poate
să apară în cursul unor manevre cum ar fi puncţia pleurală, endoscopii diverse (bronhoscopii,
gastroscopii, etc.), administrarea intravenoasă a unor substanţe de contrast iritante, precum şi
utilizarea atropinei ca preanestezic. Asupra vaselor sanguine atropina produce, în doze mari,
vasodilataţie. Mecanismul este neprecizat, dar se apreciază, în general, că vasodilataţia este o
modalitate de creştere a termolizei compensator scăderii termolizei ca urmare a scăderii secreţiei
sudorale.
Asupra aparatului digestiv efectele atropinei sunt multiple. La nivelul cavităţii bucale
medicamentul scade secreţia salivară, uscăciunea gurii fiind un efect nedorit comun al
medicamentului. Uneori scăderea secreţiei salivare este atât de importantă încât determină
tulburări de vorbire. La nivelul stomacului inhibă secreţia clorhidropeptică şi motilitatea. Este
inhibată mai mult secreţia bazală decât secreţia provocată. Scade în principal secreţia produsă în
faza cefalică, mai puţin cea produsă în faza gastrică şi foarte puţin cea din faza intestinală.
Aciditatea gastrică scade mai puţin comparativ cu scăderea secreţiei de acid clorhidric deoarece
este redusă, de asemenea, secreţia ionilor bicarbonat. Se reduce, de asemenea, secreţia de mucus
care are rol protector pentru mucoasa gastrică, dar efectul scăderii secreţiei de mucus este însoţit
de scăderea secreţiei de pepsină. Scăderea secreţiei clorhidropeptice permite utilizarea atropinei
pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. În ultima vreme însă medicamentul este foarte
puţin utilizat în acest scop, datorită efectelor nedorite şi apariţiei altor medicamente antiulceroase
mai active şi mai bine suportate. Scăderea motilităţii propulsive a stomacului este însoţită de
creşterea tonusului sfincterului piloric şi mult mai puţin a tonusului sfincterului cardial. Aceasta
întârzie golirea stomacului şi favorizează refluxul gastro-esofagian. Întârzierea golirii stomacului
a fost considerată utilă terapeutic în tratamentul ulcerului gastric sau duodenal, deoarece
prelungea timpul de acţiune al medicamentelor antiacide asociate atropinei şi care acţionează
numai la nivelul stomacului. Favorizarea refluxului gastro-esofagian face ca atropina să agraveze
esofagita peptică de reflux, boală în care medicamentul este contraindicat. Asupra intestinului,
atropina scade motilitatea propulsivă, creşte tonusul sfincterelor şi scade secreţia intestinală.
Scăderea motilităţii digestive este mai intensă decât scăderea secreţiei glandelor intestinale.
Diminuarea tranzitului intestinal permite utilizarea atropinei ca antidiareic. În alte condiţii,
diminuarea tranzitului intestinal determină constipaţie ca reacţie adversă. Diminuarea tranzitului
intestinal produsă de atropină nu este însă niciodată atât de intensă încât să apară ileus paralitic,
probabil datorită faptului că acetilcolina nu este singurul neurotransmiţător prin intermediul
căruia este controlată motilitatea tubului digestiv.
Asupra aparatului respirator atropina scade secreţiile şi relaxează musculatura bronşică.
Sunt diminuate secreţiile salivară, faringiană şi traheobronşică iar acest fapt previne apariţia
laringospasmului în cursul anesteziei generale ceea ce permite utilizarea atropinei ca
preanestezic. La bolnavii cu afecţiuni respiratorii scăderea secreţiilor traheobronşice creşte
vâscozitatea acestora îngreunându-le eliminarea, ceea ce poate avea consecinţe negative.
Bronhodilataţia a făcut ca atropina să fie principalul antiastmatic utilizat înaintea introducerii în
terapeutică a adrenalinei (1920). Efectul bronhodilatator este însoţit de frecvente efecte nedorite,
ceea ce face ca astăzi atropina să nu mai fie utilizază ca antiastmatic. Există însă alte preparate
parasimpatolitice administrate pe cale inhalatorie care sunt folosite ca antiastmatice (ipratropiul).
Asupra organelor cavitare atropina determină relaxarea musculaturii propulsive şi
creşterea tonusului sfincterelor. Efectul este bine demonstrat asupra aparatului urinar, calice,
bazinet, uretere şi vezică urinară, şi permite utilizarea medicamentului pentru tratamentul
colicilor renale sau al spasmelor vezicale apărute în cursul infecţiilor urinare sau al unor manevre
urologice. Îngreunarea golirii vezicii urinare poate fi însă cauză de glob vezical, în special la
bolnavii cu adenom de prostată, boală în care medicamentul este contraindicat. Asupra vezicii
biliare efectele sunt probabil neglijabile astfel încât utilizarea medicamentului pentru tratamentul
colicilor biliare este probabil discutabilă. Deşi uterul este inervat colinergic atropina practic nu
influenţează motilitatea uterină.
Asupra ochiului, atropina determină scăderea secreţiei lacrimale, relaxarea muşchiului
circular al irisului şi al muşchiului ciliar şi creşterea presiunii intraoculare. Efectele sunt prezente
numai la dozele terapeutice mari în cazul administrării sistemice dar sunt intense şi persistă mai
mult de şapte zile în cazul administrării locale, prin instilaţii conjunctivale. Relaxarea muşchiului
circular al irisului determină midriază care, de obicei, este cauză de fotofobie. Midriaza însoţită
de paralizia muşchiului ciliar este utilă pentru examenul fundului de ochi. Relaxarea muşchiului
ciliar aplatizează cristalinul producând tulburări de vedere. Este împiedicată vederea de aproape,
iar obiectele par mai mici decât în realitate. Midriaza şi aplatizarea cristalinului prin relaxarea
musculaturii ciliare depărtează irisul de cristalin, ceea ce permite utilizarea atropinei pentru
profilaxia sinechiilor care pot să apară în cursul iritelor. Creşterea presiunii intraoculare face ca
atropina să fie contraindicată la bolnavii cu glaucom.
Asupra tegumentelor atropina determină scăderea secreţiei sudorale cu uscăciunea pielii.
În doze mari acest efect determină împiedicarea termolizei, ceea ce la copii poate fi cauză de
febră. Compensator se produce vasodilataţie, pielea dobândind culoare roşie, uneori mimând o
erupţie cutanată.
Asupra sistemului nervos central efectele atropinei sunt multiple, medicamentul
străbătând bariera hematoencefalică. Prin blocarea unor receptori muscarinici din creier
medicamentul creşte tonusul vagal, ceea ce contracarează parţial unele din efectele
parasimpatolilitice periferice. Blocarea unor receptori muscarinici din corpul striat are efecte
antiparkinsoniene atât în boala Parkinson cât şi în tulburările extrapiramidale produse de
medicamentele neuroleptice. Astăzi atropina se foloseşte puţin în acest scop fiind înlocuită de
alte medicamente antimuscarinice cu o mai bună penetrabilitate în sistemul nervos central. În
plus, unele medicamente neuroleptice care prezintă şi efecte antimuscarinice dezvoltă un sindrom
extrapiramidal de intensitate mai mică. În doze mari atropina dezvoltă fenomene de
hiperexcitabilitate, agitaţie, uneori chiar halucinaţii şi delir.
Atropina este unul din medicamentele utilizate încă din antichitate iniţial sub forma unor
preparate din plante care conţin atropina, ulterior sub forma atropinei pure. Substanţa fiind puţin
solubilă în apă, de obicei se utilizează sub formă de săruri (sulfat, clorhidrat, metonitrat, etc).
Pentru efecte sistemice, medicamentul se poate administra pe cale orală sau injectabilă intravenos
sau subcutanat, doza variind în general între 0,3 mg şi maximum 1 mg pentru o dată, fără a se
depăşi 2 mg pe zi, indiferent de calea de administrare. Există comprimate de atropină, soluţie
buvabilă de atropină şi soluţii injectabile de atropină de obicei în concentraţie de 0,1%.
Preparatele pe bază de beladonă (pulbere, tinctură sau extract) sunt astăzi mai puţin utilizate.
Principalele indicaţii sunt ca preanestezic sau pentru prevenirea reflexelor vagale în cursul unor
intervenţii terapeutice sau diagnostice (endoscopii, puncţii diverse, administrarea de substanţe de
contrast, etc), tratamentul intoxicaţiilor cu substanţe organofosforice sau cu ciuperci care conţin
muscarină, tratamentul colicilor sau spasmelor diverselor organe cavitare (aparat urinar, tub
digestiv şi sistem bilio-pancreatic, aparat genital, etc.), bradicardie sau bloc atrio-ventricular, în
special cele produse de digitalice. Mai rar se utilizează ca antidiareic sau în hipersudoraţie.
Utilizarea atropinei în tratamentul ulcerului gastric sau duodenal sau în tratamentul bolii
Parkinson a fost practic abandonată prin apariţia unor medicamente mai eficace şi mai bine
suportate.
Cele mai frecvente efecte nedorite care pot să apară la dozele terapeutice sunt uscăciunea
gurii, constipaţia, midriaza, roşeaţa tegumentelor şi tenesmele vezicale. Rar apar însă fotofobie,
cicloplegie, şi tahicardie. Reacţiile adverse nervos centrale sunt rare la dozele terapeutice şi se
manifestă de obicei prin confuzie mintală, dezorientare temporospaţială, uneori halucinaţii
vizuale şi foarte rar halucinaţii auditive. Alte reacţii adverse sunt posibile dar sunt foarte rare.
Medicamentul este contraindicat în glaucom, hipertiroidie, adenom de prostată, ileus paralitic,
stenoză pilorică, tahicardie, infarct miocardic acut (cu excepţia controversată a bradicardiei
excesive) şi la femeile care alăptează (medicamentul se excretă în laptele matern). În
oftalmologie atropina se utilizează în instilaţii conjunctivale sub formă de soluţie oftalmică în
concentraţie de 0,3 – 1%. Soluţiile oftalmice sunt în general de zece ori mai concentrate decât
soluţiile pentru administrare sistemică şi, dacă sunt administrate pe cale sistemică, prezintă risc
de intoxicaţie acută. Principala indicaţie este pentru profilaxia sinechiilor în irite. Pentru
examenul fundului de ochi atropina se utilizează din ce în ce mai puţin datorită duratei lungi de
acţiune în administrare conjunctivală. Principalele reacţii adverse sunt cele oculare – fotofobie,
tulburări de vedere, scăderea secreţiei lacrimale. Datorită concentraţiei mari a soluţiei utilizate,
există riscul apariţiei de reacţii adverse sistemice şi în cazul administrării atropinei în instilaţii
conjunctivale, mai ales la copii.
Intoxicaţia cu atropină este posibilă în cazul administrii unor doze mari de atropină sau al
ingestiei de plante care conţin atropină. Intoxicaţia este spectaculoasă ca simptomatologie, dar
rareori este letală. Cea mai spectaculoasă manifestare derivă de la blocarea secreţiei sudorale cu
împiedicarea termolizei şi dezvoltarea unei vasodilataţii cutanate intense prin care organismul
încearcă să compenseze termoliza ineficientă. La copii se poate produce febră severă, chiar peste
430C, care poate fi periculoasă. Vasodilataţia foarte intensă face ca pielea să fie foarte roşie
mimând uneori o erupţie cutanată care, în prezenţa febrei, la copii, pretează la confuzie cu o
boală infecţioasă eruptivă. Toate celelalte efecte ale atropinei sunt exagerate. Bolnavul prezintă
uscăciunea tuturor secreţiilor, lacrimală, nazală, salivară etc., este tahicardic, midriatic cu
fotofobie şi tulburări de vedere (de acomodaţie) şi prezintă în general paralizia tuturor aparatelor
şi sistemelor inervate colinergic. Fenomenele nervos centrale pot fi intense şi se manifestă prin
agitaţie psihomotorie, iritabilitate, dezorientare temporo-spaţială, delir, halucinaţii. La doze foarte
mari excitabilitatea este înlocuită de depresie, insuficienţă circulatorie şi respiratorie, colaps,
comă. Tratamentul constă în administrarea de medicamente parasimpatomimetice. Sunt de
preferat pilocarpina sau fizostigmina (un anticolinesterazic) care traversează bariera
hematoencefalică. Dacă este necesar un sedativ se preferă benzodiazepinele care sunt întotdeauna
lipsite de efecte parasimpatolitice. Tabloul clinic total sau parţial al intoxicaţiei atropinice poate fi
întâlnit de asemenea în cazul intoxicaţiei cu alte substanţe parasimpatolitice, precum şi în cazul
intoxicaţiei cu alte medicamente care prezintă secundar proprietăţi parasimpatolitice cum ar fi
unele antihistaminice, unele fenotiazine sau unele antidepresive triciclice. Au fost descrise cazuri
de intoxicaţie atropinică chiar şi după administrarea oftalmică de atropină, în special la copii.
Un alt alcaloid cu proprietăţi parasimpatolitice clasice este scopolamina care se găseşte în
plante precum Hyosscyamus niger sau Scopolia carnicola. Din punct de vedere chimic
scopolamina este esterul acidului tropic cu scopina o bază organică ce diferă de tropină numai
prin faptul că are o punte de oxigen între atomii de carbon din poziţiile 6 şi 7. La fel cu atropina,
scopolamina blochează neselectiv toţi receptorii muscarinici, dar străbate cu mai mare uşurinţă
decât atropina membranele biologice, inclusiv bariera hematoencefalică, ceea ce îi conferă unele
particularităţi. În periferie efectele oculare ale scopolaminei sunt prezente chiar la doze
terapeutice mici iar bradicardia apare mult mai frecvent decât în cazul atropinei, probabil ca
urmare a unei mai puternice stimulări nervos-centrale a nervului vag. Alte particularităţi ale
scopolaminei sunt în general de ordin nervos-central. Scopolamina este considerată un
medicament eficace în tratamentul răului de mişcare, probabil datorită intervenţiei unor
mecanisme muscarinice nervos-centrale în producerea acestui fenomen. De asemenea,
scopolamina poate produce tulburări de memorie şi învăţare. Acest efect este bine documentat în
farmacologia experimentală. Pe modele animale de învăţare scopolamina deteriorează capacitatea
de învăţare şi memorizare a animalelor de laborator dacă este administrată înaintea
antrenamentelor, dar nu are efect dacă este administrată la mai mult de şase ore după
antrenament, sugerând implicarea unor receptori muscarinici nervos-centrali în procesul de
achiziţie a datelor, dar nu şi în procesele de recall (de a face apel la datele memorizate). Chiar la
doze terapeutice, scopolamina deprimă sistemul nervos central producând sedare, amnezie, stare
de oboseală şi somn fără vise cu scăderea duratei somnului rapid (REM), fenomene care pot fi
utile terapeutic dacă se foloseşte medicamentul ca preanestezic. Uneori produce o stare de euforie
ceea ce face ca scopolamina să producă uneori toxicomanie şi dependenţă. În prezenţa durerii
însă, scopolamina stimulează sistemul nervos central producând stări de excitaţie, agitaţie
psihomotorie, halucinaţii, delir, destul de asemănătoare cu cele produse de atropină.
Scopolamina poate fi administrată practic pe orice cale de administrare, injectabilă
subcutanat sau intravenos, orală, transdermică sau oculară. În fapt, scopolamina reprezintă o
alternativă la atropină. Multă vreme a fost utilizată ca sedativ psihomotor, singură sau în
asociaţie. Practic la ora actuală se utilizează în principal pentru tratamentul răului de mişcare,
când se administrează de obicei transdermic, sau uneori ca preanestezic. Dozele sunt
asemănătoare celor pentru atropină, între 0,3-1 mg, indiferent de calea de administrare. Pentru
calea transdermică există dispozitive speciale care se aplică retroauricular, care conţin 1 mg
scopolamină care se absoarbe în decurs de aproximativ 72 de ore. Reacţiile adverse sunt
asemănătoare celor produse de atropină. Au fost descrise fenomene de intoxicaţie după
administrarea transcutanată.
O serie de alte medicamente parasimpatolitice au fost dezvoltate pe parcursul timpului
pentru anumite particularităţi terapeutice, încercându-se să se păstreze sau chiar să se intensifice
efectele utile ale atropinei dar să se diminueze reacţiile adverse şi efectele nedorite. Cele mai
multe din aceste preparate au structură cuaternară de amoniu, ceea ce limitează reacţiile adverse,
prin diminuarea penetrabilităţii prin membranele biologice, şi accentuează unele din efectele
antimuscarinice prin blocarea parţială a receptorilor nicotinici ganglionari.
Unul din cei mai utilizaţi compuşi cuaternari de amoniu de tip atropinic este
butilscopolamina (scobutil, buscopan). Este un antimuscarinic neselectiv, la fel cu atropina, dar
având molecula polară, străbate cu dificultate membranele biologice. Principala utilizare a
butilscopolaminei este ca antispastic în tratamentul colicilor diverse când se administrază, de
obicei, pe cale injectabilă în doza de 10 mg pentru o dată. Reacţiile adverse sunt cele clasice
pentru atropină, cu excepţia fenomenelor nervos centrale care nu apar în cazul butilscopolaminei,
deoarece medicamentul nu străbate bariera hematoencefalică. Absorbţia digestivă a
butilscopolaminei este neglijabilă astfel încât medicamentul nu are practic efecte sistemice dacă
se administrază pe cale orală. Poate fi utilizat pe cale orală, probabil pentru tratamentul colicilor
intestinale sau ca antidiareic. Este posibil ca medicamentul să fie de asemenea util ca antiulceros
dar de obicei nu se utilizează pentru această indicaţie.
O direcţie urmărită în dezvoltarea medicamentelor parasimpatolitice a fost utilizarea
acestora ca antiulceroase. S-a urmărit în principal creşterea eficacităţii, creşterea duratei de
acţiune şi diminuarea reacţiilor adverse şi a efectelor nedorite. O primă soluţie a reprezentat-o
utilizarea compuşilor cu structură cuaternară de amoniu cum sunt propantelina, metantelina,
butantelina ş.a. Aceste medicamente, administrate pe cale orală, blochează receptorii
muscarinici de la nivelul stomacului scăzând astfel secreţia clorhidropeptică asemănător
atropinei. În plus faţă de atropină, pare să intervină şi o blocare parţială a unor receptori
nicotinici de la nivelul plexurilor mienterice ceea ce aduce un efect antisecretor suplimentar. Se
apreciază, în general, că efectul antisecretor al acestor medicamente este mai intens decât al
atropinei. Durata efectului acestor medicamente este în general mai mare decât în cazul atropinei,
de regulă depăşind 6-8 ore. Având molecula polară se absorb greu din tubul digestiv, ceea ce face
ca reacţiile adverse sistemice ale atropinei să fie foarte puţin exprimate. Rămân însă reacţiile
adverse şi efectele nedorite caracteristice parasimpatoliticelor la nivelul tubului digestiv, cum ar
fi întârzierea evacuării stomacului şi favorizarea refluxului gastro-esofagian sau constipaţia. O a
doua soluţie în utilizarea parasimpatoliticelor ca antiulceroase a constituit-o apariţia
pirenzepinei, medicament cu structură cuaternară de amoniu care blochează selectiv receptorii
muscarinici de tip M1. Aceşti receptori se găsesc cu precădere la nivelul ganglionilor vegetativi
parasimpatici de la nivelul stomacului dar şi la nivelul glandelor secretorii ale stomacului. În
principiu pirenzepina are efect de scădere a secreţiei clorhidropeptice de aceeaşi intensitate cu
parasimpatoliticele cu structură cuaternară de amoniu dar, blocând selectiv receptorii muscarinici
de tip M1 de la nivelul stomacului, nu prezintă practic nici una din reacţiile adverse ale atropinei,
nici sistemic nici la nivel digestiv. Totuşi selectivitatea de acţiune a pirenzepinei dispare la doze
mari astfel încât la dozele terapeutice mari medicamentul se comportă asemănător
parasimpatoliticelor cu structură cuaternară de amoniu.
O a doua direcţie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice a reprezentat-o
utilizarea acestora pentru efectele lor oculare. În acest domeniu au apărut o serie de medicamente
antimuscarinice de tip atropinic care însă, spre deosebire de atropină ale cărei efecte se menţin
mai mult de 7 zile, au o durată scurtă de acţiune dacă se administrează în instilaţii conjunctivale.
Astfel sunt homatropina, ale cărei efecte oculare se menţin 1-3 zile, sau tropicamida, ale cărei
efecte se menţin aproximativ 6 ore. Aceste medicamente sunt avantajoase faţă de atropină în
oftalmologie pentru examenul fundului de ochi (oftalmoscopie) deoarece efectele nedorite
caracteristice parasimpatoliticelor administrate în instilaţii conjunctivale dispar mult mai repede.
Totuşi, pentru profilaxia sinechiilor în irite, unde este necesar un efect susţinut, rămâne preferată
atropina, tocmai datorită duratei sale lungi de acţiune. Parasimpatoliticele cu durată scurtă de
acţiune pot fi utilizate însă dacă se tentează ruperea unor sinechii deja constituite. În această
situaţie se administrează alternativ parasimpatolitice care produc midriază şi
parasimpatomimetice care produc mioză, spre exemplu pilocarpină, în speranţa că variaţiile de
diametru pupilar vor conduce la ruperea sinechiilor.
O a treia direcţie de dezvoltare a acestor medicamente a constituit-o utilizarea acestora
pentru efectul lor antiparkinsonian. Au apărut în acest fel medicamente antimuscarinice
neselective, cu structură de amină terţiară, care străbat cu mare uşurinţă bariera hematoencefalică
cum sunt trihexifenidilul şi benzotropina. Ele se utilizează, în principal, pentru tratamentul
tulburărilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice şi, mai puţin în ultima
vreme, în tratamentul bolii Parkinson. Sunt, în general, mai bine suportate decât atropina pentru
aceeaşi indicaţie, dar nu sunt lipsite de reacţiile adverse caracteristice atropinei.
În fine, o ultimă direcţie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice a constituit-o
utilizarea acestora ca antiastmatice. Principalul medicament utilizat în acest scop este
ipratropiul, care este un compus cu structură cuaternară de amoniu care se administrează pe cale
inhalatorie. Administrat pe această cale medicamentul realizează concentraţii active la nivelul
bronhiilor dar, având moleculă polară, practic nu se absoarbe prin mucoasa bronşică. De la
nivelul bronhiilor medicamentul este preluat de escalatorul mucociliar şi transportat la nivelul
faringelui de unde, prin înghiţire, ajunge în tubul digestiv şi este, în acest fel, eliminat prin scaun.
Deşi bronhiile sunt foarte bine inervate colinergic, eficacitatea ipratropiului în tratamentul
astmului bronşic este în general mai mică decât eficacitatea simpatomimeticelor. Medicamentul
este însă probabil foarte activ în anumite situaţii de bronhospasm cu o importantă componentă
colinergică cum ar fi astmul reflex, astmul de efort, astmul la frig, bronhospasmul apărut la
bolnavii cu bronşită spastică. Datorită faptului că medicamentul nu se absoarbe, el este practic
lipsit de reacţii adverse sistemice. Singurele inconveniente sunt cele care pot să apară la nivelul
aparatului respirator, respectiv scăderea secreţiilor bronşice, creşterea vâscozităţii acestora şi
scăderea activităţii escalatorului mucociliar dar şi uscăciunea gurii uneori. Extrem de rar, în caz
de leziuni ale mucoasei tubului digestiv, au fost descrise fenomene atropinice sistemice.
Evoluţia medicamentelor parasimpatolitice nu trebuie, în nici un caz, considerată
încheiată. Probabil că o următoare etapă o va constitui utilizarea de parasimpatolitice selective cu
diverse alte indicaţii terapeutice în funcţie de localizarea diverselor tipuri de receptori
muscarinici. Progrese considerabile în acest sens au realizat anticolinergicele selective pentru
receptorii M2 privind efectele lor cardiace deşi nu au apărut încă astfel de medicamente
autorizate.

10.3. Nicotinicele

În grupa substanţelor nicotinice sunt cuprinse în general nicotina şi alte substanţe care
stimulează ganglionii vegetativi şi glanda medulosuprarenală. Deşi la nivelul sinapselor
neuromusculare din muşchii striaţi există tot receptori nicotinici, care pot fi stimulaţi de nicotină,
substanţele care stimulează exclusiv receptorii colinergici de tip NM nu sunt, de obicei, incluse în
categoria substanţelor nicotinice, ci în categoria substanţelor curarizante.
Ganglionii vegetativi, atât simpatici cât şi parasimpatici, utilizează ca neurotransmiţător
acetilcolina. Aceasta, eliberată în fanta sinaptică, poate determina două tipuri de potenţiale
postsinaptice. Unele sunt potenţiale postsinaptice excitatorii rapide, care apar cu o latenţă de o
aproximativ o milisecundă şi au o durată scurtă, de 10 până la 50 de milisecunde. Altele sunt
potenţiale postsinaptice excitatorii lente care apar cu o latenţă de ordinul secundelor şi se menţin
o perioadă relativ lungă de timp, între 30 şi 60 de secunde. Primele sunt produse prin intermediul
unor receptori nicotinici de tip NN iar cea de-a doua categorie sunt produse prin intermediul unor
receptori muscarinici de tip M1. În afara acestora există, de asemenea, unele potenţiale
postsinaptice lente tardive, care se menţin pe perioade de timp, de ordinul minutelor, şi sunt
produse prin intermediul unor receptori peptidergici, şi unele potenţiale postsinaptice inhibitorii
produse prin intermediul unor receptori  adrenergici. La unii ganglioni există şi posibilitatea
producerii unor potenţiale postsinaptice inhibitorii prin intermediul unor receptori muscarinici de
tip M2. Peptidele şi acetilcolina sunt eliberate din aceleaşi terminaţii nervoase. Receptorii 
adrenergici sunt acţionaţi de noradrenalina conţinută în unele terminaţii adrenergice prezente în
ganglion sau de noradrenalina sau dopamina conţinută în unele celule prezente în ganglion, al
căror rol nu este foarte clar stabilit, şi care sunt cunoscute sub numele de celule mici intens
fluorescente (small intensely fluorescent – SIF). În fapt transmisia sinaptică ganglionară este
extrem de complexă, la nivelul ganglionilor vegetativi indentificându-se foarte multe substanţe cu
rol de neurotransmiţător printre care substanţa P, angiotensina, peptida vasoactivă intestinală,
serotonina, acidul gama aminobutiric, etc.
Toate aceastea fac ca transmiterea informaţiei la nivelul ganglionilor vegetativi să fie
supusă unor interesante mecanisme de autoreglare complexe şi de mare fineţe. În principiu, un
potenţial postsinaptic excitator poate declanşa un potenţial de acţiune autopropagat în terminaţia
postsinaptică, numai dacă amploarea sa este suficient de mare. Rolul de a declanşa un potenţial
de acţiune autopropagat în terminaţia postsinaptică revine receptorilor postsinaptici nicotinici de
tip NN care produc potenţialele postsinaptice excitatorii rapide. Acţionarea acestor receptori
declanşează un potenţial autopropagat dacă se eliberează o cantitate suficient de mare de
acetilcolină în fanta sinaptică, astfel încât potenţialul postsinaptic excitator rapid să fie suficient
de amplu, sau dacă se descarcă o cantitate mai mică de acetilcolină, dar într-un moment în care
membrana postsinaptică este parţial depolarizată, fie ca urmare a unui potenţial postinaptic
excitator lent produs anterior prin intermediul unor receptori muscarinici, fie ca urmare a unui
potenţial postsinaptic excitator lent tardiv produs prin intermediul peptidelor, fie a ambelor tipuri.
Potenţialele postsinaptice inhibitorii diminuă capacitatea receptorilor nicotinici de a declanşa un
potenţial postsinaptic autopropagat. Aceasta face ca sinapsa ganglionului vegetativ să răspundă
mai amplu şi la cantităţi mai mici de acetilcolină dacă este supusă unor stimuli repetitivi cu
frecvenţă relativ mare şi să raspundă mai slab şi numai la cantităţi relativ mari de acetilcolină
eliberată în fanta sinaptică dacă este supusă unor stimuli care se produc rar.
Existenţa acestor sisteme de reglare complexe la nivelul ganglionilor vegetativi face ca
sinapsa ganglionară să poată fi influenţată prin multe tipuri de substanţe. Mai sus s-a discutat
diminuarea transmiterii sinaptice prin intermediul pirenzepinei care blochează receptorii
muscarinici M1. Cea mai puternică influenţă asupra funcţiei sinapsei ganglionare o are însă
acţionarea receptorilor nicotinici de tip NN deoarece mesajul principal este transmis prin
intermediul acestor receptori, ceilalţi receptori existenţi la nivelul sinapsei ganglionare având
numai rol modulator al informaţiei principale.
Receptorii nicotinici NN sunt formaţi probabil din 2 subunităţi  şi 3 subunităţi  dar au
fost descrise la acest nivel 3 tipuri de subunităţi , notate 3, 5 şi 7, şi 2 tipuri de subunităţi ,
notate 2 şi 4. Toate combinaţiile între aceste subunităţi sunt posibile astfel încât teoretic
populaţia receptorilor nicotinici nu este omogenă. Foarte probabil la nivelul ganglionilor
vegetativi cei mai frecvent întâlniţi sunt receptorii care conţin subulitatea 3, celelalte tipuri de
receptori nicotinici fiind prezenţi cu precădere în sistemul nervos central. Astăzi există şi
posibilitatea acţionării diferenţiate a anumitor subtipuri de receptori nicotinici de tip NN, spre
exemplu prin vareniclină (a se vedea mai jos).
Cea mai importantă substanţă care influenţează sinapsa ganglionară este nicotina, un
alcaloid conţinut în planta de tutun. Există mai multe specii de plante de tutun, cele mai utilizate
fiind Nicotiana tabacum şi Nicotiana vulgaris. Nicotina este o substanţă lichidă uleioasă, foarte
volatilă, incoloră şi inodoră, care în contanct cu aerul dobândeşte o culoare brună şi un miros
caracteristic (mirosul de tutun). Este o substanţă foarte toxică, doza letală la om fiind în jur de
40-60 mg, ceea ce corespunde aproximativ cu o picătură de nicotină pură. Fiind foarte volatilă, se
apreciază că, dacă o persoană inspiră profund deasupra unui vas deschis conţinând nicotină pură,
inhalează doza letală. O doză letală de nicotină există, de asemenea, în două ţigarete obişnuite.
De obicei însă, două ţigarete fumate nu omoară deoarece prin ardere se distruge majoritatea
nicotinei conţinute, iar fumatul unei ţigarete face ca nu toată cantitatea de nicotină să pătrundă
odată în organism, ci fum după fum, între fumuri o parte din nicotina inhalată eliminându-se din
organism. Nici dacă se ingeră două ţigarete obişnuite nu se produce moartea, deoarece ingestia
produce vărsături care elimină tutunul ingerat.
Din punct de vedere farmacologic nicotina stimulează în mod specific receptorii
nicotinici. Efectul este însă relativ nuanţat. Receptorii nicotinici de tip NN sunt stimulaţi la doze
mai mici decât receptorii nicotinici de tip NM, iar la doze mari stimularea receptorilor nicotinici
este înlocuită de blocarea acestora. Aceasta face ca efectele nicotinei asupra diverselor aparate şi
sisteme să fie foarte greu de interpretat. Spre exemplu nicotina la nivelul cordului, prin
stimularea ganglionilor parasimpatici produce bradicardie, prin stimularea ganglionilor simpatici
produce tahicardie, prin blocarea ganglionilor parasimpatici produce tahicardie, prin blocarea
ganglionilor simpatici produce bradicardie, iar prin eliberarea de catecolamine din glanda
medulosuprarenală produce, de asemenea, tahicardie. Efectul propriu-zis nu poate fi decât o
sumă algebrică de astfel efecte contrare.
În esenţă, la doze mici, în acut, nicotina stimulează atât ganglionii vegetativi simpatici cât
şi parasimpatici şi determină eliberarea de catecolamine în sânge din glanda medulosuprarenală.
Efectele propriu-zise asupra diverselor organe, aparate şi sisteme depind de predominenţa unui
anume tonus vegetativ. Asupra organelor inervate dominant simpatic nicotina produce efecte de
tip simpatomimetic pe când asupra organelor inervate dominant parasimpatic produce efecte
dominant parasimpatomimetice.
Astfel, spre exemplu, asupra aparatului cardio-vascular, care este inervat dominant
simpatic, nicotina produce efecte de tip adrenergic cum sunt tahicardia, vasoconstricţie cu
paloare şi creşterea tensiunii arteriale, iar la doze mari, scăderea tensiunii arteriale cu ameţeli şi
chiar stare de leşin, probabil prin manifestarea unor efecte blocante ale ganglionilor simpatici.
Asupra aparatului digestiv, care este inervat dominant parasimpatic, nicotina produce efecte
parasimpatomimetice, cum ar fi creşterea motilităţii gastro-intestinale cu greţuri, vărsaturi,
diaree, crampe abdominale. La nivelul glandelor sudoripare creşte secreţia sudorală. Asupra
aparatului respirator nicotina produce bronhoconstricţie şi creşterea secreţiilor bronşice, greu de
apreciat dacă acestea sunt produse prin stimularea ganglionilor parasimpatici sau prin iritaţia
directă a mucoasei bronşice produsă de fumul de ţigară. În ansamblu, intoxicaţia acută, care, în
forma uşoară, poate să apară la fumatul a una sau două ţigarete de către un nefumător sau de
către un fumător după o pauză lungă, se manifestă prin tahicardie, palpitaţii, paloare
tegumentară, greţuri, crampe abdominale, eventual vărsături, ameţeli, eventual stare de leşin.
Prin stimularea receptorilor nicotinici musculari se poate produce tremor al extremităţilor. La
doze mari, întâlnite accidental, spre exemplu în fabricile de tutun sau la cei mare manipulează
necorespunzător insecticide pe bază de nicotină, se instalează paralizia întregii inervaţii
vegetative cu scăderea marcată a tensiunii arteriale până la colaps, tremorul extremităţilor este
urmat de convulsii şi, ulterior, paralizia musculaturii striate, inclusiv a muşchilor respiratori, şi
moarte.
Nicotina nu se utilizează ca medicament, ci prezintă numai interes toxicologic. În afară de
intoxicaţia acută, prezentată mai sus, o importanţă deosebită prezintă intoxicaţia cronică
cunoscută sub numele de tabagism. Probabil că nicotina este cel mai important drog legal.
Numărul fumătorilor diferă de la o zonă geografică la alta dar în general depăşeşte 25-30% din
populaţie. Probabil că dependenţa de tutun este una din cele mai puternice toxicomanii şi
dependenţe dacă ţinem seama de faptul că numărul fumătorilor este extrem de mare în societate,
că este singurul drog care se utilizează zilnic, fără pauze, şi că renunţarea la fumat este extrem de
dificilă. Cu toate acestea sindromul de abstinenţă este relativ slab. El se manifestă, în general,
prin agitaţie psihomotorie relativ slabă, creşterea preocupării pentru obţinerea drogului, cefalee,
greţuri.
Toxicomania şi dependenţa provocată de nicotină este cu siguranţă datorată efectelor sale
nervos centrale. Deşi în acut, la nefumători, nicotina produce sedare, la fumătorii cronici nicotina
produce stimulare nervos centrală cu înlăturarea senzaţiei de oboseală şi, aparent, creşterea
performanţelor psiho-intelectuale. În sistemul nervos central nicotina stimulează receptori
nicotinici presinaptici, printre care în special cei de tip 42, receptori pentru care nicotina are
afinitate mai mare decât pentru receptorii 34 de la nivelul ganglionilor vegetativi, şi prin
intermediul acestora stimulează eliberarea de dopamină, acid glutamic şi alţi aminoacizi
excitatori. Creşterea eliberării de dopamină explică fenomenul de adicţie (addiction), iar
eliberarea de aminoacizi excitatori explică fenomenele stimulante psihomotorii. Unele modificări
ale sistemelor de reglare a receptorilor nicotinici induse de nicotină ar putea fi în legătură cu
fenomenele de toleranţă induse de drog. Astfel, stimularea prelungită cu nicotină determină
trecerea receptorilor într-o stare inactivă în care receptorii au o mare afinitate pentru nicotină, dar
nu pot fi deschise canalele de sodiu în urma fixării nicotinei de situsurile receptoare. În plus de
aceasta, nicotina, în administrare prelungită, creşte densitatea receptorilor nicotinici, atât prin
favorizarea asamblării acestora din subunităţile componente, cât şi prin creşterea timpului de
înjumătăţire receptorilor nicotinici.
Tabagismul este important în mod cu totul special pentru patologia severă cu care se
asociază. Cel mai mediatizat efect este creşterea marcată a incidenţei cancerului pulmonar. Foarte
probabil această creştere a incidenţei cancerului pulmonar nu se datorează exclusiv nicotinei, ci şi
altor substanţe cancerigene conţinute în fumul de ţigară. Aceasta face ca aşa-numitele ţigarete
light care conţin cantităţi mai mici de nicotină să nu fie mai puţin cancerigene. Fumatul creşte, de
asemenea, frecvenţa cancerului de vezică urinară. Alte efecte nocive ale fumatului sunt mult mai
frecvente şi foarte explicabile prin mecanismul de acţiune al nicotinei. Astfel sunt agravarea
cardiopatiei ischemice, a bolilor vasculospastice şi patologiei cardio-vasculare în general, sau
agravarea ulcerului gastroduodenal şi agravarea patologiei digestive în general. Dar cea mai
frecventă patologie produsă de fumatul cronic este bronşita tabagică a cărei frecvenţă este atât de
mare încât, practic, reprezintă o regulă pentru toţi fumătorii cronici de lungă durată. Probabil că,
în producerea bronşitei cronice, un rol foarte important îl au gudroanele conţinute în fumul de
ţigară, nu numai nicotina. Efectele nocive ale fumatului sunt de tip toxic, dependente de doză,
fiind cu atât mai frecvente cu cât numărul de ţigarete fumate zilnic este mai mare. Se apreciază,
în general, că frecvenţa bolilor provocate de tutun creşte foarte mult la cei care fumează mai mult
de 10 ţigarete pe zi. Patologia indusă de fumat se corelează de asemenea cu perioada de timp în
care persoana a fost fumătoare. Bolile produse de fumat pot fi prezente, de asemenea, la aşa-
numiţii fumători pasivi, care convieţuiesc cu persoane fumătoare în spaţii în care se fumează.
Renunţarea la fumat este o problemă extrem de dificilă, adesea sortită eşecului. În general
renunţă la fumat persoanele foarte motivate, care au dezvoltat, spre exemplu, o patologie indusă
de fumat. Măsurile generale de ordin social, cum este interzicerea fumatului în tot mai multe
spaţii publice, conduc de obicei la limitarea numărului de ţigarete fumate zilnic şi la limitarea
numărului de fumători pasivi, dar mai puţin la renunţarea la fumat de către fumători. Creşterea
preţului ţigaretelor nu s-a dovedit o măsură eficace.
Dintre măsurile medicale cea mai utilizată, şi poate şi cea mai etică, este administrarea de
nicotină sub diverse forme de administrare, dispozitive de admnistrare transdermică, sub formă
de gumă de mestecat, dispozitive inhalatoare, etc. Această metodă porneşte de la ideea, de altfel
controversată, că fumatul are drept obiectiv biologic menţinerea unei nicotinemii constante.
Administrarea de nicotină prin aceste forme de administrare realizează o astfel de nicotinemie
constantă în timp, ceea ce este de natură să scadă dorinţa fumătorului de a fuma. În plus de
aceasta, fumatul unei ţigarete de către o persoană care are deja o anume nicotinemie, face ca
efectele toxice ale ţigaretei să fie exagerate prin cumul cu nicotina deja existentă în organism.
Efectele nicotinei administrate prin metodele de mai sus sunt identice cu cele ale nicotinei
administrată sub formă de ţigarete, dar lipsesc efectele toxice ale celorlalte componente din tutun,
gudroane, substanţe cancerigene, etc. În timp, se speră că va fi înlăturată componenta psihologică
legată de fumatul propriu-zis şi se va ajunge la renunţarea la fumat.
O altă metodă medicală de renunţare la fumat constă în administrarea de vareniclină.
Vareniclina este un medicament agonist parţial al receptorilor NN de tip 42 din creier, dar cu
afinitate mult mai mică faţă de receptorii NN de tip 34 de la nivelul ganglionior vegetativi şi o
foarte mică afinitate faţă de receptorii NM (musculari) care sunt de tip 1. În aceste condiţii
se apreciază că vareniclina stimulează parţial receptorii 42, şi prin aceasta diminuează dorinţa
de a fuma, iar o nouă ţigară fumată găseşte aceşti receptori blocaţi şi nu este posibilă creşterea
fenomenului de adicţie. Efectele nicotinice periferice sunt puţin frecvente (≥1/1000 <1/100).
Medicamentul poate să producă însă frecvent reacţii adverse precum insomnie, vise anormale,
cefalee, greaţă, creşterea apetitului. Au fost descrise, de asemenea, mai puţin frecvent însă, reacţii
de panică, disforie, bradifrenie, anomalii de gândire, nelinişte, modificări ale stării de dispoziţie,
depresie, anxietate, halucinaţii, modificări ale libido-ului (crescut, sau scăzut), ideaţie suicidară,
psihoze, agresivitate, somnambulism. A fost descrisă chiar şi apariţia dependenţei de vareniclină.
Alte medicamente care sunt utilizate în tratamentul tabagismului sunt medicamentele
antidepresive, iar dintre acestea este autorizată pentru acestă utilizare bupropiona. Pentru
mecanismul de acţiune ca antidepresiv şi reacţiile adverse a se vedea capitolul 19.
Antidepresivele. Unele studii experimentale au arătat însă că bupropiona, in vitro, inhibă
necompetitiv receptori nicotinici de tip 32, 42 sau 7, în felul acesta fiind capabilă să înlăture
efectele nicotinei.
Succesele acestor metode sunt semnificativ statistic mai bune decât cele obţinute cu
placebo dar în cele mai optimiste studii nu depăşesc 40% din persoanele tratate. În unele studii
vareniclina are o eficacitate mai mare decât celelalte metode medicale. Asocierea terapiilor
psihologice creşte în general eficacitatea acestor tratamente.
Există şi alte substanţe nicotinice, dar nici una din ele nu este utilizată ca medicament şi
nici nu prezintă interesul toxicologic al nicotinei. Ele sunt interesante din punct de vedere al
farmacologiei experimentale fiind utilizate ca instrumente de cercetare. Mai interesantă din punct
de vedere teoretic este poate tetrametilamoniul (TMA) care, prin structura sa chimică, întăreşte
convingerea că situsul receptor de pe receptorul nicotinic are o structură sterică complementară
ionului amoniu, având probabil o adâncitură şi un sediu anionic. Spre deosebire de nicotină TMA
prezintă numai efecte stimulante ale sinapselor nicotinice fără să prezinte efecte blocante la doze
mari.
Sunt de aşteptat progrese importante în domeniul acţionării receptorilor nicotinici
cerebrali, în special în domeniul neuropsihiatric, în schizofrenie, în boala Aslzheimer, sau în
combaterea durerii (medicamente analgezice).

10.4. Ganglioplegicele
 Ganglioplegicele cuprind o grupă de medicamente care paralizează ganglionii vegetativi,
atât simpatici cât şi parasimpatici precum şi sinapsa dintre fibrele nervoase eferente şi glanda
medulosuprarenală (considerată un mare ganglion simpatic modificat). Deşi transmiterea
sinaptică la nivelul ganglionilor vegetativi este complexă implicând multe tipuri de receptori
farmacologici şi mulţi neurotransmiţători, o reală blocare a ganglionilor vegetativi se obţine
numai prin blocarea receptorilor nicotinici de tip NN.
Din punct de vedere al relaţiei între structura chimică şi activitatea farmacologică prezintă
interes mai multe substanţe deşi la ora actuală unele dintre ele se utilizează mai puţin sau chiar
deloc ca medicamente. Tetraetilamoniul (TEA) este o substanţă care blochează receptorii NN şi
scoate în evidenţă elemente de fineţe ale legăturilor dintre medicament şi situsul receptor. Prin
comparaţie cu tetrametilamoniul (TMA) care este un agonist al receptorilor NN se poate deduce
că la nivelul situsului receptor există nu numai un sediu anionic de care să se fixeze azotul
cuaternar cationic dar şi o adâncitură în care poate pătrunde TMA care are efect agonist, dar nu
poate pătrunde TEA, mai voluminos, astfel încât TEA se fixează de receptor dar nu îl activează,
având în acest fel efect blocant sau antagonist competitiv. Structura chimică a hexametoniului şi
pentametoniului, alte blocante ale sinapselor ganglionare, formate din două grupări cuaternare de
amoniu unite între ele printr-o catenă de şase, respectiv cinci, atomi de carbon, a permis emiterea
ipotezei conform căreia distanţa între sediile anionice de pe receptorii nicotinici ganglionari este
aproximativ egală cu lungimea unei catene de cinci sau şase atomi de carbon. Este greu de înţeles
însă de ce hexametoniul are efect blocant şi nu efect agonist devreme ce grupările sale cuaternare
de amoniu (-N+(CH3)3) pot pătrunde în adâncitura existentă pe situsul receptor la fel cum
pătrunde şi TMA. Mult mai probabil este ca hexametoniul să blocheze în fapt canalul de sodiu
reprezentat de receptorul nicotinic decât să blocheze situsurile receptoare pentru acetilcolină şi
există argumente experimentale în acest sens. Un medicament care blocheză competitiv situsurile
receptoare pentru acetilcolină este pentoliniul care are două grupări cuaternare de amoniu
voluminoase, oarecum asemănător cu TEA, situate la o distanţă egală cu o catenă de 5 atomi de
carbon, asemănător cu pentametoniul. Alte blocante ale receptorilor nicotinici ganglionari sunt
trimetafanul şi mecamilamina, structuri complexe de amine terţiare şi voluminoase,
mecamilamina având în plus particularitatea că, spre deosebire de celelalte, este liposolubilă.
 Fig. nr. 10.10. Structura chimică comparativă a tetrametilamoniului (TMA), substanţă nicotinică,
şi a unora dintre ganglioplegice.

Ganglioplegicele diminuează până la anulare, activitatea ganglionilor vegetativi scăzând

controlul colinergic şi adrenergic al diferitelor structuri efectoare. Efectele acestor medicamente
sunt cu atât mai importante cu cât controlul vegetativ tonic este mai intens. În teritoriile inervate
dominant simpatic efectele acestor medicamente sunt asemănătoare celor produse de
medicamentele simpatolitice pe când în teritoriile inervate predominent parasimpatic efectele lor
sunt asemănătoare celor produse de medicamentele parasimpatolitice.
Cele mai importante efecte ale medicamentelor ganglioplegice se manifestă asupra
aparatului cardio-vascular. Asupra vaselor sanguine, care sunt inervate practic exclusiv
adrenergic, înlăturarea acestui control determină o marcată scădere a tensiunii arteriale.
Hipotensiunea arterială produsă de aceste substanţe are o importantă componentă ortostatică. La
trecerea din clinostatism în ortostatism, în mod normal, tendinţa de scădere a tensiunii arteriale
datorată efectului gravitaţional este contracarată de declanşarea unor reflexe simpatice presoare
care, în mod evident, implică ganglionii vegetativi simpatici. Blocarea ganglionilor simpatici
împiedică funcţionarea acestor reflexe, ceea ce explică caracterul ortostatic al hipotensiunii
arteriale produsă de ganglioplegice. Diminuarea, până la înlăturare a tonusului simpatic în
teritoriile vasculare bogate în receptori 2-adrenergici, cum sunt cordul, creierul şi rinichii, face
ca aceste medicamente să scadă irigaţia vasculară în aceste teritorii. Asupra cordului, la care, în
mod normal, tonusul colinergic depăşeşte în intensitate tonusul adrenergic, ganglioplegicele
produc tahicardie. La persoanele tahicardice însă, la care tonusul adrenergic este dominant,
aceste medicamente produc bradicardie. În ansamblu, debitul cardiac scade, probabil în principal
prin scăderea întoarcerii venoase. La persoanele cu insuficienţă cardiacă şi mare dilataţie de cord,
aceste medicamente pot, însă, să crească debitul cardiac prin scăderea rezistenţei periferice şi
creşterea în acest fel a eficienţei contracţiei miocardice. Pe de altă parte, denervarea chimică
produsă de ganglioplegice determină o creştere a sensibilităţii cordului la catecolaminele
circulante, ceea ce poate fi cauză de aritmii cardiace sau de agravare a unei cardiopatii ischemice.
Efectele acestor medicamente asupra altor aparate şi sisteme sunt mai puţin importante
comparativ cu efectele cardio-vasculare. Asupra aparatului digestiv, care este inervat
predominant parasimpatic, ganglioplegicele au efecte asemănătoare medicamentelor
parasimpatolitice. Ele diminuează tranzitul intestinal până la producerea de ileus paralitic şi, în
mai mică măsură, scad secreţia clorhidropeptică şi motilitatea gastrică. Asupra aparatului urinar
determină creşterea tonusului sfincterului vezical şi creşterea capacităţii vezicii urinare întârziind
micţiunea. Îngreunează, de asemenea, erecţia şi întârzie ejacularea. Asupra ochiului produc o
midriază incompletă, irisul fiind inervat atât simpatic cât şi parasimpatic, dar determină
importante tulburări de acomodaţie prin paralizia muşchiului ciliar. Mecamilamina, singurul
ganglioplegic liposolubil, poate străbate bariera hematoencefalică şi să producă efecte nervos
centrale cum ar fi sedare, tremor, sau mişcări coreiforme. Celelalte ganglioplegice sunt lipsite de
efecte nervos centrale.
Din punct de vedere farmacocinetic, cu excepţia mecamilaminei care este liposolubilă,
medicamentele ganglioplegice străbat cu dificultate membranele biologice astfel încât absorbţia
lor digestivă este limitată şi impredictibilă. Dacă se administrează pe cale orală scad foarte mult
motilitatea gastrică, astfel încât se poate ajunge ca mai multe doze administrate succesiv să se
acumuleze în stomac. Când stomacul ajunge să evacueze mai multe doze odată în intestin,
absorbţia intestinală a unei cantităţi mari de medicament poate determina o scădere periculoasă a
tensiunii arteriale până la colaps. Aceasta face ca efectul acestor medicamente să fie impredictibil
dacă se administrează pe cale orală, existând perioade de timp fără efect alternând cu perioade de
timp cu efect periculos de intens. Eliminarea lor din organism se face rapid prin excreţie urinară.
Mecamilamina se absoarbe mai omogen din tubul digestiv, se poate acumula în ficat şi rinichi
având în acest fel un efect mai constant în timp şi de mai lungă durată.
Din punct de vedere terapeutic cel mai important medicament ganglioplegic este
trimetafanul. Administrat intravenos el determină o scădere marcată a tensiunii arteriale care se
instalează în 2-4 minute şi durează mai puţin de 10 minute. Aceasta face ca efectul său să fie
foarte controlabil. Medicamentul se administrează obişnuit în perfuzie intravenoasă continuă în
situaţii în care este nevoie de o scădere marcată şi rapidă a tensiunii arteriale cum ar fi crizele
hipertensive majore, anevrismul disecant de aortă în criză dureroasă, realizarea unei hipotensiuni
arteriale controlate pentru limitarea sângerărilor în plagă în cursul unor intervenţii chirurgicale
foarte sângerânde. Latenţa şi durata foarte scurtă a efectului fac ca debitul perfuziei să fie reglat
în practica clinică în funcţie de efectul căutat - aducerea tensiunii arteriale la valori normale sau
la valori suficient de mici pentru a limita sângerarea în plagă sau pentru a opri durerea produsă
de procesul de disecţie a aortei. Efectul încetează practic odată cu încetarea perfuziei.
Principalele riscuri sunt cele cardio-vasculare: hipotensiune arterială până la colaps, agravarea
unei ischemii cerebrale sau miocardice, eventual aritmii cardiace. Aceste riscuri sunt mult
diminuate de caracterul foarte controlabil al efectului medicamentului dar impun ca
administrarea să se facă în mediu spitalicesc sub strictă supraveghere medicală. Alte reacţii
adverse nu intră practic în discuţie datorită faptului că administrarea medicamentului se face pe o
perioadă limitată de timp (nu putem vorbi spre exemplu de instalarea unei constipaţii într-o oră
de perfuzie sau de hipotensiune ortostatică la bolnavul perfuzat). Mai sunt autorizate în lume
preparate de pentametoniu, cu aceleaşi indicaţii ca şi trimetafanul, sau de mecamilamină care se
poate administra pe cale orală la bolnavi cu hipertensiune arterială foarte severă care nu răspund
la alte tratamente. Utilizarea acestora este însă extrem de limitată.

10.5. Curarizantele

Curarizantele cuprind o clasă de substanţe care paralizează musculatura striată acţionând

asupra receptorilor nicotinici de la nivelul plăcii motorii. Numele acestor medicamente provine
de la curara, extractul brut din planta Chondodendron tomentosum, utilizat de băştinaşii
amerindieni pentru otrăvirea săgeţilor de vânătoare şi care omora animalele vânate prin
paralizarea musculaturii striate, inclusiv a muşchilor respiratori. În prezent există mai multe
substanţe naturale sau de sinteză care produc o astfel de paralizie a musculaturii striate şi care se
utilizează în principal în anesteziologie.
Receptorii nicotinici de tip NM de la nivelul plăcii motorii sunt canale ionice pentru sodiu
constituite prin asamblarea a 5 subunităţi. La formarea unui receptor nicotinic muscular participă
întotdeauna 2 subunităţi  alături de 3 alte subunităţi care pot fi la fibrele musculare
embrionare şi la fibrele musculare denervate, sau , la fibrele musculare adulte inervate,
(121()). În situaţii de denervare, în cadrul procesului de hipersensibilizare prin denervare,
creşte mult densitatea receptorilor nicotinici musculari, apar inclusiv receptori extrasinaptici, dar
în majoritate de tip 12. Situsul receptor pentru acetilcolină este în legătură cu subunitatea 
(la joncţiunea dintre subunitatea  cu subunitatea vecină) astfel încât pe un receptor nicotinic
există întotdeauna 2 situsuri receptoare pentru acetilcolină de care se pot fixa 2 molecule de
acetilcolină. Foarte probabil distanţa între cele două situsuri receptoare pentru acetilcolină este, la
nivelul fibrei musculare striate, aproximativ egală cu lungimea unei catene de 10 atomi de
carbon. Fixarea a 2 molecule de acetilcolină de receptorul nicotinic deschide canalul de sodiu
activând curentul de sodiu transmembranar care produce depolarizare membranară soldată cu
apariţia unui potenţial postsinaptic excitator. Odată deschis, canalul de sodiu ramâne în stare
deschisă aproximativ 1 milisecundă după care se închide automat. Terminarea efectului este
datorată dispariţiei acetilcolinei din fanta sinaptică produsă prin difuziune şi, în special, prin
metabolizarea acesteia de către colinesterază. Viteza cu care colinesteraza metabolizează
acetilcolina este foarte mare, apreciindu-se că acetilcolina dispare din fanta sinaptică cu un timp
de înjumătăţire de aproximativ 200 de microsecunde. Aceasta face ca nu toate moleculele de
acetilcolină eliberate în fanta sinaptică să ajungă să se fixeze pe receptorii nicotinici postsinaptici,
iar la desprinderea moleculelor de acetilcolină de pe receptorii nicotinici acestea să fie foarte
rapid metabolizate astfel încât, practic, o moleculă de acetilcolină apucă să activeze un singur
receptor nicotinic după care dispare din fanta sinaptică.
Toate medicamentele curarizante conţin în structura lor chimică două grupări cuaternare
de amoniu situate la o distanţă aproximativ egală cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon.
Legătura între cele două grupări cuaternare de amoniu se poate face printr-un lanţ simplu, suplu
şi flexibil de atomi, situaţie în care substanţele sunt numite leptocurare, sau printr-o structură
chimică relativ complexă, situaţie în care substanţele sunt numite pahicurare.
Pahicurarele acţionează ca blocante ale receptorilor nicotinici de tip NM, împiedicând
acţionarea receptorilor respectivi de către acetilcolina endogenă şi, implicit, depolarizarea
membranei postsinaptice. Din acest motiv pahicurarele se mai numesc şi curarizante
antidepolarizante. Aceasta determină paralizia sinapsei neuromusculare cu scăderea marcată a
tonusului muscular şi paralizia musculaturii striate. Efectul poate fi antagonizat competitiv prin
creşterea cantităţii de acetilcolină în fanta sinaptică spre exemplu, dacă se administrează
substanţe anticolinesterazice, cum ar fi neostigmina. La doze mari intervine probabil şi o blocare
a canalului de sodiu, posibil prin pătrunderea moleculelor respective în interiorul acestui canal,
astfel încât în cazul dozelor mari efectul acestor medicamente este antagonizat numai parţial de
substanţele anticolinesterazice.
Leptocurarele acţionează ca agonişti ai receptorilor nicotinici de tip NM. Ele se fixează
de aceşti receptori şi îi stimulează ceea ce are drept consecinţă producerea unor contracţii
musculare care pot fi observate clinic sub forma unor fasciculaţii musculare. Leptocurarele diferă
însă din punct de vedere al structurii lor chimice de acetilcolină şi de aceea ele sunt metabolizate
mai lent de către colinesterază astfel încât persistă mult mai multă vreme în fanta sinaptică.
Aceasta face ca în cazul acestor substanţe, spre deosebire de acetilcolină, stimularea receptorilor
nicotinici să fie de lungă durată. În aceste condiţii, foarte rapid stimularea musculară produsă de
leptocurare este înlocuită de paralizia musculaturii respective. Fenomenul care stă la baza
înlocuirii excitaţiei cu paralizia musculară nu este clar explicat. S-au încercat diverse explicaţii
cum ar fi aceea conform căreia în urma stimulării prelungite a membranei postsinaptice se
formează în jurul sinapsei o zonă de inhibiţie responsabilă de paralizie. Cert este că acest
fenomen de paralizie a sinapsei în urma stimulării prelungite este întâlnit şi la alţi receptori
nicotinici. Spre exemplu, nicotina în doze mici stimulează ganglionii vegetativi pe când în doze
mari îi paralizează. Modul de acţiune al leptocurarelor, ca agonişti de lungă durată ai receptorilor
nicotinici musculari, a făcut ca leptocurarele să fie numite şi curarizante depolarizante. Spre
deosebire de curarizantele antidepolarizante efectul curarizantelor depolarizante nu este
antagonizat de anticolinesterazice ci, dimpotrivă, este potenţat de acestea.

Fig. nr. 10.11. Structura chimică comparativă a unor curarizante antidepolarizante sau pahicurare
 (tubocurarină şi pancuroniu), a curarizantului depolarizant suxametoniu (o leptocurară) şi a
acetilcolinei. Sunt evidenţiate în mod special grupările cuaternare de amoniu.

Paraliza musculaturii striate produsă de medicamentele curarizante nu interesează în egală

măsură toate grupele musculare. În general muşchii mai bine inervaţi, responsabili de efectuarea
mişcărilor fine, sunt mai puternic influenţaţi decât muşchii mai puţin bine inervaţi. Aceasta face
ca paralizia musculaturii striate să se instaleze într-o anumită ordine, începând cu muşchii feţei,
gâtului şi mâinii, continuând cu muşchii membrelor, ulterior muşchii trunchiului, apoi muşchii
intercostali, ultimul muşchi paralizat fiind diafragmul. Paralizia muşchiului diafragm poate
determina moartea prin asfixie. Totuşi, dacă se menţin condiţii de respiraţie artificială până la
dispariţia efectului curarizant, revenirea de sub efectul curarizantelor se face, în principiu, fără
consecinţe biologice. Raportul între intensitatea paralizării muşchilor gâtului şi intensitatea
paralizării diafragmului este întotdeauna supraunitar şi poate fi considerat o măsură a siguranţei
terapeutice a acestor medicamente.
Pentru unele din aceste medicamente selectivitatea faţă de receptorii NM nu este absolută,
ceea ce face ca aceste medicamente să blocheze în oarecare măsură şi receptorii NN de la nivelul
ganglionilor vegetativi şi să aibă deci efect ganglioplegic. Aceasta are drept consecinţă scăderea
tensiunii arteriale, ceea ce constituie o reacţie nedorită. De asemenea unele pahicurare pot
prezenta proprietăţi histaminoeliberatoare. Creşterea cantităţii de histamină eliberată în organism
poate fi cauză de bronhospasm, scăderea suplimentară a tensiunii arteriale cu tahicardie, eventual
erupţii cutanate asemănătoare cu cele alergice.
Din punct de vedere farmacocinetic existenţa celor două grupări cuaternare de amoniu
conferă o mare polaritate moleculelor acestor medicamente, ceea ce nu le permite traversarea
membranelor biologice. Ele nu se absorb digestiv (faptul permitea băştinaşilor amerindieni să
consume carnea otrăvită cu curara), astfel încât se administrează numai intravenos, şi nu pătrund
în general în ţesuturi şi organe. Nu străbat bariera hematoencefalică, ceea ce face ca aceste
medicamente să fie lipsite de efecte nervos centrale. Curarizantele antidepolarizante se elimină
din organism în principal pe cale urinară, dar unele din ele se pot elimina şi prin metabolizare.
Efectul lor se instalează în general în 5-6 minute de la administrare şi durează în general 30-60 de
minute. În ultima vreme au apărut însă şi pahicurare cu latenţă scurtă şi efect de scurtă durată.
Suxametoniul, o leptocurară care are o structură chimică foarte asemănătoare cu acetilcolina, este
metabolizat foarte repede în sânge de către pseudocolinesterază. Efectul său se instalează în cca.
un minut şi durează aproximativ 10 minute.
Curarizantele se utilizează în principal în anesteziologie pentru a produce paralizia
musculaturii striate necesară intervenţiei chirurgicale, în special în intervenţiile pe abdomen şi
torace. Relaxarea musculară produsă de aceste medicamente permite scăderea necesarului de
anestezice generale, ceea ce creşte siguranţa actului anestezic şi chirurgical. De obicei, pentru
anestezia generală propriu-zisă se utilizează pahicurare care au o latenţă de acţiune ceva mai
lungă dar durata efectului este prelungită, pe când leptocurarele, care au o latenţă extrem de
scurtă (un minut) iar efectul este de foarte scurtă durată (10 minute) se utilizează pentru a facilita
intubarea pacientului. Se mai pot utiliza, de asemenea, în alte situaţii clinice care impun o
relaxare a musculaturii striate în afara anesteziei generale din cursul intervenţiilor chirurgicale.
Spre exemplu, pot fi utilizate pentru relaxarea musculară în scopul reducerii unor fracturi vechi.
Pot fi utilizate pentru relaxarea musculaturii respiratorii la bolnavii care necesită respiraţie
asistată pentru perioade relativ lungi de timp în scopul scăderii rezistenţei opuse de cuşca toracică
la respiraţia asistată. Se pot utiliza pentru tratamentul unor stări tetanice deosebite. Sau, în fine,
pot fi utilizate pentru diminuarea disconfortului produs de convulsii în cazul tratamentului
electroconvulsivant (spre exemplu în depresia psihotică). Leptocurarele se pot utiliza, de
asemenea, pentru a facilita intubaţia traheală când aceasta se impune în alte condiţii decât pentru
anestezia generală.
Curarizantele sunt considerate medicamente cu puţine reacţii adverse dar riscul asfixiei
produse prin paralizia musculaturii respiratorii face ca aceste medicamente să nu fie utilizate
decât în condiţii de spitalizare, în secţii special amenajate şi dotate corespunzător, şi de către
personal medical calificat în acest sens (în general medici specializaţi în anestezie şi terapie
intensivă).
Dintre leptocurare, practic singurul medicament utilizat la ora actuală este suxametoniul
(succinilcolina). Din punct de vedere chimic substanţa este compusă din 2 molecule de
acetilcolină unite la capătul opus grupării cuaternare de amoniu astfel încât prezintă două grupări
cuaternare de amoniu unite printr-un lanţ de 10 atomi, chiar dacă nu toţi sunt atomi de carbon
(doi dintre ei sunt atomi de oxigen). Aceasta este în foarte bună concordanţă cu proprietăţile
agoniste asupra receptorilor nicotinici musculari ale acestei substanţe. Pe de altă parte, structura
chimică foarte asemănătoare cu cea a acetilcolinei face ca acest medicament să fie metabolizat
foarte rapid în sânge de către pseudocolinesterază. În aceste condiţii, efectul medicamentului se
instalează foarte repede, latenţa paraliziei musculare fiind de aproximativ un minut, paralizia
musculaturii striate este precedată de contracţii musculare vizibile clinic uneori, în special în
zona muşchilor deltoizi, sub forma unor fasciculaţii musculare, iar durata efectului este foarte
scurtă, de aproximativ 5-10 minute. Există unele persoane care prezintă deficit genetic în
pseudocolinesterază. Aceste persoane metabolizează foarte greu medicamentul, ceea ce face ca
efectul suxametoniului să fie foarte intens şi de lungă durată, dozele terapeutice obişnuite putând
să determine o paralizie a muşchilor respiratori, inclusiv a diafragmului, periculoasă. Utilizarea
suxametoniului în condiţii de siguranţă (în condiţii de spitalizare, în secţii specializate şi dotate
corespunzător cu posibilităţi de respiraţie asistată, şi de către personal medical competent)
limitează foarte mult consecinţele apneei toxice. Există şi posibilitatea dozării
pseudocolinesterazei serice înaintea deciziei de a se administra suxametoniul, dar frecvenţa
deficitului genetic în pseudocolinesterază este atât de mică încât, practic, dozarea
pseudocolinesterazei serice nu se justifică din punct de vedere economic. Fasciculaţiile musculare
produse de suxametoniu pot fi cauză de dureri musculare ulterioare actului curarizării
(postanestezice). De asemenea, activitatea musculară exagerată produsă de suxametoniu înaintea
instalării paraliziei musculare poate determina eliberarea unor cantităţi mari de potasiu din fibra
musculară striată şi creşterea potasemiei. Există autori care afirmă că aceste fenomene ar putea fi
combătute, cel puţin parţial, prin administrarea de curarizante antidepolarizante înaintea
administrării de suxametoniu. Totuşi, dacă se administrează în prelabil curarizante
anidepolarizante, dozele de suxametoniu necesare curarizării convenabile sunt în general cu 30-
50% mai mari. Suxametoniul se utilizează, în principal, pentru a facilita intubaţia traheală, cel
mai adesea în vederea unei anestezii generale, dar şi în alte condiţii care impun o astfel de
manevră. În caz de supradozare, singura măsură care poate fi luată este menţinerea respiraţiei
asistate până la dispariţia efectului medicamentului (recuperarea se face, în principiu, fără
consecinţe biologice). După cum se arăta mai sus, anticolinesterazicele nu antagonizează efectul
suxametoniului ci dimpotrivă, îl amplifică.
Pahicurarele produc paralizia a musculaturii striate care se instalează în aproximativ 5-6
minute şi durează, în funcţie de medicament, între 30-60 de minute. Efectul lor este, cel puţin
parţial, antagonizat de anticolinesterazice cum ar fi neostigmina. Dacă se impune administrarea
de neostigmină, de exemplu în caz de supradozare, este de preferat ca neostigmina să se asocieze
cu atropină pentru a contracara efectele muscarinice ale neostigminei şi a limita astfel efectele
nedorite ale neostigminei (a se vedea mai jos). Tubocurarina (d-tubocurarina) este primul
curarizant cunoscut şi este alcaloidul conţinut în curara. Pe lângă efectul curarizant medicamentul
prezintă, de asemenea, efecte ganglioplegice şi proprietăţi histaminoeliberatoare. Aceasta face ca
medicamentul să prezinte reacţii adverse cum ar fi hipotensiune arterială, tahicardie,
bronhospasm sau erupţii cutanate, ceea ce limitează considerabil utilizarea acestui curarizant.
Galamina (flaxedil) este o pahicurară de sinteză, cu potenţă mai mică decât tubocurarina, dar
care prezintă mult mai slab exprimate efecte ganglioplegice şi histaminoeliberatoare. Provoacă,
în schimb, tahicardie, probabil printr-un mecanism parasimpatolitic, iar uneori poate produce
creşterea presiunii arteriale. Pancuroniul (pavulon) este, de asemenea, un curarizant de sinteză,
cu potenţă mai mare decât galamina şi cu foarte slabe efecte ganglioplegice şi
histaminoeliberatoare. Totuşi, chiar şi pancuroniul poate produce fenomene histaminice cum ar fi
bronhospasm sau erupţii cutanate. Poate produce, de asemenea, tahicardie şi creşterea tensiunii
arteriale, probabil prin stimularea ganglionilor vegetativi simpatici.
De-a lungul timpului s-au dezvoltat multe pahicurare fie tot cu durată lungă de acţiune
precum cele arătate mai sus, respectiv metocurina, doxacurium, pipecuronium, fie cu durată
de acţiune intermediară precum atracurium, cisatracurium, rocuronium, vecuronium, cu
durată de acţiune scurtă precum mivacurium, sau chiar ultrascurtă, la fel cu suxamentoniu, aşa
cum este gentacurium. Gentacurium, având o latenţă de instalare a efectului de 1-2 minute şi o
durată a efectului de 5-10 minute, practic la fel cu suxametoniul, se pretează să înlocuiască
suxametoniul pentru facilitatrea intubaţiei orotraheale, având faţă de suxametoniu avantajul că nu
produce fasciculaţii musculare, nu produce dureri musculare postoperatorii, nu creşte potasemia
şi nu produce apnee toxică la bolnavii cu deficit în pseudocolinesterază. Aceste curarizante
antidepolarizante sunt, în general, mai bine suportate decât vechile curarizante antidepolarizante,
riscul blocării ganglionilor vegetativi şi riscul eliberării de histamină fiind extrem de mici dar,
totuşi, aceste riscuri nu par să fie nule.
Curarizantele pot prezenta şi interacţiuni medicamentoase, în principal cu anestezicele
generale, unele anestezice generale potenţând mai mult, altele mai puţin efectul curarizant, sau cu
antibiotice aminoglicozidice care, prin blocarea canalelor de calciu presinaptice de tip N,
îngreunează eliberarea acetilcolinei în fanta sinaptică şi potenţează efectul curarizant.
Medicamentele de tipul antibioticelor aminoglicozidice trebuie evitate în cazul administrării de
curarizante, iar în cazul în care evitarea nu a fost posibilă, dacă bolnavul îşi reia cu dificultate
respiraţia la trezirea din anestezie, se recomandă administrarea de calciu.

10.6. Anticolinesterazicele

Anticolinesterazicele sunt un grup de substanţe care inhibă activitatea acetilcolinesterazei.

Prima substanţă cunoscută este un alcaloid din planta Phyzostigma venenosum, numită ezerină
sau fizostigmină, utilizat prin tradiţie în Africa de Vest ca otravă judiciară. Ulterior au apărut
substanţe de sinteză, mai bine suportate decât ezerina şi cu utilizări terapeutice. În perioada
premergătoare primului război mondial s-au sintetizat astfel de substanţe, dar mai toxice, utilizate
ca insecticide, iar în timpul celui de al doilea război mondial s-au sintetizat foarte multe substanţe
anticolinesterazice extrem de toxice în scopul utilizării lor ca substanţe toxice de luptă.
Acetilcolinesteraza (AchE) este enzima care degradează acetilcolina din fanta sinaptică
având un rol extrem de important în terminarea efectului farmacologic al acetilcolinei. În esenţă,
degradarea acetilcolinei se desfăşoară în două etape. Într-o primă etapă are loc hidroliza
moleculei de acetilcolină, eliberarea colinei şi fixarea covalentă a grupării acetil de enzimă sub
formă de acetil-AchE. În a doua etapă are loc desfacerea legăturii covalente dintre gruparea acetil
şi AchE cu reactivarea enzimei. Întregul proces se desfăşoară extrem de rapid necesitând
aproximativ 150 microsecunde (sec.). Unele din substanţele anticolinesterazice sunt esteri ai
acidului carbamic. Astfel sunt spre exemplu ezerina, care are structură aminică şi neostigmina,
care are structură cuaternară de amoniu. Şi aceste substanţe sunt hidrolizate de AchE în mod
similar acetilcolinei, numai că, de această dată, din proces rezultă carbamil-AchE. Defacerea
legăturii covalente dintre gruparea carbamil şi enzimă este un proces mult mai dificil care
necesită un timp îndelungat, în general în jur de 2-6 ore. Pe toată această perioadă cât enzima este
carbamilată, AchE este inactivă. O a doua grupă de substanţe anticolinesterazice, numite
organofosforice, au structură de dialchilfosforil. La fel ca în cazurile precedente, aceste
substanţe sunt hidrolizate de AchE, din proces rezultând dialchilfosforil-AchE. Desfacerea
legăturii covalente dintre gruparea dialchilfosforil şi enzimă este extrem de dificilă necesitând
uneori sute de ore, perioadă în care enzima este inactivă. Reactivarea AchE necesită un timp atât
de îndelungat încât dispariţia efectului organofosforicelor are loc, practic, prin sinteza de noi
molecule de AchE. Există unele substanţe numite oxime, cum ar fi obidoxima şi pralidoxima,
care accelerează procesul de desfacere a legăturii covalente dintre gruparea dialchilfosforil şi
AchE. Aceasta reactivează enzima, motiv pentru care oximele mai sunt cunoscute şi sub numele
de reactivatori de colinesterază şi pot fi utile în tratamentul intoxicaţiei cu organofosforice.
Efectul oximelor depinde de forma radicalilor alchil. Astfel spre exemplu, aceşti reactivatori sunt
mult mai activi faţă de dimetilfosforil decât faţă de dietilfosforil. În timp este posibil ca radicalul
dialchilfosforil să piardă o grupare alchil, ceea ce împiedică efectul oximelor. Acest proces de
creştere a rezistenţei faţă de efectul oximelor este denumit, de obicei, proces de îmbătrânire a
enzimei. De asemenea, oximele nu influenţează procesul de desfacere a altor radicali fixaţi pe
AchE, cum ar fi de pildă radicalul carbamil. În fine există un al treilea tip de substanţe
anticolinesterazice, cu structură de alcooli cuaternari de amoniu, care nu prezintă o grupare
esterică, cum este spre exemplu edrofoniul. Aceste substanţe nu sunt lizate de enzimă dar se
fixează reversibil de AchE de acelaşi situs ca şi acetilcolina împiedicând prin competiţie fixarea
acetilcolinei de enzimă. Efectul lor este de foarte scurtă durată. În baza acestor mecanisme de
acţiune se poate aprecia că unele anticolinesterazice, cum sunt alcoolii cuaternari de amoniu şi
carbamaţii, au un efect de scurtă durată, pe când compuşii organofosforici au un efect de foarte
lungă durată. Prin tradiţie anticolinesterazicele cu durată scurtă de acţiune sunt numite şi
anticolinesterazice reversibile, pe când anticolinesterazicele cu durată foarte lungă de acţiune
sunt numite şi anticolinesterazice ireversibile, deşi termenii reversibil şi ireversibil nu
corespund întru totul realităţii, cel puţin din punct de vedere chimic.
 Fig. nr. 10.12. Structura chimică a principalelor grupe de substanţe anticolinesterazice comparativ
cu structura chimică a acetilcolinei. În coloana din dreapta este prezentat schematic modul în care
aceste substanţe sunt degradate de acetilcolinesterază (AchE) şi, implicit, modul în care aceste
substanţe inhibă AchE, precum şi procesul de îmbătrânire a AchE supusă acţiunii
organofosforicelor (a se vedea textul).

Farmacocinetica acestor medicamente depinde, în mare măsură, de polaritatea

moleculei, dar şi de mecanismul de acţiune, deoarece, după cum s-a văzut mai sus, în fapt,
mecanismul lor de acţiune este, în egală măsură, şi o modalitate de metabolizare a acestor
substanţe. Substanţele cu structură cuaternară de amoniu, cum este neostigmina, străbat cu
dificultate membranele biologice. Ele se absorb cu dificultate din tubul digestiv şi nu străbat
bariera hematoencefalică. Dispariţia lor din organism se face, în principal, prin metabolizare atât
de către AchE în cadrul mecanismului lor de acţiune farmacodinamică, cât şi de către alte
colinesteraze din sânge. Durata efectului este corelată, în bună măsură, cu persistenţa substanţei
în organism. Substanţele nepolare, cum sunt ezerina şi compuşii organofosforici, străbat cu
uşurinţă membranele biologice, se absorb digestiv şi străbat bariera hematoencefalică.
Substanţele organofosforice se absorb extrem de bine indiferent de calea de administrare, orală,
respiratorie, cutanată sau mucoasă, şi pătrund extrem de bine în creier. Eliminarea lor din
organism se face prin metabolizare de către AchE şi de către alte esteraze din sânge. Durata
efectului ezerinei depinde, în bună măsură, de persistenţa substanţei în organism. Durata efectului
organofosforicelor este, de obicei, mult mai lungă decât persistenţa substanţei în organism, durata
efectului acestor substanţe depinzând de timpul necesar reactivării AchE.
Efectele farmacodinamice ale acestor substanţe depind de mulţi factori care ţin atât de
organism cât şi de particularităţile farmacodinamice şi farmacocinetice ale substanţei. Inhibarea
activităţii AchE are drept consecinţă acumularea acetilcolinei în fanta sinaptică şi creşterea
persistenţei acesteia la locul de acţiune. Aceasta face ca substanţele anticolinesterazice să prezinte
efecte colinergice la nivelul tuturor sinapselor care utilizează acetilcolina ca neurotransmiţător.
Efectele sunt, în principiu, cu atât mai intense cu cât tonusul colinergic este mai intens în
structurile respective. Structurile care sunt practic întotdeauna influenţate de către toate
anticolinesterazicele sunt musculatura striată (efecte nicotinice prin acumularea de acetilcolină la
placa motorie), tubul digestiv şi vezica urinară (efecte muscarinice). În funcţie de substanţă şi de
doză pot să apară însă şi alte efecte colinergice. Substanţele cu structură cuaternară de amoniu,
cum este neostigmina, au mai puţine şi mai slab exprimate efecte sistemice şi nu prezintă efecte
nervos centrale, cele mai intense efecte ale neostigminei fiind la nivelul musculaturii striate şi
tubului digestiv. Substanţele liposolubile, cum sunt ezerina şi organofosforicele prezintă o gamă
foarte largă de efecte sistemice precum şi efecte nervos centrale, ceea ce le creşte toxicitatea.
Compuşii organofosforici, care au o durată de acţiune incomparabil mai lungă decât ezerina, au
efecte mult mai intense şi de mai lungă durată decât ezerina, ceea ce le creşte extrem de mult
toxicitatea. Toxicitatea acestor substanţe este atât de mare încât nu pot fi utilizate ca
medicamente, ele fiind interesante numai din punct de vedere toxicologic.
Utilizarea acestor substanţe depinde de particularităţile lor farmacodinamice,
farmacocinetice şi toxicologice. Neostigmina este una din cele mai puţin toxice
anticolinesterazice şi se poate utiliza ca medicament pe cale sistemică, în principal pentru
tratamentul miasteniei gravis dar şi în alte situaţii clinice cum ar fi cele care impun o creştere a
tranzitului intestinal, o creştere a activităţii vezicii urinare, sau pentru tratamentul intoxicaţiei cu
curarizante antidepolarizante. Aceleaşi utilizări le are şi piridostigmina care este, în fapt, o
alternativă la neostigmină. Edrofoniul are un efect de foarte scurtă durată şi este utilizat sistemic
pentru diagnosticul funcţional al miasteniei gravis şi în cardiologie pentru tratamentul tahicardiei
paroxistice supraventriculare. Ezerina, datorită liposolubilităţii ei, prezintă mult mai frecvente şi
mai grave reacţii adverse decât neostigmina sau edrofoniul, astfel încât nu poate fi utilizată
sistemic, deşi efectul său este tot reversibil ca şi în cazul neostigminei. Ezerina se utilizează în
instilaţii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului. Tacrina şi donepezilul sunt
anticolinesterazice care străbat cu uşurinţă bariera hematoencefalică şi, aparent, prezintă oarecare
selectivitate faţă de AchE cerebrală, ceea ce permite utilizarea lor pentru tratamentul bolii
Alzheimer (a se vedea 17. Medicaţia bolii Alzheimer). În fine, anticolinesterazicele
organofosforice sunt foarte liposolubile, pătrund cu uşurinţă în majoritatea ţesuturilor şi
organelor şi au un efect de foarte lungă durată, ceea ce face ca toxicitatea lor să fie extrem de
mare. Ele nu se pot utiliza ca medicamente. Unele se utilizează ca insecticide iar altele au fost
sintetizate ca substanţe toxice de luptă.
Anticolinesterazicele cu durată scurtă de acţiune, numite şi anticolinesterazice
reversibile au ca principali reprezentanţi neostigmina, piridostigmina, edrofoniul, şi ezerina.
Neostigmina creşte disponibilul de acetilcolină la nivelul sinapselor colinergice având, în
acest fel, efecte colinomimetice. Aceste efecte se manifestă, în primul rând, la nivelul
musculaturii striate, tubului digestiv şi vezicii urinare.
La nivelul musculaturii striate, creşterea disponibilului de acetilcolină şi a persistenţei
acetilcolinei în fanta sinaptică neuromusculară facilitează transmisia sinaptică colinergică.
Aceasta permite utilizarea acestui medicament pentru tratamentul miasteniei gravis, boală
datorată scăderii numărului de receptori NM, probabil printr-un mecanism imunologic (se produc
autoanticorpi îndreptati împotriva subunităţilor 1 ale receptorilor nicotinici musculari,
subunitatea 1 neexistând în compoziţia altor tipuri de receptori nicotinici) şi caracterizată printr-
o oboseală musculară patologică. Administrarea neostigminei înlătură manifestările clinice ale
miasteniei. Efectul este atât de caracteristic încât medicamentul poate fi utilizat şi ca test
diagnostic. Dacă un astfel de test diagnostic este pozitiv, tratamentul cu neostigmină este pe o
durată lungă de timp şi asigură o activitate a musculaturii striate apropiată de normal, fără să
influenţeze însă evoluţia bolii. Uneori la neostigmină se asociază alte medicamente de natură să
influenţeze evoluţia bolii, cum ar fi cortizoni sau medicamente imunosupresoare, dar aceste
medicamente, deşi ar putea influenţa evoluţia bolii, practic nu influenţează simptomatologia
acesteia aşa cum o face neostigmina. Neostigmina este medicamentul esenţial pentru tratamentul
miasteniei.
În supradozarea curarizantelor antidepolarizante creşterea disponibilului de acetilcolină
produsă de neostigmină determină deplasarea prin competiţie a moleculelor de curarizant de pe
receptorii NM înlăturând în acest fel efectele acestor curarizante ceea ce permite utilizarea
neostigminei ca decurarizant.
Asupra tubului digestiv, creşterea disponibilului de acetilcolină determină accelerarea
tranzitului gastro-intestinal şi creşterea secreţiilor digestive, inclusiv a secreţiei de acid clorhidric.
Creşterea tranzitului intestinal poate fi utilă terapeutic pentru tratamentul atoniilor intestinale şi
ileusului paralitic. În ileusul mecanic însă, accelerarea tranzitului intestinal produsă de
neostigmină poate fi atât de importantă încât să evolueze, în condiţiile prezenţei unui obstacol
mecanic, cu ruptură intestinală, astfel încât neostigmina este contraindicată în ileusul mecanic. Pe
de altă parte, în tratamentul miasteniei gravis diareea este o reacţie adversă frecvent întâlnită. De
asemenea, prin creşterea secreţiei de acid clorhidric, neostigmina poate agrava ulcerul gastric sau
duodenal.
Asupra vezicii urinare efectele colinergice ale neostigminei constau în favorizarea golirii
vezicii urinare şi pot fi utile pentru tratamentul atoniilor vezicale cum sunt, spre exemplu, cele
întâlnite după unele intervenţii chirurgicale (atonii vezicale postoperatorii).
Alte efecte ale neostigminei sunt, de asemenea, colinergice şi pot consta în bronhospasm,
creşterea secreţiei bronşice, bradicardie, scăderea vitezei de conducere atrio-ventriculare şi mai
puţin scăderea forţei de contracţie a miocardului (ventriculii sunt puţin inervaţi vagal). Acestea se
constituie, în general, ca reacţii adverse. De asemenea, neostigmina este contraindicată relativ în
astmul bronşic şi unele boli cardiace cum ar fi blocul atrio-ventricular sau bradicardia.
Este de remarcat că efectele neostigminei asupra musculaturii striate sunt produse de către
acetilcolină prin intermediul receptorilor nicotinici NM pe când celelalte efecte discutate sunt
produse prin intermediul receptorilor muscarinici (M). Aceasta face ca blocarea receptorilor
muscarinici prin atropină să antagonizeze efectele neostigminei asupra tubului digestiv,
aparatului urinar, bronhiilor şi cordului, fără să influenţeze efectele asupra musculaturii striate. În
aceste condiţii, uneori este utilă asocierea neostigminei cu atropină în tratamentul miasteniei
gravis sau ca decurarizant, ceea ce creşte semnificativ suportabilitatea neostigminei.
Din punct de vedere farmacocinetic, polaritatea mare a moleculei de neostigmină face ca
medicamentul să traverseze cu dificultate membranele biologice. Absorbţia digestivă este slabă
apreciindu-se că doza de 1 mg administrată intravenos este aproximativ echivalentă terapeutic cu
doza de 15 mg administrată pe cale orală. Nu străbate practic bariera hematoencefalică, ceea ce
face să fie lipsită de efecte nervos centrale. Se elimină din organism în principal prin
metabolizate sub acţiunea AchE şi a unor esteraze din sânge.
 Pentru diagnosticul funcţional al miasteniei gravis se administrează obişnuit pe cale
intravenoasă. Dacă administrarea intravenoasă de neostigmină înlătură (de obicei spectaculos)
oboseala musculară caracteristică miasteniei, se poate trece la tratamentul de fond al acestei boli.
În tratamentul de fond neostigmina se administrează pe cale orală pe o perioadă nedefinită de
timp. Ca decurarizant, de obicei se administrează pe cale intravenoasă. Pentru celelalte indicaţii
calea de administrare este aleasă în funcţie de contextul clinic.
Piridostigmina este tot un derivat al acidului carbamic cu structură cuaternară de
amoniu, ca şi neostigmina. Are practic aceleaşi proprietăţi cu neostigmina. Piridostigmina
reprezintă o alternativă a neostigminei.
Edrofoniul are, în principiu, aceleaşi efecte cu neostigmina dar de durată mult mai scurtă
ceea ce nu permite utilizarea acestui medicament ca tratament de fond al miasteniei gravis. De
asemenea, şi pentru celelalte indicaţii discutate la neostigmină edrofoniul este considerat
neavantajos tot datorită duratei scurte de acţiune. Edrofoniul poate fi însă foarte util pentru
diagnosticul funcţional al miasteniei gravis, administrarea sa intravenoasă înlăturând (de obicei
spectaculos) simptomatologia caracteristică acestei boli. Dacă testul la edrofoniu este pozitiv,
tratamentul de fond al miasteniei se face însă tot cu neostigmină sau piridostigmină. Edrofoniul
este uneori preferat neostigminei ca test diagnostic tocmai datorită duratei scurte a efectului ceea
ce îl face mai suportabil decât neostigmina în caz de test negativ. Edrofoniul este, de asemenea,
utilizat uneori pentru tratamentul (oprirea crizei) tahicardiei paroxistice supraventriculare.
Administrarea sa intravenoasă, prin creşterea disponibilului de acetilcolină la nivelul cordului,
determină modificări de aceeaşi natură cu manevrele vagale, a căror eficacitate este bine
documentată în oprirea unei tahicardii paroxistice supraventriculare, dar foarte probabil efectul
edrofoniului este mult mai intens decât efectul unei manevre vagale.
Ezerina, datorită liposolubilităţii sale, este mult mai toxică decât neostigmina sau
edrofoniul astfel încât substanţa nu poate fi administrată sistemic. Medicamentul se utilizează în
instilaţii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului având efecte foarte asemănătoare
pilocarpinei. Spre deosebire de pilocarpină ezerina este însă uşor iritantă, ceea ce face să fie, în
general, mai puţin preferată comparativ cu pilocarpina. Au existat, de asemenea, încercări de
utilizare a ezerinei pentru tratamentul bolii Alzheimer având în vedere că ezerina străbate bariera
hematoencefalică şi are efecte nervos centrale. După apariţia tacrinei şi donepezilului, mai bine
suportate, această utilizare a ezerinei a fost însă abandonată.
Anticolinesterazicele cu durată lungă de acţiune, cu structură organofosforică,
numite, de asemenea, anticolinesterazice ireversibile, sunt atât de toxice încât nu se pot utiliza
ca medicamente. Ele prezintă numai interes toxicologic. Unele, cum ar fi parationul sau
malationul, se utilizează ca insecticide. Altele au fost sintetizate în timpul celui de-al doilea
război mondial ca substanţe toxice de luptă. Astfel sunt somanul, sarinul şi tabunul, studiate de
germani, sau diizopropil fluorofosfatul (DFP), studiat de americani şi englezi, numite uneori,
impropriu, gaze toxice de luptă, toxice nervoase, sau gaze nervoase, deşi sunt lichide volatile.
Intoxicaţia acută este posibilă, în principiu, accidental, în cazul personalului care
utilizează necorespunzător astfel de insecticide, în caz de război (deşi prin convenţiile
internaţionale sunt interzise astfel de mijloace de luptă) sau dacă se utilizează în scop terorist.
Liposolubilitatea foarte mare face ca aceste substanţe să se absoarbă foarte bine pe orice cale de
administrare, inclusiv prin tegumente şi mucoase. De asemenea, pătrund foarte bine în creier.
Persoana intoxicată prezintă fenomene colinergice generalizate de o mare gravitate, intoxicaţia
fiind letală. Tipic, bolnavul este în comă, prezintă hipotensiune arterială cu bradicardie, pupilele
sunt miotice şi prezintă hipersecreţie abundentă a tuturor glnadelor exocrine: hipersudoraţie,
hiperlacrimaţie, sialoree, rinoree, bronhoree, etc. Tubul digestiv este stimulat prezentând diaree,
uneori cu incontinenţă fecală şi urinară. Poate prezenta fasciculaţii musculare şi chiar convulsii
care, ulterior, pot evolua către paralizia musculaturii striate. În funcţie de cantitatea de toxic din
organism simptomatologia poate fi exprimată parţial.
Tratamentul intoxicaţiei cu organofosforice presupune măsuri specifice şi măsuri
generale. Cea mai importantă măsură specifică constă în administrarea de atropină în doze foarte
mari. Cel mai adesea se administrează injecţii intravenoase cu 1-2 mg atropină repetate la fiecare
5-10 minute până la apariţia fenomenelor de atropinizare (spre exemplu midriaza). Atropina
înlătură toate manifestările muscarinice ale intoxicaţiei şi are importanţă vitală în tratamentul
acestei intoxicaţii. O altă măsură specifică constă în administrarea de reactivatori de colinesterază
(oxime) care sunt utili şi necesari dar probabil importanţa lor este mai mică decât importanţa
atropinei în această terapie. Oximele par să aibă un rol în refacerea funcţiei sinapselor nicotinice
musculare, unde nu acţionează atropina, şi previn complicaţiile cerebrale tardive ale intoxicaţiei.
Oximele trebuiesc administrate precoce, înaintea instalării fenomenului de îmbătrânire a enzimei.
Dintre măsurile generale un loc important îl ocupă înlăturarea toxicului prin mijloace adaptate
căii de pătrundere a toxicului în organism. Întrucât cel mai adesea toxicul pătrunde prin
tegumente sau mucoase, un loc important îl ocupă înlăturarea îmbrăcăminţii şi spălarea
tegumentelor (şi a părului capului). Poate să fie nevoie, de asemenea, de spălături gastrice în
funcţie de situaţie. Alte măsuri terapeutice se aplică în funcţie de necesităţi: aspiraţie traheo-
bronşică sau chiar respiraţie asistată, menţinerea tensiunii arteriale, anticonvulsivante, etc.
Aprecierea generală este că acestă intoxicaţie este letală dacă nu se tratează, dar este tratabilă.
Există şi preocupări în domeniul profilaxiei intoxicaţiei cu substanţe organofosforice.
Probabil că cele mai importante sunt măsurile de protecţia muncii aplicate corespunzător
muncitorilor care lucrează cu astfel de substabnţe, precum şi măsurile care să prevină riscul de
contaminare a mediului şi a populaţiei. În domeniul insecticidelor, tot mai agreate sunt unele
insecticide organofosforice care nu sunt toxice ca atare, ci devin toxice prin metabolizare în
organismul insectelor prin intermediul unor sisteme metabolice care diferă de cele ale
organismelor vertebrate. Asemenea insecticide organofosforice prezintă o toxicitate relativ
selectivă pentru insecte. În domeniul substanţelor toxice de luptă s-a încercat profilaxia
contaminării militarilor pe câmpul de luptă prin administrarea de piridostigmină asociată cu
atropină. Teoretic, piridostigmina împiedică fixarea toxicului organofosforic de colinesterază
(atâta vreme cât colinesteraza are fixată pe ea o grupare carbamil, nu are cum să fixeze şi o
grupare dialchilfosforil), iar atropina antagonizează efectele nedorite ale piridostigminei. Un
asemenea tratament profilactic a fost aplicat în anul 1990 în aşa-numitul Primul Război al
Golfului Persic. Nu se poate aprecia eficacitatea tratamentului (nu au fost utilizate substanţe
toxice de luptă în acel război), dar reacţiile adverse care au necesitat oprirea tratamentului au fost
cu o frecvenţă mai mică de 0,1%. Ulterior s-a încercat să se facă o legătură între utilizarea acestui
tratament profilactic şi o anume patologie neurologică denumită Sindromul Războiului Golfului
Persic, dar nu există date convingătoare referitoare la o asemenea relaţie de cauzalitate.
 11. Sistemul adrenergic

Sistemul adrenergic cuprinde neurotransmiţătorii adrenalină şi noradrenalină împreună

cu totalitatea structurilor care sintetizează, utilizează şi distrug aceşti neurotransmiţători.
Adrenalina şi noradrenalina sunt catecolamine, formate dintr-un nucleu catecolic
(ortodifenol) legat de o grupare aminică printr-o catenă de 2 atomi de carbon, sintetizate la
nivelul terminaţiilor nervoase simpatice neuroefectoare, în sistemul nervos central şi în glanda
medulosuprarenală. Sinteza acestor catecolamine porneşte în citoplasma celulelor din glanda
medulosuprarenală sau în terminaţiile adrenergice de la aminoacidul tirozină. Sub influenţa
enzimei tirozinhidroxilază, tirozina dobândeşte un nou oxidril la nucleul fenolic
transformându-se astfel în dioxifenilalanină (dopa), aminoacid care, sub influenţa enzimei
dopadecarboxilază, pierde gruparea carboxil, transformându-se în dopamină. Aproximativ
90% din dopamina astfel formată este captată în granulele de depozit, restul fiind
metabolizată de enzima numită monoaminoxidază (MAO). În granulele de depozit dopamina
poate suferi acţiunea enzimei dopamin hidroxilază (DBH sau DH) transformându-se în
noradrenalină, numită şi norepinefrină, substanţă care poate dobândi o grupare metil la azotul
aminic sub acţiunea enzimei feniletanolamin-N-metiltransferază, transformându-se în acest fel
în adrenalină, numită şi epinefrină. Sinteza se poate opri la dopamină, adrenalină sau
noradrenalină, în funcţie de bagajul enzimatic al fiecărei celule în parte.

Fig. nr. 11.1. Schema sintezei catecolaminelor

 Tirozinhidroxilaza pare să fie o enzimă limitantă a capacităţii de sinteză a
catecolaminelor. Stimularea nervilor adrenergici creşte activitatea acestei enzime astfel încât,
prin stimulare repetată, creşte cantitatea de catecolamine conţinute în terminaţiile acestor
nervi. Pe de altă parte, acestă enzimă poate fi inhibată de unele medicamente cum este
metiltirozina (metirozina), substanţă utilizată, uneori, în tratamentul feocromocitomului,
tumoră care secretă şi eliberează necontrolat catecolamine. La nivelul majorităţii terminaţiilor
simpatice periferice neuroefectoare sinteza se opreşte la noradrenalină. La nivelul glandei
medulosuprarenale, în foarte multe celule, sinteza poate merge până la adrenalină. În aceste
celule, noradrenalina formată în granulele de depozit sub influenţa dopamin -hidroxilazei
este eliberată în citoplasmă, probabil prin difuziune simplă, unde se transformă în adrenalină
care, ulterior, este captată în granulele de depozit. Aceasta face să existe cantităţi mici de
adrenalină şi în citoplasma acestor celule nu numai în granulele de depozit. Se apreciază că
glanda medulosuprarenală sintetizează catecolamine sub forma unui amestec care conţine
aproximativ 80% adrenalină şi 20% noradrenalină. În unele sinapse periferice şi, mai ales, în
sistemul nervos central, sinteza se opreşte la dopamină. În sistemul nervos central există însă
şi sinapse care utilizează ca neurotransmiţători adrenalina sau noradrenalina. Toate sinapsele
care utilizează ca neurotransmiţători adrenalina sau noradrenalina se numesc sinapse
adrenergice pe când sinapsele care utilizează ca neurotransmiţător dopamina se numesc
sinapse dopaminergice. Există autori care, în loc de un sistem adrenergic şi un sistem
dopaminergic, vorbesc de un sistem catecolamineargic care cuprinde atât sistemul
adrenergic cât şi sistemul dopaminergic. Granulele care depozitează adrenalină sau
noradrenalină sunt numite granule cu miez dens şi ele sunt, în general, de dimensiuni relativ
mici (450 Å) la nivelul terminaţiilor nervoase adrenergice şi de dimensiuni mari (1000-1500
Å) la nivelul celulelor glandei medulosuprarenale. Adrenalina şi noradrenalina sunt
depozitate în granulele de depozit împreună cu DBH, ATP, acid ascorbic şi unele peptide,
printre care enkefaline sau neuropeptida Y, şi provin prin sinteză sau prin captare a
noradrenalinei sau adrenalinei din citoplasmă, aceasta din urmă provenind din recaptarea
neurotransmiţătorului eliberat în fanta sinaptică. Captarea catecolaminelor în granulele de
depozit este realizată de un transportor numit transportorul vezicular de monoamine
(vezicular monoamine transporter, VMAT). Acest transportor este relativ puţin specific
putând să transporte adrenalină, noradrenalină, dopamină sau serotonină, iar activitatea sa
poate fi inhibată de unele substanţe precum rezerpina, care epuizează toate aceste depozite
(adrenergice, dopaminergice şi serotoninergice). Activitatea VMAT este practic în competiţie
cu activitatea MAO, enzimă mitocondrială care, în terminaţiile adrenergice, metabolizează
catecolaminele. Activitatea VMAT este mult mai intensă decât activitatea activitatea MAO,
ceea ce face ca aproximativ 90% din catecolaminele din citoplasma terminaţiei
catecolaminergice (dopamină, noradrenalină sau adrenalină), indiferent de provenienţa lor,
prin sinteză sau prin recaptare, să fie captate în granulele de depozit.
Catecolaminele sunt eliberate din granulele de depozit prin exocitoză. Procesul de
exocitoză este declanşat de influxul ionilor de calciu prin canale de calciu de tip N din
membranele celulelor care conţin granulele respective. Deschiderea acestor canale de calciu
este produsă de depolarizarea membranei care le conţine. La nivelul celulelor glandei
medulosuprarenale depolarizarea membranară este produsă de acetilcolină prin intermediul
receptorilor colinergini de tip NN iar catecolaminele se eliberează în circulaţia sistemică
funcţionând ca hormoni. La nivelul sinapselor adrenergice impulsul electric propagat de-a
lungul terminaţiilor adrenergice ajunge să depolarizeze membrana presinaptică şi astfel
deschide canalele de calciu voltaj dependente presinaptice de tip N, iar catecolaminele sunt
eliberate în fanta sinaptică respectivă funcţionând ca neurotransmiţători. Odată ajunse în fanta
sinaptică aceste catecolamine difuzează în spaţiul sinaptic şi se fixează pe receptorii specifici,
numiţi receptori adrenergici, situaţi pe membranele postsinaptice, dar şi pe membranele
presinaptice, producând în acest fel răspunsul caracteristic.
Terminarea efectului catecolaminelor este datorată dispariţiei acestor catecolamine de
la locul de acţiune. La dispariţia catecolaminelor participă procese de difuziune pasivă,
recaptare şi metabolizare.
Difuziunea este probabil un proces important în terminarea efectului catecolaminelor
ca de altfel în terminarea efectului oricărui neurotransmiţător. Catecolaminele difuzate în
afara spaţiului sinaptic sunt captate de diverse structuri din afara sistemului nervos prin
intermediul unui transportor numit transportorul extraneuronal de monoamine
(extranonneuronal monoamine transporter, EMT) care a fost considerat un transportor de
cationi organici (organic cation transporter, OCT). EMT este considerat a fi OCT3 deşi
catecolaminele pot fi captate în afara sistemului nervos şi de OCT1 sau de OCT2. OCT3 este
puţin specific pentru catecolaminele endogene.
Recaptarea este considerată una din cele mai importante modalităţi de înlăturare a
catecolaminelor de la locul de acţiune. La nivelul terminaţiilor nervilor adrenergici
noradrenalina este recaptată prin intermediul transportorului pentru noradrenalină
(norepifephrine transporter NET) care transportă noradrenalina din fanta sinaptică în
citoplasma terminaţiei adrenergice. NET are mare specificitate pentru noradrenalină şi
adrenalină, dar poate transporta şi dopamina. Catecolaminele ajunse în citoplasma terminaţiei
adrenergice sunt recaptate de către VMAT în granula de depozit unde refac depozitele de
catecolamine. Catecolaminele care nu au fost recaptate din citoplasmă în granulele de depozit,
cca. 10%, sunt metabolizate de MAO. La nivelul altor membrane decât cele ale terminaţiilor
adrenergice, captarea catecolaminelor este realizată de EMT care este foarte activ faţă de
izoprenalină dar mai puţin activ faţă de noradrenalină şi adrenalină. Acest transport nu este
important pentru terminarea efectului catecolaminelor eliberate în fantele sinaptice dar este
probabil important în dispariţia catecolaminelor circulante, eliberate din glanda
medulosuprarenală sau administrate ca medicamente.
Metabolizarea este, de asemenea, un mecanism important de limitare a persistenţei
catecolaminelor eliberate în fanta sinaptică, eliberate de glanda medulosuprarenală în
circulaţie sau recaptate în citoplasma diverselor celule. Catecolaminele pot fi metabolizate
prin intermediul a 2 enzime, una care oxidează molecula, numită monoaminoxidază (MAO) şi
alta care transferă o grupare metil la oxidrilul fenolic din poziţia 3 a nucleului catecolic
numită catecol-O-metiltransferază (COMT). MAO este o enzimă mitocondrială şi acţionează
primordial asupra catecolaminelor din citoplasma terminaţiilor adrenergice transformând
noradrenalina în acid dihidroximandelic, pe când COMT acţionează în primul rând în alte
celule decât cele neuronale transformând noradrenalina în normetanefrină. În final acidul
dihidromandelic, format sub acţiunea MAO, suferă acţiunea COMT iar normetanefrina,
formată sub acţiunea COMT, suferă acţiunea MAO, în ambele cazuri formându-se acidul
dihidroximandelic numit şi acid vanililmandelic. Acidul vanililmandelic se eliberează prin
urină şi poate fi dozat, valorile sale urinare reprezentând un marker al intensităţii activităţii
adrenergice.
 Fig. nr. 11.2. Principalele căi de metabolozare a actecolaminelor. MAO = monoaminoxidaza; COMT
= catecol-O-metil transferaza.

Receptorii adrenergici fac parte din categoria receptorilor cuplaţi cu proteine G (a se

vedea 1.2. Tipurile morfofuncţionale de receptori farmacologici) şi au fost bine caracterizaţi
atât din punct de vedere al paticularităţilor chimice de fixare specifică a unor anumiţi agonişti
şi antagonişti specifici, cât şi din punct de vedere al structurii lor moleculare stabilită, în bună
măsură, prin clonare. Iniţial au fost descrise două tipuri de receptori adrenergici notaţi cu  şi
. Apoi s-a constatat că există 2 tipuri de receptori  adrenergici, unii postsinaptici notaţi cu
1 şi alţii presinaptici notaţi cu 2. Cercetările ulterioare au demonstrat că receptorii 2 nu
există exclusiv presinaptic ci există şi receptori 2 postsinaptici şi chiar extrasinaptici şi că
populaţiile de receptori 1 şi 2 adrenergici nu sunt omogene existând cel puţin 3 tipuri de
receptori 1 adrenergici, notaţi cu 1A, 1B şi 1D, şi cel puţin 3 tipuri de receptori 2
adrenergici, notaţi cu 2A, 2B şi 2C. La rândul lor receptorii  adrenergici sunt şi ei de mai
multe tipuri. Până la ora actuală au fost descrişi receptori 1, 2, 3 şi s-a discutat, de
asemenea, de existenţa unui al patrulea tip de receptori  adrenergici notat 4, dar nu a putut
fi identificată o genă care să codifice receptorul 4, motiv pentru care acest receptor nu este
recunoscut de mulţi autori. Cercetările efectuate prin clonare au arătat că, practic, diferenţa
între receptorii 1 şi 2 sunt la fel de mari ca şi diferenţele între receptorii  şi . Aceasta îi
face pe mulţi autori să considere că, în realitate, există 3 mari tipuri de receptori adrenergici,
1, 2 şi , fiecare cu câte 3 subtipuri (1A, 1B şi 1D, prentru receptorii 1, 2A, 2B şi 2C,
pentru receptorii , şi 1, 2 şi 3, pentru receptorii ). Receptorii  adrenergici sunt cuplaţi
cu proteine Gs acţionând prin creşterea concentraţiei intracelulare a AMPc pe când receptorii
2 sunt cuplaţi cu proteine Gi acţionând prin scăderea AMPc intracelular. Receptorii 1 sunt
cuplaţi cu proteine Gq acţionând, în principal, prin stimularea fosfolipazei C şi creşterea
producţiei intracelulare de inozitol trifosfat şi diacilglicerol cu mărirea consecutivă a
concentraţiei intracelulare de calciu. Frecvent însă, proteine Gq cu care sunt cuplaţi receptorii
1 stimulează fosfolipaza A2 activând în acest fel formarea de derivaţi ai acidului arahidonic
(a se vedea 28. Influenţarea sistemului eicosanoid).
Efectele stimulării acestor receptori sunt foarte diferite, adesea contradictorii.
Stimularea receptorilor 1 produce în principal vasoconstricţie, la care se adaugă scăderea
secreţiei bronşice, scăderea motilităţii digestive, contracţia sfincterului vezical, creşterea
motilităţii uterine, contracţia capsulei splinei, piloerecţie, contracţia muşchiului radiar al
irisului, iar din punct de vedere metabolic creşte glicogenoliza şi gluconeogeneza şi scade
secreţia de insulină. Stimularea receptorilor 1 adrenergici creşte activitatea inimii sub toate
aspectele (creşte contractilitatea, conductibilitatea, excitabilitatea şi frecvenţa sinusală) şi
stimulează secreţia de renină la nivelul zonei juxtaglomerulare a rinichiului. La nivelul
cordului se pare că exisţă însă şi receptori 2 a căror stimulare are aceleaşi efecte cu
stimularea receptorilor 1. Stimularea receptorilor 2 adrenergici produce vasodilataţie,
bronhodilataţie, relaxează musculatura vezicii urinare şi uterului, stimulează forţa
musculaturii striate, promovează hipertrofia musculară şi produce tremor, iar din punct de
vedere metabolic creşte gluconeogeneza şi glicogenoliza, creşte secreţia de insulină.
Receptorii 3 par să fie implicaţi în principal în procese metabolice de lipoliză şi
glicogenoliză fiind ţinte terapeutice potenţiale pentru viitoare medicamente utile în
tratamentul unor boli precum obezitatea şi diabetul zaharat, în principal de tip II. Receptorii
2 sunt situaţi, în principal, pe membrana presinaptică, iar stimularea lor scade eliberarea de
noradrenalină în fanta sinaptică, acesta fiind un important mecanism de feed-back prin
intermediul căruia catecolaminele îşi autolimitează eliberarea în fanta sinaptică. Din aceste
considerente receptorii 2 sunt consideraţi autoreceptori. Există însă şi autoreceptori care sunt
receptori 2 adrenergici. De asemenea, există şi receptori 2 postsinaptici, care produc, spre
exemplu, vasoconstricţie, şi extrasinaptici, spre exemplu la nivelul trombocitelor unde sunt
implicaţi în procesul de agregare plachetară.
În afara sistemului de autoreglare constituit de receptorii 2 şi 2 adrenergici
presinaptici, sinapsele adrenergice sunt supuse şi altor importante mecanisme de
autoreglare. După cum se arăta mai sus stimularea de durată a terminaţiilor adrenergice
creşte activitatea tirozinhidroxilazei crescând în acest fel depozitele presinaptice de
catecolamine. Această creştere a activităţii tirozinhidroxilazei pare să fie produsă chiar de
proteinkinaza A (PKA) activată sub influenţa AMPc sintetizat sub influenţa subunităţii  a
proteinei G cu care este cuplat receptorul. Pe de altă parte, cel puţin receptorii  adrenergici
par să sufere importante procese de desensibilizare. Stimularea prelungită a acestor receptori
prin agonişti specifici determină scăderea eficacităţii acestor agonişti. Această desensibilizare
pare să se producă în 3 etape. Prima etapă şi care poate fi iniţiată chiar după numai câteva ore,
constă într-o fosforilare a ansei 3 intracelulare a receptorului, produsă fie de către
proteinkinaza A (PKA) stimulată chiar de către AMPc format sub influenţa subunităţii  a
proteinei Gs cu care este cuplat receptorul, fie de către o altă kinază numită kinaza recetorilor
cuplaţi cu proteina G (G protein coupled receptor kinaze, GRK), ceea ce împiedică cuplarea
acestuia cu proteina G specifică. Într-o etapă ulterioară, de receptorul fosforilat se cuplează 
arestina şi, ca urmare a acestui fapt, are loc un proces de internalizare a receptorilor 
adrenergici astfel încât aceştia nu mai expun pe suprafaţa extracelulară a membranei celulare
situsul receptor de care să se fixeze agonistul specific. În fine, într-o a treia etapă are loc o
scădere a densităţii acestor receptori (reglare down) foarte probabil datorită faptului că
veziculele intracitoplasmatice care conţin receptorii internalizaţi intră în contact cu lizozomi
care distrug aceşti receptori, dar posibil şi prin scăderea sintezei receptorilor.
Efectele agoniştilor endogeni, adrenalina şi noradrenalina, asupra organismului depind
de selectivitatea lor faţă de unii sau alţii din aceşti receptori şi de densitatea diferitelor tipuri
de receptori adrenergici în fiecare organ în parte.
Astfel, spre exemplu, adrenalina este o substanţă care are efecte agoniste asupra
tuturor tipurilor de receptori adrenergici. Efectele acestei substanţe depind numai de
densitatea diferitelor tipuri de receptori în diferite aparate sau sisteme. La nivelul vaselor
sanguine din teritoriul cutanat, mucos şi splanchnic, unde există o densitate mare de receptori
1 adrenergici, adrenalina determină vasoconstricţie, pe când la nivelul vaselor sanguine din
muşchii striaţi, de la nivelul rinichiului, vaselor coronare şi cerebrale, unde există o densitate
mai mare a receptorilor 2 adrenergici decât 1 adrenergici, adrenalina produce vasodilataţie.
În acest fel adrenalina reorientează circulaţia sângelui de la nivelul pielii şi organelor interne
către musculatura striată, cord şi creier, fenomene la care se adaugă creşterea activităţii inimii
(efect 1 adrenergic) şi creşterea volemiei prin contracţia capsulei splinei (efect  adrenergic),
creând astfel condiţii optime pentru a face faţă unui stress fizic. Tensiunea arterială maximă
creşte, în special prin creşterea activităţii inimii şi prin creşterea volemiei, tensiunea arterială
minimă şi rezistenţa periferică scad uşor, ca urmare a vasodilataţiei, iar tensiunea arterială
medie creşte. Trebuie menţionat, de asemenea, că adrenalina, fiind în primul rând un hormon
eliberat în sânge de glanda medulosuprarenală şi mai puţin un neurotransmiţător, cel puţin în
periferie, acţionează asupra tuturor receptorilor adrenergici atât sinaptici cât şi extrasinaptici,
cum ar fi receptorii 2 adrenergici de la nivelul bronhiilor care sunt foarte puţin inervate
simpatic. În mare, efectele adrenalinei sunt tipice pregătirii pentru o luptă fizică, de natură să
permită unui animal să facă faţă unui pericol. Aparatul cardio-vascular este stimulat în sensul
creşterii activităţii inimii, creşterii tensiunii arteriale, creşterii volemiei, toate de natură să
permită o mai bună irigare a ţesuturilor, sângele este reorientat dinspre ţesutul cutanat şi
organele interne, a căror activitate nu este imperios necesară în astfel de condiţii, către
muşchii striaţi, inimă şi creier, în principiu solicitate în lupta fizică, bronhiile sunt dilatate şi
respiraţia este accelerată pentru o mai bună oxigenare a ţesuturilor, pupilele devin midriatice
pentru a face faţă inclusiv în condiţii de luminozitate scăzută, pielea devine palidă, se
instalează piloerecţie, iar din punct de vedere nervos central, creşte starea de excitaţie, creşte
reflexivitatea, uneori se instalează anxietate care, în anumite limite, este mobilizatoare.
Noradrenalina, cea de-a doua catecolamină naturală caracteristică sistemului
adrenergic, este practic lipsită de efecte 2 adrenergice iar efectele 1 sunt neglijabile,
substanţa prezentând, în principal, efecte  adrenergice. Efectele sale se manifestă
corespunzător receptorilor pe care acţionează. Noradrenalina prezintă, în primul rând, efecte
 adrenergice, efectele 2 lipsesc iar efectele 1 sunt contracarate de sisteme de contrareglare.
Astfel noradrenalina nu produce niciodată vasodilataţie, ci produce vasoconstricţie în toate
teritoriile vasculare, intensitatea vasoconstricţiei fiind mai mare în teritoriile mai bogate în
receptori  adrenergici, şi produce, de asemenea, creşterea volemiei prin contracţia capsulei
splinei. În aceste condiţii, noradrenalina creşte atât tensiunea arterială sistolică cât şi pe cea
diastolică iar rezistenţa vasculară periferică creşte ca urmare a vasoconstricţiei.
Vasoconstricţia declanşează, de obicei, creşterea reflexă a tonusului parasimpatic (vagal),
astfel încât inima nu este, de obicei, stimulată, nu se produce tahicardie, chiar dimpotrivă,
uneori poate să apară bradicardie.
Acest sistem poate fi influenţat chimic la foarte multe niveluri. Sinteza de
catecolamine poate fi inhibată de către metirozină (metiltirozină), substanţă care inhibă
tirozinhidroxilaza şi poate fi crescută de către levodopa, un precursor al dopaminei.
Eliberarea catecolaminelor în fanta sinaptică poate fi crescută prin medicamente precum
efedrina sau amfetaminele. Aceste substanţe sunt captate de NET, ajunse în citoplasmă sunt
captate în granulele de depozit prin intermediul VMAT, acolo deplasează noradrenalina din
aceste granule în citoplasmă, iar noradrenalina din citoplasmă este transportată de NET
invers, din citoplasma terminaţiei adrenergice în fanta sinaptică. În acest fel care creşte
disponibilul de catecolamine în fanta sinaptică. Alte medicamente, precum guanetidina, scad
eliberarea catecolaminelor din terminaţia adrenergică şi astfel scade disponibilul acestora în
fanta sinaptică. Eliberarea noradrenalinei în fanta sinaptică poate fi modificată, de asemenea,
prin manipularea selectivă a receptorilor 2 presinaptici, agoniştii selectivi ai acestor
receptori, cum este clonidina, putând să scadă eliberarea de catecolamine în fanta sinaptică şi
să scadă astfel disponibilul de catecolamine în fanta sinaptică. Recaptarea catecolaminelor din
fanta sinaptică în citoplasma terminaţiei adrenergice poate fi şi ea inhibată prin medicamente
cum ar fi cocaina sau medicamentele numite antidepresive triciclice, substanţe care inhibă
activitatea NET. Şi aceste substanţe cresc disponibilul de catecolamine în fanta sinaptică. La
fel fac şi medicamentele care inhibă metabolizarea catecolaminelor cum sunt antidepresivele
inhibitoare de monoaminooxidază (antidepresive IMAO). La nivelul granulei de depozit
există posibilitatea inhibării recaptării catecolaminelor din citoplasma terminaţiei adrenergice
în granula de depozit, de exemplu prin rezerpină, substanţă care inhibă activitatea VMAT.
Dacă nu mai este posibil acest transport, se epuizează depozitele presinaptice de
catecolamine, iar sinapsele adrenergice îşi diminuează funcţionalitatea. În fine există
posibilitatea acţionării specifice asupra receptorilor adrenergici cu medicamente agoniste sau
cu medicamente antagoniste sau blocante. Toate aceste medicamente pot stimula sau bloca
una sau mai multe categorii de receptori adrenergici fiind mai mult sau mai puţin selective.

Fig.nr.11.3. Schema funcţională a sinapsei adrenergice şi principalele modalităţi de influenţare

farmacologică a sinapsei. Tyr = tirozină, DA = dopamină, NA = noradrenalină, Adr. = adrenalină, T =
neurotransmiţător (adrenalină sau noradrenalină, după caz), MAO = monoaminoxidaza, COMT =
catecol-O-metil transferaza, - = inhibă, + = stimulează.

Medicamentele care acţionează agonist asupra receptorilor adrenergici se apreciază că

au efecte comparabile cu stimularea sistemului nervos vegetativ simpatic şi, de aceea, se mai
numesc şi simpatomimetice directe. Aceleaşi efecte asemănătoare cu stimularea sistemului
nervos simpatic se obţin şi prin creşterea disponibilului de catecolamine în fanta sinaptică
prin medicamente cum ar fi cele care cresc eliberarea de catecolamine sau împiedică
recaptarea sau metabolizarea acestora. Aceste medicamente care acţionează simpatomimetic
prin intermediul catecolaminelor endogene se numesc simpatomimetice indirecte.
Medicamentele care blochează receptorii adrenergici, având în vedere că există un tonus
adrenergic în organism, au efecte asemănătoare înlăturării controlului simpatic asupra
organismului, motiv pentru care se numesc medicamente simpatolitice sau blocante
adrenergice. Medicamentele care scad disponibilul de catecolamine în fanta sinaptică, cum ar
fi cele care împiedică eliberarea neurotransmiţătorului în fanta sinaptică sau cele care
blochează recaptarea neurotransmiţătorului din citoplasma terminaţiei adrenergice în granula
de depozit epuizând depozitele de catecolamine, au efecte asemănătoare simpatoliticelor dar,
acţionând prin intermediul catecolaminelor endogene, se numesc simpatolitice indirecte (mai
rar), neurosimpatolitice (frecvent) sau blocante ale terminaţiilor simpatice (mai agreat în
ultima vreme). Unele din medicamentele care influenţează activitatea adrenergică se
utilizează, în special, pentru efectele lor nervos centrale, mediate, desigur, tot prin intermediul
sistemului adrenergic, dar la nivel cerebral. Astfel sunt, în primul rând, medicamentele
antidepresive triciclice care inhibă recaptarea neurotransmiţătorului din fanta sinaptică în
citoplasma terminaţiei adrenergice şi medicamentele antidepresive IMAO care inhibă
monoaminoxidaza. Aceste medicamente se discută de obicei la capitolele corespunzătoare
efectelor lor nervos centrale şi mai puţin ca medicamente aparţinând domeniului adrenergic.

11.1. Simpatomimeticele

Medicamentele simpatomimetice sunt substanţe chimice care stimulează, direct sau

indirect, toţi, sau numai unii, din receptorii adrenergici reproducând astfel, în oarecare
măsură, efectele stimulării sistemului nervos simpatic. În fapt însă, efectele acestor
medicamente se exercită asupra tuturor receptorilor pe care acţionează, indiferent dacă aceştia
sunt receptori sinaptici sau extrasinaptici, dacă aparţin sistemului nervos simpatic, sistemului
endocrin sau sistemului nervos central, cu condiţia ca substanţele respective să pătrundă la
locul unde sunt situaţi aceşti receptori.
Simpatomimeticele directe, numite uneori şi adrenomimetice, sunt substanţe care au
afinitate faţă de receptorii adrenergici şi prezintă activitate intrinsecă faţă de aceştia. Efectul
lor este antagonizat de medicamentele blocante ale receptorilor adrenergici dar este, de
regulă, crescut de medicamentele care cresc disponibilul de catecolamine în fanta sinaptică,
cum ar fi medicamentele care împiedică recaptarea sau metabolizarea catecolaminelor
(cocaină, antidepresive triciclice, antidepresive IMAO) sau medicamentele care favorizează
eliberarea catecolaminelor în fanta sinaptică (efedrină, amfetamină). De asemenea, efectul
acestor medicamente este potenţat de medicamentele care scad disponibilul de catecolamine
în fanta sinaptică cum ar fi medicamentele care inhibă eliberarea neurotransmiţătorilor
adrenergici (guanetidina) sau medicamentele care epuizează depozitele de catecolamine
(rezerpina). Prin scăderea disponibilului de catecolamine în fanta sinaptică se produc
modificări adaptative care cresc sensibilitatea structurilor postsinaptice la catecolamine, ceea
ce explică această potenţare a efectului simpatomimeticelor directe. Tot o astfel de potenţare a
efectului simpatomimeticelor directe produc şi medicamentele ganglioplegice prin acelaşi
mecanism de creştere a sensibilităţii structurilor postsinaptice.
Simpatomimeticele indirecte, numite uneori şi neurosimpatomimetice, sau
stimulante ale terminaţiilor simpatice, acţionează asupra receptorilor adrenergici prin
intermediul noradrenalinei endogene. Aceste medicamente cresc disponibilul de catecolamine
în fanta sinaptică, fie prin favorizarea eliberării acestora în fanta sinaptică (efedrina,
amfetamina), fie prin împiedicarea recaptării catecolaminelor din fanta sinaptică în
citoplasma terminaţiei adrenergice (cocaină, antidepresive triciclice), fie prin împiedicarea
metabolizării lor (antidepresive IMAO). Şi efectul acestor medicamente este antagonizat de
medicamentele blocante ale receptorilor adrenergici. De asemenea, după cum se arăta mai
sus, efectul lor este crescut de medicamentele simpatomimetice directe. Efectul
simpatomimeticelor indirecte este însă antagonizat de medicamentele care scad disponibilul
de catecolamine în fanta sinaptică indiferent de mecanismul prin care se produce scăderea
acestui disponibil.
Din punct de vedere chimic majoritatea simpatomimeticelor sunt derivaţi de
feniletanolamină, având în structura lor chimică un nucleu fenolic legat de o grupare
aminică printr-o catenă de 2 atomi de carbon. În diverse poziţii ale acestei structuri chimice
de bază pot exista diverşi radicali substituiţi ceea ce influenţează comportamentul
farmacodinamic şi farmacocinetic al moleculei.

Fig.nr.11.4. Structura chimică comparativă a feniletilaminei şi a câtorva simpatomimetice directe şi

indirecte

Din punct de vedere al relaţiei structură chimică – proprietăţi farmacodinamice,

prezenţa a 2 radicali oxidril (OH) în poziţiile 3 şi 4 ale nucleului benzenic, care transformă
nucleul benzenic în nucleu catecolic, este esenţială pentru afinitatea şi activitatea intrinsecă a
medicamentelor respective faţă de receptorii adrenergici. Lipsa a cel puţin unuia din aceşti
oxidrili diminuează până la anulare efectele simpatomimetice. Spre exemplu, efedrina
prezintă efecte simpatomimetice directe practic neglijabile. Prezenţa sau nu a unui radical la
azotul aminic şi volumul acestui radical este de natură să diferenţieze între subtipurile de
receptori adrenergici. Practic prezenţa unui radical la azotul aminic creşte efectele 
adrenergice, iar cu cât acest radical este mai voluminos, cu atât sunt intensificate efectele  şi
în special efectele 2. Astfel, spre exemplu, noradrenalina care nu are nici un substituent la
azotul aminic este practic lipsită de efecte 2 iar efectele 1 sunt slabe, adrenalina care are un
substituent metil, prezintă activitate practic egală faţă de toţi receptorii adrenergici,
izoprenalina care are un substituent izopropil, deci mai voluminos, prezintă efecte  atât de
intense încât efectele  sunt neglijabile, iar simpatomimeticele selective faţă de receptorii 2
prezintă un radical şi mai voluminos decât radicalul izoprenalinei. Prezenţa unui oxidril la
carbonul din poziţia  a lanţului etil accentuează efectele moleculei asupra tuturor
receptorilor. În fine, prezenţa unui metil la carbonul din poziţia  a lanţului etil conferă
proprietatea de a creşte eliberarea catecolaminelor din depozite în fanta sinaptică.
Din punct de vedere al relaţiei structură chimică – proprietăţi farmacocinetice,
oxidrilul din poziţia 3 a nucleului catecolic este locul unde acţionează COMT, enzima care
metabolizează catecolaminele. De asemenea oxidrilii fenolici sunt atacaţi şi de alte enzime
cum ar fi unele sulfataze intestinale. Aceasta face ca medicamentele cu structură
catecolaminică să aibă o persistenţă de foarte scurtă durată în organism şi să fie inactive dacă
se administrează pe cale orală. O parte din cantitatea administrată este metabolizată în
interiorul tubului digestiv de către sulfataze intestinale, iar o altă parte este metabolizată după
absorbţie la nivelul ficatului, organ foarte bogat în COMT. Pe de altă parte oxidrilii fenolici
conferă polaritate moleculei, ceea ce împiedică moleculele respective să traverseze membrane
biologice. Aceasta contribuie suplimentar la lipsa de eficacitate a acestor medicamente dacă
se administrează pe cale orală (nu se absorb) şi face ca aceste medicamente să prezinte foarte
puţine efecte nervos centrale, deoarece nu străbat bariera hematoencefalică. Medicamentele
lipsite de oxidrilii fenolici se absorb digestiv, au o persistenţă de mai lungă durată în organism
şi prezintă efecte nervos centrale. Acelaşi efect de creştere a polarităţii moleculei îl are şi
oxidrilul din poziţia  a lanţului etil al moleculei. Gruparea aminică prezintă, de asemnea,
importanţă farmacocinetică deoarece această grupare este locul de acţiune al MAO astfel încât
medicamentele respective au o durată scurtă de acţiune. Prezenţa unui radical metil la
carbonul din poziţia  protejază însă molecula de acţiunea MAO şi, de aceea, medicamentele
care prezintă un astfel de substituent au o persistenţă de mai lungă durată în organism.
Existenţa unor astfel de relaţii între structura chimică şi proprietăţile farmacologice a
permis sinteza unei game relativ largi de medicamente simpatomimetice cu proprietăţi relativ
diferite şi cu particularităţi farmacologice. În funcţie de proprietăţile lor farmacologice se pot
distinge simpatomimetice cu spectru larg de acţiune, care acţionează practic asupra tuturor
receptorilor adrenergici, şi simpatomimetice selective care acţionează numai asupra anumitor
subpopulaţii ale acestor receptori.
Adrenalina prezintă 2 oxidrili fenolici, o grupare metil la azotul aminic şi o grupare
oxidril la carbonul din poziţia . Aceasta face ca această substanţă să acţioneze asupra
tuturor receptorilor adrenergici, având deci un spectru larg de acţiune. Efectele
medicamentului asupra diverselor teritorii se manifestă în funcţie de densitatea diferitelor
tipuri de receptori adrenergici. Asupra teritoriilor vasculare bogate în receptori  adrenergici
adrenalina prezintă predominant efecte  adrenergice, pe când asupra teritoriilor bogate în
receptori  adrenergici adrenalina prezintă predominent efecte  adrenergice. Asupra
sistemului nervos central efectele adrenalinei sunt slab exprimate deoarece, fiind polară,
substanţa pătrunde foarte puţin prin bariera hematoencefalică în sistemul nervos central.
Asupra aparatului cardio-vascular adrenalina prezintă vasoconstricţie în teritoriile subcutanat,
splanchnic şi renal şi vasodilataţie în teritoriile muscular, cardiac şi cerebral, volumul sanguin
creşte prin contracţia capsulei splenice şi mobilizarea rezervelor sanguine, cordul este
stimulat, cu creşterea forţei de contracţie a miocardului, tahicardie, creşterea vitezei de
conducere a impulsului la nivelul cordului şi creşterea excitabilităţii fibrei miocardice, toate
acestea antrenând o creştere a consumului de oxigen al miocardului. Tensiunea arterială
medie creşte, în special pe baza creşterii tensiunii arteriale sistolice, tensiunea arterială
diastolică şi rezistenţa vasculară periferică înregistrând o uşoară scădere. La nivelul aparatului
respirator adrenalina produce bronhodilataţie. La nivelul sistemului nervos central se produce
o creştere moderată a excitabilităţii, uneori cu stare de anxietate.
Din punct de vedere farmacocinetic medicamentul nu este eficace pe cale orală
deoarece nu se absoarbe din tubul digestiv datorită polarităţii moleculei care împiedică
absorbţia şi faptului că oxidrilii fenolici sunt susceptibili acţiunii sulfatazelor intestinale dar şi
deoarece este inactivată de COMT hepatică. După administrarea injectabilă medicamentul
este repede epurat din sânge, în special prin captare la nivelul terminaţiilor nervoase
adrenergice, dar şi la nivelul altor celule, şi metabolizării sale rapide în special de către
COMT, dar şi de către MAO după captarea sa în interiorul diverselor celule. După
administrarea subcutanată efectul este ceva mai prelungit, până la aproximativ o jumătate de
oră, datorită vasoconstricţiei care încetineşte absorbţia de la locul administrării.
Utilizarea terapeutică a adrenalinei este limitată datorită spectrului larg de acţiune,
efectelor brutale şi duratei scurte de acţiune. Principala indicaţie a medicamentului o
constituie şocul anafilactic în care adrenalina contracarează principalele manifestări ale
acestei condiţii patologice: redresează tensiunea arterială, înlătură bronhospasmul şi
descongestionează prin vasoconstricţie mucoasa laringo-traheo-bronşică. În acest fel,
adrenalina prezintă, practic, efecte inverse histaminei, substanţa endogenă esenţială în
patogenia producerii şocului anafilactic, deşi mecanismul de acţiune al adrenalinei este
absolut altul decât mecanismul de acţiune al histaminei. O altă indicaţie a adrenalinei o
constituie criza de astm bronşic în care medicamentul se administrează prin injecţie
subcutanată. În această boală adrenalina acţionează prin bronhodilataţia 2 adrenergică la care
se adaugă descongestionarea mucoasei bronşice, ca urmare a vasoconstricţiei  adrenergice.
De asemenea, medicamentul mai poate fi util în administrarea locală ca antihemoragic, cînd
poate limita sângerarea în plagă ca urmare a vasoconstricţiei, dacă se aplică topic la locul
sângerării. Tot pentru efectul său vasoconstrictor local, adrenalina se utilizează, relativ
frecvent, pentru limitarea absorbţiei unor medicamente de la locul injectării. Cel mai adesea
în acest scop adrenalina se asociază la anestezice locale cărora, limitându-le absorbţia de la
locul injectării, le prelungeşte durata de acţiune.
Reacţiile adverse ale adrenalinei sunt numeroase şi mai ales frecvente şi grave. Cele
mai grave reacţii adverse sunt cele cardio-vasculare. Creşterea tensiunii arteriale poate
determina accidente vasculare cerebrale, creşterea excitabilităţii cordului poate fi cauză de
artitmii cardiace severe, inclusiv fibrilaţie ventriculară, creşterea consumului de oxigen al
miocardului poate determina agravarea unei cardiopatii ischemice, inclusiv declanşarea unui
infarct miocardic. Alte reacţii adverse care pot să apară sunt mai puţin severe (comparativ cu
cele precedente) şi constau în paloare, tremor al extremităţilor, durere în hipocondrul stâng, ca
urmare a contracţiei capsulei splinei, tremor al extremităţilor, anxietate, agitaţie psihomotorie.
Noradrenalina prezintă de asemenea 2 oxidrili fenolici şi un oxidril în poziţia  a
lanţului etil, dar nu prezintă substituent la azotul aminic. Aceasta face ca noradrenalina să fie
practic lipsită de efecte 2 adrenergice, efectele 1 adrenergice să fie slabe, principalele
efecte ale acestei substanţe fiind efectele  adrenergice.
Asupra aparatului cardio-vascular noradrenalina produce vasoconstricţie în toate
teritoriile, efectul fiind mai intens în teritoriile mai bogate în receptori  adrenergici decât în
cele în care densitatea acestor receptori este mai mică, dar fără să producă vasodilataţie.
Determină, de asemenea, contracţia capsulei splinei şi creşterea volemiei. Efectele asupra
cordului sunt fie neglijabile, ca urmare a contracarării efectelor 1 adrenergice slabe de
creşterea reflexă a tonusului vagal, fie, dacă există contrareglare vagală excesivă, efectele
asupra cordului sunt predominant de natură vagală şi se poate produce chiar bradicardie.
Tensiunea arterială creşte atât cea sistolică cât şi cea diastolică, dar creşte mai puţin consumul
de oxigen al miocardului. În mod evident, noradrenalina, lipsită de efecte 2 adrenergice, nu
prezintă efecte bronhodilatatoare.
Din punct de vedere farmacocinetic, prezenţa oxidrililor fenolici, a oxidrilului din
poziţia  şi a grupării aminice, face ca medicamentul să fie inactiv în administrare orală şi să
nu străbată bariera hematoencefalică dacă se administrează injectabil.
Medicamentul se utilizează, în principal, pentru tratamentul stărilor de hipotensiune
arterială acută şi şoc, când se administrează în perfuzie intravenoasă.
Dopamina este, de asemenea, o catecolamină, dar lipsită de gruparea oxidril din
poziţia  a lanţului etil. Aceasta face ca substanţa să aibă foarte slabe efecte asupra
receptorilor adrenergici. La doze mici medicamentul acţionează în principal asupra unor
receptori specifici, numiţi receptori dopaminergici, care sunt diferiţi de receptorii
adrenergici, sunt prezenţi la nivel splanchnic şi renal şi mai ales în sistemul nervos central (a
se vedea 16. Antipsihoticele şi 23. Antiparkinsonienele). În periferie, prin intermediul
receptorilor dopaminergici, dopamina produce vasodilataţie în teritoriul splanchnic şi renal.
În doze mai mari medicamentul poate stimula, de asemenea, receptorii 1 adrenergici
crescând activitatea cordului. Iar în doze şi mai mari stimulează şi receptorii  adrenergici
crescând foarte mult tensiunea arterială. Medicamentul se utilizează în cazuri selecţionate de
şoc când se administrează în perfuzie intravenoasă, de obicei în doze mai mici decât cele care
stimulează receptorii  adrenergici.
Izoprenalina este o catecolamină de sinteză care la gruparea aminică are un
substituent izopropil. Prezenţa unui radical voluminos la gruparea aminică creşte atât de mult
efectele  adrenergice încât efectele  adrenergice devin neglijabile astfel încât izoprenalina
este, practic, un agonist selectiv al receptorilor  adrenergici, atât 1 cât şi 2.
Efectele medicamentului se manifestă asupra acelor organe care prezintă o densitate
remarcabilă a receptorilor  adrenergici. Asupra bronhiilor izoprenalina prezintă un intens
efect bronhodilatator. Asupra cordului izoprenalina are efecte stimulante producând creşterea
forţei de contracţie a miocardului, a vitezei de conducere atrio-ventriculare, a excitabilităţii
fibrei miocardice şi a frecvenţei sinusale. Creşterea forţei de contracţie şi a frecvenţei
cordului se însoţesc de creşterea consumului de oxigen al miocardului. Asupra vaselor,
izoprenalina produce vasodilataţie în teritoriile bogate în receptori 2 adrenergici. În ceea ce
priveşte tensiunea arterială, scade mult tensiunea arterială diastolică şi rezistenţa periferică,
creşte puţin tensiunea arterială sistolică, dar tensiunea arterială medie creşte.
Din punct de vedere farmacocinetic, prezenţa oxidrililor fenolici, a oxidrilului din
poziţia  a lanţului etil şi a grupării aminice face ca medicamentul să fie inactiv pe cale orală,
să pătrundă puţin prin bariera hematoencefalică şi să aibă o persistenţă scurtă în organism.
Există totuşi unele diferenţe de ordin farmacocinetic între adrenalină şi noradrenalină, pe de o
parte, şi izoprenalină, pe de altă parte. Dacă adrenalina şi noradrenalina sunt eliminate din
organism în principal prin captare în terminaţiile adrenergice de către NET şi mai puţin în alte
celule, izoprenalina este eliminată din organism în principal prin captare în alte celule decât
terminaţiile adrenergice, prin intermediul EMT (OCT3), ceea ce face ca persistenţa în
organism a izoprenalinei să fie de durată ceva mai lungă decât în cazul catecolaminelor
naturale.
Izoprenalina se utiliza în principal ca antiastmatic când se prefera administrarea sa pe
cale inhalatorie sau pe cale sublinguală pentru a se administra direct la locul de acţiune sau,
respectiv, pentru a se scurtcircuita tubul digestiv şi ficatul. În ultima vreme este însă din ce în
ce mai puţin utilizată fiind depăşită terapeutic de simpatomimeticele 2 selective mai bine
suportate. O altă posibilă utilizare a izoprenalinei este pentru tratamentul tulburărilor de
conducere atrio-ventriculare (pentru creşterea vitezei de conducere atrio-ventriculare) şi în
stările de şoc, când medicamentul se administrează pe cale intravenoasă.
Principalele reacţii adverse ale izoprenalizei sunt cele legate de stimularea excesivă a
cordului. Creşterea frecvenţei cordului şi a forţei de contracţie a miocardului se însoţeşte de o
marcată creştere a consumului de oxigen al miocardului care poate agrava o cardiopatie
ischemică până la declanşarea unui infarct miocardic acut. Creşterea excitabilităţii
miocardului poate fi cauză de aritmii care pot merge până la fibrilaţie ventriculară. Alte
reacţii adverse sunt tahicardie, palpitaţii, tremor al extremităţilor, agitaţie psihomotorie,
anxietate.
Simpatomimeticele 2 selective sunt un grup de medicamente care prezintă un
radical la gruparea aminică mai voluminos decât radicalul izopropil, ceea ce creşte
intensitatea efectelor 2 adrenergice atât de mult încât celelalte efecte devin neglijabile, aceste
medicamente acţionând în principal asupra receptorilor 2 adrenergici. Astfel sunt
medicamente precum salbutamolul (albuterol), fenoterolul, orciprenalina, terbutalina, etc.
Simpatomimeticele 2 selective au ca principal efect farmacodinamic bronhodilataţia,
ceea ce permite utilizarea lor pentru tratamentul astmului bronşic. Produc, de asemenea,
vasodilataţie prin stimularea receptorilor 2 adrenergici de la nivelul vaselor sanguine.
Din punct de vedere farmacocinetic nu toate aceste medicamente prezintă oxidrili
fenolici astfel încât unele din ele sunt active şi în administrare orală (a se vedea 50.1.
Simpatomimeticele bronhodilatatoare).
Principala utilizare a acestor medicamente o reprezintă tratamentul astmului bronşic
fiind utile în această boală datorită bronhodilataţiei 2 adrenergice. Unele dintre ele cum sunt
salbutamolul, fenoterolul, orciprenalina, terbutalina, au efect de scurtă durată şi se utilizează
pentru tratamentul crizei de astm bronşic, iar altele, cum sunt salmeterolul sau formoterolul,
au efect de lungă durată şi se utilizează pentru profilaxia crizelor de astm bronşic. Spre
deosebire de adrenalină, care are şi efecte  adrenergice, aceste medicamente nu
descongestionează însă mucoasa bronşică. Mai mult decât atât, în cazurile severe de astm
bronşic în care bronhodilataţia nu este suficient de operantă, vasodilataţia 2 adrenergică
poate să fie mult mai importantă decât bronhodilataţia, ceea ce poate declanşa un fenomen de
dezechilibru între ventilaţie şi perfuzie la nivel pulmonar de natură să agraveze hipoxia şi
hipercapnia. De asemenea, unele din aceste medicamente, cu precădere cele care se
administrează pe cale orală, pot fi utile pentru tratamentul contracţiilor uterine dureroase la
femeia gravidă, prin scăderea contractilităţii uterine, fenomen de asemenea 2 adrenergic.
Medicamentele 2 adrenergice selective sunt mult mai bine suportate decât
simpatomimeticele neselective. Reacţiile adverse cardiace sunt de foarte mică intensitate,
aceste medicamente neacţionând asupra receptorilor 1 adrenergici de la nivelul cordului.
Totuşi, un grad de stimulare a cordului se întâlneşte şi în cazul acestor medicamente, deorece,
urmare a vasodilataţiei sistemice 2 adrenergice, este stimulat tonusul simpatic prin
intermediul căruia este crescută activitatea cardiacă, dar posibil şi deoarece la nivelul cordului
există şi receptori 2 adrenergici a căror stimulare are aceleaşi efecte cu stimularea
receptorilor 1 adrenergici. Alte reacţii adverse care pot fi întâlnite în cursul administrării
acestor medicamente sunt tremorul extremităţilor, creşterea excitabilităţii sistemului nervos
central, eventual anxietate. Pentru limitarea cât mai mult a reacţiilor adverse sistemice, dar şi
pentru creşterea eficacităţii lor, în tratamentul astmului bronşic se preferă administrarea
acestor medicamente pe cale inhalatorie.
Simpatomimeticele 1 selective au puţini reprezentanţi. Cel mai important este
dobutamina, substanţă care, administrată în perfuzie intravenoasă, stimulează inima sub toate
aspectele, fără să producă alte efecte adrenergice de tip  sau 2. În fapt efectele dobutaminei
sunt mai comlexe. Medicamentul are doi izomeri optici, unul cu proprietăţi  agoniste iar
celălat cu proprietăţi  blocante, ambii izomeri având proprietăţi  agoniste (unul 1 iar
celălat 2 agonist, efectele 1 fiind mai intense decât efectele 2). În aceste condiţii,
dobutamina este un agonist selectiv al receptorilor  adrenergici numai dacă se utilizează în
forma racemică, situaţie în care efectele  agoniste ale unui izomer sunt antagonizate de
efectele  blocante ale celuilalt izomer. Medicamentul creşte mult forţa de contracţie a
miocardului, şi mai puţin frecvenţa cardiacă, ceea ce determină o creştere importantă a
debitului cardiac însoţită, de obicei, de o creştere remarcabilă a fluxului sanguin coronarian.
Probabil datorită acestei creşteri semnificative a fluxului sanguin coronarian creşterea
necesarului de oxigen al miocardului este mai mică decât în cazul altor simpatomimetice.
Medicamentul se utilizează terapeutic în diverse stări de şoc, în special şoc cardiogen, când se
administrează în perfuzie intravenoasă.
Simpatomimeticele 2 selective sunt oarecum diferite de celelalte simpatomimetice.
Prin stimularea receptorilor 2 postsinaptici aceste medicamente ar trebui să producă
vasoconstricţie pe când prin stimularea receptorilor 2 presinaptici ar trebui să scadă
eliberarea catecolaminelor în fanta sinaptică şi să aibă în fapt efecte simpatolitice indirecte
sau neurosimpatolitice. Cel mai important medicament agonist selectiv al receptorilor 2
adrenergici este clonidina care a fost dezvoltată iniţial ca vasoconstrictor în aplicare locală la
nivelul mucoasei nazale. Administrată pe cale intravenoasă determină o creştere a tensiunii
arteriale de scurtă durată urmată de o scădere a tensiunii arteriale de lungă durată.
Administrată pe cale orală determină de la început o scădere de lungă durată a tensiunii
arteriale. În scăderea tensiunii arteriale produsă de clonidină intervine, de asemenea, o
scădere a tonusului simpaticului periferic, ca urmare a stimulării unor receptori 2 adrenergici
din sistemul nervos central (a se vedea 46.1. Medicamentele care scad controloul simpatic).
Clonidina se utilizează în tratamentul hipertensiunii arteriale.
Simpatomimeticele 1 selective au ca principal efect vasoconstricţia. Astfel este spre
exemplu fenilefrina, substanţă a cărei structură chimică diferă de structura chimică a
adrenalinei numai prin lipsa radicalului oxidril din poziţia 4 a nucleului fenolic. Are practic
toate proprietăţile noradrenalinei şi se utilizează uneori în tratamentul unor stări particulare de
şoc sau, în aplicaţii locale, ca decongestionat al mucoaselor nazală sau conjunctivală.
Simpatomimeticele indirecte acţionează prin creşterea disponibilului de
catecolamine în fantele sinaptice, având în acest fel efecte practic asupra tuturor receptorilor
adrenergici, aşa cum au şi catecolaminele endogene.
Efedrina este un alcaloid dintr-o serie de plante printre care Ephedra vulgaris,
cunoscută din antichitate. Din punct de vedere chimic se aseamănă cu adrenalina cu
deosebirea că nu prezintă oxidrili catecolici şi are un substituent metil la carbonul din poziţia
 a lanţului etil. Lipsa oxidrililor catecolici face ca substanţa să nu prezinte practic efecte
simpatomimetice directe, iar prezenţa grupării metil la carbonul din poziţia  face ca efedrina
să elibereze catecolaminele din depozite. Substanţa este recunoscută de NET care o transportă
în interiorul terminaţiei adrenergice, în citoplasmă este recunoscută de asemenea de VMAT
care o transportă în interiorul granulelor de depozit unde deplasează catecolaminele
fiziologice din interiorul geanulelor de depozit în citoplasmă, Catecolaminele astfel ajunse în
citoplasmă sunt transportate invers de către NET, din citoplasmă în fanta sinaptică. Din punct
de vedere farmacocinetic, polaritatea moleculei este mică, conferită numai de oxidrilul din
poziţia  a lanţului etil, lipsa oxidrililor fenolici o face rezistentă la sulfataze şi la COMT iar
prezenţa metilului în poziţia  o face rezistentă la acţiunea MAO. Acestea fac ca efedrina să
fie eficace în administrare orală şi să străbată bariera hematoencefalică. Administrată pe cale
orală sau injectabilă efedrina prezintă practic toate efectele adrenalinei, dar de mai mică
intensitate şi de durată mai lungă, la care se adaugă efecte nervos centrale, în special o stare
de creştere a excitabilităţii, înlăturarea oboselii, insomnie, anxietate. Medicamentul este puţin
utilizat astăzi. Principala utilizare medicală o constituie probabil ca decongestiv al mucoasei
nazale în administrare locală. Efectul este rapid şi intens dar administrarea repetată la
intervale scurte de timp determină o anulare a eficacităţii, fenomen cunoscut sub numele de
tahifilaxie şi datorat probabil epuizării depozitelor de catecolamine. În trecut efedrina se mai
utiliza de asemenea în tratamentul astmului bronşic, boală în care avea avantajul administrării
orale. Dilatarea bronhiilor este produsă de efedrină prin acţiune directă asupra receptorilor 2
adrenergici de la acest nivel, nu prin eliberare de noradrenalină endogenă (bronhiile sunt
puţin inervate adrenergic, iar noradrenalina practic nu are efecte 2 adrenergice), ceea ce
necesită doze relativ mari, relativ greu suportate de bolnav. Astăzi în tratamentul astmului
bronşic se preferă simpatomimeticele 2 selective administrate pe cale inhalatorie.
Nafazolina este un alt simpatomimetic indirect al cărui mecanism de acţiune este
practic identic cu al efedrinei. Medicamentul se utilizează exclusiv ca decongestiv al
mucoasei nazale sau conjunctivale când se admnistrează în aplicaţii locale sub formă de
picături pentru nas sau pentru ochi (colir). La fel cu efedrina, nafazolina poate induce
fenomene de tahifilaxie, ceea ce impune utilizarea ei cu prudenţă, în administrări la intervale
mari de timp, numai la absolută nevoie.
Amfetamina este un alt simpatomimetic indirect a cărui structură chimică este foarte
asemănătoare cu cea a noradrenalinei cu deosebirea că lipsesc atât oxidrilii fenolici cât şi
oxidrilul din poziţia  a lanţului etil, dar prezintă o grupare metil în poziţia  a acestui lanţ.
Lipsa tuturor oxidrililor face ca amfetamina să fie complet lipsită de efecte simpatomimetice
directe iar prezenţa grupării metil în poziţia  îi conferă proprietatea de a elibera
catecolaminele din depozite. Din punct de vedere farmacocinetic medicamentul este rezistent
la sulfatazele intestinale şi la acţiunea COMT, deoarece nu prezintă oxidrili fenolici, este
rezistent la acţiunea MAO, deoarece prezintă un substituent metil în poziţia  şi are molecula
nepolară neprezentând practic nici un oxidril. Aceasta face ca amfetamina să se absoarbă bine
din tubul digestiv, să persiste o durată lungă de timp în organism şi să străbată cu uşurinţă
bariera hematoencefalică. În aceste condiţii amfetamina are practic toate efectele efedrinei cu
deosebirea că efectele asupra sistemului nervos central sunt mult mai intense decât în cazul
efedrinei.
Asupra sistemului nervos central amfetamina determină creşterea excitabilităţii cu
înlăturarea senzaţiei de oboseală şi de somn şi scăderea apetitului. Asupra activităţii
musculaturii striate determină creşterea forţei de contracţie şi a duratei efortului fizic, cu
înlăturarea senzaţiei de oboseală fizică, dar cu tremor. Amfetamina poate creşte performanţele
unor activităţi intelectuale prin creşterea excitabilităţii, menţinerea stării de veghe şi
înlăturarea stării de oboseală, dar creşte frecvenţa erorilor. Din punct de vedere al efortului
fizic, de obicei, amfetamina creşte performanţele în ceea ce priveşte efortul de lungă durată,
în principal prin înlăturarea senzaţiei de oboseală, dar scade semnificativ performanţele în
cazul în care efortul fizic presupune o oarecare fineţe a mişcărilor, probabil ca urmare a
tremorului. În tratament de lungă durată medicamentul poate produce scădere ponderală,
foarte probabil în primul rând prin scăderea ingestiei de alimente ca urmare a diminuării
apetitului, şi mai puţin prin creşterea intensităţii proceselor metabolice, deşi creşte şi
intensitatea acestor procese. Administrată pe termen lung efectul stimulant este înlocuit de o
stare de epuizare fizică şi psihică. La doze mari amfetamina produce importante efecte
psihotoxice cum ar fi stări de anxietate, stări euforice pseudomaniacale cu bună dispoziţie
exagerată şi idei delirante de autoapreciere care pot merge pînă la fenomene psihotice, uneori
chiar însoţite de halucinaţii. Produce de asemenea toxicomanie şi dependenţă. La acestea se
adaugă reacţiile adverse adrenergice periferice, asemănătoare celor produse de adrenalină,
caracteristice tuturor simpatomimeticelor neselective. Medicamentul este puţin folosit
terapeutic. În ultima vreme există rezultate interesante privind utilizarea amfetaminei şi a
unor derivaţi de amfetamină, cum sunt dextroamfetamina sau metilfenidatul, în tratamentul
tulburărilor caracterizate prin hiperactivitate şi deficit de atenţie la copii (Attention-
deficit/hyperactivity disorder – ADHD). Se utilizează însă ilegal fie în scop de dopaj la
sportivi, fie ca toxicomanie de stradă.
Alte medicamente care cresc disponibilul de catecolamine în fanta sinaptică sunt
cocaina şi unele antidepresive (antidepresivele triciclice, antidepresivele inhibitoare ale
recaptării serotoninei şi noradrenalinei, antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării
noradrenalinei şi antidepresivele IMAO). Cocaina este un anestezic local (a se vedea 13.
Anestezicele locale) care împiedică recaptarea catecolaminelor din fanta sinaptică în
terminaţia adrenergică. Are o moleculă nepolară şi străbate cu uşurinţă membranele biologice,
ceea ce face să se absoarbă bine indiferent de calea de administrare şi să străbată cu uşurinţă
bariera hematoencefalică. În periferie produce reacţii adverse tipic adrenergice, iar asupra
sistemului nervos central produce fenomene asemănătoare celor produse de amfetamină.
Reacţiile adverse sistemice şi nervos centrale au limitat foarte mult utilizarea cocainei ca
anestezic local. Efectele nervos centrale au făcut din cocaină un drog utilizat în toxicomania
de stradă. Întrucât ca drog în toxicomania de stradă cocaina adesea se prizează precum
tabacul, frecvent cocainomania se asociază cu perforaţie de sept nazal datorită vasoconstricţiei
şi ischemiei cu necroză consecutivă care, datorită efectului anestezic local, este în general
nedureroasă. Antidepresivele cresc disponibilul de catecolamine în fanta sinaptică prin
împiedicarea recaptării axestora din fanta sinaptică în terminaţia adrenergică (antidepresivele
triciclice, antidepresivele inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei,
antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării noradrenalinei), sau prin împiedicarea
metabolizării catecolaminelor (antidepresivele IMAO). Ele se utilizează pentru tratamentul
depresiei (a se vedea 19. Antidepresivele).

11.2. Simpatoliticele

Simpatoliticele sunt substanţe care împiedică efectele stimulării simpato-adrenergice.

Unele din aceste medicamente blochează receptorii adrenergici şi sunt numite simpatolitice
directe sau blocante adrenergice, altele împiedică eliberarea neurotransmiţătorului adrenergic
în fanta sinaptică şi sunt numite simpatolitice indirecte, neurosimpatolitice sau blocante ale
terminaţiilor simpatice. Având în vedere că, în mod normal, există un tonus adrenergic în
organism, aceste medicamente produc, în principiu, efecte inverse simpatomimeticelor,
efectele lor fiind mai intense asupra organelor, aparatelor şi sistemelor asupra cărora tonusul
adrenergic este mai intens.
Simpatoliticele directe sau blocantele adrenergice au afinitate faţă de receptorii
adrenergici fără să prezinte activitate intrinsecă. Ele se fixează de aceşti receptori pe care îi
blochează împiedicând în acest fel efectul atât al simpatomimeticelor directe, cât şi al
simpatomimeticelor indirecte. Diversele simpatolitice blochează selectiv unii sau alţii dintre
receptorii adrenergici şi, în funcţie de aceasta, efectul lor se manifestă corespunzător.
Simpatoliticele indirecte numite uneori şi neurosimpatolitice, sau blocante ale
terminaţiilor simpatice, împiedică acumularea de catecolamine în fanta sinaptică. Ele
acţionează fie prin scăderea eliberării neurotransmiţătorului în fanta sinaptică, cum este spre
exemplu guanetidina, fie prin epuizarea depozitelor de catecolamine, cum este rezerpina.
Efectele lor sunt, în oarecare măsură, asemănătoare cu cele ale simpatoliticelor directe, cu
deosebirea că simpatoliticele indirecte antagonizează numai efectul simpatomimeticelor
indirecte, efectul simpatomimeticelor directe fiind potenţat de aceste medicamente.
Blocantele receptorilor  adrenergici sunt substanţe care au selectivitate faţă de
receptorii  adrenergici pe care îi blochează fără să blocheze şi receptorii  adrenergici.
Unele din aceste medicamente blochează neselectiv atât receptorii 1 cât şi receptorii 2.
Astfel sunt tolazolina, fentolamina şi fenoxibenzamina. Efectul lor se manifestă cu
precădere asupra vaselor sanguine, care prezintă un important tonus adrenergic exercitat prin
intermediul receptorilor  adrenergici, şi constă, în principiu, în manifestări inverse decât cele
produse de noradrenalină. Blocarea acestor receptori de la nivelul vaselor determină
vasodilataţie. Această vasodilataţie tinde să scadă tensiunea arterială, ceea ce declanşează o
creştere reflexă a tonusului simpato-adrenergic care, prin intermediul receptorilor 
adrenergici, determină tahicardie şi secreţie de renină care contracarează tendinţa de scădere a
tensiunii arteriale. Această creştere reflexă a tonusului  adrenergic este favorizată de
blocarea2 presinaptică care anulează feed-back-ul negativ exercitat de catecolamine asupra
propriei eliberări. Practic, tensiunea arterială nu se modifică, cu excepţia hipertensiunii
arteriale din feocromocitom, tumoră secretantă de catecolamine, în care tolazolina şi
fentolamina scad întotdeauna tensiunea arterială. Medicamentele se utilizează în primul rând
în feocromocitom, fie pentru diagnosticul bolii, fie pentru tratamentul hipertensiunii arteriale
din această boală la bolnavii inoperabili, fie pentru profilaxia creşterilor tensionale din cursul
intervenţiilor chirurgicale pentru feocromocitom datorate creşterii necontrolate a
catecolaminelor în organism ca urmare a manipulării mecanice intraoperatorii a tumorii.
După administrarea de  blocante, în tratamentul hipertensiunii arteriale din feocromocitom
s-ar putea să fie necesară asocierea de  blocante adrenergice pentru a combate efectele 1
cardiace ale catecolaminelor produse în exces de tumora secretantă. Administrarea de 
blocante înaintea  blocantelor poate fi însă periculoasă, deoarece blocarea receptorilor 2
adrenergici de la nivelul vaselor poate agrava hipertensiunea arterială în această boală. Se mai
pot utiliza, de asemenea, ca vasodilatatoare în tratamentul sindroamelor de ischemie
periferică în care au avantajul că vasodilataţia nu este însoţită de scăderea valorilor tensionale,
dar această utilizare este din ce în ce mai rară. Principalele reacţii adverse sunt cele datorate
stimulării simpatice reflexe cu tahicardie şi palpitaţii, uneori creşterea consumului de oxigen
al miocardului, care pot genera aritmii sau agravarea unei cardiopatii ischemice. Fentolamina
este, de asemenea, un blocant al unor receptori serotoninergici şi un agonist al receptorilor
histaminergici, ceea ce poate determina apariţia unor reacţii adverse produse prin aceste
mecanisme cum ar fi agravarea ulcerului gastroduodenal sau diareea. Tolazolina este mai
puţin activă ca blocant  adrenergic, dar este mai bine absorbită din tubul digestiv. Spre
deosebire de tolazolină şi fentolamină, care se leagă reversibil de receptorii  adrenergici,
fenoxibenzamina se leagă ireversibil de aceşti receptori altfel încât efectul său este de durată
mai lungă, nedepinzând de persistenţa medicamentului în organism, ci de capacitatea
organismului de a sintetiza noi receptori  adrenergici. Aceasta face pe unii autori să prefere
fenoxibenzamina în tratamentul feocromocitomului. Uneori în tratamentul feocromocitomului
se utilizează, de asemenea, metirozină (metiltirozină), medicament care inhibă
tirozinhidroxilaza, scăzând în acest fel sinteza de catecolamine, atât în celulele care produc în
mod normal catecolamine cât şi în celulele tumorale ale feocromocitomului.
Blocantele selective ale receptorilor 1 adrenergici sunt medicamente a căror
structură chimică este capabilă să diferenţieze receptorii 1 de alţi receptori adrenergici astfel
încât prezintă selectivitate pentru aceşti receptori pe care îi blochează. Medicamentul prototip
din această grupă este prazosinul, substanţă care blochează în egală măsură toate cele 3
subtipuri de receptori 1 adrenergici, respectiv, 1A, 1B şi 1D. Blocarea receptorilor 1
adrenergici determină vasodilataţie la fel ca în cazul tolazolinei şi fentolaminei, numai că, în
situaţia prazosinului, receptorii 2 adrenergici presinaptici rămân funcţionali (neblocaţi).
Aceasta face ca noradrenalina, prin intermediul receptorilor 2, să îşi blocheze propria
eliberare, ceea ce micşorează intensitatea creşterii reflexe a tonusului simpatic. În consecinţă
prazosinul, spre deosebire de tolazolină şi fentolamină, determină mult mai puţin tahicardie şi
creşterea secreţiei de renină, iar tensiunea arterială scade sub efectul prazosinului practic în
toate situaţiile, atât în feocromocitom cât şi în hipertensiunea arterială de alte cauze.
Medicamentul se utilizează în principal ca antihipertensiv. Se poate utiliza de asemenea
pentru tratamentul bolilor vasculo-spastice periferice, dar cu riscul producerii hipotensiunii
arteriale ca reacţie adversă. Prazosinul produce mult mai puţine reacţii adverse cardiace decât
blocantele neselective ale receptorilor  adrenergici, dar hipotensiunea arterială produsă de
medicament poate avea caracter ortostatic, în special la primele administrări. Ulterior
fenomenele de hipotensiune arterială ortostatică diminuează foarte mult. De aceea, de obicei,
tratamentul se începe cu doze mici (0,5-1 mg pentru o dată) care se cresc ulterior în funcţie de
răspunsul bolnavului (putându-se ajunge până la 20 mg pe zi repartizat în mai multe prize).
Tamsulosinul este un alt 1 blocant care, spre deosebire de prazosin, blochează cu mult mai
mare selectivitate receptorii 1A şi 1D decât receptorii 1B. Aceasta face ca acest medicament
să fie eficace în tratamentul hipertrofiei benigne de prostată, fără să scadă foarte mult
tensiunea arterială. Faptul se datorează, foarte probabil, particularităţii că, la nivelul fibrelor
musculare netede ale prostatei, există receptori 1A adrenergici a căror blocare relaxează
respectivii muşchi netezi prostatici ceea ce scade rezistenţa la fluxul urinar, manifestare
caracteristică hipertrofiei benigne de prostată. Medicamentul nu afectează mult tensiunea
arterială deoarece, la nivelul vaselor de sânge, predomină receptorii 1B, receptorii 1A fiind
foarte puţin prezenţi. Teoretic, şi prazosinul ar trebui să fie eficace în tratamentul hipertrofiei
benigne de prostată, dar scăderea tensiunii arteriale este foarte probabil un efect limitant al
dozei. În schimb, alte medicamente, precum terazosinul şi doxazosinul, deşi blochează în
egală măsură toate cele 3 subtipuri de receptori 1 adrenergici la fel ca şi prazosinul, se
utilizează atât în tratamentul hipertensiunii arteriale cât şi în tratamentul hipertrofiei benigne
de prostată, deoarece, spre deosebire de prazosin, terazosinul şi doxazosinul, produc un efect
apoptotic asupra fibrelor musculare netede ale prostatei hipertrofiate, efect independent de
blocarea 1 adrenergică.
Blocantele receptorilor  adrenergici au selectivitate faţă de aceşti receptori pe care
îi blochează antagonizând în acest fel efectele exercitate prin aceşti receptori atât de
catecolaminele endogene cât şi de alte simpatomimetice. Efectul lor asupra diverselor organe,
aparate şi sisteme depinde de intensitatea tonusului adrenergic exercitat asupra acelor organe,
aparate sau sisteme. La nivelul cordului, asupra căruia catecolaminele endogene exercită un
important tonus, în principal, prin intermediul receptorilor 1 adrenergici, blocantele 
adrenergice au efecte deprimante, scăzând frecvenţa sinusală, viteza de conducere atrio-
ventriculară, contractilitatea şi excitabilitatea. Intensitatea acestor efecte depinde de
intensitatea tonusului simpatic al cordului, efectele fiind mai intense în condiţii de stimulare
adrenergică a inimii produsă de efortul fizic sau de stress. În principiu, la nivelul vaselor
periferice aceste medicamente ar trebui să producă vasoconstricţie. Acest fenomen este însă
de obicei vizibil numai în cazuri de boli vasculospastice pe care aceste medicamente le
agravează. La nivelul zonei juxtaglomerulare a rinichiului determină scăderea secreţiei de
renină. Asupra bronhiilor,  blocantele ar trebui să producă bronhoconstricţie. În mod
obişnuit nu se întâlneşte însă acest fenomen, probabil datorită faptului că bronhiile, deşi
bogate în receptori 2 adrenergici, nu sunt practic inervate simpatic. Totuşi, prin blocarea
receptorilor 2 adrenergici de la nivelul bronhiilor, aceste medicamente agravează astmul
bronşic şi, în general, toate bolile care se manifestă prin bronhospasm. Asupra sistemului
nervos central, cele care străbat bariera hematoencefalică, pot prezenta efecte anxiolitice.
Asupra ochiului scad tensiunea intraoculară. Asupra muşchilor striaţi,  blocantele scad
intensitatea tremorului. Asupra altor aparate şi sisteme efectul acestor medicamente este
minim, fie datorită densităţii mici a receptorilor  adrenergici fie datorită existenţei unui
tonus adrenergic scăzut.
Principalele utilizări ale acestor medicamente sunt pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale, anginei pectorale şi unor aritmii cardiace. În hipertensiunea arterială, probabil că
acţionează în principal prin scăderea debitului cardiac, ca urmare a scăderii forţei de
contracţie şi frecvenţei cordului, şi prin scăderea secreţiei de renină. Este posibil ca, cel puţin
pentru unele din ele, să intervină, de asemenea, o scădere a tonusului simpatic periferic, ca
urmare a blocării unor receptori  adrenergici din creier. În angorul de efort, efectul lor se
datorează protejării cordului faţă de creşterea excesivă a catecolaminelor în caz de efort sau
emoţii astfel încât, în prezenţa acestor medicamente, efortul fizic şi emoţiile nu mai
declanşează criza de angor pectoris (a se vedea 40. Antianginoasele). Ca antiaritmice,
acţionează, în principal, prin scăderea excitabilităţii iar, uneori, în cazuri selecţionate de
tahiaritmii supraventriculare, se pot utiliza pentru controlul frecvenţei ventriculare (a se vedea
45. Antiaritmicele). Se mai pot utiliza, de asemenea, pentru prevenirea crizelor de migrenă
(propranolol), pentru tratamentul tremorului extremităţilor, pentru tratamentul anxietăţii
(propranolol), etc. Principalele reacţii adverse sunt scăderea excesivă a tensiunii arteriale,
bradicardia excesivă, blocul atrio-ventricular sau agravarea unui bloc atrio-ventricular
preexistent, la care se adaugă agravarea unor boli preexistente cum ar fi astmul bronşic sau
boli vasculo-spastice periferice. Unele din  blocante se utilizează pentru tratamentul
glaucomului (exemplu timolol) când se administrează local, în instilaţii conjunctivale, fiind
practic lipsite de reacţii adverse sistemice.
Din punct de vedere farmacocinetic unele din aceste medicamente sunt liposolubile,
cum sunt, spre exemplu, propranololul şi metoprololul, altele sunt hidrosolubile, cum sunt,
spre exemplu, atenololul şi nadololul. Cele liposolubile se metabolizează intens la primul
pasaj hepatic, ceea ce face ca doza terapeutică să varieze foarte mult de la un bolnav la altul şi
să impună prudenţă la bolnavii hepatici. De asemenea, cele liposolubile străbat cu uşurinţă
bariera hematoencefalică. Cele hidrosolubile se elimină din organism prin excreţie urinară, nu
prezintă diferenţe mari de doză de la un bolnav la altul şi nu necesită prudenţă la bolnavii
hepatici, în schimb nu străbat bariera hematoencefalică şi necesită prudenţă la bolnavii renali.
Unele din medicamentele  blocante sunt, în fapt, agonişti parţiali (a se vedea 1.
Farmacodinamia generală) şi sunt numite, de obicei,  blocante cu activitate
simpatomimetică intrinsecă. Astfel sunt medicamente precum pindololul şi acebutololul. Şi
aceste medicamente protejează cordul faţă de catecolaminele endogene crescute excesiv, dar
bradicardia produsă de aceste medicamente este de mai mică intensitate decât în cazul 
blocantelor lipsite de activitate simpatomimetică intrinsecă, deoarece ele şi stimulează
receptorii  adrenergici pe care îi ocupă. Au, în principiu, aceleaşi indicaţii, dar sunt de
preferat la bolnavii bradicardici. Există, de asemenea, unele  blocante selective pentru
receptorii 1 adrenergici numite uneori şi  blocante cardioselective, deoarece acţionează
numai asupra cordului şi asupra zonei juxtaglomerulare de la nivelul rinichiului. Astfel sunt
medicamente precum atenololul, metoprololul, acebutololul ş. a. În general, se apreciază că
au aceleaşi indicaţii şi aceeaşi eficacitate cu blocantele  adrenergice neselective dar pot fi
utilizate şi la bolnavii cu astm bronşic şi alte forme de bronhospasm, precum şi la bolnavii cu
sindroame de ischemie periferică. Totuşi, în aceste condiţii patologice, administrarea trebuie
să se facă cu prudenţă deoarece la doze terapeutice mari selectivitatea dispare, la aceste doze
mari medicamentele putând să blocheze şi receptorii 2 adrenergici şi să agraveze bolile
respective. În fine, unora din aceste medicamente li se atribuie, în plus de proprietăţile 
blocante, un efect aşa-numit chinidinic de membrană, care constă, în principiu, în scăderea
vitezei depolarizării sistolice a fibrei miocardice. Cel mai cunoscut  blocant care prezintă
astfel de proprietăţi este propranololul, iar efectul chinidinic de membrană este datorat fie
deschiderii unor canale de poatasiu, fie blocării unor canale de sodiu, dar în orice caz
independent de efectul  blocant. Un alt  blocant cu efecte chinidinice de membrană, dar
mai slabe decât ale propranololului, este acebutololul. Teoretic un astfel de efect chinidinic de
membrană ar putea aduce o contribuţie suplimentară la efectul antiaritmic, dar acest lucru nu
a fost demonstrat.
Medicamentul  blocant prototip rămâne propranololul, care este şi cel mai vechi
medicament din grupă. Propranololul este un  blocant neselectiv, liposolubil, fără activitate
simpatomimetică intrinsecă, cu efect chinidinic de membrană. Dozele diferă în funcţie de
bolnav şi boala tratată putând să varieze, de regulă, între 80 mg pe zi şi 320 mg pe zi,
repartizate în mai multe prize, dar aceste valori pot fi depăşite dacă răspunsul terapeutic nu
este satisfăcător, iar medicamentul este tolerat de bolnav. Un alt medicament relativ larg
utilizat în toată lumea este atenololul. Este un 1 blocant selectiv, hidrosolubil, care are în
principal avantajul că dozele nu variază decât foarte puţin de la un bolnav la altul. Se
utilizează, în general, în doze de 50-100 mg pe zi, dar aceste doze pot fi crescute în funcţie de
răspunsul terapeutic.
În ultima vreme au apărut mai multe  blocante care, pe lângă efectul  blocant
posedă şi un efect vasodilatator, produs prin diverse mecanisme adiţionale cum ar fi blocarea
receptorilor  adrenergici (labetalol, carvedilol, bucindolol, bevantolol, nipradilol),
stimularea receptorilor 2 adrenergici (celiprolol, carteolol, bopindolol), producerea de
monoxid de azot (celiprolol, nebivolol, carteolol, bopindolol, nipradilol), blocarea unor
canale de calciu (carvedilol, betaxolol, bevantolol) sau blocarea unor canale de potasiu
(tilisolol). Aceste  blocante cu acţiune vasodilatatoare sunt numite de unii autori 
blocante de generaţia a III-a. În viziunea acestor autori,  blocantele care blochează atât
receptorii 1 cât şi receptorii 2, dar fără să aibă acţiune vasodilatatoare, sunt  blocante de
generaţia I, iar  blocantele care blochează numai receptorii 1 sunt  blocante de generaţia
a II-a. Spre deosebire de  blocantele fără acţiune vasodilatatoare, care la începutul
tratamentului produc, în general, o creştere a rezistenţei vasculare periferice care, ulterior, pe
parcursul tratamentului, revine la normal,  blocantele cu acţiune vasodilatatoare determină
de la început o scădere a rezistenţei vasculare periferice. Acesta poate fi un avantaj în
tratamentul hipertensiunii arteriale sau la bolnavii cu insuficienţă cardiacă. Teoretic,
vasodilataţia poate fi utilă şi în tratamentul cardiopatiei ischemice, cu atât mai mult cu cât,
vasodilataţia produsă de aceste medicamente nu se însoţeşte de tahicardie reflexă, datorită
faptului că medicamentul blochează receptorii 1 adrenergici.

11.3. Derivaţii de secară cornută

 Derivaţii de secară cornută sunt primele substanţe despre care se ştie că blochează
receptorii  adrenergici, ele fiind studiate în acest sens încă din primul deceniu al secolului al
XX-lea, şi din aceste considerente, prin tradiţie, aceste substanţe se studiază la capitolul
antagonişti ai receptorilor adrenergici sau adrenolitice. În fapt, secara cornută, sau mai bine
spus, cornul secarei, care se mai numeşte şi ergot, este o plantă parazită (o ciupercă) a secarei,
care conţine o serie de alcaloizi derivaţi ai unui compus tetraciclic numit 6-metilergolină.
Aceşti compuşi combină în diverse grade proprietăţi farmacologice variate, cum ar fi efecte
simpatolitice - şi mai ales se comportă ca agonişti parţiali ai receptorilor  adrenergici - cu
proprietăţi serotoninergice şi proprietăţi dopaminergice. În mod clar unele din aceste
proprietăţi sunt contrare, spre exemplu stimularea unor receptori dopaminergici tinde să
producă vasodilataţie, pe când stimularea unor receptori serotoninergici tinde să producă
vasoconstricţie. În plus de aceasta, pentru substanţele care au efect agonist parţial asupra
receptorilor  adrenergici, valoarea activităţii intrinseci diferă foarte probabil mult de la o
substanţă la alta. Aceasta face ca, în ciuda asemănării lor din punct de vedere al structurii
chimice, efectele acestor alcaloizi să fie destul de diferite.
Din punct de vedere al structurii lor chimice se descriu alcaloizi cu structură peptidică
cum ar fi ergotamina, ergotoxina (un amestec de ergocristină, ergocriptină şi ergocornină) şi
bromocriptina, care este un derivat de sinteză, şi amide ale acidului lisergic, cum ar fi
ergometrina, metisergida şi lisergida sau LSD.
Alcaloizii care au cu siguranţă efecte  adrenolitice sunt componentele ergotoxinei,
respectiv ergocristina, ergocriptina şi ergocornina, care au proprietăţi vasodilatatoare. Se
apreciază că hidrogenarea creşte intensitatea proprietăţilor vasodilatatoare şi, de aceea, cel
mai adesea aceşti compuşi se utilizează în formă dihidrogenată, cunoscuţi sub numele de
dihidroergotoxină. Datorită proprietăţilor vasodilatatoare  adrenolitice dihidroergotoxina se
utilizează ca vasodilatator în tratamentul bolilor vasculo-spastice periferice sau în tratamentul
sindroamelor de ischemie cerebrală. Efectul său este uneori pus la îndoială. Ergotamina şi
dihidroergotamina au un intens efect vasoconstrictor, în special în teritoriul carotidian.
Aceasta face ca aceste medicamente să fie utilizate, în principal, pentru tratamentul crizei de
migrenă. Printr-un mecanism necunoscut cafeina creşte absorbţia ergotaminei din tubul
digestiv şi, în plus de aceasta, cafeina are şi ea un efect vasoconstrictor în teritoriul carotidian.
Aceasta face ca uneori ergotamina să se asocieze cu cafeina în compoziţia unor preparate
antimigrenoase cu diverse denumiri comerciale cum ar fi cofedol, cafergot, etc.
Bromocriptina este un agonist al receptorilor dopaminergici din creier, ceea ce face să fie
utilă în tratamentul bolii Parkinson şi sindroamelor parkinsoniene sau în tratamentul
sindroamelor de hiperprolactinemie (a se vedea 23. Antiparkinsonienele). Ergometrina şi
metilergometrina stimulează contractilitatea uterină şi se folosesc ca ocitocice pentru
combaterea metroragiilor. Metisergida provoacă şi ea vasoconstricţie în teritoriul carotidian
fiind utilizată pentru tratamentul crizelor de migrenă. Lisergida sau LSD este un cunoscut
drog halucinogen utilizat în toxicomania de stradă.
 12. Anestezicele generale

Anestezicele generale sunt substanţe care produc o deprimare nespecifică şi intensă a

funcţiilor sistemului nervos central, denumită anestezie generală şi caracterizată prin hipnoză,
analgezie, suprimarea reflexelor viscerale (protecţie antişoc) şi relaxarea musculaturii striate.
Intensitatea acestor efecte variază în funcţie de anestezicul folosit şi de profunzimea
anesteziei.
Instalarea anesteziei generale se produce parcurgând o succesiune de perioade şi faze.
Acestea au fost descrise în cazul administrării eterului (anestezic general ale cărui efecte se
dezvoltă relativ lent). Evoluţia acestei succesiuni ca şi manifestările clinice care apar pot să
difere în funcţie de anestezicul administrat şi pot fi modificate prin medicaţia preanestezică şi
asociată anesteziei. Revenirea din anestezie se face parcurgând aceleaşi perioade şi faze, în
sens invers.
Perioada de analgezie (numită uneori şi analgezie iniţială) durează de la debutul
anesteziei până la pierderea conştienţei. Se caracterizează prin respiraţie neregulata, puls
accelerat, tensiune arterială crescută şi diametru pupilar normal.
Perioada de excitaţie se observă doar în cazul inducţiei cu agenţi inhalatori dar nu şi
în cazul folosirii anestezicelor intravenoase pentru inducţie. Începe odată cu pierderea
conştienţei şi durează până la instalarea respiratiei regulate. Este frecvent asociată cu reacţii
adverse ale anesteziei generale. În această perioadă respiraţia este neregulată, pupilele sunt
midriatice, pacientul este tahicardic, hipertensiv. Poate să apară apnee. Reflexele laringiene şi
faringiene sunt active iar stimularea laringelui sau faringelui poate produce laringospasm. Pe
parcursul acestei perioade tonusul muscular este crescut iar pacientul poate prezenta mişcări
involuntare, poate tuşi sau poate vărsa (ceea ce poate genera spasm bronşic sau pneumonie de
aspiraţie).
Primele 2 perioade trebuie să fie cât mai scurte.
Perioada de anestezie chirurgicală durează de la apariţia respiraţiei regulate la
incetarea respiraţiei prin deprimarea centrului respirator. Este caracterizată prin somn
anestezic (bolnavul nu poate fi trezit prin stimuli externi). Analgezia este de bună calitate,
celelalte percepţii senzoriale sunt abolite. Funcţia respiratorie si circulatorie revin la normal .
Perioada de anestezie generală propriu-zisă evoluează în 3 faze: faza de somn superficial, faza
de somn profund şi faza de alarmă.
1. Faza de somn superficial se manifestă prin, analgezie variabilă, dispariţia
reflexului de clipire la atingerea genelor si reflexului cornean. În prima parte a acestei faze
maseterii sunt contractaţi, iar încercarea de intubare poate declanşa reflexe de tuse, vomă şi
spasm laringian (dacă nu se administrează un curarizant). Incizia bruscă a pielii poate provoca
tahicardie sau creşterea presiunii arteriale.
2. Faza de somn profund se caracterizează prin dispariţia treptată a reflexelor,
inclusiv a celor spinale şi relaxare musculară. Mişcarile respiratorii sunt profunde si rare.
Pupilele sunt miotice. Tensiunea arterială poate să scadă (de exemplu în cazul folosirii
halotanului). Permite interventia chirurgicala
3. Faza de alarmă se manifestă prin deprimarea marcată a respiraţiei şi circulaţiei.
Perioada toxică se caracterizează prin colaps şi/sau stop cardio-respirator.
Profunzimea anesteziei şi evoluţia acesteia pe parcursul a diferite perioade şi faze poate fi
urmărită (monitorizată) cu ajutorul a o serie de paramtrii funcţiomali:
Respiraţia este de obicei rapidă şi neregulată în perioada de excitaţie (datorită
deprimării mecanismelor frenatoare, excitării reflexe prin iritaţia căilor aeriene superioare,
stimulării prin hipoxia relativă şi hipercapnie). În perioada de anestezie propriu-zisă respiraţia
devine regulată, apoi este deprimată progresiv, ca urmare a scăderii reflexivităţii, deprimării
centrului respirator şi inhibării funcţiei musculaturii respiratorii.
Circulaţia este deprimată de anestezicele generale. Tensiunea arterială scade
progresiv pe măsură ce profunzimea anesteziei creşte. Incizia, manevrele chirurgicale,
hipercapnia pot determina o stimulare a circulaţiei (prin reacţie adrenergică). Unele anestezice
(eterul, ciclopropanul) cresc direct funcţia simpaticului, mărind concentraţia catecolaminelor
în sânge şi menţinând presiunea arterială. În anestezia profundă, prin deprimarea centrilor
vasomotori, prin deprimarea directă a inimii şi a musculaturii netede vasculare, de către
anestezic, se produce scăderea progresivă a presiunii arteriale (mai ales în cazul halotanului).
Din acest punct de vedere, anestezicele generale pot fi considerate ca substanţe cu indice
terapeutic mic, doza care opreşte circulaţia fiind de numai 2-4 ori mai mare decât cea utilă
pentru anestezie. Reflexele vagale, din fazele iniţiale ale anesteziei generale, pot determina
bradicardie, ritm nodal şi uneori stop cardiac.
Reflexele, hiperactive în perioada de excitaţie, dispar progresiv odată cu creşterea
profunzimii anesteziei. Reflexul de clipire la atingerea genelor dispare la limita între perioada
de excitaţie şi cea de somn superficial, reflexul cornean dispare în timpul somnului profund,
iar reflexul pupilar la lumină dispare la limita dintre faza de somn profund şi cea de alarmă.
Reflexele faringiene şi laringiene, de asemenea cele de înghiţire şi vomă dispar pe parcursul
fazei de somn superficial, cel glotic la limita dintre faza de somn profund şi cea de alarmă.
Reflexele peritoneale sunt abolite târziu, în faza de somn profund.
Pupila, care poate fi midriatică în perioada de excitaţie, datorită stimulării simpato-
medulosuprarenale (mai ales pentru eter), devine normală sau uşor miotică în somnul
superficial şi în cel profund. Ea se dilată brusc în faza de alarmă, consecutiv descărcării de
adrenalină, determinată de hipoxia marcată.
Globii oculari prezintă mişcări automate în faza de excitaţie. Acestea diminuează în
somnul superficial. În timpul somnului profund ochii rămân cu privirea în afară.
Tonusul muscular variază pe parcursul anesteziei. Maseterii pot fi contractaţi în timpul
somnului superficial. Muşchii peretelui abdominal încep să se relaxeze către sfârşitul fazei de
somn superficial.
Voma poate surveni la inducţie şi la trezire, fiind declanşată reflex prin acţiunea
iritantă a unor anestezice (îndeosebi eterul). Odată cu progresarea anesteziei, musculatura
netedă gastrointestinală se relaxează. Această stare poate persista în perioada postanestezică,
traducându-se prin stază gastrică şi meteorism.
Majoritatea anestezicelor generale relaxează musculatura netedă uterină, diminuează,
de regulă, fluxul sanguin hepatic şi deprimă funcţia renală (cresc rezistenţa vasculară renală,
scad fluxul sanguin renal şi filtrarea glomerulară).
Metabolismul general este scăzut, ceea ce, alături de deprimarea mecanismelor
termoregulatoare şi pierderea de căldură prin vasodilataţie, explică tendinţa la hipotermie în
anestezia profundă.
Electroencefalograma evoluează de la trasee cu unde de frecvenţă mare şi voltaj mic,
în inducţie, către unde cu frecvenţă mică şi voltaj mare, în perioada de anestezie generală
propriu-zisă. La dozele toxice undele devin foarte lente, de voltaj foarte mare, apar episoade
de tăcere electrică şi, în final, traseul devine izoelectric.
Baza neurofiziologică a anesteziei generale şi a fazelor ei constă în deprimarea
sistemului nervos central, cu afectarea diferenţiată, în funcţie de concentraţia anestezicului, a
diverşilor neuroni sau căi neuronale. În general, pentru anestezicele generale inhalatorii dar
nu şi pentru cele intravenoase, bulbul rahidian este deprimat mai târziu decât creierul şi
măduva spinării. În farmacodinamia clasică se spunea, foarte plastic, că anestezicele generale
inhalatorii deprimă SNC de sus în jos sărind bulbul rahidian pe când, anestezicele generale
intravenoase nu sar bulbul rahidian. Deprimarea iniţială a neuronilor substanţei gelatinoase
din coarnele dorsale ale măduvei spinării pare să determine analgezia iniţială şi întrerupe
transmiterea stimulilor nociceptivi la nivelul căii spinotalamice. Fenomenele de excitaţie ale
perioadei de inducţie se datoresc dezinhibării provocată prin deprimarea celulelor Golgi de tip
II şi a altor neuroni mici cu funcţie inhibitorie, ca şi facilitării acţiunii neurotransmiţătorilor
excitatori. Anestezia chirurgicală este caracterizată prin deprimarea progresivă a sistemului
reticulat ascendent activator şi a măduvei, cu abolirea reflexelor spinale şi relaxarea
musculaturii striate.
Electrofiziologic, anestezicele generale provoacă hiperpolarizare, scad excitabilitatea
şi activitatea neuronilor la nivelul sistemului nevos central. Fenomenul interesează celulele
neuronale în întregime, dar mai ales transmisia sinaptică. Din punct de vedere al
mecanismului ionic, hiperpolarizarea este determinată de activarea curenţilor de K+ la nivelul
membranelor neuronale. De asemenea, se produce o micşorare a duratei stării deschise a
canalelor pentru Na+, cu stabilizarea acestor canale în stare închisă (de exemplu pentru
isofluran), şi inhibarea transmisiei sinaptice. Unele anestezice (barbituricele,
benzodiazepinele) favorizează deschiderea canalelor pentru Cl- de la nivelul receptorilor
GABA-ergici centrali, cu hiperpolarizare şi inhibiţie. Mecanismul molecular al acţiunii
anestezice nu este precizat pentru toate anestezicele generale. Interesarea canalelor ionice se
produce fie direct prin fixarea moleculelor de anestezic pe porţiunile hidrofobe ale proteinelor
ce includ porii apoşi, fie indirect ca urmare a pătrunderii anestezicului în fosfolipidele
membranare şi modificării funcţiei canalelor ionice.
Anestezia generală comportă un risc crescut de reacţii adverse. Parte din reacţiile
adverse sunt datorate însăşi acţiunii anestezicului asupra unor aparate sau sisteme. Unele
dintre aceste reacţii adverse sunt descrise în cazul utilizării unor anestezice de pionierat (de
exemplu eterul) care nu mai sunt folosite astăzi.
Anestezia generală poate produce o creştere excesivă a secreţiilor traheobronşice
(datorită iritării mucoasei - de exemplu prin eter - sau prin mecanism vegetativ - pentru
ketamină). Eliminarea secreţiilor este deficitară din cauza deprimării mecanismelor de
curăţire şi tind să se acumuleze, favorizând obstrucţia căilor respiratorii. Uneori pot apare
atelectazii, care favorizează apariţia infecţiilor pulmonare postoperatorii. Căderea limbii în
fundul gâtului poate determina, de asemenea, fenomene obstructive intraoperatorii. Spasmul
laringian este un alt accident posibil (de exemplu în cazul barbituricelor intravenoase). Un
accident foarte grav care poate surveni este aspirarea lichidului de vărsătură care poate duce
la bronhopneumonie de aspiraţie şi detresă respiratorie a adultului.
Unele anestezice favorizează apariţia aritmiilor ectopice (prin mecanism
catecolaminergic), chiar fibrilaţie ventriculară. Colapsul şi stopul cardiac pot apare ca urmare
a supradozării anestezicelor.
Afectarea hepatică şi renală pot fi produse de unele anestezice generale. Relaxarea
musculaturii uterine, produsă de anestezicele generale, poate fi cauză de metroragii severe
postpartum sau postabortum. Administrarea anestezicelor generale la femeile însărcinate
creşte riscul de avort.
Afecţiunile cardiovasculare, respiratorii, hepatice, renale, miastenia gravis, sarcina
impun precauţii speciale în administrarea anestezicelor sau reprezintă contraindicaţii pentru
unele tipuri de anestezie generală.
Diminuarea riscului de reacţii adverse şi obţinerea unui confort chirurgical cât mai
bun se realizează prin asocierea anestezicelor generale cu alte categorii de medicamente.
Actual, desfăşurarea anesteziei presupune: premedicatia, inducerea anesteziei şi eventual
intubaţia orotraheală, menţinerea anesteziei (analgezie, hipnoză şi relaxare musculară) şi
trezirea din anestezie.
Premedicaţia urmăreşte creşterea siguranţei actului anestezic fie prin scăderea
necesarului de anestezic general (completarea efectului analgezic sau a relaxării musculare),
fie prin evitarea unor evenimente potenţial periculoase (bronhospasm, reflexe cardiace, etc.).
Premedicaţia constă în administrarea unui medicament sau unei combinaţii de
medicamente pentru a îmbunătăţii sau completa calitatea anesteziei. Urmăreşte: calmarea
bolnavului; favorizarea unei inducţii rapide, plăcute, cu fenomene de excitaţie minimă;
micşorarea necesarului de anestezic general, respectiv evitarea dozelor cu risc toxic;
completarea efectului analgezic al anestezicelor generale şi limitarea durerilor postoperatorii;
împiedicarea stimulării vagale, a reflexelor cardioinhibitoare, a salivaţiei, hipersecreţiei
traheobronşice şi vomei; evitarea aritmiilor ectopice de patogenie catecolaminergică.
Printre substanţele folosite în preanestezie sau asociat anestezicelor generale sunt:
benzodiazepinele (midazolam, caracterizat prin debut rapid al actiunii si durata scurta), care
acţionează sedativ, tranchilizant, amnezic şi miorelaxant (diazepamul). Melatonina poate să
fie eficientă prin efectele sale hipnotice, sedative, anxiolitice, antinociceptive şi
anticonvulsivante, fără a afecta revenirea din anestezie. Opioidele (morfina, fentanyl sau
sufentanyl) produc sedare, uşurează inducţia şi micşorează necesarul de anestezice, provoacă
analgezie intraoperatorie şi postoperatorie. Este foarte populară utilizarea unor medicamente
alfa 2 agoniste (de ex. clonidina), care reduc necesarul de agenţi de inducţie şi de menţinere,
necesarul analgezic, fenomenele de agitaţie şi frisonul postoperator, pot controla presiunea
arterial. Se mai pot folosi medicamente antagoniste beta adrenergice pentru a reduce incidenţa
hipertensiunii şi a aritmiilor cardiace. Se pot asocia medicamente antiemetice ca droperidolul
pentru a reduce incidenţa greţurilor şi a vărsăturilor postoperatorii. Alti agenţi folosiţi în
premedicaţie includ prokineticele (metoclopramidul) şi antagonistii H2 (famotidina sau
ranitidina).
Inducţia anesteziei se face prin administrarea unui medicament sedativ-hipnotic, în
majoritatea cazurilor în administrare inhalatorie (agenţi volatili) sau injectare intravenoasă,
sau o asociere a acestora. Debutul anesteziei este mai rapid prin injectare intravenoasă şi se
evită faza excitatorie a anesteziei, reducându-se astfel complicaţiile legate de inducţie. Cele
mai folosite substanţe sunt propofolul, barbituricele (tiopental), etomidatul şi ketamina.
Benzodiazepinele (midazolamul) sunt mai puţin folosite datorită inducţiei mai lente şi a
efectului mai prelungit. În unele cazuri (la copii sau dacă abordul vascular este dificil) se
foloseşte calea de inducţie inhalatorie (sevofluranul este cel mai folosit, fiind cel mai puţin
iritant pe arborele traheobronşic). Pentru abolirea reflexelor laringiene prin intubaţia
orotraheală se asociază un opioid. Intubaţia este facilitată de administrarea unui curarizant
(suxametoniu).
Menţinerea anesteziei presupune prelungirea duratei anesteziei pe perioada necesară,
durata de acţiune a medicamentelor de inducţie intravenoasă fiind în general de 5-10 minute.
Menţinerea hipnozei se realizează prin administrarea inhalatorie de oxigen eventual mixat cu
protoxid de azot şi cu un agent volatil sau printr-o infuzie controlată de anestezic, în general
propofol. Se asociază medicamente antinociceptive, opioide şi relaxante musculare
(curarizante). Uneori este necesară administrarea altor medicamente, antihipertensive sau
pentru corectarea hipotensiunii, pentru tratarea bronhospasmului sau a reacţiilor
histaminergice. Poate fi necesară administrarea de corticoizi pentru prevenirea inflamaţiei sau
de antibiotice pentru tratarea infecţiilor.
 Trezirea din anestezie este procesul de revenire a funcţiilor fiziologice după încetarea
anesteziei generale. În acest stadiu pot apare diferite evenimente cardiovasculare, tensiune
arterială crescută sau scazută, aritmii, precum şi respiratorii, laringo/bronhospasm, dispnee,
fenomene neurologice (delir, afazie), frison.
Medicaţia preanestezică şi de completare a anesteziei trebuie individualizată, în
funcţie de felul intervenţiei chirurgicale, de anestezicele generale alese şi de modul lor de
administrare, de starea bolnavului şi de alte tratamente primite anterior.
După modul de administrare anestezicele generale se împart în anestezice generale
inhalatorii şi anestezice generale intravenoase.

12.1. Anestezicele generale inhalatorii

Sunt lichide volatile cu structuri chimice diferite: hidrocarburi halogenate (halotan),

eteri halogenaţi (isofluran, sevofluran, desfluran, enfluran, metoxifluran) sau gaze, protoxidul
de azot, xenon.
Administrara acestora se face inhalator folosind diferite tehnici, în circuit deschis
(presupune administrarea anestezicului inhalator lichid volatil pe masca sau chiar pe o
compresa in cazuri speciale, fără recuperarea medicamentului din aerul expirat), în circuit
semi-închis sau închis (presupun administrarea anestezicului inhalator prin intubarea
pacientului şi recuperarea gazelor din aerul expirat prin intermediul unor aparate speciale
pentru anestezie).
Concentraţiile de anestezic folosite în aerul inhalat de pacient prin intermediul
aparatului de anestezie, sunt în funcţie de concentraţia alveolară minimă (minimal alveolar
concentration - MAC). MAC reprezintă concentraţia alveolară a unui agent volatil
(considerată în echilibru cu cea din sistemul nervos), la presiune de o atmosferă, care suprimă
reflexele şi permite incizia chirurgicală fără răspuns motor la 50% din pacienţi. Acest
parametru reprezintă un indicator important al potenţei agentului anestezic.
Datorită liposolubilităţii mari anestezicele inhalatorii se absorb bine la nivelul
membranei alveolocapilare. Absorbţia anestezicelor inhalatorii este în funcţie de presiunea
parţială sau concentraţia relativă în aerul inspirat, de difuziunea prin membranele alveolare,
de ventilaţia pulmonară, de fluxul sanguin pulmonar, de solubilitatea în sânge şi de gradientul
concentraţiei arteriovenoase.
Concentraţia în sânge creşte către echilibru, care este dependent de presiunea parţială
a gazului în alveole şi de solubilitatea sa în sânge.
Coeficientul de partiţie sânge/gaz se defineşte ca raportul între concentraţia
anestezicului în sânge şi cea în amestecul gazos, în condiţii de echilibru. Pentru anestezicele
mai solubile în sânge (metoxifluran, eter) presiunea parţială în sânge creşte lent, deoarece
cantitatea care trebuie să se dizolve este mare. Pentru protoxidul de azot şi ciclopropan, cu un
coeficient de partiţie sânge/gaz mic, presiunea parţială în sânge creşte repede, cantitatea care
se dizolvă în sânge fiind mică. Enfluranul şi halotanul ocupă o poziţie intermediară.
Coeficientul de partiţie sânge/gaz este determinant pentru inducţia anesteziei, aceasta fiind cu
atât mai rapidă cu cât coeficientul este mai mic, respectiv anestezicul este mai puţin solubil în
sânge.
Valoarea produsului dintre MAC şi coeficientul de partiţie sânge/gaz permite
aprecierea dozei anestezice relative, ţinând seama atât de potenţă, cât şi de absorbţia
pulmonară.
Creşterea concentraţiei anestezicului în aerul inspirat măreşte viteza inducţiei, mai ales
pentru anestezicele inhalatorii cu solubilitate moderată în sânge (halotan, enfluran).
Distribuirea anestezicelor din sânge în ţesuturi depinde de presiunea parţială a gazului
în cele 2 faze, fluxul sanguin tisular şi solubilitatea relativă în ţesuturi. Captarea tisulară este
mare la început, determinând creşterea rapidă a presiunii parţiale în ţesuturi, către valorile din
sânge; în continuare, creşterea devine lentă, până la echilibrare. Repartizarea se face iniţial în
creier, unde ajung molecule multe de anestezic, datorită circulaţiei bogate şi unde acestea sunt
reţinute, datorită conţinutului mare în grăsimi (liposolubilitatea anestezicelor fiind mare).
Cantităţi relativ mari se distribuie, de asemenea, în miocard, ficat, rinichi şi teritoriul
splanchnic (organe cu un flux sanguin mare). În timpul menţinerii anesteziei se produce o
redistribuire lentă către alte ţesuturi – muşchi, piele – în funcţie de fluxul sanguin şi
solubilitate. Distribuirea în ţesutul adipos se face târziu deoarece, deşi solubilitatea
anestezicelor în grăsimi este mare, circulaţia sângelui în acest ţesut este săracă.
Când administrarea anestezicelor inhalatorii se opreşte, eliminarea prin plămâni se
face repede. Ea depinde de cantitatea de sânge care perfuzează ţesuturile, de solubilitate şi de
ventilaţia pulmonară. Presiunea parţială scade iniţial în ţesuturile bogat vascularizate – creier,
ficat, rinichi, miocard –, apoi muşchi, anestezicele persistând un timp în ţesutul adipos.
Anestezicele cu solubilitate mare în grăsimi trec mai lent din ţesuturi în sânge. Eliminarea
pulmonară este în funcţie de coeficientul de partiţie sânge/gaz, fiind mai rapidă când acesta
este mic. Aceasta explică de ce revenirea din anestezie se face mai repede pentru protoxidul
de azot (puţin solubil) decât pentru metoxifluran (mai solubil). Deprimarea respiratorie
întârzie eliminarea pulmonară a anestezicelor inhalatorii.
Metabolizarea este un factor de importanţă minoră pentru epurarea anestezicelor
generale inhalatorii.
Halotanul (hidrocarbură halogenată) este un lichid volatil incolor, neinflamabil şi
neexplozibil. Are miros plăcut. Este puţin stabil (trebuie conservat în sticle colorate, bine
închise, cu adaos de timol). Este compatibil cu calcea sodată (utilizată pentru adsorbţia
bioxidului de carbon în cazul circuitelor semi-închise sau închise).
Coeficientul de partiţie sânge/gaz (la 37°C) este de 2,4, ceea ce determina o inductie
lentă, iar coeficientul de partitie lipide/sange mare (51) determină stocarea in depozitele
adipoase după o expunere mai lungă. Are potenţă medie (MAC este de 0,75%). Analgezia
produsă este slabă, relaxarea musculară este incompletă, reflexele faringiene şi laringiene sunt
deprimate precoce (ceea ce uşurează intubarea) dar reflexele viscerale sunt în parte păstrate.
Pentru îmbunătăţirea anesteziei este necesară asocierea de analgezice opoide, curarizante.
Epurarea halotanului se face predominant respirator. Metabolizarea interesează 15-
20% din cantitatea administrată obişnuit şi constă în oxidare şi reducere. Prin oxidare se
formează acid trifluoracetic şi se eliberează ioni de brom şi clor. În condiţii de hipoxie ia
naştere radicalul liber clorotrifluoretil, care poate reacţiona cu anumite componente din
membrana hepatocitelor.
Halotanul influenţează activitatea unor aparate şi sisteme.
La nivelul sistemul cardiovascular, scade debitul cardiac prin acţiune directă asupra
miocardului şi prin scăderea tonusului simpatic cardiostimulator (bradicardie). Presiunea
arteriala este scazută prin acţiune directă asupra musculaturii netede din peretele vaselor
sangvine şi prin scăderea debitului cardiac. Inhibă baroreflexele. Sensibilizează cordul la
catecolamine, putând produce aritmii severe ventriculare. Riscul de aritmii cardiace grave
este crescut în condiţii de hipoxie, acidoză, reacţii simpatice exagerate sau administrare de
simpatomimetice. Este, deci, de evitat la pacientii cu afecţiuni cardiovasculare.
Sistemul nervos. Produce vasodilataţie cerebrală, cu creşterea presiunii intracraniene;
este dezavantajos la bolnavii cu afecţiuni intracraniene.
Termoreglarea. Vasodilataţia periferică, datorită pierderii de căldură, poate fi cauză de
frisoane. Halotanul, dintre toţi agenţii inhalatori, determina pierderea maximă de căldură.
Sistemul respirator. Halotanul deprimă respiraţia progresiv cu creşterea concentraţiei.
Iniţial scade volumul tidal şi creşte frecvenţa, dar la doze mai mari frecvenţa respiratorie
scade marcat, determinând scăderea severă a minut-volumului. Deprimarea respiratorie severă
impune ventilarea mecanică a bolnavului. Inhibă reflexele hipoxic şi hipercapnic. Reflexele
laringiene şi faringiene sunt inhibate. Halotanul scade dependent de doză clearance-ul
mucociliar, favorizând acumularea de secreţii traheobronşice. Nu este iritant traheobronşic,
scade rezistenţa traheobronşică şi antagonizează bronhospasmul (prin acţiune centrală inhibă
reflexul de bronhoconstricţie şi are efecte relaxante directe asupra musculaturii netede
bronşice), ceea ce îl face avantajos la astmatici.
Sistemul renal. Rata de filtrare glomerulară şi fluxul urinar sunt scăzute.
Produce relaxare musculară moderată, scade necesarul de relaxante musculare cu 20-
30%. Relaxează musculatura uterină şi poate determina atonie uterină şi hemoragii
postpartum. Este de evitat in intervenţiile obstetricale.
Greaţa şi voma postoperatorii sunt frecvente.
Efectele hepatice. Halotanul poate cauza hepatită prin două mecanisme. Primul este
mai comun, nu necesită preexpunere, iar morbiditatea este mică. Spre deosebire de eterii
halogenaţi (isofluran, sevofluran si desfluran), care menţin sau cresc fluxul in artera hepatică
în timp ce fluxul din vena portă scade sau e menţinut, halotanul nu compensează scăderea
fluxului în vena portă prin creşterea celui din artera hepatică. Se pare că halotanul determină
vasoconstricţie selectivă a arterei hepatice. Afectarea ficatului este favorizată de hipoxie. Al
doilea mecanism este asociat cu expunerea repetată şi probabil reprezintă o reacţie imună la
metaboliţii derivaţi oxidativi. Determină leziune hepatică severă şi insuficienţă hepatică
fulminantă. Survine după câteva zile de la anestezie şi se manifestă prin febră, greaţă şi vomă,
icter cu necroză hepatică. 30-60% din aceşti bolnavi mor datorită insuficienţei hepatice. A
fost descrisă o particularitate cu caracter idiosincrazic a membranei hepatocitelor, care le face
vulnerabile la halotan.
Un alt accident, rar, este hipertermia malignă care se manifestă prin creşterea marcată
a temperaturii şi rigiditate musculară, are caracter idiosincrazic (este atribuit unor
particularităţi ale legării calciului ionic în muşchi) şi poate fi letal. Suxametoniul favorizează
producerea acestui sindrom.
Halotanul trebuie dozat în mod riguros, deoarece indicele său terapeutic este mic
Contraindicatii: boli cardiace severe (ex, stenoza aortică), aritmii ectopice şi tulburari
de conducere, feocromocitm - deoarece sensibilizează cordul la adrenalină, pacienţi cu
traumatisme cerebrale şi leziuni intracraniene, pacienţi care au prezentat semne de afectare
hepatică şi febră la o anestezie anterioară cu halotan, pacienţi cu antecedente familiale de
hipertermie malignă. Administrarea în timpul travaliului trebuie evitată deoarece inhibă
motilitatea uterină.
Este necesară prudenţă sau trebuiesc evitate asocierile halotanului cu:
simpatomimetice şi aminofilina (favorizează apariţia aritmiilor ectopice ventriculare grave);
blocante beta-adrenergice şi blocante ale canalelor de calciu (la bolnavii cu deficit de pompă
cardiacă sau cu tulburări de conducere, scade debitul cardiac); blocantele alfa-adrenergice,
clorpromazina, tubocurarina (risc crescut de hipotensiune, mai ales la bolnavii sub tratament
antihipertensiv); antibiotice cu acţiune blocantă neuromusculară (aminoglicozide), este
favorizat blocul neuromuscular; morfina, este favorizată deprimarea respiratorie şi voma
postoperatorie. Efectul substanţelor curarizante antidepolarizante (tubocurarină, galamină,
pancuroniu, etc.) este potentat. Toate drogurile inductoare ale sistemului citocromului P 450
prelungesc efectul halotanului.
 Enfluranul (un eter halogenat) este un lichid volatil, stabil şi neinflamabil.
Coeficientul de partiţie sânge/gaz este de 1,8, deci solubilitatea in sange este relativ mica,
astfel inducţia şi revenirea sunt relativ rapide. Ca anestezic general este asemănător
halotanului, dar are o potenţă mai mică (MAC este de 1,68%).
Inhalat în concentraţie de 4%, provoacă somn anestezic superficial în câteva minute
(ceva mai repede decât halotanul). Analgezia produsă este incompletă şi necesită completarea
cu opioide. Relaxarea musculară este mai bună decât pentru halotan (uneori este însă necesară
asocierea de curarizante). Efectul curarizantelor antidepolarizante este potenţat de enfluran.
Inhibarea reflexelor laringiene, ca şi acţiunea bronhodilatatoare a anestezicului, uşurează
intubaţia. Nu creşte secreţiile salivare şi traheobronşice. Revenirea din anestezie se face mai
repede decât pentru halotan. Frecvenţa vărsăturilor la trezire este mai mică.
Enfluranul deprimă respiraţia mai mult decât halotanul, necesitând, de regulă,
asistarea respiraţiei. Deprimarea cardiacă este mai puţin importantă comparativ cu halotanul.
Ritmul cardiac poate fi crescut consecutiv scăderii tensionale. Frecvenţa aritmiilor este mai
mică. La doze mari poate produce hipotensiune ca urmare a vasodilataţiei semnificative.
Toxicitatea hepatică este redusă. Prin biotransformare rezultă acid
difluormetoxifluoracetic şi ioni de fluor, care rar pot realiza nivele toxice renale (în special la
obezi).
Un efect nedorit caracteristic constă în excitaţie motorie, chiar convulsii, care pot
apărea în anestezia profundă (peste 2 MAC) şi sunt favorizate de hipocapnie (PaCO2 sub 30
mmHg) in urma hiperventilaţiei. Copii sunt mai sensibili. Fenomenul este de natură centrală
şi contraindică anestezicul la bolnavii cu afecţiuni convulsivante.
Isofluranul (un izomer al enfluranului) este un lichid volatil, incolor, neinflamabil,
neexploziv. Are un coeficient de partiţie sânge/gaz de 1,38. Valoarea MAC este de 1,15%.
Este un anestezic inhalator avantajos, care a înlocuit halotanul şi enfluranul, datorită
inducţiei şi revenirii mai rapide ca şi toxicităţii postanestezice de organ minore.
Pentru inducţie este necesară injectarea intravenoasă iniţială a unui barbituric anestezic
(deoarece isofluranul are un miros neplăcut şi este iritant). Analgezia este relativ slabă (se
asociază un opioid). Relaxarea musculară este moderata; la nevoie se asociază un curarizant
în doză mică (efectul curarizant este potenţat).
Isofluranul deprimă respiraţia dependent de doză şi scade evident reactivitatea
centrului respirator (este necesară, de regulă, asistarea respiraţiei). În perioada de inducţie pot
apare tuse, laringospasm, hipersecreţie traheobronşică (produse prin mecanisme reflexe). Are
efect bronhodilatator mai mic decat halotanul. Provoacă vasodilataţie cu scăderea progresivă
a tensiunii arteriale, hipotensiunea este maxima cu isofluran (este agentul de elecţie pentru
hipotensiunea controlata). Inima este cel mai puţin influenţată; deprimă uşor contractilitatea,
nu are efect aritmogen şi sensibilizează puţin cordul la acţiunea aritmogenă a catecolaminelor,
menţine baroreflexele. Poate produce uşoară tahicardie. Creşte fluxul coronarian in ariile non
ischemice, ceea ce poate produce fenomene de furt la pacienţii cu ischemie coronariana (acest
efect e controversat in unele studii). Creşterea presiunii intracraniene este minima cu
isofluran, scade de asemenea consumul de oxigen cerebral, ceea ce îl face avantajos în
neurochirurgie. Dozele mari pot determina creşterea fluxului sanguin cerebral (mai puţin
decât halotanul sau enfluranul). Greaţa şi voma sunt rare. Musculatura uterină este relaxată
(ceea ce poate constitui un dezavantaj). Nu este nici hepatotoxic nici nefrotoxic.
Revenirea din anestezie se face mai repede decât pentru halotan.
Desfluranul (analog al isofluranului de care diferă printr-un substituent fluor în locul
unui atom de clor). Este un lichid incolor cu miros neplăcut. Are o presiune de vapori foarte
mare, astfel că necesită aparate de anestezie speciale prevăzute cu vaporizor presurizat şi
incălzit electric. Coeficientul de partiţie sânge/gaz este mic (0,42), astfel incât este cel mai
rapid agent inhalator. Inducţia este neplăcută şi provoacă uneori, la începutul administrării,
tuse, apnee trecătoare, laringospasm. Poţenta este medie, MAC este de 6.6%. Efectul
analgesic este scăzut, relaxarea musculară este moderată. Are un coeficient de partiţie
lipide/gaz foarte mic, deci este de elecţie pentru pacienţii obezi. Provoacă deprimare
respiratorie, scade minut-volumul. Efectele cardiovasculare sunt similare izofluranului (doar
că nu produce furt coronarian). Desfluranul, în mod unic, stimuleaza sistemul simpatic, dacă
este administrat rapid în concentraţii de peste 1 MAC, deci poate fi administrat la pacienţii in
şoc. In concentraţii sub 1 MAC este vasodilatator, ca şi isofluranul. Creşte presiunea
intracraniană mai mult decât isofluranul. Uneori produce greaţă şi vomă postoperator.
Toxicitatea de organ este neglijabilă.
Sevofluranul (un eter fluorinat lipsit de clor în moleculă), este, actual, cel mai folosit
agent inhalator. Este un lichid incolor, cu miros plăcut, astfel incât inducţia este fără
incidente. Coeficientul de partiţie sânge/gaz mic (0.69), inducţia plăcută, fără toxicitate
sistemică îl fac agentul inductor de elecţie la copii. Valoarea MAC este de 2%. Debitul
cardiac este deprimat minim. Efectele respiratorii sunt similare celorlalţi agenţi inhalatori.
Creşte presiunea intracraniană mai mult decât isofluranul. Dozele mari pot determina
nefrotoxicitate. Sevofluranul este metabolizat (3-6%) la fluorid, dar nu s-a observat
nefrotoxicitate în concentraţiile folosite clinic. Când este folosită calcea cu bariu se mai poate
produce un compus toxic (compusul A), mai ales dacă sunt folosite fluxuri mici de gaze
(fluxul de gaze sub 2 litrii nu este indicat in anestezia cu circuit închis). Trezirea din anestezie
se face repede.
Metoxifluranul (un eter halogenat) este un lichid mai puţin volatil, fotosensibil,
neinflamabil şi neexplozibil, compatibil cu calcea sodată. Coeficientul de partiţie sânge/gaz
este mare (12). Este foarte liposolubil.
Are o potenţă foarte mare (MAC este de 0,16%). Inducţia anestezică se realizează lent
datorită solubilităţii crescute în sânge a anestezicului. Uneori se produc fenomene de excitaţie
motorie (pentru inducţie se preferă un barbituric intravenos). Analgezia este de bună calitate.
Relaxarea musculară este bună (la nevoie se asociază curarizante în scopul micşorării dozei
utile de anestezic). Revenirea din anestezie se face lent. Analgezia se menţine postoperator
câteva ore. Vărsăturile la trezire sunt relativ rare.
Metoxifluranul provoacă hipotensiune arterială, dependentă de doză. Inima este
deprimată – scade contractilitatea miocardică, se produce bradicardie (antagonizată, în parte,
de atropină), scade debitul cardiac; la dozele mari se poate instala un ritm nodal. Miocardul
este sensibilizat la catecolamine. Metoxifluranul deprimă progresiv respiraţia.
Hepatotoxicitatea este nesemnificativă. Dozele obişnuite nu relaxează uterul şi nu-i inhibă
motilitatea.
Are o toxicitate caracteristică pentru rinichi, care se manifestă la doze mari sau la
administrarea îndelungată şi este atribuită fluorurii, care se formează prin metabolizare.
Metoxifluranul acţionează toxic la nivelul tubilor renali, ceea ce se manifestă clinic prin
deficit de concentrare, cu poliurie, eventual deshidratare, hipernatremie, creşterea ureei şi
creatininei în sânge, oxalurie. Obezitatea, vârsta înaintată, bolile renale, administrarea de
medicamente inductoare enzimatice (barbiturice, fenitoină, fenilbutazonă, rifampicină) sunt
factori favorizanţi. Asocierea de tetracicline sau antibiotice aminoglicozidice nefrotoxice
creşte riscul afectării rinichiului. Fenomenele dispar obişnuit după 2-3 săptămâni, dar uneori
pot persista iar evoluţia poate fi severă. Toxicitatea renală şi aţiunea foarte lenta au limitat
mult utilizarea metoxifluranului. Bolile rinichiului reprezintă o contraindicaţie absolută.
Eterul (eterul dietilic) este un lichid foarte volatil, cu miros pătrunzător, iritant, care
îi face inhalarea neplăcută. Deşi cu toxicitate mică, este puţin folosit, deoarece este inflamabil
şi explozibil. Aceasta practic nu permite utilizarea eterului prin intermediul apartelor moderne
de anestezie generală (este riscant). Administrarea pe mască a eterului poate fi însă o soluţie
în situaţii extreme (catastrofe) atunci când accesul la aparatura de anestezie generală este
dificil sau chiar imposibil. Are o potenţă relativ mică, inducţia şi revenirea din anestezie sunt
lente şi neplăcute, provoacă hipersecreţie taheobronşică, greţuri şi vărsături, produce
stimulare simpatoadrenergică (dăunătoare prin suprasolicitarea inimii).
Protoxidul de azot (oxidul azotos) este un gaz anorganic, incolor, inodor,
neinflamabil şi neexplozibil. Este puţin solubil în sânge (valoarea coeficientului de partiţie
sânge/gaz este de 0,47); solubilitatea în grăsimi este relativ mică.
Potenţa anestezică este mică (MAC este de 105%). Analgezia apare repede la
concentraţii mici de anestezic. Pierderea conştienţei se produce însă la concentraţii relativ
mari. Inducţia, ca şi revenirea din anestezie sunt foarte rapide. Deoarece pentru evitarea
hipoxiei este necesar oxigen în proporţie de 30%, este recomandabil ca protoxidul de azot
inhalat să nu depăşească concentraţia de 70%, care realizează o anestezie insuficientă, fără
relaxare musculară şi cu păstrarea reflexelor. De aceea, protoxidul de azot este indicat mai
ales pentru suplimentarea altor anestezice (după inducţie prealabilă printr-un anestezic
intravenos); aceasta permite utilizarea de concentraţii mici, cu evitarea deprimării marcate a
circulaţiei şi respiraţiei.
Efectul deprimant respirator este slab. Nu irită mucoasa traheobronşică. Are acţiune
deprimantă miocardică directă, dar produce o stimulare simpatică trecătoare, care maschează
tendinţa la hipotensiune (la cei fără afecţiuni cardiace). În condiţiile asocierii cu halotanul sau
enfluranul, stimularea simpatică contribuie la menţinerea presiunii arteriale.
Greaţa şi voma în perioada postoperatorie sunt relativ frecvente. Poate provoca
distensia viscerelor cavitare, poate mări volumul pneumotoraxului. Administrarea prelungită
poate determina deprimare hematopoetică toxică (inhibă metioninsintetaza şi metabolismul
acidului folic şi produce anemie megaloblastică).
Au fost semnalate intoxicaţii acute datorite unor oxizi de azot (manifestate prin
methemoglobinemie cu cianoză rapidă şi progresivă, care nu cedează la inhalarea de oxigen şi
care evoluează în câteva ore către edem pulmonar care se agravează progresiv).

12.2. Anestezicele generale intravenoase

Sunt reprezentate de compuşi ce produc rapid anestezie, în general fără fenomene

neplăcute, iar revenirea din anestezie se produce, de asemenea de obicei rapid. Sunt
administrate intravenos. Se distribuie iniţial în creier şi apoi se redistribuie în ţesutul muscular
şi adipos. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică.
Sunt utilizate pentru inducerea si mentinerea anesteziei care se completează prin
analgezice, curarizante, anestezice inhalatorii, eventual neuroleptice.
În această grupă sunt incluse barbiturice cu acţiune de foarte scurtă durată, unele
benzodiazepine şi câteva alte medicamente cu structuri chimice variate.
Barbituricele folosite ca anestezice generale. Sunt folosite substanţe cu efect de
foarte scurtă durată, uşor controlabil, derivaţi substituiţi ai acidului barbituric. Barbituricele
folosite ca anestezice prezintă caracteristic un atom de sulf – tiobarbiturice - (în locul
atomului de oxigen din poziţia 2 a barbituricelor clasice) sau un radical metil -- barbiturice N-
metilate -- (substituit la atomul de azot din poziţia 1). Aceste particularităţi chimice conferă o
liposolubilitate crescută. Sărurile de sodiu ale acestor compuşi sunt bine solubile în apă şi
permit administrarea injectabilă intravenos.
 Fig. nr. 12.1. Structura chimică a tiopentalului (tiobarbituric), a hexobarbitalului şi a metohexitalului
(barbiturice N-metilate) comparativ cu cea a fenobarbitalului.

Barbituricele deprimă sistemul reticulat la nivelul trunchiului cerebral. Efectul

deprimant central se datoreşte, în principal, facilitării şi prelungirii răspunsului la GABA; dar
dozele mari au acţiune GABA-ergică directă. Este descrisă şi inhibarea acţiunii
neurotransmiţătorilor excitatori la nivelul sinapselor centrale (a se vedea 14. Sedative-
hipnotice).
Barbituricele folosite ca anestezice induc repede (10-30 secunde) un somn anestezic. Nu au
efect analgezic, dozele mici provocând chiar diminuarea pragului la durere. Relaxarea
musculară este slabă dar este potenţat efectul curarizantelor. Produc o deprimare progresivă a
SNC. Reflexul palpebral şi reflexele tendinoase sunt deprimate. Pupilele sunt normale sau
uşor miotice.
Barbituricele produc o scădere proporţională a consumului de oxigen cerebral şi a
fluxului sangvin cerebral, astfel scăzând presiunea intracraniană. Scad edemul cerebral şi
dimensiunea zonelor de infarct din creier şi cresc procentul de supravieţuire la bolnavii cu
edem şi ischemie cerebrală (probabil secundar scăderii metabolismului neuronal).
Trezirea se face repede, de regulă fără excitaţie şi fără vomă. Uneori se produc
frisoane postoperator.
Injectarea unor doze mici de barbiturice anestezice poate creşte reflexivitatea
laringiană şi traheobronşică şi pot apare tuse, strănut, spasm glotic, bronhospasm (mai
frecvent la astmatici), fenomene atenuate prin administrare de atropină. Dozele mari deprimă
respiraţia, efectul este dependent de doză şi se caracterizează prin scăderea minut-volumului
respirator, uşoară tahipnee şi creştere a PCO2. La doze foarte mari se poate produce dispariţia
reactivităţii centrului respirator la hipercapnie şi hipoxie. Barbituricele traversează placenta,
riscul deprimării respiratorii la făt fiind mare.
Tensiunea arterială este scăzută (ca urmare a deprimării cardiace, cu scăderea
debitului cardiac şi a rezistentei vasculare periferice). Sub acţiunea barbituricelor apare o
diminuare a întoarcerii venoase ca urmare a dilataţiei venoase produse de aceste substanţe. La
doze mari şi când injectarea este prea rapidă se poate produce o deprimare circulatorie
marcată.
După administrare intravenoasă barbituricele anestezice se fixează repede şi în
proporţie mare de proteinele plasmatice. Moleculele libere difuzează repede la început în
ţesuturile bogat vascularizate (creier, ficat, rinichi, inimă). Redistribuirea de la creier la
muşchi şi alte ţesuturi este principalul factor de terminare a efectului anestezic. Acumularea
în ţesuturi de depozit (ţesut adipos) poate determina prelungirea şi intensificarea efectului
deprimant central, atunci când administrarea se repetă frecvent. Epurarea barbituricelor
anestezice se face predominant prin metabolizare în ficat, rezultând produşi mai polari,
inactivi sau puţin activi care se elimină renal. Oxidarea catenei laterale constituie principala
modalitate de bioinactivare. Prin N-dezalchilare, ca şi prin desulfurarea tiobarbituricelor, se
formează compuşi cu activitate mai slabă şi prelungită.
Barbituricele intravenoase se folosesc obişnuit pentru inducerea anesteziei, în asociere
cu un opioid şi cu un curarizant. Perfuzia cu barbiturice este folosita foarte rar in mentinerea
anesteziei datorita recuperarii foarte lente, preferandu-se administrarea unui anestezic general
inhalator. De asemenea, pot fi utile pentru controlul unor stări convulsive, ele având acţiune
anticonvulsivantă intensă.
Ca reacţii adverse pot apare iritaţie a endovenei, laringospasm, deprimare respiratorie
şi circulatorie. Uneori pot produce aritmii cardiace (pot apărea extrasistole, tahicardie
ventriculară, chiar fibrilaţie ventriculară). Injectate paravenos produc durere intensă, chiar
necroză locală. Injectarea accidentală intraarterială poate fi cauză de endarterită, cu spasm şi
tromboză.
Barbituricele anestezice sunt contraindicate la cei cu alergie la barbiturice, stare de rău
astmatic, porfirie hepatică latentă sau manifestă (datorită proprietăţii inductoare enzimatice
pot agrava boala, determinând complicaţii neurologice grave). Bolile cardiovasculare severe,
hipotensiunea şi şocul, boala Addison, insuficienţa hepatică sau renală, uremia, mixedemul,
anemia gravă, astmul bronşic şi miastenia gravis impun multă prudenţă, reprezentând
contraindicaţii relative.
Tiopentalul sodic (un tiobarbituric) provoacă pierderea cunoştinţei în 10-20 secunde;
efectul este maxim după circa 40 de secunde, apoi scade progresiv, bolnavul trezindu-se după
5 - 8 minute. Nivelul plasmatic necesar pentru a mentine statusul hipnotic este de 10-20
micrograme/ml. Pentru inducţie se injectează strict intravenos 3 - 5 mg/kg în decurs de 15 -
20 secunde; dacă bolnavul nu-şi pierde conştienţa se administrează încă 50 – 100 mg după 20
- 40 secunde. Pacientii varstnici necesita reducerea dozei cu 30-40%. Perfuzia necesara pentru
tratarea convulsiilor recurente este de 2-4 mg/kg/h.Metohexitalul sodic (un barbituric N-
metilat) are acţiune de foarte scurtă durată şi potenţă mare (doza folosită pentru inducţie este
de 1 – 1,5 mg/kg). Revenirea din anestezie se face rapid.
Hexobarbitalul sodic (barbituric N-metilat) are potenţă mai mică. Actual este puţin
folosit.
Pe lângă barbiturice cu acţiune de scurtă durată pentru anestezia intravenoasă se mai
folosesc preparate aparţinând la diverse alte grupe chimice. Acestea provoacă o deprimare
centrală deosebită de cea care caracterizează anestezia generală clasică. Realizează, în
principal, sedare marcată şi provoacă oarecare relaxare musculară.
Benzodiazepinele sunt larg folosite în administrare orală sau intramuscular, ca
premedicaţie, fiind eficace şi puţin toxice.
Unele benzodiazepine (diazepam, midazolam, lorazepam) care au acţiune relativ
rapidă, când sunt injectate intravenos, pot fi utilizate în cadrul anesteziei generale. Efectul
deprimant central se dezvoltă mai lent decât pentru barbiturice şi are o intensitate mai mică.
Perioada postanestezică este prelungită şi amnezia este frecventă. Toate benzodiazepinele au
efect anxiolitic, amnestic, sedativ, hipnotic, anticonvulsivant si au proprietati relaxante
musculare mediate spinal (a se vedea 14. Sedative-hipnotice). Desi pot fi folosite şi ca
hipnotice, benzodiazepinele sunt utilizate in principal ca premedicaţie şi ca medicamente
adjuvante.
Deprimarea centrală produsă de benzodiazepine se datoreşte facilitării acţiunii GABA
la nivelul receptorilor GABA-ergici, cu mărirea frecvenţei deschiderii canalelor ionilor de Cl-,
hiperpolarizare şi inhibiţie postsinaptică consecutivă. Benzodiazepinele scad consumul de
oxigen cerebral şi fluxul sangvin cerebral, dar nu produc inhibare completă a EEG (ca
barbituricele). Exista un efect de “ceiling” in ceea ce priveste scaderea consumului de oxigen
cerebral produs prin creşterea dozelor de midazolam.
Benzodiazepinele intravenoase sunt utilizate pentru sedare intraoperatorie. Răspunsul
la benzodiazepine prezintă variaţii individuale mari.
Diazepamul injectat intravenos lent (0,3 - 0,5 mg/kg) provoacă, în 1 - 2 minute,
somnolenţă, apoi pierderea conştienţei. Relaxează musculatura striată spastică (prin acţiune
centrală), fără să influenţeze efectul curarizantelor. Influenţează puţin circulaţia (produce o
uşoară scădere a tensiunii arteriale) fără să influenţeze cordul. Deprimă moderat respiraţia
(scade volumul respirator curent şi creşte frecvenţa respiratorie). Sensibilitatea centrului
respirator la bioxidul de carbon este micşorată proporţional cu doza. Injectarea intravenoasă
rapidă poate fi cauză de apnee trecătoare. Greţurile şi vărsăturile postoperatorii sunt rare. Nu
se produc fenomene vegetative nedorite. Folosirea diazepamului permite micşorarea dozelor
de anestezice inhalatorii.
Diazepamul, ca şi alte benzodiazepine, traversează bariera placentară. Injectat înaintea
naşterii poate provoca, la copil, dificultăţi cardiorespiratorii, deprimarea termoreglării şi
letargie, care se pot menţine câteva zile.
Soluţia de diazepam este iritantă (prin solvenţi) şi poate provoca durere şi flebită
locală.
Midazolamul este o benzodiazepină cu potenţă mai mare şi efect rapid. Sedarea este
mai constantă dar survine mai brusc, de aceea doza se creşte progresiv, cu prudenţă. Produce
amnezie anterogradă. Nu are acţiune analgezică, însă asocierea de opioide este rareori
necesară. Soluţia este mai puţin iritantă.
Midazolamul este utilizat ca premedicaţie (5 mg intramuscular), pentru sedare şi
pentru inducerea anesteziei. Pentru inducerea anesteziei se injectează intravenos lent 0,1 - 0,2
mg/kg, cu prudenţă, sub monitorizarea respiraţiei şi circulaţiei, cu o rata de infuzie de 0.25-1
microgram/kg/min, necesara pentru a mentine hipnoza si amnezia, in combinaţie cu opioide
si/sau agenti inhalatori. Asocierea cu opioide este sinergica.
Flumazenilul este o benzodiazepină care acţionează antagonist competitiv cu
benzodiazepinele agoniste la nivelul receptorilor GABA-ergici. Este utilizat pentru
accelerarea revenirii din deprimarea produsă de diazepam şi alţi compuşi aparţinând aceleiaşi
clase. Efectul flumazenilului se instalează după 1-3 minute de la injectarea intravenoasă (0,1-
2 mg) şi se menţine până la o oră. Este bine suportat.
Ketamina (un compus de sinteză derivat de fenciclidină) injectată în doză anestezică
(dupa premedicatia cu midazolam) de 1-2 mg/kg i.v., provoacă în primele 10-15 secunde
obnubilare, detaşare de mediul exterior, perturbarea percepţiilor vizuale şi auditive. După
circa 30 secunde se produce pierderea conştienţei, cu somn superficial şi analgezie intensă.
Ochii rămân deschişi, reflexele ciliar şi corneean nu sunt întotdeauna abolite. Se pot produce
mişcări involuntare cu caracter tonico-clonic, mai ales la nivelul extremităţilor, pe fond de
uşoară hipertonie musculară. În cazul injectării intramusculare 4-8mg/kg anestezia se
instalează mai lent.
Deprimarea nervos centrală produsă de ketamină este deosebită de cea provocată de
anestezicele generale clasice. Ea a fost numită „anestezie disociativă“, fiind caracterizată prin
desprinderea de mediu, urmată de somn superficial cu analgezie marcată si amnezie.
Ketamina acţionează asupra sistemului talamo-neocortical stimulând sistemul limbic şi
hipocampul. Acţionează prin intermediul receptorilor sigma (consideraţi iniţial receptori
opioizi), se comportă ca antagonist competitiv faţă de acţionarea receptorilor NMDA de către
acidul glutamic (un neurotransmiţător excitator din creier), şi are şi efecte de tip opioid asupra
receptorilor miu.
În doze clinice ketamina produce stimularea circulaţiei, cu tahicardie, mărirea
debitului cardiac şi creşterea presiunii arteriale (datorate excitării simpatice centrale cu
eliberare de catecolamine în periferie). Prin creşterea activităţii cardiace şi a consumului
miocardic de oxigen, ketamina influenţează negativ balanţa între ofertă şi consumul de oxigen
la nivel cardiac. Este deci de evitat la pacienţii coronarieni. Deoarece creşte presiunea in
artera pulmonara, este contraindicata la pacienţii cu isuficienţa cardiaca dreapta. Efectul pe
artera pulmonara pare sa fie mult diminuat la copii. Ketamina măreşte fluxul sanguin cerebral
şi consecutiv creşte presiunea intracraniană, efecte nedorite la bolnavii cu hipertensiune
intracraniană. Presiunea intraoculară are, de asemenea, tendinţă la creştere.
Anestezicul nu deprimă obişnuit respiraţia. Reactivitatea centrului respirator la
bioxidul de carbon şi la hipoxie nu este influenţată semnificativ de dozele uzuale. Reflexele
faringian şi laringian sunt păstrate de cele mai multe ori. Tonusul căilor aeriene superioare
este menţinut, bronşiile sunt dilatate. Secreţiile salivară şi traheobronşică sunt mărite, ceea ce
face necesară injectarea prealabilă de atropină.
Greaţa şi voma postoperatorii sunt relativ rare şi pot fi evitate prin atropină. La nivelul
uterului ketamina provoacă creşterea tonusului şi a intensităţii contracţiilor, ceea ce poate
constitui un dezavantaj.
Principalul efect nedorit este reprezentat de incidenta mare a reactiilor
psihotomimetice (stare onirică, halucinaţii, delir, confuzie, excitaţie, tulburări de
comportament). Frecvent bolnavii descriu trăiri asemănătoare celor descrise de cei care şi-au
revenit din moarte clinică. Incidenţa acestor reacţii este dependentă de doză. Sunt mai
frecvente când injectarea intravenoasă se face repede sau în cazul stimulării verbale, tactile
sau vizuale (care trebuie evitate postoperator). Benzodiazepinele (de ex. diazepam 0,2 - 0,3
mg/kg i.v. cu 5 minute înainte de administrarea ketaminei), barbituricele, butirofenonele sau
opioizii micşorează frecvenţa tulburărilor psihice.
După administrare injectabilă se distribuie iniţial în creier şi apoi se redistribuie în
ţesuturile mai puţin vascularizate. Este metabolizată în ficat. Unul dintre metaboliţi –
norketamina – este probabil responsabil de efectul prelungit (analgezic şi psihic).
Ketamina este indicată ca anestezic unic pentru intervenţii de scurtă durată, care nu
necesită relaxare musculară. De asemenea, poate fi utilă pentru inducerea anesteziei, înaintea
administrării altor anestezice generale sau pentru suplimentarea unor anestezice cu potenţă
mică, cum este protoxidul de azot. Este de ales la bolnavii cu hipovolemie importantă şi la
astmatici.
Principalele contraindicaţii sunt hipertensiunea arterială, anevrismele, angina pectorală
severă şi infarctul miocardic recent, insuficienţa cardiacă, traumatismele craniene şi procesele
expansive intracraniene, tulburările psihice. Nu trebuie utilizată în unele intervenţii
oftalmologice (când creşterea presiunii umorii apoase nu este de dorit). Nu este
recomandabilă folosirea ca anestezic unic în intervenţiile diagnostice sau chirurgicale pe
faringe sau laringe, din cauza menţinerii active a reflexelor locale (în aceste cazuri poate fi
necesară asocierea unui curarizant).
Etomidatul este un derivat de imidazol folosit ca anestezic. Injectat intravenos,
provoacă foarte repede somn anestezic superficial. Durata anesteziei este scurtă. În timpul
inducţiei şi anesteziei pot apărea mişcări involuntare ca rezultat al dezinhibitiei
subcorticale(sunt împiedicate prin premedicaţie cu benzodiazepine, opioizi). Analgezia
lipseşte (este necesară asocierea unui opioid). Etomidatul scade consumul cerebral de oxigen,
fluxul sangvin cerebral si presiunea intracraniana. Este anticonvulsivant. Dozele obişnuite
produc o uşoară hipotensiune arterială fără să influenţeze frecvenţa cardiacă. Respiraţia nu
este deprimată semnificativ. În cursul revenirii din anestezie bolnavii prezintă deseori greaţă
şi vomă. Anestezicul micşorează secreţia de hidrocortizon, datorită deprimării steroidogenezei
corticosuprarenale la administrare prelungită. Din acest motiv nu poate fi utilizat pentru
sedarea bolnavilor în terapie intensivă.
Se administrează strict intravenos (0,15-0,30 mg/kg). Este indicat la pacienţii cu boli
severe cardiovasculare sau cerebrovasculare. Etomidatul nu blochează eficient răspunsul
simpatic la laringoscopie şi intubaţie decât dacă este asociat cu un analgezic opioid potent. Se
asociază cu analgezice, curarizante şi/sau anestezice inhalatorii active.
Propofolul (un alchilfenol) are proprietăţi asemănătoare celor ale barbituricelor
intravenoase.
Injectat intravenos (1,5 – 2,5 mg/kg) induce anestezia foarte repede (în 30 secunde).
Revenirea se face rapid cu stare confuzivă minimă. Injecţia este uneori dureroasă şi poate
provoca fenomene de flebită locală. În timpul inducţiei sau revenirii se pot produce mişcări
involuntare, tremor.
Propofolul scade presiunea arterială (datorită vasodilataţiei şi, mai puţin, deprimării
cardiace). Propofolul alterează mecanismul reflex baroreceptor determinând o creştere mai
mică a alurii ventriculare ca raspuns la scăderea presiunii arteriale. Fluxul sanguin cerebral
este redus şi presiunea intracraniană scade. Are proprietăţi anticonvulsivante. În primele 30 de
secunde se poate produce o apnee trecătoare. Respiraţia este deprimată şi reactivitatea
centrului respirator la bioxidul de carbon este micşorată. Are efect bronhodilatator şi nu
inhibă vasoconstrictia pulmonara hipoxică. Funcţia hepatică şi cea renală nu sunt afectate.
Are proprietăţi antiemetice.
Propofolul nu produce hipertermie malignă, este deci de considerat la pacientii
susceptibili.
Propofolul, după administrare intravenoasă, se distribuie rapid. Terminarea efectului
anestezic se datoreşte atât redistribuirii de la creier la alte ţesuturi cât şi bioinactivării. Este
metabolizat hepatic în proporţie mare, formând conjugaţi, care se elimină urinar.
Propofolul se foloseşte pentru inducerea şi menţinerea anesteziei, inclusiv în condiţii
ambulatorii, fiind avantajos prin efectul de scurtă durată. De asemenea, este indicat pentru
sedare în vederea unor proceduri diagnostice, în cursul anesteziei locale şi în unităţile de
terapie intensivă. Pentru inducerea anesteziei se injectează intravenos câte 40 mg la fiecare 10
secunde; doze de 2 - 2,5 mg/kg provoacă, de regulă anestezie. Pentru menţinerea anesteziei se
introduc în perfuzie intravenoasă câte 4 - 12 mg/kg şi oră sau în bolus, 25-50 mg intermitent.
Sedarea pentru proceduri diagnostice sau chirurgicale se face injectând intravenos 0,5 mg/kg
în decurs de 3-5 minute. La bătrâni şi debilitaţi dozele trebuie reduse.
Opioidele sunt frecvent utilizate în cadrul anesteziei generale pentru suplimentarea
analgeziei (a se vedea 26. Analgezicele opioide şi antagoniştii). Injectate intravenos în doze
mari, pot provoca o stare asemănătoare anesteziei, utilă în anumite condiţii.
Morfina injectată intravenos lent (1-2 mg/kg în decurs de 20 minute), realizează o
analgezie puternică şi pierderea conştienţei, cu deprimare circulatorie minimă, ceea ce este
avantajos în intervenţiile pe cord sau în intervenţiile chirurgicale majore. Poate produce
deprimare respiratorie marcată, inclusiv postoperator, ceea ce face necesară uneori asistarea
respiraţiei şi administrarea unor antagonişti de tip naloxonă. Deprimarea respiratorie poate fi
redusă atunci când se folosesc doze relativ mici, în asociaţie cu benzodiazepine intravenos şi
cu protoxid de azot.
Fentanylul provoacă sedare, euforie şi analgezie. Administrat repetat, dezvoltă
dependenţă de tip morfinic. Potenţa este superioară morfinei (de 100 de ori). Introdus
intravenos (0,1 mg) are un efect analgezic similar cu al morfinei; durata analgeziei este de
circa 30 minute (mai scurtă ca în cazul morfinei). În respiraţie spontană se pot administra 50
– 100 μg. Pentru analgezia din intervenţiile chirurgicale se pot folosi doze crescânde de 0.5-
2.5 μg/kg, intermitent, putând fi repetate la aproximativ 30 minute. În general doze de 3-5
μg/kg/h permit respiraţia spontană la sfârşitul operaţiei. Alternativ se pot folosi doze de
încărcare de 5-10 μg/kg , urmate de administrare continuă la o rată de 2-10 μg/kg/h. Doze mai
mari (50 – 70 μg/kg), tehnica analgetică pură, se folosesc în chirurgia cardiovasculară,
necesitând ventilaţia artificială câteva ore după intervenţia chirurgicală. Necesarul analgezic
variază foarte mult cu vârsta, bolile asociate şi tipul intervenţiei chirurgicale. Obişnuit,
circulaţia nu este influenţată semnificativ. Ocazional se produce bradicardie dependentă de
doză (care poate fi împiedicată prin atropină) sau hipotensiune trecătoare. Fentanylul deprimă
respiraţia proporţional cu doza. Poate produce, ca şi alţi opioizi, greaţă şi vomă, obişnuit
antagonizate prin droperidol în cadrul neuroleptanalgeziei. Un efect nedorit important constă
în creşterea tonusului muscular, cu rigiditate, îndeosebi la nivelul toracelui şi abdomenului,
care împiedică mişcările respiratorii. Mecanismul este probabil dopaminergic. Fenomenul
este mai frecvent când injectarea intravenoasă se face repede, la bătrâni şi când se asociază
protoxid de azot. Administrarea prealabilă de curarizante poate atenua contractura.
Fentanylul se leagă mult de proteinele plasmatice. Se distribuie repede în creier
datorită liposolubilităţii marcate şi de aici se redistribuie în alte ţesuturi. Este metabolizat în
proporţie mare.
Fentanylul administrat intravenos în doză mică (2-2.5 µg/kg urmat de perfuzie 2
μg/kg/h) în asociaţie cu droperidolul (asociaţia droperidol-fentanyl), realizează
neuroleptanalgezia, caracterizată prin sedare (datorită neurolepticului) şi analgezie marcată
(datorită opioidului), utile pentru diverse proceduri diagnostice şi mici intervenţii
chirurgicale. Dacă se adaugă tiopental intravenos se obţine narco-neuroleptanalgezia, prin
adăugarea efectului anestezic general tipic al tiopentalului, iar dacă se asociază protoxid de
azot şi, eventual, un curarizant, se obţine neuroleptanestezia, practic o anestezie generală
completă.
Sufentanylul (analgezic înrudit cu fentanylul) are o potenţă mai mare decât acesta.
Durata efectului este mai scurtă. Doze până la 8 µg/kg, injectate intravenos, produc analgezie
marcată; dozele mai mari provoacă anestezie. Ca şi fentanylul, asigură o bună stabilitate
cardiovasculară; dozele mari produc bloc simpatic. Respiraţia este deprimată rapid obligând
instituirea ventilaţiei mecanice. Vărsăturile survin mai rar decât pentru fentanyl. Riscul
rigidităţii musculare este similar.
Sufentanylul este utilizat pentru suplimentarea analgeziei în cursul anesteziei cu
protoxid de azot/oxigen sau pentru realizarea anesteziei (mai ales în chirurgia cardiovasculară
şi în neurochirurgie).
Alfentanylul are acţiune analgezică mai rapidă şi de durată mai scurtă decât
fentanylul, cu o potenţă ceva mai mică decât acesta (durata de actiune 7-15 minute). Se
metabolizeaza hepatic 40%, eliminare urinară. Se foloseşte pentru sedare, analgezie, scăderea
presiunii intraoculare.
Remifentanylul are acţiune foarte rapidă (efect maxim in 1minut si 30 secunde), cu
durată de acţiune aproximativ 10 minute. Este metabolizat de esterazele plasmatice. Doze:
inducţie 1 µg/kg in 30 secunde, intreţinere 0.05-0.2 µg/kg/min pentru intervenţiile moderat
dureroase si 0.3-0.5 µg/kg/min in intervenţiile dureroase. Se scad dozele la pacienţii varstnici
(1/2 doza), pacienţii ASA III/IV (ASA - American Society of Anesthesiologists), obezi.
Droperidolul este o butirofenonă înrudită cu haloperidolul (a se vedea 16.
Antipsihoticele). Efectul neuroleptic se dezvoltă în 3-10 minute de la injectarea intravenoasă,
este maxim după circa 30 de minute şi se menţine 2-6 ore. Potenţează efectul altor deprimante
centrale. Are acţiune blocantă alfa-adrenergică şi poate scădea presiunea arterială. Are
proprietăţi antiaritmice, este antiemetic şi anticonvulsivant. Poate produce fenomene
extrapiramidale.
Asociaţia droperidol-fentanyl, introdusă intravenos, provoacă o stare de linişte,
indiferenţă şi activitate motorie redusă, însoţită de analgezie marcată; după 3-4 minute
bolnavul poate adormi. În mod obişnuit circulaţia este puţin afectată; se produce bradicardie
(care poate fi evitată prin atropinizare prealabilă), presiunea arterială scade moderat.
Modificările bruşte de poziţie (care trebuie evitate) pot determina o scădere accentuată a
presiunii arteriale, cu caracter ortostatic. Funcţia respiratorie este puternic deprimată,
necesitând frecvent asistarea respiraţiei.
Unii bolnavi prezintă o stare de rigiditate musculară, interesând mai ales muşchii
respiratori. Acest efect, mai frecvent când injectarea intravenoasă se face prea repede, impune
folosirea respiraţiei asistate şi eventual injectarea unui curarizant. Uneori survin simptome
extrapiramidale care pot fi obişnuit controlate prin medicaţia antiparkinsoniană. Foarte rar
poate apare sindrom neuroleptic major manifestat prin hipertermie, rigiditate musculară şi
instabilitate a sistemului autonom.
Preparatele folosite pentru neuroleptanalgezie conţin 2,5 mg droperidol şi 0,05 mg
fentanyl la 1 ml. Pentru preanestezie se injectează intramuscular 0,5-2 ml cu o oră înaintea
intervenţiei. În scopul inducţiei anesteziei se introduc intravenos 0,1 ml/kg, în injecţii
fracţionate sau în perfuzie.
Dozarea preparatelor de droperidol-fentanyl trebuie făcută cu grijă la persoanele în
vârstă şi la cele debilitate. Este necesară multă prudenţă la bolnavii cu insuficienţă renală sau
hepatică. Există reacţii de adiţie sau potenţare cu barbituricele, benzodiazepinele, analgezicele
opioide şi anestezicele generale. De aceea, dozele de droperidol-fentanyl trebuie reduse la cei
care au primit asemenea medicamente, după cum neuroleptanalgezia impune micşorarea
dozelor altor deprimante nervos-centrale.
 13. Anestezicele locale

Anestezicele locale sunt substanţe care, prin acţiune locală asupra formaţiunilor
nervoase, provoacă perturbarea până la abolire a proceselor de excitaţie-conducere. Efectele
sunt delimitate, corespunzător locului de administrare, şi nu implică lezarea fibrelor nervoase.
Anestezia locală este utilă pentru efectuarea unor intervenţii chirurgicale şi a unor
manevre endoscopice, pentru calmarea durerii în anumite afecţiuni medicale, pentru privarea
temporară a unor structuri periferice de controlul nervos.
Anestezicele locale afectează oricare tip de neuron şi fibră nervoasă. Iniţial sunt
interesate fibrele nervoase cu diametru mic (al căror număr este mai mare pe unitatea de
suprafaţă), fibrele amielinice sau puţin mielinizate (teaca de mielină constituie un obstacol
pentru difuziunea anestezicului şi, în plus, prezintă un număr de canale membranare pentru
sodiu mai mic) şi axonii scurţi (pentru care distanţele între strangulaţiile Ranvier, lipsite de
teaca de mielină, sunt mai mici). De asemenea, fibrele cu o frecvenţă de descărcare mare şi
potenţial de acţiune durabil sunt interesate preferenţial. Blocarea conducerii nervoase se
produce cu următoarea succesiunese: iniţial fibrele vegetative şi cele ale durerii şi
temperaturii, apoi cele proprioceptive, cele ale senzaţiilor de tact şi presiune şi, la sfârşit,
fibrele motorii somatice. Fibrele de suprafaţă ale nervilor sunt afectate înaintea celor din
profunzime, la care anestezicul ajunge pe măsura difuzării de-a lungul căilor intrafasciculare.
De aceea, anestezia progresează de la teritoriile proximale (inervate de fibrele superficiale) la
cele distale (inervate de fibrele centrale). Revenirea se face invers, moleculele anestezice fiind
preluate de vasul sanguin situat în centrul nervului. Deoarece în trunchiurile nervoase mixte
voluminoase fibrele motorii sunt localizate obişnuit circumferenţial, la suprafaţă, anestezicele
locale pot provoca, în acest caz, prin excepţie, bloc motor înaintea blocului senzitiv.
Mecanismul de acţiune al anestezicelor locale constă în stabilizarea membranelor
fibrelor nervoase, crescând pragul excitabilităţii şi împiedicând depolarizarea, până la
împiedicarea dezvoltării potenţialului de acţiune propagat, cu blocarea impulsului nervos.
Acţiunea se datoreşte diminuării permeabilităţii membranare la ionii de sodiu.
Compuşii utilizaţi clinic au molecula formată dintr-un rest aromatic lipofil şi o
grupare amino hidrofilă, separate printr-o catenă de 4-5 atomi. După natura catenei de
legătură se pot distinge 2 clase chimice principale: amide şi esteri. Conformaţia radicalului
aromatic este importantă pentru gradul de lipofilie al moleculei, ca şi pentru capacitatea de a
se lega de proteine, respectiv pentru potenţă şi pentru durata efectului anestezic. Gruparea
amino-terminală poate exista sub formă neionizată, de amină terţiară (neprotonată) sau sub
formă ionizată, de amoniu cuaternar (protonată). Proporţia relativă a celor 2 forme depinde de
pKa al moleculei şi de pH-ul soluţiei. Forma neionizată, foarte liposolubilă, difuzează cu
uşurinţă prin membrane, în funcţie de gradientul de concentraţie între mediul intracelular şi
extracelular.
Moleculele de anestezic închid canalele membranare pentru ionii de sodiu. Este
posibilă blocarea directă a canalelor de sodiu prin pătrunderea intracanaliculară a moleculelor
de anestezic local şi legarea anestezicului local de un situs intracanalicular. Este de asemenea
posibilă inserarea moleculelor anestezicului local în grosimea membranei celulare şi
comprimarea laterală a canalelor ionice. Stimularea repetitivă a nervilor, frecvenţa mare a
stimulării şi potenţialul membranar mai pozitiv, sunt factori care cresc sensibilitatea la
acţiunea anestezică deoarece anestezicele locale se fixează de situsul intracanalicular
preferenţial în starea deschisă a canalului. În aceste condiţii, canalele sodiului sunt deschise
timp mai îndelungat, permiţând pătrunderea moleculelor de anestezic către locurile de legare
din interior.
Gradul în care efectul este dependent de frecvenţa stimulării şi de voltaj este în funcţie
de capacitatea de disociere a moleculelor de anestezic de situsurile de legare din canalele
pentru sodiu. Anestezicele cu moleculă mică şi hidrofobă disociază repede, de aceea efectul
lor depinde mult de timpul cât canalele sunt deschise, respectiv de starea de excitaţie a
membranei. Anestezicele care, odată pătrunse în canale, rămân legate în interiorul acestora o
durată mai lungă de timp, realizează un bloc mai stabil, efectul fiind mai puţin dependent de
starea de excitaţie.
Anestezicele locale se folosesc sub formă de soluţii acide, stabile, ale sărurilor
hidrosolubile (de obicei clorhidraţi). Majoritatea anestezicelor locale au un pKa cuprins între 8
şi 9, iar la pH-ul mediului intern prezintă un procent relativ mic de molecule neionizate, dar
suficient pentru a asigura acţiunea anestezică.
În condiţii de pH local scăzut (ţesuturi inflamate) sau în cazul injectării repetate
frecvent în acelaşi ţesut (se produce epuizarea capacităţii locale de tamponare a soluţiei
anestezice) cantitatea de molecule neionizate este scăzută şi totodată şi eficacitatea.
Unii compuşi (de felul benzocainei) care nu au în moleculă gruparea amino hidrofilă,
au acţiune anestezică locală independentă de pH; ei pătrund în cantitate mare în interiorul
membranei fibrelor nervoase, de unde acţionează blocând canalele sodiului.
Intensitatea şi durata efectului anestezic local depinde de substanţa anestezică utilizată
(de particularităţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale acesteia), de concentraţia şi
volumul soluţiei folosite, de calea de administrare, respectiv de tipul anesteziei, ca şi de
ţesutul cu care vine în contact substanţa activă.
După locul de administrare anestezia locală poate fi:
- anestezie de suprfaţă sau de contact;
- anestezie prin infiltraţie;
- anestezie de conducere sau regională.
Anestezia de suprafaţă sau de contact presupune aplicarea anestezicului local pe
piele sau mucoase. Aplicarea anestezicelor locale pe pielea intactă este ineficace (substanţa nu
poate difuza până la terminaţiile nervoase). Anestezicele locale sunt active numai dacă pielea
este lezată (de exemplu în diferite dermatoze acute sau cronice). Aplicate pe diferite mucoase,
majoritatea anestezicelor locale, pătrund până la terminaţiile senzitive, realizând anestezia de
suprafaţă sau anestezia de contact. Astfel poate fi anesteziată orice mucoasă (conjunctivală,
nazală, bucală, faringiană, esofagiană, mucoasa tractului traheobronşic, mucoasa aparatului
genitourinar, etc.). Anestezia realizată în acest fel este superficială, neinteresând ţesutul
submucos.
Anestezia prin infiltraţie constă în injectarea strat cu strat a soluţiei de anestezic în
ţesuturi (piele, ţesuturi profunde).
Anestezia de conducere (regională) se realizează prin injectarea anestezicului în
apropierea unei formaţiuni nervoase. În această categorie sunt cuprinse: anestezia prin bloc
nervos, rahianestezia şi anestezia epidurală.
Injectarea la nivelul nervilor periferici sau al plexurilor (nervi intercostali, nervi
cranieni senzitivi, nerv sciatic, nerv femural, plex brahial, plex cervical etc.) realizează
anestezia prin bloc nervos (tronculară sau plexală). Se obţine insensibilitatea şi eventual
paralizie motorie într-o zonă situată distal de locul injectării.
Rahianestezia sau anestezia spinală este produsă prin introducerea soluţiei anestezice
în spaţiul subarahnoidian, în lichidul cefalorahidian, de obicei, între vertebrele a 3-a şi a 4-a
lombare, realizând rahianestezia joasă, utilă pentru intervenţiile chirurgicale pe abdomenul
inferior, perineu şi extremităţi.
Anestezia epidurală se realizează prin injectarea soluţiei anestezice în spaţiul epidural,
de regulă în zona lombară (mai rar toracic).
Potenţa anestezicelor locale depinde de liposolubilitatea lor. Compuşii foarte
liposolubili (bupivacaina, etidocaina) pătrund în măsură mare prin membrana nervoasă, fiind
activi în concentraţii mici. Intensitatea acţiunii anestezice este proporţional dependentă de
concentraţia soluţiei de anestezic. În funcţie de volumul formaţiunilor nervoase se adaptează
concentraţia soluţiei de anestezic.
Durata anesteziei locale depinde de capacitatea moleculelor anestezice de a se lega de
proteine, de doză şi de nivelul vascularizaţiei locale. Anestezicele locale care se leagă
puternic de proteinele membranare (tetracaină, bupivacaină, etidocaină, etc.) au un efect
durabil. Fluxul sanguin antrenează moleculele de anestezic local de la locul de acţiune.
Acţiunea vasodilatatoare, proprie majorităţii anestezicelor locale, sau creşterea circulaţiei
locale în ţesuturile inflamate favorizează scurtarea efectului anestezic local. Asocierea de
substanţe simpatomimetice vasoconstrictoare (adrenalină) prelungeşte durata anesteziei
datorită reducerii absorbţiei sistemice a moleculelor de anestezic. De asemenea, este
diminuată toxicitatea sistemică a anestezicului ca urmare a reducerii concentraţiei plasmatice.
Efectul este important mai ales pentru compuşii polari cu efect anestezic scurt sau mediu
(procaina, lidocaina, mepivacaina). În cazul compuşilor intens lipofili cu efect de lungă
durată (bupivacaină, etidocaină, tetracaină) consecinţele vasoconstricţiei locale sunt mai puţin
importante. Adrenalina în concentraţie de 1/200 000 - 1/20 000 este de ales în cazul anesteziei
locale ce presupune injectarea anestezicului iar fenilefrina sau nafazolina în cazul anesteziei
de suprafaţă sau contact.
Absorbţia anestezicelor locale de la locul administrării depinde de caracteristicile
moleculei, de cantitatea de anestezic şi volumul soluţiei, de locul administrării. Soluţiile mai
concentrate realizează niveluri plasmatice superioare şi au un risc toxic crescut. Cu cât
ţesuturile sunt mai bine vascularizate, cu atât absorbţia este mai mare. În sânge anestezicele
locale se leagă în proporţie variabilă de proteinele plasmatice (în general amidele se leagă mai
mult decât esterii). Sunt distribuite, la început către ţesuturile cu vascularizaţie bogată (creier,
plămân, miocard, ficat, rinichi) apoi sunt treptat redistribuite la ţesutul muscular şi adipos.
Trec cu uşurinţă prin bariera hematoencefalică şi prin placentă. Metabolizarea se face repede
pentru compuşii cu structură esterică, care sunt hidrolizaţi îndeosebi de colinesteraza
plasmatică, dar şi de esterazele din ficat. Aceasta determină durata scurtă a efectelor sistemice
şi toxicitatea relativ mică a unor asemenea produşi, îndeosebi a procainei. Compuşii cu
structură amidică sunt metabolizaţi lent la nivelul ficatului prin N-dezalchilare, apoi hidroliză
şi eventual conjugare. Importanţa ficatului pentru bioinactivare explică riscul toxic crescut al
anestezicelor locale, mai ales cele amidice, la bolnavii hepatici. Halotanul şi propranololul
(care scad fluxul plasmatic hepatic) întârzie metabolizarea şi prelungesc timpul de
înjumătăţire plasmatică al anestezicelor cu structură amidică.
La dozele uzual folosite riscul producerii reacţiilor adverse sistemice este
nesemnificativ deoarece concentraţiile plasmatice sunt în general mici. Aceste efecte devin
evidente în condiţii de supradozare absolută, când anestezicele sunt aplicate în concentraţii
mari pe anumite mucoase inflamate sau dacă anestezicul se injectează accidental intravenos.
Iniţial apar senzaţie de frig, amorţeală periorală şi a limbii, presiune frontală şi senzaţie de
cap gol.
Sistemul nervos central este iniţial stimulat, probabil secundar îndepărtării unor
influenţe inhibitoare. Se produc fenomene de excitaţie psihomotorie, cu nelinişte,
hiperreflexivitate, tremor, uneori confuzie, delir şi chiar convulsii. Ulterior pot apare
fenomene de deprimare, cu somnolenţă, incoordonare motorie, hiporeflexivitate, pierderea
conştienţei, comă, deprimare respiratorie. Bicarbonatul de sodiu poate fi util pentru
combaterea fenomenelor toxice.
În doze mari anestezicele locale deprimă miocardul şi scad debitul cardiac, dilată
arteriolele, scad tensiunea arterială. Colapsul şi stopul cardiac au fost raportate rar, uneori la
doze mici (au caracter idiosincrazic).
Reacţiile alergice survin rar, fiind mai frecvente pentru compuşii cu structură esterică.
Ele sunt încrucişate pentru toate anestezicele de acest tip. Manifestările clinice constau în
prurit, erupţii urticariene, erupţii eczematoase, dispnee, chiar crize astmatice, foarte rar şoc
anafilactic.
Un accident de excepţie, cu caracter idiosincrazic, este hipertermia malignă.
Accidentul poate fi provocat mai ales de anestezicele locale cu structură amidică.
O categorie aparte de reacţii adverse este datorată substanţelor auxiliare
vasoconstrictoare şi nu moleculei de anestezic. Astfel, adrenalina poate produce nelinişte,
sudoraţie, palpitaţii, tahicardie, dureri anginoase. Sunt necesare precauţii sau se evită folosirea
adrenalinei la bolnavii cu aritmii cardiace (mai ales ventriculare), hipertensiune arterială,
hipertiroidism; anestezie generală cu ciclopropan sau halotan. Local vasoconstricţia şi
creşterea consumului de oxigen sub influenţa adrenalinei, favorizează hipoxia şi poate
determina leziuni tisulare. Sunt posibile fenomene ischemice, mergând până la gangrenă,
când soluţia cu adrenalină se injectează în teritorii cu circulaţie terminală (nas, urechi, degete,
penis) sau subcutanat.
Anestezicele locale de sinteză pot fi clasificate după potenţă (exprimată prin
concentraţia eficace) şi după durata de acţiune în:
– compuşi cu potenţă mare (activi în concentraţii mici) şi durată de acţiune lungă, cum
sunt bupivacaina, cincocaina, etidocaina, ropivacaina şi tetracaina;
– compuşi cu potenţă şi durată de acţiune medie, cum sunt lidocaina, mepivacaina şi
prilocaina;
– compuşi cu potenţă mică şi durată de acţiune scurtă, cum sunt procaina şi
cloroprocaina.
Primele 2 grupe cuprind substanţe cu structură amidică (cu excepţia tetracainei), bine
solubile în grăsimi şi care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Cea de-a treia
grupă cuprinde esteri mai puţin solubili în grăsimi şi care se leagă limitat de proteine.
Concentraţiile anestezice aproximativ echiactive sunt de 0,25% - 0,5%, 1% şi respectiv 2%
pentru cele 3 grupe. Durata aproximativă a efectului anestezic este de aproximativ 3 ore
pentru prima grupă, 1-2 ore pentru cea de-a doua şi 20 minute-1 oră pentru cea de-a treia.
Majoritatea anestezicelor se administrează injectabil, pentru infiltraţii sau anestezie
regională; unele dintre anestezicele arătate sunt active şi în aplicaţie pe mucoase. Câteva
substanţe cum sunt ambucaina şi proximetacaina sunt utilizate ca anestezice de contact,
practic numai în oftalmologie. Alte câteva sunt indicate mai ales la nivelul pielii lezate şi al
mucoasei anorectale şi genitale; astfel sunt chinisocaina şi pramocaina.
 13.1. Anestezicele locale cu structură amidică

Anestezicele locale din această grupă chimică au o potenţă mare sau mijlocie şi o
durată de acţiune lungă sau medie. Riscul reacţiilor alergice este mic.
Lidocaina este relativ bine solubilă în grăsimi la pH-ul fiziologic. Efectul anestezic
local se instalează rapid şi este de durată medie. Administrată injectabil se foloseşte în
concentraţii de 0,5 – 1% în anestezia de infiltraţie, 1 – 2% în anestezia de conducere, 4 – 5%
în rahianestezie. Durata efectului este de aproximativ o oră în cazul anesteziei prin infiltraţie
şi rahianesteziei şi de 1 – 2 ore în cazul anesteziei tronculare sau plexale. Asocierea
adrenalinei îi prelungeşte efectul anestezic. În concentraţii de 2 - 5% (soluţii sau unguente)
este moderat eficace ca anestezic de contact. Efectul se intalează în 3 - 4 minute şi durează 30
- 45 de minute.
Ca efecte nedorite în condiţiile folosirii ca anestezic local, lidocaina provoacă relativ
frecvent somnolenţă şi ameţeli. Reacţiile alergice sunt rare. Au fost raportate cazuri rare de
hipertermie malignă.
Supradozarea sau injectarea intravenoasă rapidă, accidental, provoacă la început
convulsii, hipertensiune, tahicardie, tahipnee, urmate de comă, cu bradicardie, hipotensiune şi
deprimarea respiraţiei. Moartea poate surveni în colaps, prin fibrilaţie ventriculară, mai rar
prin stop respirator. În cazul folosirii de doze mari de lidocaină, este recomandabilă injectarea
prealabilă de diazepam.
Lidocaina este contraindicată la bolnavii cu alergie la lidocaină sau la alte anestezice
amidice, în caz de antecedente de hipertermie malignă, la cei cu insuficienţă cardiacă severă
sau cu bloc atrio-ventricular de gradul III. Doza trebuie redusă în prezenţa însuficienţei
cardiace, a infarctului acut de miocard, la hepatici şi la cei cu antecedente convulsive.
Mepivacaina este o amidă asemănătoare chimic şi farmacologic lidocainei. Efectul
anestezic se instalează mai lent şi este ceva mai durabil. Asocierea adrenalinei influenţează
puţin durata efectului şi nivelul plasmatic al anestezicului, de aceea acesta se poate folosi fără
adrenalină (este de ales la cei care nu suportă simpatomimeticele). Cu excepţia somnolenţei,
este, în general, bine suportată. Deoarece toxicitatea pentru nou-născut este comparativ mare,
folosirea pentru anestezia obstetricală nu este recomandabilă.
Bupivacaina este asemănătoare cu mepivacaina, are potenţă mare, fiind activă în
concentraţii de 0,25-0,5% pentru infiltraţii şi bloc nervos periferic, 0,5%-0,75% pentru
anestezie epidurală şi 0,5% pentru rahianestezie. Efectul se instalează lent şi este durabil.
Potenţa superioară şi durata lungă a efectului anestezic local se explică prin liposolubilitatea
marcată şi capacitatea mare de a se lega de proteinele membranare. Asocierea adrenalinei
impune prudenţă. În doze mari are acţiune deprimantă cardiacă marcată şi poate provoca
colaps cardiovascular; fenomenele electrocardiografice cele mai frecvent semnalate în această
situaţie constau în ritm idioventricular lent cu complexe QRS largi şi disociaţie
electromecanică. Toxicitatea cardiacă este favorizată de hipoxemie, hipercarbie şi acidoză.
Toxicitatea, comparativ mare, a bupivacainei implică folosirea de concentraţii mici.
Toxicitatea fetală este mică. În general, bupivacaina este de ales când se doreşte un efect
prelungit, cu bloc motor redus şi în practica obstetricală.
Levobupivacaina este S enantiomerul bupivacainei. Comparativ cu bupivacaina,
levobupivacaina este asociată cu un efect vasodilatator mai redus şi are durată de acţiune mai
lungă şi o potenţă puţin mai mică. Este indicată pentru infiltraţii, blocuri nervoase, anestezie
epidurală şi rahianestezie. Este contraindicată pentru anestezia regională.
 Etidocaina este un derivat de lidocaină cu potenţă mare. Acţiunea anestezică locală
este rapidă şi durabilă. Capacitatea de a bloca nervii motori este comparativ mare, de aceea
este avantajoasă pentru intervenţiile chirurgicale care necesită relaxare musculară şi nu este
recomandabilă pentru anestezia obstetricală şi pentru analgezia postoperatorie. Se foloseşte în
soluţie 0,5% pentru infiltraţii, 0,5-1% pentru blocare nervoasă periferică şi 1-1,5% pentru
anestezie epidurală. Nu este utilizată pentru rahianestezie.
Prilocaina are proprietăţi asemănătoare lidocainei. Acţiunea anestezică locală se
instalează mai lent şi este ceva mai durabilă, menţinându-se 1-2 ore. Acţiunea vasodilatatoare
este slabă, de aceea poate fi folosită fără adausul unui vasoconstrictor. Toxicitatea pentru
sistemul nervos central este comparativ mică. Prilocaina se foloseşte în concentraţii de 0,5-
1% pentru infiltraţii, 1% pentru blocare nervoasă periferică şi 2-3% pentru anestezie
epidurală. Poate fi cauză de somnolenţă. Dozele mari pot provoca methemoglobinemie
(atribuită ortotoluidinei, care rezultă prin metabolizare). Methemoglobinemia poate fi
dăunătoare la cardiaci şi pulmonari; ea se tratează prin injectarea intravenoasă de albastru de
metilen (sau, în lipsă, de acid ascorbic), care permite refacerea hemoglobinei.
Ropivacaina este un anestezic local cu efect durabil. Potenţa este ceva mai mică. Are
acţiune vasoconstrictoare, ceea ce contribuie la prelungirea anesteziei. Folosită în anestezia
epidurală realizează bloc senzitiv; blocul motor se dezvoltă mai târziu, este mai slab şi de
durată mai scurtă. Toxicitatea sistemică şi cardiacă este comparativ mică.
Articaina se foloseşte îndeosebi în stomatologie, ca soluţie 4% cu adaus de mici
cantităţi de adrenalină. Soluţia 1-2% este utilizată pentru infiltraţii şi anestezie regională,
soluţia hiperbarică 5% este utilizată pentru rahianestezie.
Cincocaina, deşi este un derivat chinolinic, are proprietăţi asemănătoare amidelor
având acţiune anestezică locală rapidă şi durabilă. Potenţa şi toxicitatea sunt mari. Este
folosită rareori, ca anestezic de contact şi pentru rahianestezie.

13.2. Anestezicele locale cu structură esterică

Anestezicele locale, aparţinând acestei grupe chimice, au o potenţă relativ mică şi

durată de acţiune scurtă (cu excepţia tetracainei). Frecvenţa reacţiilor alergice este mai mare
decât în cazul compuşilor amidici.
Procaina este esterul acidului p-aminobenzoic cu dietilaminoetanolul. Puterea de
difuziune este limitată şi acţiunea anestezică locală se instalează lent. Durata efectului este
scurtă (între 20 şi 60 de minute în funcţie de tipul anesteziei). Asocierea adrenalinei
prelungeşte efectul local.
Potenţa procainei este mică. Concentraţiile necesare pentru anestezia prin infiltraţie
sunt de 1%, pentru blocarea nervilor periferici 0,5 - 2%, pentru anestezia epidurală 2%.
Eficacitatea ca anestezic de contact este slabă.
Acţiunea anestezică locală este utilizată în chirurgie, ca şi pentru diferite indicaţii
medicale (nevrite, nevralgii, mialgii, afecţiuni articulare dureroase) când se recomandă
infiltraţii locale.
Procaina se absoarbe repede de la locul injectării. În organism este repede hidrolizată mai
ales de colinesteraza plasmatică in acid paraaminobenzoic, excretat renal, şi
dietilaminoetanol.
Anestezicul este în general bine suportat. Reacţiile alergice, deşi relativ rare, sunt mai
frecvente decât pentru lidocaină şi sunt încrucişate cu alte anestezice cu structură esterică.
Fenomenele toxice sunt cele obişnuite anestezicelor locale; pe prim plan se află deprimarea
respiraţiei, cu posibilitatea stopului respirator.
Procaina este un anestezic local avantajos pentru infiltraţii şi bloc nervos. Este de ales
la bolnavii cu risc de hipertermie malignă. Posibilitatea reacţiilor alergice impune investigarea
hipersensibilităţii. Alergia la procaină, la alte anestezice cu structură esterică şi la acidul
paraaminobenzoic reprezintă contraindicaţii. În general, este necesară prudenţă la bolnavii cu
alergii medicamentoase cunoscute. Se impune grijă şi scăderea dozelor la bolnavii cu bloc
cardiac şi tulburări de ritm, în prezenţa şocului, la epileptici, hepatici, debilitaţi, bătrâni, la cei
cu boli acute. Nu se administrează la copiii sub 3 ani.
Procaina prezintă interacţiuni cu alte medicamente, care pot fi semnificative clinic.
Anestezicul micşorează eficacitatea sulfamidelor antibacteriene, acidul p-aminobenzoic,
rezultat prin metabolizare, fiind un antagonist competitiv al chimioterapicelor antibacteriene
sulfonamidice. Anticolinesterazicele – de exemplu neostigmina – împiedică hidrolizarea
procainei de către colinesteraze, întârziindu-i inactivarea şi favorizând acumularea de cantităţi
toxice de anestezic. Este necesară prudenţă în asocierea cu suxametoniul, deoarece acesta este
substrat pentru colinesterază, ca şi procaina, ceea ce face posibilă competiţia între cele 2
substanţe în procesul de bioinactivare. Injectarea intravenoasă este contraindicată la cei care
au primit în prealabil un opioid.
Procainei i-au fost atribuite unele efecte biotrofice şi de încetinire a procesului de
îmbătrânire. Din aceste considerente s-a utilizat multă vreme în administrare sistemică în
geriatrie sub forma unor preparate comerciale cum ar fi Gerovital şi Aslavital dezvoltate în
principal de colective de cercetare româneşti sub coordonarea Anei Aslan. Gerovitalul este
încă folosit.
Din aceleaşi considerente, procaina a fost utilizată, de asemenea, în România, în
componenţa unor preparate cosmetice. Astăzi procaina este interzisă în preparatele cosmetice,
în principal datorită riscului alergizant.
Cloroprocaina are proprietăţi asemănătoare procainei. În comparaţie cu aceasta,
acţiunea este mai rapidă şi de durată scurtă, potenţa este ceva mai mare, toxicitatea mai mică.
Se foloseşte pentru infiltraţii, în soluţie 1% şi pentru anestezie epidurală, în soluţie 2%.
Tetracaina este alt ester al acidului p-aminobenzoic. Acţiunea anestezică locală se
instalează lent şi durează mult, potenţa şi toxicitatea sunt mari, sunt interesate atât fibrele
senzitive cât şi cele motorii. Tetracaina este metabolizată mult mai încet decât procaina.
Anestezicul este foarte activ în aplicaţii pe mucoase, folosindu-se mai ales topic, în
soluţie sau unguente 0,5% pentru ochi şi soluţie 2% pentru mucoasa nazală şi faringiană.
Efectul este deplin la 3-8 minute de la aplicare şi se menţine 1 oră. Tetracaina se utilizează
limitat în infiltraţii (soluţie 0,1-0,2%), pentru anestezie epidurală (soluţie 0,4-0,5%) şi
rahianestezie (soluţie 1%).
Benzocaina este esterul acidului p-aminobenzoic cu etanolul. Deoarece este puţin
solubilă în apă, se foloseşte exclusiv topic, în aplicaţii pe piele sau mucoase lezate. Datorită
persistenţei la locul administrării şi absorbţiei lente, efectul se menţine timp îndelungat.
Benzocaina intră în compoziţia unor pomezi şi creme pentru piele în concentraţie intre 2%
şi 20%, indicate pentru liniştirea pruritului şi pentru combaterea durerii, în eriteme solare şi
arsuri de gradul I, ragade, fisuri, înţepături de insecte etc. Administrată în tablete pentru supt
(5-10 mg) şi în soluţii de 0,5-1%, pentru gargară sau spălături bucale, este utilă în caz de
leziuni dureroase ale mucoasei buco-faringiene. Anestezicul este conţinut în supozitoare (50
mg) sau pomezi antihemoroidale (1-2%). S-a folosit, în administrare internă, câte 100 – 300
mg, obişnuit sub formă de poţiune, ca tratament simptomatic în epigastralgii sau vărsături.
Efectele adverse cele mai frecvente sunt reacţiile alergice şi methemoglobinemia.
Cocaina (un alcaloid cu structură esterică conţinut în frunzele de Erythroxylon coca)
este singurul anestezic local de origine naturală.
Aplicată pe mucoase în soluţie 4-10%, provoacă anestezie în 2-5 minute; efectul se
menţine 30-45 de minute. Anestezia este însoţită de vasoconstricţie, sângerarea mucoasei
fiind redusă atunci când se intervine chirurgical. Cocaina se utilizează exclusiv topic, în
chirurgia O.R.L. (vasoconstricţia locală limitează mult sângerarea în plagă). Doza maximă
pentru o dată nu trebuie să depăşească 30 mg. Nu se foloseşte în oftalmologie, din cauza
riscului lezării corneei. Nu se injectează, deoarece vasoconstricţia locală puternică determină
fenomene ischemice iar toxicitatea sistemică este mare.
Cocaina are efecte sistemice importante. Provoacă vasoconstricţie tahicardie cu
hipertensiune arterială prin acţiune simpatomimetică indirectă. Efectele adrenergice se
datoresc împiedicării recaptării noradrenalinei de către terminaţiile simpatice, cu creşterea
disponibilului de neurotransmiţător pentru receptorii adrenergici de la nivelul structurilor
efectoare. Dozele mici de cocaină produc stimulare psihomotorie cu euforie, creşterea
vigilenţei difuze şi îndepărtarea senzaţiei de oboseală, cocaina putând genera toxicomanie şi
dependeţă.
Cocaina se absoarbe bine prin mucoase. Este în majoritate metabolizată prin
intervenţia esterazelor din plasmă.
Intoxicaţia acută poate apărea chiar la cantităţi relativ mici (30-50 mg), mai ales când
anestezicul se aplică, necontrolat, pe mucoasa inflamată a căilor respiratorii. Fenomenele
toxice se manifestă prin nelinişte, confuzie mintală, chiar delir, tahipnee, hipertensiune
arterială, tahicardie, hipertermie, uneori convulsii. Urmează fenomene de deprimare centrală,
cu colaps, respiraţia devine rară şi neregulată, apoi se opreşte (stop respirator). Persoanele
idiosincrazice pot muri în câteva minute. Tratamentul constă în injectarea de diazepam sau
barbiturice anestezice (în faza de stimulare centrală) şi inhalarea de oxigen.
Intoxicaţia cronică cu cocaină – cocainomania – se aseamănă mult cu intoxicaţia
produsă de amfetamine. Se caracterizează prin dependenţă psihică puternică; potenţialul de
toleranţă şi dependenţă fizică este mic. Drogul se autoadministrează, de obicei prin prizare
nazală. Se produc tulburări psihice, midriază (caracteristică), leziuni ale septului nazal,
mergând până la gangrenă şi perforare (datorită vasoconstricţiei locale excesive).
Sindromul de abstinenţă este moderat şi constă, în principal în oboseală, stare
depresivă, hiperfagie. Tratamentul constă în întreruperea bruscă a administrării drogului, sub
supraveghere medicală. Recuperările sunt, de obicei, de scurtă durată din cauza implicaţiilor
psihosociale ale cocainomaniei.
 14. Sedative-hipnotice

În această grupă sunt incluse substanţe care produc o deprimare nespecifică de diverse
intensităţi dar sub toate aspectele a activităţii sistemului nervos central.
Deprimarea activităţii sistemului nervos este dependentă de doza folosită. Astfel, la doze
mici se produce o deprimare cunoscută sub numele de sedare, doze mai mari au efect hipnotic,
dozele foarte mari produc somn anestezic iar la doze şi mai mari survine moartea.
În categoria substanţelor sedativ-hipnotice sunt incluse numai medicamentele cu această
destinaţie. Efectul sedativ se însoţeşte de scăderea anxietăţii. Unele medicamente au un efect
anxiolitic mai intens decât efectul sedativ şi sunt considerate medicamente anxiolitice şi nu
sedativ-hipnotice (a se vedea 22. Anxioliticele). Multe alte medicamente care au alte utilizări pot
produce efect sedativ sau chiar hipnotic. În cazul acestor compuşi efectul sedativ-hipnotic este de
obicei resimţit neplăcut de bolnav şi este considerat un efect nedorit. Aceste medicamente nu
sunt incluse în categoria sedativ-hipnoticelor.
Efectul sedativ constă în deprimare psihomotorie cu liniştire, diminuarea reacţiilor
psihovegetative, micşorarea performanţelor psiho-motorii şi uneori somnolenţă. Sunt influenţate
toate structurile sistemului nervos central dar structurile inhibitorii par să fie mai sensibile decât
structurile cu funcţii excitatorii la efectul acestor medicamente. La doze subsedative aceste
substanţe pot deprima preferenţial structurile inhibitorii producând o stare de dezinhibiţie
manifestată în fapt ca o stare de excitaţie psihomotorie. Fenomenele se manifestă mai ales la
persoanele în vârstă.
Datorită acţiunii sedative astfel de substanţe sunt utilizate terapeutic pentru liniştirea
bolnavului în chirurgie ca premedicaţie sau în îngrijirea postoperatorie, pentru a favoriza
instalarea somnului, pentru relaxarea musculaturii striate (mai ales cînd contractura musculară
este secundară stărilor de tensiune psihică) şi pentru combaterea manifestărilor anxioase (în
nevroze, în afecţiuni medicale cu componentă psihosomatică sau psihovegetativă).
De asemenea, se produce o creştere a timpului de reacţie la stimuli care interesează atât
reflexele condiţionate cât şi reflexele necondiţionate. Aceasta poate determina o creştere
importantă a riscului de accidente dacă sunt administrate unor persoane care desfăşoară activităţi
ce impun o reactivitate promptă (de exemplu: şoferi, controlori de trafic aerian, etc.). Scade de
asemenea capacitatea de învâţare şi memorizare şi implicit performanţele intelectuale.
Efectul hipnotic constă în producerea unei stări de somn din care bolnavul poate fi
trezit, foarte asemănător cu somnul fiziologic. La persoanele cu insomnie aceste substanţe scad
latenţa somnului, prelungesc durata totală de somn (de obicei moderat), cresc profunzimea
somnului, scad timpul de veghe şi numărul de treziri peste noapte.
Somnul fiziologic se caracterizează prin alternanţa unor perioade de somn cu unde lente
cu perioade de somn cu unde rapide (somn paradoxal sau rapid eye movement - REM). Somnul
cu unde lente este deosebit de odihnitor şi se asociază cu o scădere a funcţiilor vegetative ale
organismului. În această perioadă a somnului se pot produce vise, frecvent cu caracter de
coşmar, de care obişnuit nu ne aducem aminte. Somnul REM se caracterizează printr-o activitate
electrică a cortexului asemănătoare cu cea din starea de veghe şi prin prezenţa unor mişcări
rapide ale globilor oculari. În această perioadă a somnului se produc visele de care ulterior ne
amintim. Sedativ-hipnoticele produc, în măsuri diferite, creşterea duratei somnului lent cu
scurtarea duratei totale şi a numărului perioadelor de somn REM. Rolul fiziologic al alternanţei
perioadelor şi fazelor de somn nu este cunoscut. Foarte probabil acestea sunt foarte importante în
menţinerea funcţionalităţii corticale. Administrarea cronică a sedativ-hipnoticelor, mai ales a
compuşilor cu acţiune de lungă durată, poate duce la instalarea unor stări de nevroză atribuite
modificării modelului electrofiziologic al somnului.
După durata somnului produs, hipnoticele se clasifică în compuşi cu durată de acţiune
scurtă sau medie (2-6 ore), utile mai ales la persoanele cu insomnie prin deficit de instalare a
somnului şi compuşi cu durată de acţiune lungă (8 ore sau mai mult), utile, mai ales, la
persoanele cu deficit de menţinere a somnului. Durata efectului hipnotic depinde de compus, dar
şi de doză şi condiţiile ambiante.
Unele medicamente sedativ-hipnotice au şi acţiune anticonvulsivantă, fiind utile pentru
profilaxia şi tratamentul stărilor convulsive (a se vedea 24. Anticonvulsivantele).
Sedativ-hipnoticele deprimă SRAA cu diminuarea consecutivă a procesului de vigilenţă
corticală. Au fost descrise, de asemenea, acţiuni la nivelul creierului limbic. Ambele efecte
contribuind la protejarea scoarţei de influenţele emoţionale excesive. Mecanismul biochimic al
acţiunii hipnotice este incomplet cunoscut. Probabil, hipnoticele interferă funcţionalitatea unor
circuite neuronale le nivelul SNC (noradrenergice, dopaminergice, serotoninergice şi GABA-
ergice).
Utilizarea clinică a sedativ-hipnoticelor poate avea aspecte nedorite. Unele dintre
reacţiile adverse sunt datorate acţiunii deprimante nervos centrale. Pot apare diminuarea
performanţelor psihomotorii cu îngreunarea diferitelor activităţi care presupun atenţie şi
îndemânare, starea de oboseală, ameţeală, buimăceală care survin şi persistă mai ales după
dozele mari de sedativ-hipnotice cu acţiune prelungită. Uneori, în cazul administrării cronice a
sedativ-hipnoticelor, aceste simptome pot deveni permanente. Acţiunea de scurtare a perioadei
de somn REM pare a fi un factor important în producerea unor astfel de reacţii adverse.
Starea de excitaţie prin dezinhibiţie, care precede uneori somnul, poate fi neplăcută
pentru dozele mari şi în prezenţa stimulilor dureroşi. La unele persoane sedativ-hipnoticele pot
provoca, paradoxal, fenomene de excitaţie, euforie şi iritabilitate. La bătrâni survin uneori
episoade confuzive.
Repetarea administrării sedativ-hipnoticelor (în special a barbituricelor) determină treptat
o „datorie" de somn REM, iar la oprirea tratamentului poate apare un „rebound" al acestuia,
asociat frecvent cu coşmaruri.
Reacţiile alergice, relativ rare, se manifestă de obicei sub formă de erupţii cutanate
morbiliforme.
Folosirea îndelungată a sedativ-hipnoticelor, în doze mari, poate duce la dependenţă
asemănătoare celei produse de alcool. Sindromul de abstinenţă survine la mai puţin de 24 ore
după întreruperea medicaţiei, în cazul sedativ-hipnoticelor cu acţiune de scurtă durată şi după
mai multe zile în cazul celor cu acţiune prelungită. Intensitatea este variabilă, fiind în general
mai gravă pentru sedativ-hipnoticele cu acţiune scurtă. Simptomele constau în anxietate, senzaţie
de slăbiciune, tremor, convulsii şi fenomene psihotice, fiind asemănătoare celor din abstinenţa
alcoolică, ceea ce impune reluarea tratamentului hipnotic, apoi întreruperea lui treptată.
Intoxicaţia acută cu sedativ-hipnotice se manifestă prin anestezie generală profundă, cu
caracter de comă. Tratamentul constă în favorizarea eliminării toxicului, susţinerea funcţiilor
vitale şi evitarea complicaţiilor infecţioase.
Este contraindicată asocierea sedativ-hipnoticelor cu băuturi alcoolice sau cu alte
deprimante ale sistemului nervos (apar fenomene de potenţare).
Prescrierea la persoanele care desfăşoară activităţi ce necesită o atenţie crescută trebuie
făcută cu multă precauţie.
Instalarea gradată a efectelor face posibilă utilizarea unor astfel de medicamente fie ca
sedative fie ca hipnotice, în funcţie de doza în care sunt administrate. Pentru unele medicamente
deprimarea sistemului nervos central este de mică intensitate astfel încât nu pot fi utilizate decât
ca sedative. Printre acestea se numără diferite bromuri şi o serie de preparate vegetale
(Valeriana, Passiflora, Crataegus, etc.) care sunt actual puţin folosite, bromurile datorită riscului
de toxicitate cumulativă iar în cazul preparatelor vegetale beneficiile terapeutice par a fi
predominant de natură placebo.
Alte substanţe deprimă sistemul nervos central de asemenea natură încât se pot utiliza
numai ca hipnotice (glutetimida, zolpidemul, etc.).
Benzodiazepinele şi mai ales barbituricele au însă utilizări nuanţate, în funcţie de doză,
ca sedative, hipnotice sau ca anestezice generale.

14.1. Benzodiazepinele

Sunt compuşi care prezintă un nucleu benzodiazepinic, nucleu benzenic condensat cu un

heterociclu cu 7 atomi dintre care 2 atomi de azot în poziţiile l şi 4 (mai rar l şi 5 sau 2 şi 3), cu
substituenţi 5-aril şi 7-C1, CF3 sau NO2-.
Administrate la nevrotici sau în afecţiuni însoţite de tensiune psihică şi anxietate înlătură
atât anxietatea cât şi simptomele asociate acesteia: emotivitate, astenie, insomnie, palpitaţii,
tulburări digestive funcţionale, etc.
Efectul sedativ-hipnotic implică mecanismele GABA-ergice din sistemul nervos central,
de la nivelul sistemului reticulat activator ascendent, a sistemului limbic, a fascicolului medial al
creierului anterior şi al hipotalamusului. Rezultă o diminuare a procesului de vigilenţă, scăderea
participării în procesele agresive, o deprimare a comportamentului de recompensă şi pedeapsă
precum şi a reacţiilor vegetativ-endocrine la stimulii emoţionali.
Benzodiazepinele acţionează pe receptorii membranari GABAA fixându-se pe un situs de
legare specific de la nivelul subunităţii α a glicoproteinei receptoare - situs alosteric (GABA se
fixează pe un situs de legare a subunităţii β a aceleiaşi glicoproteine receptoare - situs ortosteric).
Consecutiv apar modificări alosterice ce facilitează deschiderea canalelor pentru Cl-, indusă de
GABA. Benzodiazepinele sedativ-hipnotice se comportă agonist. Flumazenilul este o
benzodiazepină care se comportă ca antagonist fiind utilă pentru combaterea deprimării produse
de dozele mari de benzodiazepine agoniste. S-au descris şi substanţe ce se comportă ca agonist
invers având efecte anxiogene.
Corelat cu efectul sedativ-hipnotic este relaxarea musculară determinată de inhibarea
reflexelor polisinaptice medulare iar la doze mari şi de deprimarea transmisiei neuromusculare.
Unele benzodiazepine (diazepamul, clonazepamul) au şi acţiune anticonvulsivantă
consecutivă deprimării procesului de difuzare subcorticală a descărcărilor convulsivante.
Din punct de vedere farmacocinetic benzodiazepinele se absorb în general bine din
intestin. Diazepamul, medazepamul şi triazolamul se absorb rapid, clordiazepoxidul mai lent. Se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Difuzează bine în creier; trec, prin bariera
placentară, şi în lapte.
Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic după două modele de biotransformare.
Majoritatea compuşilor (diazepamul, medazepamul, clorazepatul, etc.) suferă iniţial un proces de
oxidare microzomială cu formarea de metaboliţi activi, urmată în timpul doi de
glucuronoconjugare cu formarea de compuşi inactivi. Deoarece procesul de oxidare
microzomială este mai lent la vârstnici, prematuri şi hepatici utilizarea acestui tip de
benzodiazepine impune prudenţă în situaţiile amintite. Unele benzodiazepine (oxazepam,
lorazepam) sunt active ca atare şi sunt inactivate direct prin glucuronoconjugare. Deoarece acest
proces este puţin afectat de vârstă sau hepatopatii aceste benzodiazepine sunt de preferat în astfel
de situaţii.
Eliminarea produşilor de metabolizare se face majoritar pe cale renală. O mică parte se
elimină prin secreţia biliară şi reintră în ciclul en-terohepatic.
Benzodiazepinele sunt indicate în afecţiuni neuropsihice însoţite de anxietate, în afecţiuni
medicale cu manifestări psihosomatice sau psihovegetative, în tratamentul unor forme de
insomnie, în pregătirea preanestezică şi îngrijirea postoperatorie, în pregătirea manevrelor
endoscopice, în alcoolismul acut, în controlarea unor stări convulsive.
Ca efecte nedorite pot produce: sedare, deprimarea performanţelor psihomotorii,
slăbiciune, ataxie, cefalee, tulburări de vedere, vertij, greaţă, vomă, neplăcere epigastrică, diaree;
uneori, mai ales la bătrâni, pot apare reacţii paradoxale: anxietate, iritabilitate, agitaţie motorie
(chiar convulsii), stări confuzionale.
Sunt contraindicate în miastenia gravă (sunt miorelaxante). Trebuie administrate cu
prudenţă la şoferi, dispeceri, şi în general la cei care mânuiesc maşini de precizie sau
periculoase.
Trebuie evitată asocierea altor deprimante centrale şi îndeosebi a băuturilor alcoolice.
Nitrazepamul (5 – 10 mg seara la culcare), flurazepamul (15 – 30 mg seara la culcare),
flunitrazepamul (1 – 2 mg seara la culcare) şi triazolamul (0,25 – 1 mg seara la culcare) sunt
derivaţi benzodiazepinici cu acţiune sedativă şi hipnotică rapidă, de durată medie. Sunt preferate
ca hipnotice deoarece reduc mai puţin somnul paradoxal, realizând un somn asemănător
somnului fiziologic. Unele substanţe (flunitrazepamul) sunt folosite şi pentru inducerea
anesteziei sau pentru narcoanalgezie. Provoacă de asemenea relaxare musculară. Nu determină
inducţie enzimatică semnificativă. Au toxicitate redusă iar riscul de dependenţă este considerat
mai mic comparativ cu barbituricele.
Alte benzodiazepine (diazepamul, clordiazepoxidul, bromazepamul, oxazepamul,
lorazepamul, etc.) sunt preferate ca anxiolitice (a se vedea 22. Anxioliticele)

14.2. Barbituricele

Barbituricele sunt derivaţi ai acidului barbituric (compus cu nucleu pirimidinic, rezultat

din condensarea ureii cu acid malonic) (fig. nr. 14.1).
Barbitalul, primul compus utilizat terapeutic (în 1903 de către Fisher şi von Mering),
astăzi nu mai este folosit.
Actual sunt folosiţi numeroşi derivaţi obţinuţi prin diferite substituiri la C5, C2 sau la N-
ul nucleului de bază. Compuşii activi ca hipnotice prezintă radicali alifatici, aliciclici sau
aromatici la C5; numărul optim de atomi ai celor doi radicali este de 5-8. Prezenţa unor radicali
asimetrici nesaturaţi sau halogenaţi creşte acţiunea hipnotică. Substituentul 5-fenil conferă
proprietăţi anticonvulsivante. Când radicalii substituenţi au catenă ramificată sau cu structură
aliciclică acţiunea este de scurtă durată. In general, modificările structurale care cresc
liposolubilitatea cresc intensitatea efectului hipnotic dar scurtează inducţia şi durata acţiunii şi
grăbesc metabolizarea.

Fig. nr. 14.1. Nucleul barbituric de bază. Substituenţii R1 şi R2 la C5 precum şi substituirea la C2 şi N

influenţează proprietăţile compusului. A se vedea textul.

Înlocuirea cu sulf a oxigenului de la C2 (tiobarbiturice) sau metilarea la N creşte

liposolubilitatea şi scurtează durata acţiunii. Astfel de derivaţi se folosesc ca anestezice
intravenoase (a se vedea 12. Anestezicele generale).
În funcţie de doză barbituricele au acţiune sedativă, hipnotică sau anestezică generală.
Deprimarea sistemului nervos central are caracter nespecific şi se manifestă la nivelul
scoarţei cerebrale, sistemului limbic, hipotalamusului, talamusului. Chiar la doze mici este
deprimat sistemul reticular activator ascendent. In principal, barbituricele facilitează şi
prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA. La dozele uzuale se fixează pe receptorii
GABA-ergici, pe alte situsuri decât cele pentru GABA şi benzodiazepine, inducând modificări
alosterice ce favorizează starea deschisă a canalelor pentru clor, cu hiperpolarizare şi inhibiţie
consecutivă. Dozele mari pot activa direct canalele de clor. În plus, barbituricele diminua
acţiunea depolarizantă a acidului glutamic (neurotransmiţător excitator în SNC).
În funcţie de compus şi de necesităţile terapeutice barbituricele pot fi administrate intern,
intrarectal sau injectabil intravenos sau intramuscular (se folosesc săruri de sodiu ale formei
lactim – acidă -).
Absorbţia barbituricelor este în general bună. Compuşi cu durată de acţiune scurtă sau
intermediară (ciclobarbital, amobarbital), se absorb mai bine decât cei cu durată de acţiune lungă
(fenobarbital).
Compuşii bine liposolubili se leagă parţial de proteinele plasmatice, se distribuie repede
sistemului nervos, redistribuirea către alte ţesuturi se face relativ repede, epurarea se realizează
predominant prin metabolizare hepatică. Compuşii cu liposolubilitate redusă se leagă puţin de
proteinele plasmatice, se distribuie mai lent la creier, redistribuirea către alte ţesuturi şi apoi
epurarea este de asemenea mai lentă. Epurarea acestora se face atât prin metabolizare hepatică
cât şi prin eliminare renală.
Barbituricele trec uşor în sângele fetal. În proporţie mică sunt secretate în laptele matern.
Metabolizarea, predominant hepatică, se face în principal prin oxidarea radicalului la C5 cu
formarea de compuşi carboxi, hidroxi, ceto şi prin deschiderea nucleului barbituric. N-
dezalchilarea compuşilor N-metilaţi şi N-glucozilarea reprezintă căi metabolice secundare.
Metaboliţii inactivi se elimină renal. Fenobarbitalul se elimină urinar 20-30% nemodificat.
Proporţia eliminării barbituricelor creşte prin alcalinizarea urinii, fapt de importanţă practică în
tratamentul intoxicaţiei acute cu barbiturice.
 Cantităţi mici de barbiturice se elimină prin bilă, fecale şi secreţia lactată.
Barbituricele, mai ales compuşii cu timp de înjumătăţire lung (fenobarbitalul), au acţiune
inductoare asupra enzimelor microzomiale şi a altor enzime hepatice (excepţie face
secobarbitalul). Efectul se instalează în câteva zile de la începerea tratamentului şi se menţine un
timp (zile-săptămâni) după întreruperea acestuia. Se produce o creştere caracteristică a cantităţii
de citocrom P-450, glucuronil-transferază, ALS-sintetază (enzimă mitocondriala cu rol în sinteza
porftrinelor), aldehiddehidrogenază. Consecutiv creşte viteza metabolizării hepatice a unor
compuşi fiziologici, a unor medicamente administrate concomitent, precum şi a însuşi
barbituricului (autoinducţie enzimatică).
Fenobarbitalul are anumite particularităţi privind metabolizarea hepatică şi anume creşte
metabolismul sărurilor biliare şi are acţiune coleretică, putând fi folosit în cazuri selecţionate de
colestază. Deoarece măreşte prin inducţie enzimatica acţiunea glucuroniltransferazei hepatice şi
cantitatea de proteină Y (care intervin în conjugare şi transportul bilirubinei), este indicat în
tratamentul stărilor de hiperbilirubinemie neconjugată şi pentru profilaxia icterului nuclear.
Acţiunea inductoare a enzimelor metabolizante trebuie avută în vedere atunci când
fenobarbitalul se asociază altor medicamente - hipnoticul scade activitatea anticoagulantelor
orale, a antidiabeticelor orale, a digitoxinei, griseofulvinei şi a unor hormoni steroizi (se
recomandă doze mai mari din acesta din urmă, iar la oprirea administrării bărbituricului,
scăderea dozelor).
Ca hipnotice barbituricele sunt indicate în tratamentul insomniilor şi ca premedicaţie în
anesteziologie. În insomnii trebuie administrate în cure scurte, intermitente, pentru a evita
dereglarea tipului fiziologic de somn şi apariţia toleranţei şi a dependenţei.
În funcţie de durata efectului hipnotic (care este direct proporţional cu timpul de
înjumătăţire plasmatic al compusului) barbituricele se clasifică în: barbiturice cu acţiune de
durată lungă (peste 8 ore – fenobarbitalul, barbitalul); barbiturice cu acţiune de durată medie (2-
7 ore - amobarbitalul, ciclobarbitalul) şi barbiturice cu acţiune de durată scurtă (pentobarbitalul).
Barbituricele, în doze mici, pot fi indicate şi pentru acţiune sedativă în stări de anxietate,
agitaţie, ca medicaţie adjuvantă în afecţiuni care necesită sedare (hipertensiune arterială,
tulburări digestive, tireotoxicoză, hiperexcitabilitate, sindrom nevrotic în menopauză), în stări de
agitaţie psihomotorie indusă de diferite medicamente (stimulante psihomotorii, simpatomimetice
etc.). În toate aceste situaţii benzodiazepinele sau alte sedative sunt însă de preferat.
Efectul anticonvulsivant face utile barbituricele ca antiepileptice sau în alte stări
convulsive (intoxicaţii cu excitante centrale, tetanos, eclampsie).
Ca reacţii adverse, barbituricele pot produce somnolenţă şi diminuarea performanţelor
psihomotorii, nelinişte şi iritabilitate. La bătrâni, sau în prezenţa durerii, barbituricele pot
provoca stare confuzivă. Tratamentul prelungit duce deseori la dereglarea modelului fiziologic
de somn. La întreruperea medicaţiei pot apare fenomene de rebound (insomnie, somn
neodihnitor cu coşmaruri, tulburări psihice şi de afect). Reacţiile alergice, destul de rare, se pot
manifesta prin dermatită (mai ales erupţii morbiliforme), rareori leziuni hepatice (care pot fi
grave).
Administrarea zilnică de barbiturice dezvoltă toleranţă datorită în parte metabolizării mai
rapide, în parte micşorării sensibilităţii neuronale. Efectul hipnotic scade după 1-2 săptămâni de
tratament, dozele eficace crescând progresiv. Sensibilitatea la acţiunea toxică se păstrează în
mare măsură. Toleranţa este încrucişată pentru hipnotice, alcool, anestezice generale şi parţial
pentru alte sedative. Tratamentul îndelungat cu doze mari (400 - 800 mg fenobarbital/zi)
provoacă relativ frecvent fenomene de intoxicaţie cronică, cu stare confuzivă, tulburări afective,
nistagmus, dizartrie, ataxie, hiporeflexie. Bolnavul poate prezenta dependenţă fizică şi psihică.
Sindromul de abstinenţă este uneori grav (mai ales pentru compuşii cu durată scurtă de acţiune)
şi constă în modificări electroencefalografice, nervozitate, agitaţie, insomnie, tremor iar în
cazurile grave chiar delir şi convulsii (Sindrom de abstinenţă de tip alcool-barbiturice
caracterizat prin triada: tremor, delir, convulsii).
Toxicitatea acută este relativ mică, totuşi, intoxicaţia în scop de suicidar sau prin
supradozare terapeutică (favorizată de dezvoltarea toleranţei şi de starea confuzivă) este
frecventă. Insuficienţa hepatică şi renală marcate cresc toxicitatea, interferând în funcţie de
compus cu procesul de inactivare şi eliminare. Dozele care produc intoxicaţie gravă sunt de
aproximativ 20 de ori mai mari decât cele terapeutice; dozele mortale pentru fenobarbital sunt
cuprinse între 3 - 10 g, uneori mai mari. Bolnavul prezintă iniţial o stare precomatoasă (bolnavul
îşi pierde conştienţa şi trece în somn anestezic superficial) care evoluează către comă, cu
deprimarea respiraţiei şi circulaţiei. Uneori apar leziuni buloase ale pielii cu necroza glandelor
sudoripare. Dacă doza este foarte mare moartea poate surveni prin stop respirator şi colaps
circulator cu insuficienţă renală acută. Diagnosticul se pune în funcţie de împrejurările
intoxicaţiei şi prin determinarea compusului sau a metaboliţilor săi în sânge sau urină. În funcţie
de condiţiile producerii intoxicaţiei, de timpul scurs şi de compusul cu care s-a produs intoxicaţia
pot fi utile diferite măsuri terapeutice: provocarea vomei, eventual spălaturi gastrice (dacă
toxicul a fost înghiţit); susţinerea respiraţiei (intubaţie, aspirarea secreţiilor, respiraţie artificială),
susţinerea circulaţiei (transfuzie cu sânge sau substituenţi coloidali, eventual noradrenalină sau
dopamină) şi a funcţiei renale (administrarea de lichide şi sare în cantităţi suficiente);
alcalinizarea urinei (favorizează eliminarea unor barbituricele – de ex. fenobarbital); diureză
osmotică (se administrează manitol); dializă peritoneală sau hemodializă (ineficace în cazul
compuşilor foarte liposolubili care se leagă mult de proteinele plasmatice); antibioterapie (scade
frecvenţa complicaţiilor infecţioase pulmonare). Folosirea analepticelor (pentetrazol, nicetamidă,
bemegridă) trebuie evitată deoarece creşte mortalitatea, datorită depăşirii frecvente a dozelor
utile.
Barbituricele sunt contraindicate la persoane cu alergie specifică, cu insuficienţă renală
sau hepatică avansate precum şi la bolnavi cu porfirie hepatică (poate fi declanşată o criză
severă, mergând până la paralizie şi moarte, datorită stimulării sintezei porfirinelor prin acţiune
inductoare enzimatică hepatică, în condiţiile în care, la aceşti bolnavi, porfirinele nu pot fi
transformate în hemoglobină).
Fenobarbitalul este un barbituric cu acţiune lentă şi prelungită (efectul apare la circa l
oră de la administrarea orală şi se menţine 8 ore sau mai mult). Este folosit ca hipnotic pentru
menţinerea somnului (100 mg la culcare), ca sedativ (15-30 mg de 2 - 3 ori/zi) şi ca
anticonvulsivant în tratamentul epilepsiei (în marele rău) sau în alte stări convulsive acute
(injectat intramuscular sau intravenos dacă forma farmaceutică o permite).
Amobarbitalul, ciclobarbitalul, secobarbitalul sunt barbiturice cu o durată de acţiune
medie sau scurtă. Efectul se instalează în 15 - 30 minute şi durează 2-7 ore (în funcţie de doză şi
de condiţii). Sunt de preferat fenobarbitalului, atunci când insomnia se datorează dificultăţii de
adormire.

14.3. Alte sedative

Hidroxizina are proprietăţi sedative, anxiolitice, antiemetice şi antihistaminice. Efectele

durează 6-8 ore. Se administrează obişnuit oral 50 - 100 mg/zi. La nevoie poate fi injectată
intramuscular, chiar intravenos lent. Este un medicament puţin folosit, preferat în dermatologie
datorită efectelor sale antihistaminice (linişteşte pacientul cu prurit supărător).
 14.4. Alte hipnotice

În această grupă sunt incluse substanţe cu structuri chimice diferite: derivaţi

piperdindionici, chinazolone, ureide, carbonaţi alcooli, aldehide, eteri ciclici, cu proprietăţi
hipnotice asemănătoare celor ale substanţelor barbiturice.
Zolpidemul (derivat imidazopiridinic) este folosit ca hipnotic administrat intern (5 - 10
mg, înainte de culcare). Grăbeşte instalarea, creşte durata şi ameliorează calitatea somnului. Nu
are efect anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant. Deşi structural diferit, mecanismul acţiunii
este asemănător benzodiazepinelor la nivelul receptorului GABA-ergic, medicamentul acţionând
însă numai pe subtipul BZ1 sau omega de receptori benzodiazepinici. Are toleranţă bună, risc de
dependenţă mic.
Zopiclona (o ciclopirolonă) este folosită ca hipnotic (7,5 mg; 3,75 mg la vârstnici şi
hepatici; înainte de culcare). Are proprietăţi asemănătoare benzodiazepinelor şi acţionează de
asemenea asupra receptorilor GABA-ergici. Are efect hipnotic, sedativ, anxiolitic, miorelaxant şi
anticonvulsivant. Nu produce inducţie enzimatică.
Zaleplonul este un hipnotic de tip pirazol-pirimidinic, diferit din punct de vedere
structural faţă de benzodiazepine şi alte hipnotice. Zaleplonul se leagă în mod selectiv de
receptorii benzodiazepinici de tip 1 (BZ1 sau omega). Este indicat pentru tratamentul pacienţilor
cu insomnie, care adorm cu dificultate. Medicamentul este autorizat doar în cazuri de insomnie
severă, invalidantă care induce pacientului un grad extrem de epuizare. Tratamentul trebuie
administrat pe durate cât mai scurt posibile, de maxim 2 săptămâni.
Administrarea zaleplonului poate produce reacţii adverse ca: amnezie, parestezii,
somnolenţă, ataxie/lipsă de coordonare, confuzie, scăderea capacităţii de concentrare, apatie,
depersonalizare, depresie, ameţeli, halucinaţii; hiperacuzie; parosmie; tulburări de vorbire
(dizartrie, vorbire neclară); anomalii ale vederii, diplopie, anorexie, astenie, hipoestezie, stare
generală de rău, reacţie de fotosensibilizare. Poate produce dependenţă.
Este contraindicată administrarea în caz de: insuficienţă hepatică severă,
hipersensibilitate, sindrom de apnee în somn, miastenia gravis, insuficienţă respiratorie severă,
copii.
Zaleplonul nu trebuie administrat impreună cu alcool sau cu alte deprimante ale SNC. De
asemenea, trebuie evitată asocierea cu substanţe cu efect inhibitor sau inductor enzimatic
hepatic, acestea producând modificări semnificative ale concentraţiei plasmatice a zalepronului
(medicament metabolizat la nivel hepatic prin intervenţia aldehid-oxidazei şi a CYP3A4).
Bromizovalul (ureida acidului bromizovalerianic) este un sedativ şi hipnotic, cu acţiune
slabă, care se menţine 4-5 ore. Nu dă efecte secundare.
Melatonina este indicată ca monoterapie în tratamentul pe termen scurt al insomniei
primare, caracterizată printr-un somn de slabă calitate, la pacienţi cu vârsta peste 55 de ani. Este
considerată utilă la persoanele cu tulburări de somn ca urmare a schimbării fusului orar
(medicamentul favorizează readaptarea ciclului somn-veghe la noul fus orar). Melatonina este un
hormon natural, produs de către glanda pineală şi înrudit din punct de vedere structural cu
serotonina. În mod fiziologic, secreţia de melatonină creşte cu puţin după lăsarea întunericului,
ajunge la un nivel maxim la orele 2-4 a.m. şi scade în a doua jumătate a nopţii. Melatonina este
asociată cu controlul ritmurilor circadiene şi menţinerea ciclului lumină-întuneric.
 Se consideră că acţiunea melatoninei asupra receptorilor specifici MT1, MT2 si MT3
contribuie la proprietăţile sale de promovare a somnului, întrucât aceşti receptori (în principal
MT1 si MT2) sunt implicaţi în reglarea ritmurilor circadiene şi în regularizarea somnului.
Administrarea melatoninei poate produce rar reacţii adverse precum: iritabilitate,
nervozitate, nelinişte, insomnie, vise neobişnuite, migrenă, hiperactivitate psihomotorie, ameţeli,
somnolenţă, durere abdominală, constipaţie, xerostomie, hiperbilirubinemie, hiperhidroză,
astenie, creştere în greutate.
Este de evitat asocierea melatoninei cu medicamente care influenţează activitatea
sistemului citocromului P450 sau cu alte deprimante ale SNC (de ex. alcool).
Este contraindicată administrarea la pacienţi cu hipersensibilitate specifică.

Alte hipnotice precum glutetimida (derivat piperidindionic înrudit cu barbituricele),

metaqualona (derivat chinazolonic), cloralhidratul (un alcool) sau paraldehida (poliester
rezultat din condensarea a trei molecule de acetaldehidă) practic nu se mai folosesc astăzi.

14.5. Alcoolul etilic

Alcoolul etilic sau etanolul este o substanţă sedativ-hipnotică care astăzi, practic, nu mai
prezintă interes terapeutic, cu excepţia utilizării sale în tratamentul intoxicaţiei cu metanol.
Alcoolul etilic prezintă însă interes toxicologic putându-se vorbi de o intoxicaţie acută
(beţia acută) şi de o intoxicaţie cronică (alcoolismul). Ca toate substanţele din această grupă
dezvoltă toxicomanie şi dependenţă fiind unul din principalele droguri admise legal.
Alcoolul pătrunde în organism în principal prin ingestie.
Alcoolul se consumă sub formă de băuturi, denumite băuturi alcoolice, care au diverse
concentraţii.
Prin tradiţie, paharul cu care se consumă aceste băuturi are un volum cu atât mai mare cu
cât concentraţia în alcool a băturii respective este mai mică. Aceasta face ca, în general, un pahar
specific băuturii respective să conţină de obicei aceeaşi cantitate de etanol indiferent de
concentraţia bauturii. În alte limbi există chiar termeni specifici pentru această doză standard
ingerată o dată indiferent de tipul de băutură, de exemplu, în engleză se foloseşte termenul de
"drink".
Se absoarbe rapid şi complet din tractul digestiv, la nivel gastric se absoarbe aproximativ
20% restul absorbindu-se la nivel intestinal. Biodisponibilitatea alcoolului este însă variabilă, o
bună parte din cantitatea de alcool ingerată fiind metabolizată fie la nivelul stomacului, fie la
prima trecere prin ficat. Se distribuie bine în toate compartimentele organismului, inclusiv în
sistemul nervos central. Eliminarea din organism a etanolului se realizează predominant prin
metabolizare hepatică şi, în mai mică măsură, respirator (5%) şi pe cale renală nemodificicat
(2,5%). Metabolizarea constă în transformarea iniţială sub acţiunea alcooldehidrogenazei în
aldehidă acetică care ulterior este rapid transformată în acid acetic sub acţiunea
aldehiddehidrogenazei. Există alcooldehidrogenază şi la nivelul mucoasei gastrice, cantitatea
acesteia fiind mai mare la bărbaţi decât la femei. Datorită acestui fapt, şi datorită greutăţii
corporale mai mici a femeilor decât a bărbaţilor, aceeaşi cantitate de alcool ingerată realizează
alcoolemii mai mari la femei decât la bărbaţi.
În plus de aceasta, este de considerat şi faptul că, dacă alcoolul se ingeră pe stomacul plin
creşte timpul de contact al acestuia cu alcooldehidrogenaza din mucoasa gastrică şi astfel scade
cantitatea de alcool absorbită şi creşte timpul de absorbţie al alcoolului etilic, faza de absorbţie
fiind estimată la durata de 30 minute dacă ingestia se face pe stomacul gol, respectiv 90 minute
atunci când ingestia de alcool etilic are loc în timpul meselor principale sau imediat după
acestea.
Viteza maximă a procesului de metabolizare hepatică este de 100 – 125 mg/kg/oră. De
altfel, alcoolul etilic suferă un fenomen de prim prim pasaj hepatic, astfel incât 2,5% din
alcoolul ingerat este metabolizat de alcooldehidrogenaza gastrică şi la prima trecere prin ficat de
alcooldehidrogenaza hepatică.
Evoluţia concentraţiei plasmatice în timp a alcoolului etilic se apreciază cu ajutorul
ecuaţiei Widmark

D (doza de etanol absorbită)

Co =
G (greutatea corpului) * r

unde Co este concentraţia teoretică de alcool în sânge iar r este factorul de corecţie al
masei corporale, respectiv factorul Widmark.
Ecuaţia presupune absorbţia instantanee şi completă şi nu ia în calcul eliminarea
alcoolului etilic. Din acest motiv, practic, această ecuaţie supraestimează adesea concentraţia
maximă de alcool în sânge. În plus, utilizarea valorilor tradiţionale ale factorului Widmark de
0,7 pentru bărbaţi şi 0,6 la femei, tinde de asemenea să supraestimeze concentraţia plasmatică a
etanolului calculată conform acestei ecuaţii.
Mecanismul de acţiune al alcoolului etilic este în continuare incomplet elucidat. Se
consideră ca alcoolul acţionează nespecific la nivelul membranelor neuronale producând,
asemeni anestezicelor generale, deprimarea funcţiilor neuronale. Această teorie nu poate explica
însă faptul cert că alcoolul influenţează deopotrivă activitatea sinaptică pentru diferiţi
neurotransmiţători (glutamat, GABA) precum şi procesele intracelulare neuronale. Se cunoaşte
că alcoolul diminuă reactivitatea receptorilor NMDA la acţiunea glutamatului rezultând o
inhibare a transmiterii neuronale glutamatergice. În plus, alcoolul etilic produce o creştere a
influxului de Cl- mediat GABA cu accentuarea hiperpolarizării membranare.
Date actuale arată că alcoolul etilic influenţează şi activitatea receptorilor opioizi,
serotoninergici (dintre aceştia receptorii 5-HT2 şi 5-HT3 par a fi în principal implicaţi în
producerea efectelor nervos centrale ale alcoolului etilic), precum şi a receptorilor canabinoizi.
Intoxicaţia acută se manifestă diferit în funcţie de doză. La doze mici dezvoltă fenomene
dezinhibitorii. De obicei aceste fenomene dezinhibitorii determină comportamente diferite în
funcţie de profilul psihologic al consumatorului. Unele persoane devin foarte vesele (euforice),
altele triste, altele agresive, etc. Prin dezinhibiţie scade de asemenea discreţia şi capacitatea de a
păstra secrete.
La doze mai mari urmează o stare de sedare cu diminuarea progresivă a activităţii
psihomotorii, cu tulburări de echilibru şi cu instalarea ulterioară a unei stări de somn hipnotic.
Dozele foarte mari produc stare de comă asemănătoare celei produse de barbiturice.
Tratamentul intoxicaţiei acute cu etanol este, în principiu, asemănător cu tratamentul
intoxicaţiei acute cu barbiturice. O particularitate o constituie faptul că frecvent intoxicaţia acută
cu etanol se însoţeşte de fenomene hipoglicemice necesitând adesea administrarea de glucoză în
perfuzie. De asemenea, vărsătura şi eventual aspiraţia bronşică a acesteia sunt mult mai frecvente
în cazul comei alcoolice ceea ce creşte semnificativ riscul complicaţiilor infecţioase. La aceasta
contribuie şi mediul social în care se produce intoxicaţia acută cu alcool.
Intoxicaţia cronică sau etilismul cronic este frecvent şi se asociază cu o creştere
remarcabilă a frecvenţei unor boli cronice. Se pot produce ciroză hepatică, tulburări digestive,
ulcer, tulburări neurologice, sindrom Korsakoff. În cazul sindromului Korsakoff simptomul
cardinal este incapacitatea de a-şi reaminti informaţii noi în condiţiile unui nivel normal al stării
de conştienţă. Memoria imediată şi atenţia sunt normale. De asemenea, memoria datelor
dinaintea debutului bolii este relativ intactă dar memoria pentru evenimentele noi este sever
tulburată. Bolnvii sunt dezorientaţi în timp şi spaţiu şi incapabili să-şi reamintească informaţii
mai mult timp decât ţine memoria imediată.
Intoxicaţia cronică se caracterizează prin instalarea unei stări de toxicomanie şi
dependenţă foarte asemănătoare celei produse de sedativ-hipnotice.
Oprirea administrării etanolului la un etilic cronic poate duce la apariţia sindromului de
abstinenţă. Sindromul de abstinenţă la alcool este încrucişat cu sindromul de abstinenţă la
barbiturice. El este caracterizat prin triada tremor, delir, convulsii şi este cunoscut în literatură
sub denumirea de sindrom de abstinenţă de tip alcool-barbiturice. Pentru combaterea
sindromului de abstinenţă la alcool se preferă înlocuirea alcoolului cu sedativ-hipnotice şi
interzicerea consumului de alcool.
În cazul alcoolicilor cronici se poate face tratament de aversiune cu disulfiram.
Tratamentul se face numai în spital şi se poate începe numai după minim 12 ore de abstinenţă la
alcool. Acest tratament este util numai ca suport în cazul celor care vor să renunţe la alcool.
Disulfiramul este o substanţă puţin toxică dar care blochează ireversibil aldehid dehidrogenazele.
Intensitatea efectului depinde de dozele de disulfiram folosite iar la producerea acestuia participă
şi unii metaboliţi ai disulfiramului. Administrarea de alcool la persoanele tratate în prealabil cu
disulfiram duce la o acumulare excesivă în oraganism a acetaldehidei manifestată clinic prin
sindromul acetaldehidei (faţă fierbinte, greţă, vărsături, sete, dificultăţi respiratorii, dureri
toracice, hipotensiune marcată predominant în ortostatism, vertij, înceţoşarea vederii, stări
confuzive) după care apare o stare de extenuare şi se poate instala un somn profund.
Rolul administrării disulfiramului este de a sensibiliza persoana la alcool şi de a o face să
nu-şi mai dorească o experienţă atât de neplăcută cum este sindromul acetaldehidic şi, în
consecinţă, să nu mai dorească să consume alcool.
Efecte similare cu ale disulfiramului produc şi alte substanţe ca: metronidazolul,
hipoglicemiantele sulfonilureice şi unele cefalosporine.
Pe lângă disulfiram, naltrexona şi tiaprida s-au mai dovedit utile în tratamentul
etilismului cronic, intervenind prin mecanisme care nu sunt deocamdată clare.
Alcoolul etilic în cazul administrării concomitente cu alte substanţe medicamentoase
poate influenţa efectele farmacodinamice şi caracteristicele farmacocinetice ale acestora.
În intoxicaţia acută, etanolul inhibă metabolizarea unor medicamente cum ar fi warfarina,
fenitoina, rifampicina, barbituricele, ca urmare a influenţării CYP2E1.
În cazul consumului cronic de etanol există şi situaţii în care deşi este redusă
metabolizarea medicamentului, incidenţa reacţiilor adverse la respectivul medicament este
redusă (în cazul carbamazepinei de exemplu).
În final, trebuie să amintim utilizarea terapeutică a alcoolului etilic în tratamentul
intoxicaţiei cu alcool metilic. În această situaţie administrarea alcoolului etilic împiedică
transformarea alcoolul metilic la nivel hepatic în aldehidă formică, produsul toxic al acestuia, ca
urmare a faptului ca alcooldehidrogenaza are afinitate mai mare pentru alcoolul etilic decât
pentru alcoolul metilic, şi astfel permite eliminarea alcoolului metilic pe cale renală
netransformat. Este necesar să se realizeze concentraţii plasmatice de alcool etilic de 100mg/dl,
ceea ce necesită administrarea unei doze iniţiale de 50g alcool etilic, urmată de perfuzie sau
ingeatia a 10-12 g alcool etilic/oră timp de 7-8 ore minim.
 15. Stimulantele psihomotorii

Aceste substanţe tind sã stimuleze întreaga activitate a sistemului nervos central, efectul
acestora fiind complex şi include un efect asemãnãtor stãrii de trezire, diminuarea senzaţiei de
obosealã şi îmbunãtãţirea performanţelor motorii. Atenţia este modificatã de utilizarea acestor
substanţe, în sensul perceperii cu mai mare acurateţe a informaţiilor, dar şi prin creşterea vitezei
de prelucrare a acestora. Activitatea psihomotorie rãmâne coordonatã, chiar pentru doze mari din
aceste substanţe.
Efectele acestor substanţe sunt consecinţa excitãrii scoarţei cerebrale direct sau prin
intermediul sistemului reticulat activator ascendent, însã fãrã îmbunãtãţirea metabolismului
neuronal, ceea ce duce la o acumulare de cataboliţi. Aceşti cataboliţi determinã caracterul nociv
al substanţelor psihomotorii.
Principalele grupe de substanţe psihomotorii sunt derivaţii xantinici şi amfetaminele.
Derivaţii xantinici sunt reprezentaţi de Cafeinã, Teofilinã şi Teobrominã. Aceştia se
gãsesc în principal în plante precum: Coffea Arabica (cafea), Thea sinensis (ceai) şi Theobroma
cacao (cacao).
Cafeina sau cofeina (1-3-7 trimetilxantina) se gãseşte în principal în boabele de cafea şi
în frunzele de ceai alaturi de diverse proteine, aminoacizi (printre care acidul glutamic).
Cafeina este un stimulant psihomotor de intensitate moderatã, la care se adaugã diferite efecte
stimulante miocardice, bronhodilatatoare şi diuretice cu o duratã de acţiune de aproximativ 8
ore. Doze de aproximativ 200 mg cresc capacitatea de efort intelectual şi fizic, diminueazã
oboseala şi provoacã senzatie de vioiciune. Stimuleazã performanţele psihomotorii dacã acestea
nu necesita activitate motorie de mare fineţe (creşte frecvenţa erorilor). Alte efecte ale cafeinei
constau în stimularea contracţiei cardiace, stimulare însoţitã de creşterea consumului de oxigen
la nivel miocardic, vasodilataţie arteriolarã, uneori vasodilataţie coronarianã. Cafeina produce de
asemenea vasoconstricţie în teritoriul carotidian, stimuleazã secreţia gastricã clorhidropepticã şi
are un uşor efect diuretic prin creşterea fluxului sanguin renal şi inhibã reabsorbţia tubularã a
ionilor de sodiu.
Efectele cafeinei sunt rezultatul creşterii cantitãţii de AMPc din celule prin inhibarea
fosfodiesterazei (enzima responsabila de metabolizarea adenilatului ciclic). Multe din efectele
cafeinei sunt rezultatul antagonizãrii competitive a receptorilor pentru adenozinã. Stimularea
contracţiei musculaturii striate este produsã de eliberarea de ioni de calciu în citoplasmã din
reticulul sarcoplasmic.
Cafeina administratã oral este rapid şi complet absorbitã, prezenţa alimentelor în stomac
sau a alcoolului etilic nu inhibã semnificativ absorbţia la acest nivel. Strãbate cu mare usurinţã
membranele biologice, inclusiv bariera hematoencefalicã şi placenta. Se eliminã în cea mai mare
parte prin metabolizare hepaticã.
Se utilizeazã în tratamentul intoxicaţiei acute cu bãuturi alcoolice (100-500 mg injectate
subcutanat) şi poate fi utilã în tratamentul migrenei şi a altor tipuri de cefalee vascularã unde
beneficiul se datoreazã vasoconstricţiei în teritoriul carotidian. În migrenã se asociazã uneori cu
ergotaminã, un alt antimigrenos vasoconstrictor în teritoriul carotidian, cãreia îi creşte absorbţia;
existã numeroase preparate comerciale în acest sens cum ar fi cofedol sau cafergot. În cefaleea
obişnuitã cafeina se asociazã cu unele analgetice, antipiretice, antiinflamatorii cum ar fi acidul
acetilsalicilic şi paracetamolul sub forma unor diferite preparate comerciale cunoscute în general
sub numele de preparate antinevralgice (codamin, antinevralgic, antinevralgic forte, etc.).
Abuzul de cafea provoacã un grad ridicat de toleranţã. Dependenţa fizicã poate fi uneori
importantã, caracterizatã printr-un sindrom de abstinenţã manifestat în principal printr-o cefalee
uneori severã ce are caracter pulsatil. Cafeina nu produce însã adicţie (orice persoanã poate
renunţa oricãnd la consumul de cafea). Cantitãţile mari pot produce nervozitate, tremurãturi ale
extremitãţilor, tahicardie, extrasistole, fenomene de iritaţie gastricã şi fasciculaţii musculare prin
mobilizarea de calciu din reticulul endoplasmatic. Cafeina poate redresa o hipotensiune arterialã
dar nu agraveazã hipertensiunea arterialã.
Cocaina - alcaloid cu structurã estericã, se gãseşte în Erythroxylon coca şi la doze mici
are efecte stimulante psihomotorii cu euforie şi diminuarea senzaţiei de obosealã. Efectele sunt
consecinţa împiedicãrii recaptãrii norepinefrinei şi 5-hidroxi-triptaminei ceea ce creşte
disponibilul de catecolamine la nivelul sinapselor adrenergice din sistemul nervos central. Dacã
se repetã administrarea apar contracţii musculare involuntare, mişcãri stereotipe şi tendinţe
paranoide. În administrare cronicã produce reducerea cantitãţii de metaboliţi ai
neurotransmiţãtorilor, respectiv de 3-metoxi-4-hidroxifenetilenglicol şi de acid 5-hidroxi-
indolacetic. Metabolizarea cocainei se realizeazã prin hidrolizã la nivelul grupãrilor ester.
Benzoilecgonina, metabolit produs prin îndepãrtarea grupãrii metil, reprezintã metabolitul
eliminat în cea mai mare parte pe cale urinarã şi care persistã timp de douã pânã la 5 zile dupã
administrarea unei doze mari. Nu se utilizeazã sistemic datoritã riscului mare de reacţii adverse.
Amfetaminele - sunt medicamente de sintezã asemãnãtoare chimic efedrinei cu acţiune
stimulantã psihomotorie şi efecte anorexigene şi simpatomimetice.
Amfetamina ( amestec racemic de β fenilisopropilamina), la nivelul sistemului nervos
central produce stimularea scoarţei cerebrale, cel mai probabil prin stimularea sistemului
reticulat activator ascendent cu apariţia unor fenomene de excitaţie psihicã, senzaţie de bunã
dispoziţie, capacitate de concentrare ridicatã, activitate motorie sporitã, scãderea nevoii de somn
şi duratei acestuia şi micşorarea apetitului. Stimuleazã centrul respirator medular, provoacã
reacţie de trezire, iar efectul substanţelor medicamentoase care produc deprimarea substanţei
reticulate (barbiturice) este antagonizat.
La nivelul aparatului cardiovascular, amfetamina creşte presiunea arterialã sistolicã şi
diastolicã şi la doze mari poate provoca tahiaritmii. Debitul cardiac nu este modificat
semnificativ de dozele terapeutice, iar fluxul sangvin cerebral nu este modificat semnificativ. În
general, musculatura netedã reacţioneazã la fel ca în cazul administrãrii de amine
simpatomimetice. Contractã sfincterul vezicii urinare, efect pe care se bazeazã utilizarea
amfetaminelor în tratamentul enurezisului nocturn şi al incontinenţei urinare. Utilizarea clinicã
pentru a stimula activitatea psihomotorie, a îndepãrta senzaţia de obosealã şi a diminua
perioadele de somn la militari şi sportivi a dus la creşterea capacitãţii de efort şi la diminuarea
perioadelor de somn, îndepãrtarea oboselii prezintã riscuri ce depaşesc beneficiul. Îndepãrtarea
oboselii favorizeazã prelungirea excesivã a efortului, stimularea simpaticã va creşte riscul de
hipertermie şi dacã se utilizeazã timp îndelungat pot provoca prãbusire neuroendocrinã. Curele
prelungite cu doze mari de amfetaminã duc la scãderea performanţelor prin acumularea
fenomenului de obosealã.
 Se poate utiliza în narcolepsie, iar în situatia administrarii pentru a reduce durata de
somn, acesta nu poate fi indepartat în totalitate, iar la intreruperea administrarii, mecanismul
fiziologic de somn se poate reinstala chiar şi dupa doua luni.
Stimuleazã centrul respirator medular şi îndepãrteazã depresia nervos centralã produsã de
diverse medicamente. Acest lucru este posibil prin stimularea corticalã şi a sistemului reticulat
activator ascendent.
Se mai poate utiliza în sindromul hiperkinetic la copii, ca medicaţie adjuvantã în
Parkinsonism (persoanele ce nu tolereazã levodopa) şi enurezisul nocturn pentru cã stimuleazã
tonusul sfincterului vezicii urinare.
Deşi nu are proprietãţi analgezice eficiente, potenţeazã efectul analgezic al opioidelor.
Utilizarea în doze mari şi pentru perioade lungi de timp produce efecte nedorite cum
sunt: agitaţie, tremurãturi ale extremitãţilor, amplificarea reflexelor, logoree, anxietate, insomnie,
febrã şi uneori euforie. Uneori poate produce fenomene psihotice – confuzie, agresivitate, delir,
halucinaţii. La nivel cardiovascular produce cefalee, paloare sau hiperemie, palpitaţii, dureri
anginoase, tulburãri de ritm şi colaps circulator. Efectele adverse gastrointestinale sunt
reprezentate de uscãciune a gurii, gust metalic, anorexie, greaţã, vomã, crampe abdominale,
diaree.
Intoxicaţia acutã cu amfetaminã se caracterizeazã prin hipertensiune arterialã, paloare,
dureri anginoase, reacţii psihotice de tip paranoid şi apare la doze cuprinse între 2 şi 15 mg,
acestea fiind severe la peste 30 mg, dozele letale fiind cuprinse între 400-450 mg. Tratamentul
intoxicaţiei acute se face prin acidifierea urinei cu clorurã de amoniu şi creşterea ratei de
eliminare (administrare de Furosemid). De asemenea este necesarã administrarea de sedative şi
de antihipertensive precum nitroprusiatul de sodiu sau blocante α-adrenergice.
Metamfetamina - apropiatã chimic amfetaminei şi efedrinei, strãbate bariera
hematoencefalicã şi elibereazã adrenalinã şi alte amine biologic active şi inhibã transportul
intraneuronal şi la nivelul veziculelor de depozit, cât şi monoaminooxidaza (MAO).
Dozele mici au acţiune predominant nervos centralã, iar dozele mari produc creşterea
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, stimuleazã activitatea cardiacã si produc venoconstricţie
care creşte întoarcerea venoasã şi creşte astfel debitul cardiac. Rar utilizatã datoritã riscului de a
produce dependenţã şi toleranţã.
Dextroamfetamina – are acţiune intensã la nivelul SNC şi o acţiune mai puţin intensã la
nivel periferic, fiind recomandatã off-label pentru tratamentul obezitãţii, dar nu pe perioade lungi
datoritã riscului de apariţie al dependenţei, şi de-asemenea în tratamentul narcolepsiei şi
deficitului de atenţie.
Metilfenidatul (ritalin) - este un derivat de piperidinã cu efect stimulant psihomotor şi
simpatomimetic redus, ce acţioneazã mai selectiv asupra sistemului nervos central şi mai putin
asupra musculaturii netede. Se utilizeazã în primul rând in tratamentul narcolepsiei şi al
deficitului de atenţie. Se absoarbe dupã administrare oralã, realizând un vârf de concentraţie
plasmaticã dupa aproximativ douã ore. Timpul de înjumãtãţire este cuprins între 2 şi 6 ore.
Concentraţia la nivelul lichidului cefalorahidian este mai mare decât în plasma. Se eliminã pe
cale urinarã în proporţie de 80% sub formã de acid ritalinic. Este contraindicatã folosirea la
pacienţii cu glaucom.
Amfepramona (dietilpropiona) – este un simpatomimetic care se prezintã ca o
alternativã pentru dextroamfetaminã, cu mai puţine efecte adverse la nivel cardio-vascular şi la
nivelul sistemulul nervos central. Se utilizeazã în tratamentul obezitãţii.
Fenfluramina şi dexfenfluramina – sunt medicamente anorexigene, asemãnãtoare
structural amfetaminei. Iniţial utilizate ca antidepresive, s-a observat cã dupã administrarea lor
ca anorexigene, în funcţie de doza utilizatã şi de durata administrãrii, creşte incidenţa
afecţiunilor valvulare. Fenfluramina acţioneazã prin douã mecanisme: eliberarea serotoninei la
nivel neuronal şi împiedicarea recaptãrii acesteia. Serotonina induce saţietate prin acţiune asupra
receptorilor 5-HT2C şi 5-HT1B. Fenfluramina şi norfenfluramina au afinitate redusa pentru
receptorii 5-HT1B şi afinitate moderatã pentru receptorii 5-HT2C.
 16. Antipsihoticele

Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de medicamente utilizate în

tratamentul unor boli psihiatrice grave, numite psihoze, caracterizate, între altele, prin
importante tulburări cognitive şi de conştiinţă cu pierderea capacităţii de autoapreciere a bolii.
În general se acceptă că termenii antipsihotic şi neuroleptic sunt sinonimi, dar în literarura de
limbă anglo-saxonă se preferă termenul de antipsihotic pe când în literatura de limbă franceză
se preferă termenul de neuroleptic. În ultima vreme, apariţia unor antipsihotice cu reacţii
adverse mult mai puţin exprimate au făcut ca terminologia franceză să fie mai nuanţată,
uneori uşor ambiguă. Unii vorbesc de neuroleptice clasice şi de neuroleptice atipice (noile
antipsihotice), alţii vorbesc despre neuroleptice (antipsihoticele clasice) şi de antipsihotice
(noile neuroleptice atipice). Există şi situaţii în care toate aceste substanţe sunt numite
antipsihotice, termenul de sindrom neuroleptic fiind rezervat sindromului extrapiramidal
produs de antipsihoticele clasice cu o mult mai mare frecvenţă decât cu antipsihoticele atipice
(a se vedea mai jos).
Aceste medicamente, când se administrează în doze suficient de mari, cum sunt cele
utilizate în psihiatrie, determină în principal 4 tipuri de manifestări: efect antipsihotic, efect
sedativ, un sindrom extrapiramidal şi un sindrom vegetativo-litic şi endocrin.
Efectul antipsihotic se referă la faptul că aceste medicamente înlătură o serie de
manifestări psihiatrice severe cum ar fi iluziile patologice (percepţii deformate ale realităţii),
halucinaţiile (percepţii fără obiect), ideile delirante (idei patologice care contrazic realitatea)
şi delirul (tulburare complexă a gândirii care interesează întreaga personalitate a individului),
autismul (o izolare a bolnavului psihic în lumea sa patologică care este în discordanţă cu
lumea reală obiectivă), catatonia (flexibilitatea ceroasă), etc. Aceste manifestări sunt
înlăturate de neuroleptice practic nespecific, indiferent de boala sau entitatea patologică în
care apar, schizofrenie, paranoia, psihoze toxice, etc. Cele mai multe studii clinice de
eficacitate şi siguranţă au fost efectuate însă în schizofrenie, pentru alte psihoze, cum este
spre exemplu paranoia, fiind extrem de greu de recrutat bolnavi voluntari pentru efectuarea de
studii clinice. Din aceste considerente în toate rezumatele caracteristicilor produselor (RCP)
respective aprobate de autorităţile competente în domeniul medicamentului se fac referiri cu
precădere la schizofrenie. Indiscutabil efectul antipsihotic este util terapeutic, beneficiul
terapeutic devenind evident după aproximativ 3 săptămâni de tratament şi fiind maxim după
cca. 2-6 luni, mai ales în schizofrenie şi paranoia.
Efectul sedativ constă într-o diminuare globală a activităţii psihomotorii sub toate
aspectele. Sedarea produsă de medicamentele antipsihotice diferă însă calitativ de sedarea
produsă de medicamentele sedative-hipnotice. În cazul neurolepticelor sedarea pare să fie
datorată în special unei stări de indiferentism produsă de aceste medicamente. Bolnavul este
foarte puţin preocupat de stimulii exteriori şi reacţionează foarte puţin la aceştia cu excepţia
stimulilor dureroşi şi, în general, nocivi. Reactivitatea este mai slabă la stimulii condiţionaţi şi
învăţaţi decât la stimulii necondiţionaţi, fenomen care poate fi demonstrat şi la animale de
laborator în teste experimentale specifice. Totuşi, la fel ca medicamentele sedative-hipnotice,
medicamentele neuroleptice cresc timpul de reacţie, putând fi foarte dăunătoare la persoanele
care desfăşoară activităţi care necesită o reactivitate de bună calitate (cum ar fi conducătorii
auto) şi potenţează efectul sedativ sau hipnotic al altor medicamente sau al alcoolului etilic.
Neurolepticele nu produc însă, administrate singure, somn anestezic. O caracteristică aproape
definitorie a efectului sedativ al medicamentelor neuroleptice este scăderea marcată a
agresivităţii. Acest efect este vizibil practic în toate cazurile şi poate fi demonstrat şi la
animale de laborator în teste specifice. Efectul sedativ este benefic la bolnavii psihici agitaţi,
dar la persoanele normale el este în general neplăcut resimţit, apărând ca reacţie adversă.
Scăderea agresivităţii este întotdeuna utilă la bolnavii psihici agresivi.
Sindromul extrapiramidal este practic întotdeauna prezent la antipsihoticele clasice
la dozele mari utilizate în psihiatrie (apare la peste 50-80% din bolnavii trataţi cu
antipsihotice tipice). Tipic, se manifestă sub forma unui sindrom hiperton hipokinetic,
asemănător bolii Parkinson, care apare din prima lună de tratament şi diminuează uşor în
intensitate în următoarele 2-4 luni. Uneori se manifestă parţial, ca acatisie (nelinişte şi agitaţie
motorie cu tendinţă de a mişca în continuu picoarele), sau localizat sub formă de reacţii
distonice - extensia cefei, crize oculogire, torticolis, protruzia limbii, mişcări periorale, etc.
De obicei, aceste fenomene localizate dispar relativ repede. La un număr important de
bolnavi, cca. 40 %, după mai mulţi ani de tratament pot să apară fenomene de dischinezie
tardivă care se manifestă, în principal, prin mişcări coreoatetozice, sunt în general severe şi,
de regulă, nu răspund la tratament. Un număr foarte mic de bolnavi pot prezenta un sindrom
extrapiramidal extrem de sever cunoscut sub numele de sindrom neuroleptic malign
caracterizat prin rigiditate musculară severă, hipertermie, transpiraţie şi deshidratare, care
impune oprirea de urgenţă a oricărui tratament neuroleptic. Manifestările extrapiramidale sunt
indiscutabil dăunătoare. Cu excepţia diskineziilor tardive, ele sunt însă, de obicei, reversibile
la oprirea tratamentului, diminuează în intensitate în timp şi sunt parţial reversibile prin
administrarea de medicamente anticolinergice centrale. Din păcate, aceste efecte
extrapiramidale nu pot fi privite la ora actuală decât ca un preţ pe care trebuie să îl plătească
bolnavul psihic pentru tratamentul bolii de care suferă.
Fenomenele vegetativo-litice şi endocrine sunt multiple şi de importanţă foarte
variabilă. Multe dintre ele sunt dăunătoare, apărând ca reacţii adverse, altele pot fi utile
terapeutic în diverse contexte clinice. Aceste efecte diferă de la un preparat la altul şi se
manifestă dominant prin efecte -adrenolitice sau antimuscarinice. Unul din cele mai
frecvente efecte simpatolitice constă în producerea unei hipotensiuni arteriale cu un foarte
pronunţat caracter ortostatic. Fenomenul este important putând fi cauză de accidente. El poate
fi atenuat prin informarea bolnavului de a se ridica lent din poziţia orizontală în poziţie
verticală, dar bolnavul psihic este, de regulă, mai puţin cooperant. Fenomenele
parasimpatolitice sunt, în general, tipic atropinice constând în uscăciunea gurii, tulburări de
vedere, constipaţie, tahicardie, agravarea glaucomului sau producerea de retenţie acută de
urină cu glob vezical, în special la bolnavii cu adenom de prostată. Un fenomen vegetativo-
litic important este considerat efectul antivomitiv. El este prezent la toate medicamentele
neuroleptice şi apare la doze mult mai mici decât efectul antipsihotic. Spre exemplu, pentru
clorpromazină, medicamentul antipsihotic de referinţă, efectul antivomitiv apare la doze
cuprinse între 25-100 mg pe zi, pe când pentru efectul antipsihotic acest medicament se
utilizează în doze care merg către valori cuprinse între 600-800 mg pe zi. La dozele mici la
care apare efectul antivomitiv, de obicei nu se manifestă efectul extrapiramidal, ceea ce
permite utilizarea unora dintre medicamentele neuroleptice ca antivomitive în medicina
internă. Totuşi, chiar şi la aceste doze mici utilizate ca antivomitive, uneori se pot produce
efecte extrapiramidale în special la adolescenţi. Ele se manifestă sub forma unor crize
distonice parţiale la nivelul capului şi gâtului (extensii ale capului şi gâtului cunoscute, în
general, sub numele de crize de plafonare), tranzitorii şi lipsite de periculozitate, deşi uneori
sunt spectaculoase. Un alt efect încadrat în această categorie constă în deprimarea centrului
termoreglator hipotalamic. Aceasta transformă organismul, într-o oarecare măsură, din
homeoterm în poichiloterm, astfel încât temperatura corpului se modifică, sub influenţa
acestor medicamente, în funcţie de temperatura mediului înconjurător. Dacă temperatura
mediului înconjurător este crescută, temperatura corpului creşte, pe când dacă temperatura
mediului înconjurător este scăzută, temperatura organismului scade. Efectul de scădere a
temperaturii organismului sub influenţa neurolepticelor şi a temperaturii ambientale scăzute
este cunoscut sub numele de efect hipotermizant al neurolepticelor. El poate fi util în
anumite situaţii clinice. Spre exemplu, acest efect este util pentru producerea hipotermiei
controlate la bolnavii care necesită intervenţii chirurgicale pe cord deschis. Scăderea
temperaturii organismului scade intensitatea proceselor metabolice, ceea ce permite creşterea
rezistenţei organismului la hipoxie în cursul intervenţiilor chirurgicale pe cord deschis. De
asemenea, acest efect hipotermizant poate fi util terapeutic în anumite situaţii excepţionale de
hiperpirexie care nu cedează la medicamente antipiretice. Administrarea de neuroleptice
asociată cu împachetări reci sau cu duşuri reci permite întotdeauna scăderea temperaturii
organismului. Efectul hipotermizant al neurolepticelor trebuie însă diferenţiat foarte clar de
efectul atipiretic al medicamentelor analgezice, antipiretice, antiinflamatorii. Medicamentele
antipiretice scad temperatura organismului numai dacă este crescută patologic, numai până la
normal şi indiferent de temperatura mediului ambiant. Medicamentele neuroleptice scad
temperatura organismului indiferent de valoarea acesteia, dar numai dacă temperatura
mediului ambiant este scăzută. Dintre efectele endocrine cel mai important constă în
creşterea secreţiei de prolactină. Acest efect apare la toate neurolepticele iar consecinţele
sale diferă la bărbaţi faţă de femei. La bărbaţi apar ginecomastie, scăderea libidoului şi a
potenţei sexuale. Fenomenele pot fi accentuate prin scăderea capacităţii de erecţie, ca urmare
a efectelor vegetativo-litice. La femei se produc fenomene precum oligomenoree, galactoree,
angorjarea sânilor. Unele din medicamentele neuroleptice produc, în funcţie de preparat,
scăderea secreţiei de STH sau deprimarea funcţiei corticosuprarenale în condiţii de stress. De
asemenea, unele neuroleptice, prin blocarea unor receptori histaminergici de tip H1, produc
creşterea poftei de mâncare cu obezitate şi dislipidemie. De obicei aceste medicamente, prin
blocarea receptorilor histaminerici H1, sunt şi intens sedative, adăugând efectului sedativ de
tip neuroleptic, descris mai sus, o componentă sedativă de tipul sedării produse de
medicamentele sedative-hipnotice.
Nu toate efectele de mai sus sunt la fel de importante pentru toate medicamentele
antipsihotice. Dintre antipsihoticele clasice, unele din aceste medicamente prezintă un foarte
intens efect sedativ şi un mai puţin exprimat sindrom extrapiramidal, pe când alte
medicamente prezintă un foarte intens exprimat sindrom extrapiramidal cu un mai puţin
intens efect sedativ. Medicamentele din prima categorie sunt numite, de obicei, antipsihotice
de tip sedativ şi sunt, de regulă, antipsihotice cu potenţă mică, pe când cele din a doua
categorie sunt numite antipsihotice de tip incisiv şi sunt, de obicei, antipsihotice cu potenţă
mare.
În ultima vreme au apărut o serie de medicamente antipsihotice numite antipsihotice
atipice, sau antipsihotice de generaţia a II-a, la care efectul extrapiramidal este foarte slab
exprimat, deşi efectul antipsihotic este, practic, de aceeaşi intensitate ca şi la antipsihoticele
tipice, clasice sau de generaţia I. Dacă la antipsihoticele tipice frecvenţa efectului
extrapiramidal poate să atingă şi 80% din bolnavii trataţi, la antipsihoticele atipice frecvenţa
efectului extrapiramidal nu depăşeşte, în general, 20-30% din bolnavii trataţi.
Mecanismul de acţiune al acestor medicamente este greu de studiat în special
datorită lipsei modelelor experimentale de boală psihică la animale de laborator. Este greu de
spus dacă animalele de laborator prezintă iluzii patologice sau halucinaţii şi este greu de spus
dacă animalele de laborator gândesc pentru a putea decide dacă prezintă elemente de gândire
patologică precum ideile delirante şi delirul. Numai unele din efectele specifice acestor
medicamente pot fi testate prin metode experimentale la animale de laborator cum este, de
pildă, efectul antiagresiv sau capacitatea acestor medicamente de a influenţa mai mult
reflexele condiţionate decât reflexele necondiţionate. Din punct de vedere al receptorilor
farmacologici implicaţi, medicamentele antipsihotice, cu mari diferenţe de la un preparat la
altul, blochează foarte mulţi dintre receptorii farmacologici din creier printre care receptori
dopaminergici, receptori adrenergici, receptori colinergici, receptori histaminergici, receptori
serotoninergici, etc. Singurii receptori farmacologici care sunt blocaţi de absolut toate
medicamentele antipsihotice sunt însă receptorii dopaminergici şi la ora actuală se acceptă că
efectul antipsihotic este datorat blocării receptorilor dopaminergici din creier. În
sprijinul acestei teorii, unanim acceptată, vin, de asemenea, o serie de alte fapte cum ar fi
acelea că medicamentele care cresc disponibilul de dopamină din creier pot fi cauză de
fenomene psihotomimetice, inclusiv halucinaţii, sau faptul că în creierul bolnavilor psihotici
decedaţi şi care nu au urmat un tratament cu medicamente neuroleptice s-a decelat o
concentraţie crescută de receptori dopaminergici. Un alt argument în favoarea implicării
receptorilor dopaminergici în patogenia psihozelor îl constituie, de asemenea, efectul
antipsihotic al rezerpinei, medicament care epuizează depozitele de dopamină din creier.
Rezerpina nu se mai utilizează însă ca antipsihotic. Teoria conform căreia efectul antipsihotic
este datorat blocării receptorilor dopaminergici din creier este atât de acceptată încât, la ora
actuală, testarea experimentală non-clinică a medicamentelor antipsihotice se efectuează pe
bază de teste care evaluează în ce măsură aceste substanţe blochează receptorii dopaminergici
din creier. Unul din testele non clinice care se corelează foarte bine cu efectul antipsihotic la
om este, spre exemplu, testul de protejare faţă de voma produsă de apomorfină la câine
(apomorfina produce vomă prin stmularea unor receptori dopaminergici din creier). În
sistemul nervos central există cel puţin 3 zone bogate în receptori dopaminergici: creierul
limbic, sistemul nigro-striat şi sistemul hipotalamic. Se consideră că blocarea receptorilor
dopaminergici de la nivelul creierului limbic este responsabilă de efectul antipsihotic,
blocarea receptorilor dopaminergici de la nivelul sistemului nigro-striat este responsabilă de
efectele extrapiramidale, iar blocarea receptorilor dopaminergici de la nivel hipotalamic este
responsabilă de efectele vegetativo-litice şi endocrine ale acestor medicamente. Aceasta
înseamnă că, din păcate, efectul antipsihotic este obligatoriu asociat cu efecte extrapiramidale
şi cu efecte vegetativo-litice şi endocrine. Spre deosebire de sistemul limbic şi sistemul
hipotalamic, la nivelul sistemului nigro-striat dopamina este probabil într-un echilibru
dinamic cu acetilcolina. Foarte probabil, la acest nivel, acetilcolina controlează eliberarea
sinaptică de dopamină prin intermediul unor receptori muscarinici. Aceasta face ca asocierea
de medicamente anticolinergice (antimuscarinice) centrale, de tipul trihexifenidilului, la
medicamemntele antipsihotice, să diminueze efectele extrapiramidale ale neurolepticelor, fără
să influenţeze efectul lor antipsihotic.
Au fost descrise până la ora actuală 5 tipuri de receptori dopaminergici notate cu D1-5,
toţi din categoria receptorilor cuplaţi cu proteine G. Receptorii D1 şi D5 sunt cuplaţi cu
proteine de tip Gs, acţionează prin creşterea sintezei de AMPc intracelular şi sunt numiţi
receptori de tip D1 (D1 like) iar receptorii D2, D3 şi D4 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gi,
acţionează prin scăderea cantităţii de AMPc intracelular şi sunt numiţi receptori de tip D2 (D2
like). Pentru efectul antipsihotic sunt importanţi, foarte probabil, numai receptorii de tip D2,
şi în special receptorii D2, dar, din păcate, tot aceşti receptori sunt implicaţi şi în efectele
extrapiramidale şi efectele vegetativo-litice şi endocrine. Pare să existe totuşi o diferenţă în
ceea ce priveşte nivelul de blocare a receptorilor dopaminergici în producerea diverselor
efecte ale neurolepticelor. Astfel, spre exemplu, se apreciază că efectul extrapiramidal devine
manifest numai la un grad de blocare a receptorilor dopaminergici de peste 80%, pe când
efectul antipsihotic este prezent chiar la grade de blocare a receptorilor dopaminergici de 30-
60%. În măsura în care medicamentele antipsihotice, pe lângă receptorii dopaminergici de tip
D2, blochează şi unii receptori colinergici de tip muscarinic din creier, sindromul
extrapiramidal este mai puţin exprimat, aşa cum se întâmplă uneori la medicamentele
antipsihotice atipice.
Un rol deosebit de important în determinarea profilului farmacologic al
medicamentelor neuroleptice pare să îl şi aibă receptorii serotoninergici. Receptorii
serotoninergici sunt grupaţi în 7 tipuri notate cu 5-HT1-7. Unele din aceste tipuri prezintă
subtipuri. Receptorul 5-HT1 prezintă 5 subtipuri notate cu 5-HT1A-F, enumerarea sărind peste
subtipul 5-HT1C care, pe baza structurii sale, este astăzi denumit 5-HT2C. Receptorul 5-HT2
prezintă 3 subtipuri notate cu 5HT2A-C. Receptorii serotoninergici fac parte din categoria
receptorilor cuplaţi cu proteinele G, cu excepţia receptorilor 5-HT3 care sunt de tip canale
ionice pentru sodiu, potasiu şi calciu. Receptorii 5-HT1 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gi,
acţionând prin scăderea cantităţii de AMPc intracelular, receptorii de tip 5-HT4-7 sunt cuplaţi
cu proteine de tip Gs, acţionând prin creşterea cantităţii de AMPc intracelular, iar receptorii
de tip 5-HT2 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gq, acţionând prin creşterea activităţii fosfolipazei
C şi, prin urmare, a diacilglicerolului şi inozitoltrifosfatului intracelular.
Cel mai mare interes pentru efectul antipsihotic par să prezinte la ora actuală
receptorii 5-HT2A, în special legat de faptul că noile antipsihotice, numite atipice, care sunt
mai bine suportate în terapeutică în ceea ce priveşte manifestările extrapiramidale, pe lângă
receptorii dopaminergici, blochează şi receptorii serotoninergici de acest tip. În principiu, s-au
adus două explicaţii. Una din aceste explicaţii are în vedere posibilitatea ca blocarea
receptorilor 5-HT2A să aducă un plus de efect antipsihotic fără un efect extrapiramidal, iar o a
doua explicaţie, mult mai probabilă, susţine posibilitatea diminuării efectelor extrapiramidale
datorate blocării dopaminergice prin blocarea serotoninergică, având în vedere că blocarea
receptorilor 5-HT2A creşte eliberarea de dopamină în corpul striat.
Receptorii serotoninergici au fost implicaţi însă în variate funcţii ale sistemului nervos
central. Receptorii de tip 5-HT1 au fost implicaţi în producerea efectului antidepresiv, în
special receptorii 5-HT1A şi 5-HT1B. Receptorii 5-HT2 sunt bine reprezentaţi în cortex şi în
sistemul extrapiramidal, iar receptorii 5-HT2C par să fie implicaţi, în mod special, în
fenomenele de anxietate, având în vedere că agoniştii selectivi ai acestor receptori sunt
capabili să producă anxietate şi panică la om, iar blocanţii selectivi ai acestor receptori
prezintă proprietăţi anxiolitice la animale de laborator. În funcţie de tipul de receptori
serotoninergici blocaţi concomitent cu blocarea receptorilor dopaminergici, noile
medicamente antipsihotice atipice dobândesc, pe lângă efectul neuroleptic clasic, o serie de
proprietăţi suplimentare cum ar fi un efect antidepresiv, sau un efect anxiolitic, etc., ceea ce le
particularizează.
Farmacocinetica medicamentelor neuroleptice este foarte variabilă de la un preparat
la altul. În general se absorb digestiv suficient de bine pentru a putea fi administrate pe cale
orală dar, uneori, administrarea intramusculară realizează concentraţii sanguine de până la 4
ori mai mari decât administrarea orală (prin şuntarea circulaţiei hepatice). Medicamentele
antipsihotice se leagă, în general, mult de proteinele plasmatice şi de structurile lipidice şi
pătrund cu uşurinţă în structurile bogate în lipide şi în special în creier. Traversează cu
uşurinţă majoritatea membranelor biologice, inclusiv bariera feto-placentară. Eliminarea lor
din organism prin hemodializă, în general, nu este posibilă. În mod normal ele se elimină din
organism prin metabolizare hepatică, iar această metabolizare este, de obicei, foarte complexă
generând foarte mulţi metaboliţi, uneori peste 20. De regulă, metaboliţii sunt inactivi din
punct de vedere farmacologic şi hidrosolubili putându-se elimina pe cale urinară, dar există şi
situaţii când prin metabolizare rezultă produşi de metabolism activi farmacologic. Timpul de
înjumătăţire este în general lung şi de obicei efectul farmacologic durează mai mult de 24 de
ore, ceea ce încurajează administrarea lor într-o singură priză pe 24 de ore, fapt care este
foarte avantajos din punct de vedere al terapiei bolnavului psihic. Există şi preparate
farmacologice retard sau de depozit al căror efect se menţine relativ îndelungat, ceea ce
permite utilizarea lor ca tratament de întreţinere.
Utilizarea terapeutică principală a medicamentelor neuroleptice este pentru
tratamentul psihozelor, situaţie în care înlătură manifestările psihopatologice indiferent de
boala psihică în care apar, schizofrenie, paranoia, psihoze organice, psihoze toxice produse de
variate substanţe chimice, etc. Până la apariţia acestor medicamente (începând cu 1950),
bolile psihice nu puteau fi tratate, iar bolnavii psihici erau, practic, încarceraţi şi supuşi la
tratamente uneori inumane. În cazul bolnavilor psihici agitaţi sau agresivi se preferă
medicamentele neuroleptice de tip sedativ, eventual administrate injectabil în faza acută,
severă a bolii. Acestea au redus foarte mult necesitatea unor metode foarte dure de tratament,
cum ar fi cămaşa de forţă. La bolnavii mai puţin agitaţi, şi care nu sunt agresivi, se poate
asocia un neuroleptic de tip sedativ cu un neuroleptic de tip incisiv, pentru obţinerea unui
maxim de efect antipsihotic, cu un minim de reacţii adverse de tip sedativ şi extrapiramidal.
Pentru diminuarea reacţiilor adverse extrapiramidale, se pot asocia medicamente blocante ale
receptorilor colinergici de tip muscarinic din creier, de tipul trihexifenidilului.
Medicamentele antipsihotice atipice, care produc un sindrom extrapiramidal mai slab
exprimat, se pot administra singure.
Dacă un bolnav nu a răspuns la tratamentul cu un antipsihotic, există posibilitatea ca el
să răspundă la un alt antipsihotic, motiv pentru care este, în general, încurajată schimbarea
antipsihoticului în caz de eşec terapeutic. De obicei, dacă s-a început tratamentul cu un
antipsihotic tipic care nu a avut efect, se înlocuieşte antipsihoticul tipic cu un antipsihotic
atipic. Unele antipsihotice atipice sunt însă considerate ca antipsihotice de rezervă, datorită
reacţiilor adverse pe care le produc. Astfel, spre exemplu, olanzapina este considerată un
antipsihotic de a III-a alegere, datorită riscului de obezitate şi dislipidemie, iar clozapina este
considerată un antipsihotic de a IV-a alegere, datorită riscului de agranulocitoză. Clozapina
este, însă, un medicament considerat foarte eficace în caz de eşec terapeutic al altor
antipsihotice.
Foarte adesea, după remisiunea episodului psihotic, bolnavul continuă terapia cu o
doză mică de antipsihotic, ca tratament de întreţinere, pe o perioadă lungă de timp, ceea ce
este în măsură să scadă frecvenţa recăderilor. În principiu, orice recădere beneficiază de un
nou tratament neuroleptic, dar psihiatrii apreciază, în general, că o creştere a frecvenţei
recăderilor creşte riscul de dezvoltare a unei demenţe.
Medicamentele antipsihotice sunt utilizate, uneori, şi în tratamentul unor manifestări
psihotice care apar în afara psihozelor cognitive, cum ar fi manifestările psihotice din
demenţe, manifestările psihotice din depresia psihotică, manifestările psihotice din psihoza
maniaco-depresivă, etc. Antipsihoticele atipice s-au dovedit prin studii clinice cu o eficacitate
aparte în tratamentul unor manifestări afective (a se vedea 19. Antidepresivele, 20.
Antimaniacalele, 21. Stabilizatoarele dispoziţiei).
În medicina internă, medicamentele neuroleptice se folosesc de obicei, ca
antivomitive, când se administrează în doze foarte mici, în general foarte bine suportate
comparativ cu dozele mari utilizate în psihiatrie.
Reacţiile adverse cele mai frecvente ale antipsihoticelor clasice au fost deja descrise
şi apar în special la dozele mari utilizate în psihiatrie. Dezechilibrele vegetative şi endocrine,
hipotensiunea ortostatică şi tulburările extrapiramidale apar în aceste cazuri la peste 50-80%
din bolnavii trataţi în cazul antipsihoticelor clasice. La dozele mici folosite ca antivomitive
aceste reacţii adverse apar foarte rar şi sunt tranzitorii şi puţin semnificative. Mai pot apărea
reacţii adverse alergice sau, pentru unele din ele, importante efecte antimuscarinice inclusiv
agravarea glaucomului sau producerea de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostată.
Necesită multă prudenţă în asociere cu medicamente sedative şi sunt contraindicate în coma
barbiturică pe care o agravează. Pot agrava, de asemenea, boala Parkinson şi epilepsia. La
bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală trebuiesc administrate în doze mai mici. Sunt de
evitat în sarcină şi la femeia care alăptează.
Structura chimică a medicamentelor antipsihotice poate fi foarte variată: fenotiazine,
tioxantene, butirofenone, difenilbutilpiperidine, dibenzoxazepine, dibenzotiazepine, indolone,
benzamide şi altele.
Fenotiazinele sunt una din structurile chimice de referinţă în domeniul
antipsihoticelor. Nucleul fenotiazinic este o structură triciclică constituită din două nuclee
fenolice (feno) unite printr-un atom de sulf (tia) şi un atom de azot (azo). Atomul de azot,
situat în poziţia 10 a nucleului fenotiazic, prezintă un substituent cunoscut sub numele de
catenă laterală şi care poate fi alifatic, piperidinic sau piperazinic. La unul din inelele
benzenice, în poziţia 2 a nucleului fenotiazinic, există uneori un radical avid de electroni şi
care creşte eficacitatea. Se apreciază că această structură se suprapune parţial peste structura
dopaminei, ceea ce explică faptul că aceste medicamente blochează receptorii dopaminergici.
Toate antipsihoticele fenotiazinice au proprietăţile caracteristice medicamentelor antipsihotice
tipice, dar există unele particularităţi legate, în special, de natura catenei laterale.
Fenotiazinele cu catenă laterală alifatică, care prezintă la azotul din poziţia 10 o catenă
propilaminică, sunt antipsihotice de tip sedativ şi au, în general, potenţă mică. Blocarea -
adrenergică este relativ puternică ceea ce face ca hipotensiunea arterială ortostatică să fie
relativ frecventă. Cele mai cunoscute medicamente din această grupă sunt clorpromazina şi
levomepromazina. Medicamentul de referinţă este clorpromazina şi are ca unitate de doză 25
mg. Ca antipsihotic se utilizează în doze de ordinul 200-800 mg pe zi. Ca antivomitiv se
utilizează în doză de 25 mg la nevoie, putându-se merge până la, cel mult, 100 mg pe zi.
Fenotiazinele cu nucleu piperidinic la catena laterală sunt, de asemenea, neuroleptice de
tip sedativ, dar cu potenţă medie. Efectele lor vegetativo-litice sunt relativ slab exprimate şi se
caracterizează printr-un important efect anxiolitic. Cel mai important medicament din această
grupă este tioridazina. Fenotiazinele cu nucleu piperazinic la catena laterală sunt
neuroleptice de tip incisiv. Ele au potenţă mare fiind active în doze mici. Provoacă frecvent
un marcat sindrom extrapiramidal dar efectul sedativ şi efectele vegetativo-litice sunt relativ
slab exprimate. Din această grupă fac parte medicamente cum ar fi trifluoperazina şi
flufenazina. Flufenazina există şi sub o formă retard, flufenazină decanoat (exemplu
preparatul comercial moditen depot), care se administrează la intervale mari de timp, ceea ce
poate fi avantajos la bolnavii care nu cooperează sau ca tratament de întreţinere.
Antipsihoticele tioxantenice au structură chimică asemănătoare fenotiazinelor, numai
că atomul de azot din poziţia 10 este înlocuit de un atom de carbon, iar de acest atom se leagă
o catenă laterală printr-o dublă legătură. Cele cu catenă laterală alifatică, cum este
clorprotixenul, sunt antipsihotice de tip sedativ foarte asemănătoare clorpromazinei. Cele cu
catenă laterală piperazinică, cum sunt clopentixolul şi flupentixolul, sunt antipsihotice de
tip incisiv, au potenţă mare, dar uneori pot prezenta şi efecte sedative semnificative.
Flupentixolul prezintă, de asemenea, importante efecte anxiolitice şi există şi în forme
farmaceutice de depozit, cum este flupentixolul decanoat, care are o durată lungă de acţiune
(de exemplu preparatul comercial fluanxol depot).
 Fig. nr. 16.1. Structura chimică a nucleului fenotiazinic şi a nucleului tioxantenic comparativ cu
structura chimică a dopaminei. Nucleul fenotiazinic este constituit din două inele benzenice unite
între ele printr-un atom de sulf şi un atom de azot. La nucleul tioxantenic atomul de azot din poziţia
10 este înlocuit cu un atom de carbon. În poziţia 10 a nucleului se găseşte un radical, notat în figură
R1, şi numit catenă laterală, iar în poziţia 2 poate să existe un radical avid de electroni, notat în figură
R2 .

Antipsihoticele butirofenonice sunt reprezentate, în primul rând, de haloperidol care

este un neuroleptic de tip incisiv, cu potenţă mare, foarte activ ca antipsihotic, cu proprietăţi
sedative relativ slabe, dar care prezintă frecvent fenomene extrapiramidale.
Sulpirida este un neuroleptic cu structură de aminoetilbenzamidă. Medicamentul
prezintă interes de farmacologie fundamentală pentru că, spre deosebire de alte neuroleptice,
este un blocant selectiv al receptorilor dopaminergici de tip D2, fără să blocheze, practic,
receptorii de tip D1. Ca antipsihotic, sulpirida se manifestă ca un neuroleptic de tip incisiv cu
potenţă asemănătoare cu a clorpromazinei. Practic, sulpirida este o dovadă că receptorii
dopaminergici de tip D2 sunt implicaţi atât în efectul antipsihotic cât şi în producerea
reacţiilor adverse caracteristice neurolepticelor.
Antipsihoticele atipice, numite uneori şi antipsihotice de generaţia a II-a, sunt o serie
de medicamente relativ recent intrate în terapeutică, care prezintă efect antipsihotic, probabil
de aceeaşi intensitate ca şi antipsihoticele clasice, dar un sindrom extrapiramidal relativ slab
exprimat. Dacă la antipsihoticele clasice sindromul extrapiramidal apare cu o frecvenţă de
aproximativ 50-80% din bolnavii trataţi, în cazul antipsihoticelor atipice frecvenţa de apariţie
a sindromului extrapiramidal nu depăşeşte, în general, 20-30% din bolnavii trataţi. Există însă
şi studii care demonstrează că ar exista şi unele diferenţe de eficacitate, nu numai de
siguranţă, între antipsihoticele clasice şi antipsihoticele atipice. Spre exemplu, se afirmă că
toate antipsihoticele sunt la fel de active faţă de manifestările pozitive ale psihozelor (de
exemplu halucinaţiile) dar că antipsihoticele atipice sunt mai eficace decât antipsihoticele
clasice faţă de manifestările negative ale bolii psihice (de exemplu autismul).
S-au emis foarte multe ipoteze privind mecanismul de acţiune al acestor medicamente
şi posibilitatea ca efectul antipsihotic să poată fi obţinut şi printr-un alt mecanism de acţiune
decât blocarea receptorilor dopaminergici de tip D2. Cel mai probabil este însă ca efectul
antipsihotic să fie produs şi de aceste medicamente tot prin blocarea receptorilor
dopaminergici de tip D2, dar sindromul extrapiramidal să fie antagonizat prin blocarea altor
receptori farmacologici şi în special a receptorilor serotoninergici de tip 5-HT2A. Astfel, spre
exemplu, dacă pentru antipsihoticele clasice, precum clorpromazina şi haloperidolul, raportul
între blocarea receptorilor serotoninergici şi a celor dopaminergici este de 0,3 şi, respectiv,
0,016, pentru antipsihoticele atipice acest raport este mult mai mare, fiind de 11 pentru
ziprasidonă, 6,9 pentru pentru risperidonă, 5,5 pentru clozapină, 4,4 pentru olanzapină,
ziprasidona, risperidona, clozapina şi olanzapina făcând parte din categoria
antipsihoticelor atipice. Unele din aceste antipsihotice atipice au efect extrapiramidal redus şi
prin blocarea receptorilor muscarinici din corpul striat. În plus de aceasta, unele din
antipsihoticele atipice blochează, de asemenea, receptorii serotoninergici de tip 5-HT1A şi 5-
HT1B sau împiedică recaptarea serotoninei sau a noradrenalinei, ceea ce le asigură, în plus, un
efect antidepresiv, uneori de mare importanţă în tratamentul anumitor forme de psihoze. De
asemenea, aceste medicamente sunt antimaniacale şi stabilizatoare ale dispoziţiei. Probabil că
acest caracter atipic este asigurat tocmai de faptul că aceste medicamente acţionează
concomitent asupra mai multor tipuri de receptori farmacologici, ceea ce este semnalat,
uneori, în literatura de specialitate prin sigla MARTA (multi acting receptor targeted
antipsychotic). Printre receptorii din sistemul nervos central blocaţi de antipsihoticele atipice
sunt de asemenea receptorii histaminergici H1 care sunt blocaţi de aceste medicamente în
diverse grade, în funcţie de fiecare medicament în parte. Blocarea acestor receptori aduce un
plus de sedare de tipul celei produse de medicamentele sedative-hipnotice şi creşte pofta de
mâncare generând creştere ponderală, şi chiar obezitate şi dislipidemie, fenomene a căror
intensitate nu este însă la fel de mare la toate aceste medicamente.
Ziprasidona este un medicament care blochează receptorii dopaminergici de tip D2,
receptorii serotoninergici de tip 5-HT2A, 5-HT2C şi 5-HT1D, dar este un agonist al receptorilor
5-HT1A. Inhibă de asemenea recaptarea noradrenalinei şi a serotoninei din fantele sinaptice
prin fixarea de transportorii corespunzători (NET şi SERT). Afinitatea pentru receptorii
histaminergici H1 şi 1 adrenergici este moderată, iar afinitatea faţă de receptorii muscarinici
de tip M1 este neglijabilă. Este eficace ca antipsihotic, iar frecvenţa sindromului
extrapiramidal este mică prin comparaţie cu antipsihoticele tipice.
Risperidona blochează receptorii dopaminergici D2 şi receptorii serotoninergici 5-
HT2 ceea ce explică efectul antipsihotic intens cu efect extrapiramidal slab exprimat.
Risperidona se leagă, de asemenea, la nivelul receptorilor adrenergici 1 şi, cu afinitate mai
mică, la nivelul receptorilor histaminergici H1 şi 2 adrenergici, dar nu are afinitate pentru
receptorii colinergici. Este un medicament antipsihotic eficace cu proprietăţi antiagresive bine
demonstrate.
Olanzapina este un medicament care blochează foarte multe tipuri de receptori
farmacologici printre care receptorii dopaminici D1-5, receptorii serotoninergici 5-HT2A,
5HT2C, 5-HT3 şi 5-HT6, receptori colinergici muscarinici M1-5, receptorii 1 adrenergici şi
receptori histaminici H1. În aceste condiţii olanzapina este un medicament antipsihotic,
antimaniacal şi stabilizator al dispoziţiei. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent
(observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice au fost somnolenţă, creşterea apetitului
alimentar, creştere în greutate, creşteri ale colesterolului, şi trigliceridelor, probabil prin
blocarea receptorilor H1. Sindromul extrapiramidal este slab exprimat comparativ cu
antipsihoticele tipice, foarte probabil datorită blocării receptorilor 5-HT2A şi a receptorilor
muscarinici, concomitent cu blocarea dopaminergică. Alte reacţii adverse includ hipotensiune
arterială ortostatică, prin blocarea 1 adrenergică şi efecte anticolinergice. În esenţă, datorită
riscului de obezitate şi dislipidemie, olanzapina este considerată un antipsihotic de a III-a
alegere, în caz de două insuccese terapeutice la alte antipsihotice administrate anterior de a se
recurge la olanzapină.
Clozapina este un medicament care blochează toţi receptorii dopaminergici din creier,
dar prezintă cea mai mare afinitate faţă de receptorii dopaminergici D4. În plus de aceştia,
clozapina blochează receptorii serotoninergici, receptorii 1 adrenergici, receptorii colinergici
şi receptorii histaminergici. Blocarea receptorilor dopaminergici explică efectul antipsihotic,
iar sindromul extrapiramidal este slab exprimat, comparativ cu antipsihoticele tipice, foarte
probabil prin blocarea concomitentă a receptorilor serotoninergici şi a receptorilor colinergici.
Principala reacţie adversă a clozapinei este agranulocitoza, reacţie adversă severă care poate
să apară cu o frecvenţă de până la 1% din bolnavii trataţi. Aceasta face ca acest medicament
să fie considerat un antipsihotic de a IV-a alegere, în pricipiu, dacă boala nu a răspuns la
administrarea de olanzapină. Clozapina are însă reputaţia unui antipsihotic eficace în
psihozele rezistenţe la tratamentul cu alte antipsihotice.
Quetiapina şi metabolitul ei activ, norquetiapina, au afinitate pentru receptorii
dopaminergici D1 şi D2, receptorii serotoninergici 5-HT2 şi 5-HT1A, receptorii 1 şi 2
adrenergici şi receptorii histaminergici. În plus de aceasta, inhibă activitatea transportorului
de noradrenalină (NET). Quetiapina nu are afinitate apreciabilă pentru receptorii muscarinici.
Prin blocarea receptorilor dopaminergici D2 are efect antipsihotic, iar blocarea receptorilor 5-
HT2 face ca sindromul extrapiramidal să fie slab exprimat. Blocarea serotoninergică şi
inhibarea recaptării noradrenalinei contribuie, foarte probabil, la influenţarea dispoziţiei,
quetiapina fiind activă ca antimaniacal, stabilizator al dispoziţiei şi ca adjuvant în tratamentul
depresiei. Ca reacţii adverse poate să producă frecvent somnolenţă, apetit alimentar crescut,
creştere ponderală, dislipidemie, probabil prin blocarea receptorilor histaminergici,
hipotensiune arterială ortostatică, prin blocarea  adrenergică, tahicardie, probabil prin
creşterea diponibilului sinaptic de noradrenalină ca urmare a inhibării NET. Poate produce, de
asemenea, leucopenie.
Aripiprazolul are afinitate mare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, receptorii
serotoninergici 5-HT1A şi 5-HT2A şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4,
receptorii serotoninergici 5-HT2C şi 5-HT7, receptorii 1 adrenergici şi histaminergici H1 şi
afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. De asemenea, are afinitate moderată
faţă de transportorul de serotonină (SERT). Spre deosebire de toate celelalte antipsihotice,
aripiprazolul este însă agonist parţial al receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5-
HT1A şi antagonist al receptorilor serotoninergici 5-HT2A. Se apreciază că asupra receptorilor
dopaminergici D2 aripiprazolul are o activitate intrinsecă de 25% faţă de dopamină. În aceste
condiţii, în situaţia în care aripiprazolul ar ocupa 100% din receptorii dopaminergici D2 nigro-
striaţi, el ar produce o blocare a acestor receptori de numai 75%, adică mai puţin de 80%,
proporţia de blocare a receptorilor dopaminergici despre care se afirmă că produce efecte
extrapiramidale. Datorită acestui fapt, cât şi a blocării receptorilor serotoninergici 5-HT2A,
teoretic, aripiprazolul nu ar trebui să producă niciodată sindrom extrapiramidal. Totuşi, şi
aripiprazolul poate să producă fenomene extrapiramidale, deşi frecvenţa acestora este mică.
Este eficace ca antipsihotic, dar şi în afecţiunile bipolare. Cele mai frecvente reacţii adverse
raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt acatisia şi greaţa, fiecare apărând la mai
mult de 3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.
 17. Medicaţia bolii Alzheimer

Boala Alzheimer sau demenţa presenilă este o stare de demenţă instalată precoce, cu
debutul între 45-65 de ani şi care evoluează, în principal, cu deteriorarea funcţiei mnezice. În
fazele mai precoce ale bolii este afectată, în principal, memoria de scurtă durată, amintirile
vechi fiind încă păstrate, pentru ca, în fazele avansate ale bolii, memoria să fie profund
alterată, bolnavul ajungând să se rătăcească pe străzi cunoscute sau chiar în propria locuinţă,
să nu îşi mai recunoască membrii familiei sau să nu mai fie capabil să desfăşoare activităţi
cotidiene. Din punct de vedere biologic, boala se caracterizează printr-o atrofie cerebrală
practic difuză cu pierdere marcată de neuroni, în special colinergici, şi cu acumulare a unei
proteine patologice nimită -amiloid. Acest -amiloid provine din degradarea patologică a
unei proteine normale numită precursorul proteinei -amiloid, proteină al cărei rol fiziologic
nu se cunoaşte. Din punct de vedere biochimic, se remarcă o scădere marcată a unor
neurotransmiţători cerebrali printre care acetilcolina, acidul glutamic, serotonina, unele
neuropeptide.
La ora actuală se consideră că cei mai importanţi neurotransmiţători implicaţi în
patogenia bolii Alzheimer prin diminuarea lor cantitativă sunt, în primul rând, aceticolina şi,
în al doilea rând, acidul glutamic. Acetilcolina este considerată importantă şi prin faptul că
blocarea receptorilor colinergici de tip muscarinic cerebrali la animale de laborator, în special
prin scopolamină, determină deterioarea capacităţii de învăţare şi memorizare. Scopolamina
administrată înaintea antrenamentelor unor animale de laborator le scade acestora capacitatea
de a învăţa un anume comportament. Dacă se administrează la cca. 6 ore după antrenament,
nu scade însă performanţele. Deci acetilcolina pare să intervină mai ales în procesele de
învăţare şi memorizare şi mai puţin în procesele de apelare la noţiuni memorate (recall).
Acidul glutamic este considerat, de asemenea, un neurotransmiţător important pentru
procesele de memorizare, în special prin intervenţia sa, prin intermediul unor receptori
speciali numiţi receptori NMDA (sensibili la N-metil-D-aspartat), în aşa-numitul fenomen de
potenţate de lungă durată (long term potentiation – LTP). Acest fenomen constă, în principiu,
în faptul că, dacă se aplică presinaptic un stimul cu frecvenţă mare, ulterior, un stimul
presinaptic de intensitate mică va declanşa un răspuns postsinaptic de mare amplitudine
pentru o perioadă lungă de timp, fenomen considerat suport al proceselor de învăţare.
Tratamentul bolii Alzheimer este la ora actuală puţin spectaculos, eficacitatea
medicaţiei fiind relativ slabă.
Cea mai agreată ipoteză terapeutică este deocamdată ipoteza colinergică.
S-a încercat suplimentarea cantităţii de acetilcolină cerebrală prin administrarea de
precursori ai acetilcolinei cum ar fi fosfatidilcolina, mai cunoscută sub numele de lecitină.
Din păcate, studiile clinice controlate nu au demonstrat eficacitatea acestui medicament în
boala Alzheimer. O a doua abordare a constat în administrarea de inhibitori de colinesterază
care să împiedice degradarea acetilcolinei şi să crească, în acest fel, disponibilul cerebral de
acetilcolină. Se utilizează anticolinesterazice cu oarecare selectivitate cerebrală de acţiune.
 Unul din aceste medicamente este tacrina care inhibă mai mult acetilcolinesteraza
cerebrală decât acetilcolinesteraza sistemică. Există studii care arată că medicamentul are
oarecare eficacitate în ameliorarea funcţiilor cognitive, dar există, de asemenea, unele studii
care arată că medicamentul este lipsit de eficacitate semnificativă statistic. Tacrina se
utilizează actualmente în fazele precoce ale bolii şi se apreciază că ameliorează funcţiile
cognitive, încetinind evoluţia bolii. Reacţiile adverse ale tacrinei sunt de tip colinergic
periferic, cele mai des întâlnite fiind crampele abdominale, greţurile, vărsăturile, diareea, care
pot să apară la aproximativ la 30% din bolnavi. Tacrina poate afecta, de asemenea, ficatul, la
cca. 20% din bolnavii trataţi putând să apară creşteri ale transaminazelor serice.
Un alt medicament inhibitor al colinesterazei cu specificitate cerebrală utilizat în
tratamentul bolii Alzheimer este donepezilul. Există studii clinice care demonstrează o
ameliorare a funcţiilor mnezice la bolnavii de boală Alzheimer trataţi cu donepezil, fără să
existe studii care să arate lipsa eficacităţii (ca în cazul tacrinei). Nu există studii clinice
comparative între tacrină şi donepezil, dar probabil că donepezilul are aceeaşi eficacitate ca şi
tacrina. Reacţiile adverse de tip colinergic sunt, aparent, mai puţin exprimate în cazul
donepezilului comparativ cu tacrina şi nu a fost descrisă o afectare hepatică în cazul
donepezilului.
Rivstigmina şi galantamina sunt alte două anticolinesterazice mai nou introduse în
terapia bolii Alzheimer. Eficacitatea lor clinică pare să fie asemănătoare cu cea demonstrată
de tacrină şi donepezil, iar profilul lor de siguranţă pare să fie asemănător donepezilului,
aceste două medicamente nefiind cauză de afectare hepatică cum este tacrina. Despre
galantamină există studii care afirmă că ar avea şi un efect modulator alosteric pozitiv asupra
unor receptori nicotinici cerebrali care ar putea contribui la efectul său favorabil în
tratamentul bolii Alzheimer.
În concluzie, se poate afirma că cele patru medicamente anticolinesterazice
disponibile astăzi pentru tratamentul bolii Alzheimer au un efect modest în această boală, de
întârziere uşoară a deteriorării cognitive, cu menţiunea că, spre deosebire de celelalte trei,
tacrina prezintă o importantă toxicitate hepatică. Ipoteza colinergică a bolii Alzheimer ridică
de asemenea problema teoretică conform căreia în această boală sunt contraindicate
medicamentele blocante ale receptorilor muscarinici.
Calea acidului glutamic a fost abordată deocamdată printr-un medicament care se
numeşte memantină. Memantina este un antagonist potenţial-dependent necompetitiv al
receptorilor glutamatergici de tip NMDA cu afinitate moderată pentru aceşti receptori.
Teoretic, blocarea receptorilor NMDA ar trebui să înrăutăţească capacitatea de învăţare şi
memorizare. Memantina însă, este un antagonist slab care blochează receptorii NMDA în
funcţie de potenţialul membranei care îi conţine. Probabil că aceasta face ca medicamentul să
împiedice aşa-numitul fenomen de excitotoxicitate prin intermediul căruia acidul glutamic
poate distruge neuroni şi, în acest fel, să prevină distrucţia neuronală încetinind evoluţia bolii.
Există unele studii clinice în care se arată că acest medicament ameliorează, în oarecare
măsură, evoluţia bolii în stadii avansate de boală.
Alte medicamente pentru care s-au raportat eventuale beneficii în boala Alzeimer sunt
unele antiinflamatoare nesteroidiene. Indometacina, inhibitor nespecific de ciclooxigenază,
şi rofecoxibul, inxibitor specific de COX2, au arătat beneficii în unele studii. Aceste rezultate
trebuie însă confirmate prin studii ulterioare. În etapa actuală este greu de spus dacă
eficacitatea lor este reală şi dacă această eventuală eficacitate este datorată efectului
antiinflamator sau unui efect specific moleculelor respective şi independent de efectul
antiinflamator. Dacă există un efect real al antiinflamatoarelor nesteroidiene în boala
Alzeheimer şi dacă acest efect este datorat inhibării ciclooxigenazei, probabil că este
implicată ciclooxigenaza de tip 2 (COX2).
O mare speranţă a fost ataşată de utilizarea unor substanţe care să inhibe formarea de
-amiloid, proteină patologică considearată de mare inmpoortanţă patogenică în boala
Alzeimer. Din păcate, medicamente precum tramiprosatul sau tarenflurbilul, care s-au
dovedit eficace pe animale transgenice în scăderea producerii de -amiloid, s-au dovedit
ineficace în studiile clinice privind tratamentul bolii Alzheimer. Mai mult decât atât, studiile
cu un alt inhibitor al producţiei de -amiloid, semagacestat, au trebuit întrerupte din cauza
producerii unor deteriorări cognitive la bolnavii trataţi. În aceste condiţii se pune foarte serios
întrebarea dacă -amilodul este un factor patogenic, un epifenomen sau poate chiar un factor
protector în boala Alzheimer. Cercetările pentru inventarea de noi medicamente pentru
tratamentul bolii Alzheimer continuă însă, atât în direcţiile clasice anticolinesterazice,
glutamatergice sau inhibarea sintezei de -amiloid, cât şi în direcţii noi, cum ar fi manipularea
unor subtipuri de receptori nicotinici cerebrali.
 18. Nootropele

Termenul nootrop a fost introdus în literatura ştiinţifică de Corneliu E. Giurgea în

anul 1972 pentru a desemna o clasă nouă de medicamente care trebuia să aibă ca prototip
medicamentul piracetam inventat tot de Giurgea, probabil în anul 1964, şi comercializat
de UCB Pharma sub denumirea comercială de Nootropyl. În viziunea lui Giurgea şi a
adepţilor teoriei sale, medicamentele nootrope sunt substanţe care îmbunătăţesc
procesele de învăţare şi memorizare, cresc rezistenţa creierului la variate agresiuni
cum ar fi electroşocul cerebral convulsivant, hipoxia, efortul maximal de înot,
diverse substanţe toxice, etc, favorizează transferul interemisferic de informaţii şi
sunt, practic, lipsite de efecte adverse. Substanţele nootrope mai sunt numite
neurotrope, neurodinamice sau activatoare ale metabolismului cerebral. În general aceste
efecte sunt puţin susţinute de studii clinice convingătoare. Eficacitatea lor este mai
degrabă ipotetică, constituită pe baza unor deducţii plecând de la unele cecetări
experimentale. Probabil efectul placebo are un rol foarte important. Mecanismul de
acţiune (dacă există o acţiune la nivel clinic) rămâne, în orice caz, o enigmă.
Piracetamul este o substanţă despre care se afirmă că ar creşte rezistenţa
creierului la diferite agresiuni şi ameliorează procesele de învăţare şi memorizare. Au
fost semnalate unele beneficii terapeutice în sindroamele psiho-organice involutive şi în
sindroamele de suferinţă cerebrală acută sau cronică. La copii au fost semnalate unele
rezultate bune în tulburările de comportament şi de adaptare la mediul familial şi şcolar,
în sechelele psiho-afective ale encefalopatiilor, în stările de întârziere a dezvoltării
psihomotorii.
Mecanismul de acţiune nu este cunoscut. Se afirmă că piracetamul facilitează
transferul interemisferic de informaţie, creşte activitatea circuitelor colinergice şi
catecolaminergice la nivel cortical şi produce modificări ale metabolismului neuronal:
diminuă consumul neuronal de oxigen, favorizează arderea glucozei, favorizează
formarea de ATP şi activitatea glucozo-6-fosfatdehidrogentazei (G-6-PD) fără creşterea
producerii de lactat.
Ca reacţii adverse, s-au semnalat, rareori, agitaţie psihomotorie, agresivitate,
insomnie.
În timp au apărut o gamă relativ largă de derivaţi ai piracetamului. Unii au fost
dezvoltaţi ca nootrope cu efect superior piracetamului. Astfel sunt substanţe precum
oxiracetam, aniracetam, pramiracetam şi fenilpiracetam. Oxiracetamul şi
aniracetamul au fost scoase din uz. Despre fenilpiracetam se afirmă că are o potenţă mai
mare decât piracetamul. Altele par să aibă efect antiepileptic fără să fie foarte clar efectul
lor asupra capacităţii de învăţare şi memorizare. Astfel sunt substanţe precum
levetiracetamul, seletracetamul şi brivaracetamul. Şi, în fine, există unii derivaţi de
piracetam al căror efect este încă foarte neclar precizat, cum este rolipramul, care este în
studii ca antidepresiv şi ca inhibitor specific al fosdodiesterazei 4 (PDE4).
Pramiracetamul este utilizat ca supliment nutritiv şi se afirmă despre el că
îmbunătăţeşte capacitatea de memorare şi de învăţare. Este descrisă o creştere a captării
colinei şi a activităţii neuronale la nivelul circuitelor cerebrale colinergice. Este utilizat în
tratamentul tulburărilor de memorie sau de concentrare, de cauză degenerativă sau
vasculară, la vârstnici. Ca reacţii adverse poate determina agitaţie psihomotorie,
insomnie, disforie, ameţeli, tremor, confuzie, indigestie, greaţă, anorexie, epigastralgii,
uscăciunea gurii, crampe musculare. Este contraindicat la cei cu hipersensibilitate la
pramiracetam sau la excipienţii din componenţa preparatului.
Fenilpiracetamul a fost dezvoltat în Rusia şi comercializat sub denumirea
comercială de fenotropil. I se atribuie proprietăţi nootrope clasice la o potenţă mai mare
decât cea a piracetamului. Este considerată substanţă dopantă în sport şi a dobândit
oarecare notorietate prin descalificarea a doi sportivi ruşi găsiţi în competiţiile sportive
internaţionale pozitivi la această substanţă. Studiile clinice publicate în reviste ştiinţifice
de largă circulaţie sunt extrem de puţine.
Piritinolul (compus asemănător cu piridoxina - vitamina B6), se afirmă că
ameliorează coordonarea psihomotorie, creşte atenţia şi concentraţia diminuate sub
influenţa oboselii. Clinic, au fost semnalate unele rezultate bune în diferitele manifestări
ale aterosclerozei cerebrale, astenia psihică, sindromul funcţional al traumatismelor
cerebrale etc. La copii poate fi util în caz de instabilitate fizică şi psihomotorie, tulburări
de comportament, întârzierea psihomotorie. Mecanismul intim de acţiune nu se cunoaşte
dar au fost descrise acţiuni metabolice cerebrale - favorizarea trecerii glucozei prin
bariera hematoencefalică şi a utilizării ei de către neuroni.
Lecitina este o fosfolipidă despre care se sfirmă că intervine favorabil în
procesele metabolice neuronale şi creşte disponibilul de colină (din punct de vedere
chimic, lecitina este fosfatidilcolină). Poate fi utilă pentru ameliorarea proceselor de
învăţare-memorizare, la bolnavii cu nevroze sau la cei cu ateroscleroză. Ca reacţii
adverse pot apare insomnie, modificări ale apetitului, hipersalivaţie.
Extractele de Ginkgo biloba îmbunătăţesc procesele de atenţie şi memorizare şi
pot aduce beneficii simptomatice în unele tulburări psihocompotamentale mai ales la
vârstnici (exceptând boala Alzheimer sau alte demenţe). Efectele sunt foarte probabil
secundare îmbunătăţirii circulaţiei la nivel cortical. Au mai fost descrise efecte asupra
metabolismului neuronal (creşterea cantităţii de ATP şi lactat, creşterea captării glucozei
şi oxigenului), influenţarea eliberării, recaptării şi catabolismului unor neurotransmiţători
(noradrenalină, dopamină, acetilcolină, etc.) precum şi scăderea producerii radicalilor
liberi. Ca reacţii adverse preparatele conţinând extracte de Ginkgo biloba pot produce
tulburări digestive, cefalee, erupţii cutanate.
De-a lungul timpului foarte multor substanţe li s-au atribuit proprietăţi nootrope,
inclusiv preparatelor biotrofice pe bază de procaină din gama gerovital şi aslavital,
dezvoltate de cercetătorii români, în principal sub coordonarea Anei Aslan. În ultimii ani
tot mai multor plante exotice li se atribuie astfel de proprietăţi nootrope, plante cum ar fi
Medhya Rasayana, Prosopis cineraria, Andrographis paniculata, Alfredia cernua,
Celastrus paniculatus etc, unele din ele cunoscute inclusiv în practici antice precum
practicile indiene Ayurveda (Ayu = viaţă, Vedas = ştiinţă).

2
3
 19. Antidepresivele

Depresia este o stare de tristeţe exagerată însoţită de afectarea gândirii, care devine
lentă şi orientată spre elemente care justifică starea afectivă alterată, şi diminuarea marcată a
activităţii psiho-motorii şi a iniţiativei. De asemenea, bolnavul prezintă o marcată lipsă de
interes pentru activităţile care fac plăcere. Intensitatea stărilor depresive este variabilă, de la
tristeţea normală (nepatologică), trecând prin depresia de intensitate nevrotică (în general
supărătoare şi care îl determină pe bolnav să se adreseze uneori frecvent medicului), până la
depresia de intensitate psihotică în care starea de tristeţe poate fi resimţită ca o durere morală,
gândirea prezintă elemente de idei şi interpretări delirante, în special idei de inutilitate şi de
autoacuzare, iar bolnavul nu îşi recunoaşte boala. Foarte frecvent depresia asociază ideea de
suicid însă, de obicei, bolnavul depresiv este abulic (nu poate trece de la idee la faptă) nefiind
capabil să îşi pună în practică ideile. Totuşi, riscul de suicid este real la bolnavul depresiv şi,
din acest motiv, depresia trebuie considerată o boală cu risc vital. Depresia poate fi întâlnită la
cca. 10% din populaţie. În cca. 60% din cazuri este uşoară, de intensitate nevrotică, în cca.
25% din cazuri este intensă, de intensitate psihotică, numită stare depresivă majoră (majore
depressive disorder, MDM), iar în cca. 15% din cazuri depresia alternează, la intervale mari
de timp, cu mania, situaţie în care se vorbeşte de psihoză maniaco-depresivă sau psihoză
bipolară.
Medicamentele antidepresive sunt eficace în toate tipurile de depresie, indiferent de
intensitatea depresiei şi indifertent dacă este vorba de o tuburare unipolară (numai depresie)
sau de o tuburare bipolară (tulburare maniaco-depresivă). În depresia uşoară pot fi eficace nu
numai medicamentele antidepresive ci şi medicamentele neuroleptice, medicamentele
sedative, sau medicamentele anxiolitice. În depresia majoră şi în depresia din psihoza
maniaco-depresivă sunt eficace însă numai medicamentele antidepresive.
Efectul antidepresiv a fost descoperit întâmplător, prin anii 1950, studiindu-se
efectele clinice ale unor derivaţi de fenotiazine. Cu această ocazie s-a constatat că înlocuirea
atomului de sulf al nucleului fenotiazinic cu o grupare etil generează molecule lipsite de
proprietăţi neuroleptice, dar care posedă efecte antidepresive. În acest fel a luat naştere o
gamă largă de medicamente antidepresive numite, în acord cu structura lor chimică,
antidepresive triciclice. Ulterior au apărut şi medicamente antidepresive cu alte structuri
chimice dar antidepresivele numite triciclice rămân medicamentele de referinţă în domeniu.
Antidepresivele sunt eficace faţă de toate manifestările clinice ale depresiei iar
eficacitatea lor în depresia majoră este probabil în jur de 60-70% din bolnavii trataţi. Efectul
antidepresiv se instalează, în general, după 2-4 săptămâni de tratament sau chiar mai mult. Nu
toate manifestările depresiei răspund la fel de prompt la tratamentul cu medicamente
antidepresive. Una din manifestările depresiei care răspunde prompt la tratamentul cu
antidepresive este abulia, ceea ce creşte capacitatea de iniţiativă a bolnavului, situaţie care
poate creşte riscul de suicid în primele săptămâni de tratament. Din aceste considerente
bolnavul cu depresie majoră tratat cu antidepresive trebuie supravegheat foarte atent cel puţin
în primele săptămâni de tratament. Progresiv, starea timică a bolnavului se ameliorează,
dispare suferinţa şi manifestările legate de aceasta, creşte activitatea psihomotorie şi
capacitatea bolnavului de a comunica cu cei din jur. Ideile delirante răspund ceva mai greu la
tratamentul cu antidepresive. Uneori după un tratament suficient de îndelungat starea
bolnavului poate evolua către o manie uşoară, cunoscută sub numele de hipomanie, şi care
constituie, după unii autori, o reacţie adversă a acestor medicamente.

Fig. 19.1. Nucleul fenotiazinic şi câteva antidepresive triciclice.

În general, se apreciază că după 7-8 săptămâni de tratament aproximativ 1/3 din

bolnavi răspund complet la tratament, aproximativ 1/3 din bolnavi răspund parţial, iar
aproximativ 1/3 prezintă lipsă de răspuns (eficacitate 60-70 %). Prin înlocuirea
antidepresivului iniţial cu un alt antidepresiv, în caz lipsă de răspuns, sau prin asocierea unui
alt antidepresiv la antidepresivul anterior, în caz de răspuns parţial, se ajunge până la urmă la
o rată de răspuns de peste 2/3 din bolnavii trataţi. În unele situaţii, ca în cazul
antidepresivelor inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei sau al antidepresivelor
inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradenalinei (a se vedea mai jos), poate fi utilă
asocierea de antipsihotice atipice (a se vedea 16. Antipsihoticele) care pot creşte eficacitatea
acestor antidepresive.
În afară de înlăturarea manifestărilor depresiei, în funcţie de preparat, aceste
medicamente pot avea şi alte efecte psihofarmacologice. Unele au efect sedativ şi anxiolitic şi
sunt numite antidepresive sedative, altele, invers, au efecte psihostimulante şi chiar anxiogene
şi sunt numite antidepresive psihotone (termenii antidepresiv sedativ și antidepresiv psihoton
se utlizează în special pentru antidepresivele triciclice). Efectul sedativ sau cel stimulant
psihomotor se instalează, de regulă, precoce, după primele administrări, cu mult înaintea
instalării efectului antidepresiv.
Medicamentele antidepresive prezintă, de asemenea, în funcţie de preparat, şi unele
efecte somatice. Acestea diferă în general de la o grupă de antidepresive la alta, în principal în
funcţie de particularităţile lor farmacodinamice.
Mecanismul de acţiune al medicamentelor antidepresive nu este la ora actuală
suficient de clar elucidat.
Modelele de farmacologie experimentală sunt, în general, puţine. Cele mai sensibile
sunt o serie de teste în cadrul cărora medicamentele antidepresive înlătură fenomenele aşa-
numite de neputinţă învăţată. Este vorba de o serie de teste în care animalele sunt supuse unor
stimuli dureroşi, nocivi sau cu periculozitate vitală, fără a le oferi nici o posibilitate de a scăpa
de sub influenţa acestor stimuli. După o perioadă de luptă, animalul renunţă la orice încercare
de a mai scăpa de sub influenţa stimulilor respectivi. Sub efectul medicamentelor
antidepresive creşte capacitatea de luptă a animalelor.
Din punct de vedere al neurotransmiţătorilor cerebrali influenţaţi de medicamentele
antidepresive, sub influenţa acestor medicamente creşte disponibilul unor neurotransmiţători
în fanta sinaptică, cum ar fi serotonina, noradrenalina sau dopamina, fie prin împiedicarea
recaptării acestora, fie prin împiedicarea metabolizării lor. De asemenea, în funcţie de
preparat, antidepresivele blochează uneori receptori colinergici de tip muscarinic, receptori -
adrenergici sau histaminergici de tip H1.
La ora actuală, se apreciază că mărirea disponibilului noradrenalinei şi a serotoninei în
fantele sinaptice corespunzătoare este responsabilă de efectul antidepresiv, fenomen care stă
la baza aşa-numitei teorii monoaminergice privind mecanismul de acţiune al
medicamentelor antidepresive. În sprijinul acestei teorii vine şi faptul că rezerpina,
medicament care, prin inhibarea activităţii transportorului asociat veziculelor de depozit al
monoaminelor (VMAT2), epuizează depozitele de serotonină, noradrenalină şi dopamină, cu
scăderea consecutivă a disponibilului neurotransmiţătorilor respectivi, produce stări depresive
ca reacţii adverse.
O problemă delicată în interpretarea acestei teorii constă în faptul că disponibilul de
noradrenalină şi disponibilul de serotonină cresc în sinapse după primele administrări, pe
când efectul antidepresiv se instalează după cel puţin 2-4 sptămâni de tratament. În aceste
condiţii, s-a apreciat că această creştere a disponibilului de neurotransmiţători determină
modificări adaptative (care necestă timp) în sensul scăderii numărului de receptori pentru
neurotransmiţătorii respectivi şi tocmai această scădere a numărului de receptori ar fi
responsabilă de efectul antidepresiv. Deci efectul antidepresiv s-ar datora unei îngreunări a
transmisiei sinaptice. În sprijinul acestei teorii vine constatarea experimentală ca
medicamentele antidepresive triciclice determină o scădere a numărului de receptori -
adrenergici ca şi terapia electroconvulsivantă, terapia electroconvulsivantă fiind categoric
eficace în tratamentul depresiei.
O problemă delicată a acestei teorii o constituie faptul că medicamentele -blocante
nu au efect antidepresiv, astfel încât nu se poate afirma că scăderea numărului acestor
receptori ar fi responsabilă de efectul antidepresiv. Într-o etapă ulterioară a interpretărilor, se
afirmă că medicamentele antidepresive, prin creşterea disponibilului de neurotransmiţători în
fanta sinaptică, ar determina fenomene adaptative în sensul scăderii numărului de receptori
presinaptici pentru neurotransmiţătorii respectivi, şi, în special, al receptorilor serotoninergici
de tip 5-HT1A şi 5-HT1D (a se vedea 16. Antipsihoticele) şi a receptorilor 2-adrenergici
presinaptici, ceea ce a şi fost demonstrat experimental. Deci, până la urmă, conform acestei
teorii, pare să fie vorba de o facilitare a transmiterii sinaptice în sinapsele serotoninergice sau
noradrenergice, prin scăderea densităţii receptorilor presinaptici neurotransmiţătorii respectivi
nemaiputând să îşi inhibe propria eliberare în fanta sinaptică. Unele din medicamentele
antidepresive, numite atipice, ar putea acţiona, nu prin creşterea disponibilului serotoninei sau
noradrenalinei, ci prin blocarea receptorilor serotoninergici sau noradrenergici presinaptici.
În ultima vreme se discută tot mai mult despre aşa-numita teorie neurogenă a
depresiei, teorie care ar putea explica atât mecanismele de producere a depresiei, cât şi
mecanismele prin care acţionează medicamente antidepresive, mecanisme care, logic, ar
trebui să fie inverse mecanismelor de producere a depresiei. În principiu, se afirmă în această
teorie că depresia ar fi datoată unor distrugeri neuronale care au loc în creier, în principal în
zona hipocampică şi a cortexului frontal. Aceste distrugeri neuronale ar fi produse de diverşi
factori dar, în principal de stress, prin intermediul unor substanţe endogene eliberate în
cantităţi mari în codiţii de stess, cum ar fi, spre exemplu, cortizonii. În aceste condiţii,
medicamentele antidepresive protejează faţă de distrugerea neuronilor produsă de factorii de
stress şi stimulează regenerarea neuronală. Această stimulare a multiplicării neuronilor şi
regenerare neuronală ar fi produsă prin intermediul AMP-ului ciclic intracelular crescut în
cantităţi mari în interiorul celulelor ca urmare a stimulării receptorilor adrenergici şi
serotoninergici cuplaţi cu proteine Gs. Acest AMPc, prin intermediul unei proteine specifice
numită CREB (cAMP response-element-binding protein), ar activa genele responsabile de
producerea de factor neurotrofic derivat din creier (brain-derived neurotrophic factor, BDNF),
iar BDNF ar determina multiplicarea neuronilor în hipocamp şi cortexul frontal, ceea ce ar
avea drept efect dispariţia depresiei. Bineînţeles că multiplicarea neuronilor necesită timp,
ceea ce este în deplină concordanţă cu latenţa mare de acţiune a medicamentelor
antidepresive. Teoria este, desigur, extrem de interesantă, este posibilă după ce s-a demonstrat
că neuronii se pot multiplica pe parcursul vieţii adulte, este foarte optimistă pentru că înlătură
un substrat organic, nu numai funcţional, al depresiei, dar încă nu a generat alte medicamente
antidepresive în afara celor generate de aşa-numita teorie monoaminergică descrisă mai sus și
al căror mecanism de acţiune se poate explica prin clasica creştere a disponibilului
noradrenalinei sau/şi serotoninei.
Farmacocinetica medicamentelor antidepresive se caracterizează, în primul rând prin
faptul că aceste medicamente se absorb, în general, bine din tubul digestiv. Absorbţia bună şi
latenţa mare a efectului antidepresiv fac să nu fie interesantă administrarea injectabilă, astfel
încât aceste medicamente se administrează, practic, numai pe cale orală. Legarea de
proteinele plasmatice se face în proporţie mare, de cca. 90%, iar distribuţia este în general
largă. Eliminarea din organism se face predominant prin metabolizare hepatică rezultând, de
regulă, compuşi inactivi din punct de vedere biologic. Există însă şi situaţii de metaboliţi
activi. Spre exemplu, imipramina genereză prin metabolizare desimipramină, iar amitriptilina
generează prin metabolizare nortriptilină, toate acestea fiind antidepresive tricilice,
metaboliţii având o activitate terapeutică atât de importantă încât se folosesc ca atare ca
medicamente antidepresive triciclice de sine stătătoare. Timpul de înjumătăţire este în general
lung, de 20-80 de ore, ceea ce permite o administrare unică pe 24 de ore. Uneori se
administrează însă chiar mult mai rar, cum este cazul fluoxetinei, primul antidepresiv
inhibitor specific al recaptorii serotoninei (a se vedea mai jos) care are un t1/2 de 2-3 zile, dar
care generează un metabolit activ, norfluoxetina, posibil chiar mai activ decât fluoxetina, şi
care are un t1/2 de 6-10 zile.
Indicaţia terapeutică principală a medicamentelor antidepresive o reprezintă depresia
majoră şi depresia din psihoza maniaco-depresivă. În depresia uşoară sau moderată se preferă,
de obicei. medicamentele anxiolitice sau medicamentele sedative care prezintă mai puţine
reacţii adverse. Eficacitatea este în jur de 60-70% din bolnavii trataţi, iar bolnavii care nu
răspund la tratamentul cu medicamente antidepresive pot beneficia de terapie
electroconvulsivantă. În afară de depresie există însă şi o serie de alte indicaţii şi utilizări ale
medicamentelor antidepresive. Răspund de obicei la tratament antidepresiv fobiile de orice
fel, inclusiv fobia socială şi fobia de şcoală a copiilor hiperactivi cu rezultate slabe la
învăţătură. Tot la copii, medicamentele antidepresive pot fi utile în tratamentul enurezisului
nocturn, mecanismul prin care se produce acest efect nefiind precizat. Răspund, de asemenea,
la tratamentul cu medicamente antidepresive unele dureri cronice, probabil cele în care este
implicată mult o componentă afectivă. Şi, în fine, aceste medicamente se mai utilizează în
tratamentul cenestopatiilor şi al bolilor psihosomatice. Este posibil ca unele cenestopatii să
fie, în fapt, stări de depresie mascată, care nu se manifestă prin deteriorarea stării afective, ci
printr-o suferinţă a unui organ în lipsa leziunilor organice. În ceea ce priveşte bolile
psihosomatice, este cunoscut rolul factorului psihic în întreţinerea unor astfel de boli şi
înlăturarea suferinţei depresive poate contribui la ameliorarea bolii.
Reacţiile adverse ale medicamentelor antidepresive depind, în mare măsură, de
mecanismul prin care aceste medicamente îşi manifestă efectul antidepresiv. Reacţiile adverse
care ţin de efectul antidepresiv stricto sensu, cum ar fi creşterea riscului de suicid şi
hipomania, sunt prezente, practic, pentru toate medicamentele antidepresive. Unele
medicamente antidepresive pot produce, chiar până la aproximativ 30% din bolnavi, tremor,
tulburări de vorbire şi, foarte rar, crize convulsive, care nu impun oprirea tratamentului, ci
supravegherea atentă a bolnavului. Diminuarea sau creşterea activităţii psihomotorii şi chiar
efecte anxiogene se pot manifesta în funcţie de preparat, ele instalându-se după primele
administrări, nu după 2-4 săptămâni de tratament, cum se manifestă efectul antidepresiv. În
special antidepresivele triciclice pot produce tulburări de memorie. Se discută în literatura de
specialitate posibilitatea ca aceste tulburări de memorie să fie datorate, în fapt, proprietăţilor
antimuscarinice ale medicamentelor respective şi, deci, să nu fie legate stricto sensu de
efectul antidepresiv. De asemenea, antidepresivele triciclice prezintă frecvente reacţii adverse
somatice de tip parasimpatolitic, -adrenolitic sau simpatomimetic. Cele mai importante sunt
probabil hipotensiunea ortostatică şi aritmiile cardiace. La acestea se adaugă fenomenele
anticolinergice precum uscăciunea gurii, tulburări de vedere, constipaţie, risc de glob vezical
la bolnavii cu adenom de prostată, agravarea glaucomului.
Clasificarea antidepresivelor este relativ dificilă deoarece nu există un criteriu bine
definit după care să se efectueze o astfel de clasificare. Practic, primele antidepresive,
descoperite întâmplător, au continuat să fie denumite după denumirea lor chimică,
antidepresive triciclice, majoritatea celorlate antidepresive au fost denumite după mecanismul
lor de acţiune, iar alte antidepresive, care nu s-au încadrat în nici una din aceste clase, au fost
denumite antidepresive atipice.
Antidepresivele triciclice, (tricyclic antidepressants, TCA) numite astfel după
structura lor chimică, sunt primele introduse în terapeutică. Ele acţionează prin inhibarea
transportorului de noradrenală (NET) şi a transportorului de serotonină (SERT) iar unele din
ele inhibă recaptarea dopaminei şi au efecte parasimpatolitice, -adrenolitice şi
antihistaminice H1. Eficacitatea lor clinică a fost clar demonstrată. Capacitatea lor de a bloca
receptorii muscarinici face ca aceste medicamente să producă reacţii adverse de tip atropinic
cum ar fi uscăciunea gurii, constipaţie, tulburări de vedere, tahicardie, agravarea glaucomului,
risc de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostată, etc. Este posibil, de asemenea, ca
blocarea muscarinică să fie cauză de tulburări de memorie (în principiu afectarea
memorizării). Blocarea receptorilor 1 adrenergici poate fi cauză de hipotensiune arterială
ortostatică. Creşterea tonusului adrenergic cardiac poate determina tahicardie, palpitaţii,
creşterea consumului de oxigen al miocardului cu o eventuală agravare a unei cardiopatii
ischemice, iar alături de unele efecte de tip chinidinic exercitate de aceste medicamente
asupra cordului, fac din ele medicamente care pot fi cauză de aritmii cardiace severe.
Blocarea receptorilor histaminergici H1 produce sedare, creşte pofta de mâncare şi creşte
riscul de obezitate. Din punct de vedere al stării de vigilenţă, unele sunt de tip sedativ, cum ar
fi amitriptilina, trimipramina şi doxepina, care produc sedare şi efecte anxiolitice, iar
altele sunt de tip psihoton, cum sunt protriptilina, desipramina şi clomipramina,
producând creşterea stării de vigilenţă, uneori chiar anxietate. Antidepresivele triciclice au
fost considerate medicamente de primă alegere, în toate indicaţiile specifice acestei grupe de
medicamente. Eficacitatea lor este considerată practic maximă pentru grupa terapeutică din
care fac parte (60-70% din bolnavii cu depresie majoră). Alte medicamente antidepresive (a
se vedea mai jos) nu s-au dovedit mai eficace decât antidepresivele triciclice şi există astăzi
bolnavi care nu au răspuns la tratamentul cu alte antidepresice şi care răspund la tratament cu
antidepresive triciclice. Datorită faptului că noile antidepresive (a se vedea mai jos) sunt mult
mai bine suportate decât antidepresivele triciclice, astăzi medicamentele antidepresive
triciclice sunt din ce în ce mai puţin utilizate, cel puţin ca tratament de primă intenţie. Se
ridică adesea şi problema legată de creşterea riscului de suicid în primele săptămâni de
tratament al unei depresii majore cu medicamente antidepresive. După cum se arăta mai sus,
acest risc este prezent pentru toate medicamentele antidepresive, dar medicamentele
antidepresive triciclice, spre deosebire de antidepresivele moderne, şi în special de
antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (a se vedea mai jos), pot avea
efect letal dacă se ingeră în cantităţi mari. De aceea, fie se evită medicamentele antidepresive
triciclice, fie, dacă se apelează la ele, se pun la dispoziţia bolnavului numai cantităţi de
medicament necesare şi suficiente pentru o săptămână de tratament, nu mai mult. Probabil că
antidepresivele triciclice rămân însă cele mai eficace şi cele mai ieftine medicamente
antidepresive. În depresiile anxiogene se preferă antidepresivele de tip sedativ care au şi efect
anxiolitic. Dacă se utilizează antidepresive psihotone, în general mai bine suportate din punct
de vedere al stării de vigilenţă, de obicei se asociază medicamente anxiolitice pentru a
contracara proprietăţile anxiogene ale acestui tip de antidepresive. Medicamentele se
administrează obişnuit în doze progresiv crescătoare timp de 2-3 zile, până la doza de atac
care este în general în jur de 150-250 mg pe zi, repartizate în 2-3 prize. După 2-3 săptămâni
de tratament, odată cu ameliorarea stării bolnavului, se poate trece la doza de întreţinere care
este 1/3 – 1/4 din doza de atac într-o singură priză pe zi.
Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (selective serotonin
reuptake inhibitors, SSRI) cuprind o serie de medicamente, mai recent intrate în terapeutică,
care inhibă în mod specific recaptarea serotoninei, fără să inhibe recaptarea noradrenalinei, şi,
de obicei, fără să aibă efecte antimuscarinice, -adrenolitice sau antihistaminice H1. Astfel
sunt medicamente precum fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopramul,
sau izomerul său, escitalopramul. Eficacitatea acestor medicamente în tratamentul depresiei
majore este probabil comparabilă cu a medicamentelor antidepresive triciclice. Există unele
studii clinice care sugerează că aceste medicamente ar putea fi mai eficace decât
antidepresivele triciclice în tratamentul fobiilor sociale. Neavând însă efecte antimuscarinice,
-adrenolitice sau antihistaminice H1 şi neinfluenţând mediaţia adrenergică şi dopaminergică,
aceste medicamente sunt mult mai bine suportate de bolnav şi prezintă mult mai puţine reacţii
adverse comparativ cu antidepresivele triciclice. Nu prezintă nici efect chinidinic asupra
fibrelor miocardice şi deci nu prezintă risc de aritmii. Ele pot creşte însă transmisia
serotoninergică la nivelul aşa-numitului sistem nervos enteric (constituit din plexurile Meisner
şi Auerbach cu conexiunile funcţionale dintre ele şi bogat în sinapse serotoninergice) ceea ce
poate fi cauză de reacţii adverse digestive manifestate în principal prin greţuri şi, mai rar,
diaree, care apar repede după debutul tratamentului şi dispar, de regulă, după 1-2 săptămâni
de tratament. La doze mari, vărsăturile şi diareea pot fi, de asemenea, datorate stimulării
receptorilor serotoninergici 5-HT3 din creier. Stimularea excesivă a receptorilor 5-HT2
cerebrali poate fi cauză de insomnie, anxietate, iritabilitate, disfuncţii sexuale, agravarea unor
manifestări ale depresiei. Aceaste fenomene de hiperactivitate serotoninergică pot fi agravate
de asocierea cu antidepresive IMAO (a se vedea mai jos). Oprirea bruscă a tratamentului cu
antidepresive inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei poate fi cauză de sindrom de
abstinenţă caracterizat prin tremor, cefalee, greţuri, nervozitate, insomnie. Întrucât un sindrom
de abstinenţă este cu atât mai sever cu cât t1/2 al substanţei este mai scurt, pentru unele
asemenea medicamente din această grupă un asemenea sindrom de abstinenţă practic nu poate
fi observat. Astfel este, spre exemplu, fluoxetina care are un t1/2 de 2-3 zile şi care generează
un metabolit activ, norfluoxetina, posibil chiar mai activ decât fluoxetina, care are un t1/2 de 6-
10 zile. Astăzi medicamentele inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei sunt cele mai
prescrise medicamente antidepresive. Totuşi, aceste medicamente sunt, în general, mai
scumpe decât antidepresivele triciclice, astfel încât antidepresivele triciclice nu au fost scoase
din uz. Dacă se începe tratamentul cu antidepresive triciclice, antidepresivele inhibitoare
specifice ale recaptării serotoninei se utilizează, de obicei, atunci când medicamentele
antidepresive triciclice nu pot fi suportate din cauza reacţiilor adverse.
Antidepresivele inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei (serotonin
norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) sunt medicamente care, la fel cu antidepresivele
triciclice, inhibă atât activitatea transportorului pentru noradrenalină (NET) cât şi activitatea
transportorului pentru serotonină (SERT), dar nu au efecte antimuscarinice, blocante 
adrenergice sau blocante ale receptorilor H1 histaminergici. Din punct de vedere chimic nu au
structura tipică a antidepresivelor triciclice. Astfel sunt medicamente precum venlafaxina şi
metabolitul său activ desvenlafaxina (venlafaxina demetilată) care este utilizat astăzi ca
medicament antidepresiv de sine stătător, sau duloxetina. Ideea dezvoltării acestor
medicamente a fost un plus de efect antidepresiv faţă de antidepresivele inhibitoare specifice
ale recaptării serotoninei prin adaosul fenomenului de inhibare a recaptării noradrenalinei la
inhibarea recaptării serotoninei, dar fără reacţiile adverse ale antidepresivelor triciclice ca
urmare a lipsei efectelor antimuscarinice,  blocante şi antihistaminice H1. Într-adevăr unele
metaanalize arată o uşor mai mare eficacitate a venlafaxinei faţă de antidepresivele
inhibitoare selective ale recaptării serotoninei. Prin inhibarea recaptării noradrenalinei aceste
medicamente pot produce stimulare simpatică a cordului dar, fiind lipsite de efecte
chinidinice cardiace, nu prezintă risc de aritmii cardiace aşa cum prezintă antidepresivele
triciclice. În esenţă, antidepresivele inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei sunt
antidepresive probabil la fel de eficace ca şi antidepresivele triciclice, dar mai bine suportate
de bolnav.
Au fost dezvoltate şi medicamente inhibitoare specifice ale recaptării
noradrenalinei (norepinephrine reuptake inhibitors, NRI, sau, după alţi autori, selective
norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI, prescurtare care pretează însă la confuzie cu
serotonon norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), cum sunt atomoxetina sau reboxetina,
dar acestea nu au putut demonstra în studiile clinice efect antidepresiv mai intens decât
placebo.
Antidepresivele atipice sunt o serie de medicamente care au efect antidepresiv
comparabil cu al celorlalte medicamente antidepresive, dar, spre deosebire de antidepresivele
triciclice, prezintă foarte puţine reacţii adverse de tip simpatomimetic (tahicardie, aritmii) sau
parasimpatolitic, iar mecanismul lor de acţiune este necunoscut şi, în orice caz, nu pare să
implice înhibarea recaptării neurotransmiţătorilor din fanta sinaptică. Oarecum asemănător cu
neurolepticele atipice, aceste medicamente au fost denumite antidepresive atipice. Astfel este,
spre exemplu, mianserina, medicament care prezintă efecte antidepresive şi care nu inhibă
recaptarea, în cantităţi semnificative, a nici unui neurotransmiţător. Este posibil ca efectul
antidepresiv al mianserinei să fie datorat blocării receptorilor 2-presinaptici cu facilitarea
transmisiei sinaptice, oarecum asemănător cu rezultatul final al administrării de inhibitoare
ale recaptorii noradrenalinei, dacă se acceptă teoria conform căreia efectul antidepresiv al
medicamentelor care inhibă recaptarea noradrenalinei este datorat, în ultimă instanţă, scăderii
numărului de receptori 2-adrenergici presinaptici (în cazul mianserinei nu este vorba de
scăderea numărului lor ci de blocarea lor). Un alt medicament din aceeaşi categorie este
nefazodona, medicament care inhibă receptorii serotoninergici presinaptici de tip 5-HT1A.
Efectul său antidepresiv ar putea fi datorat unui mecanism oarecum asemănător mianserinei
dar implicând neurotransmiţătorul serotonină, nu noradrenalina. Medicamentul nu scade
numărul receptorilor serotoninergici presinaptici, ci îi blochează. Totuşi, ambele medicamente
blochează şi receptori serotoninegici din grupa receptorilor 5-HT2, şi în special 5-HT2A, la fel
cu medicamentele antipsihotice atipice, despre care s-a demonstrat că accentuează efectul
antidepresivelor inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (SSRI) şi al antidepresivelor
inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei (SNRI), când sunt asociate la acestea,
deşi, pentru această indicaţie a fost autorizată numai quetiapina. Aceasta face pe mulţi autori
să considere că efectul antidepresiv al unor medicamente precum mianserina sau nefazodona
este datorat mai degrabă blocării receptorilor serotoninergici de tip 5-HT2.
Bupropiona este un medicament antidepresiv aparte, greu de încadrat alături de alte
medicamente antidepresive. El inhibă NET, SERT dar şi DAT (transportorul pentru
dopamină) precum şi VMAT2 (transportorul asociat veziculelor de depozitare a
monoaminelor) şi, în plus de aceasta, creşte eliberarea de noradrenalină şi dopamină în fantele
sinaptice. Efectul antidepresiv este probabil de aceeaşi intensitate cu al altor antidepresive,
dar există situaţii de depresii majore rezistente la alte tratamente care răspund la tratament cu
bupropionă precum şi situaţii în care bupropiona creşte eficacitatea altor antidepresive.
Bupropiona este considerată un medicament optim a fi asociat la un alt antidepresiv dacă,
după 8 săptămâni de tratament, acesta nu a avut efect, sau de înlocuit un antidepresiv dacă
acesta nu a avut efect după 8 săptămâni de tratament. Bupropiona este utilizată, de asemenea,
în tratamentul tabagismului pentru a facilita renunţarea la fumat. Unele studii experimentale
au arătat că bupropiona, in vitro, inhibă necompetitiv receptori nicotinici de tip 32, 42 sau
7, în felul acesta fiind capabilă să înlăture efectele nicotinei (a se vedea 10.3. Nicotinicele).
Există însă şi autori care afirmă că foarte mulţi fumători doresc să se lase de fumat dar nu pot
trece de la idee la faptă decât ajutaţi de antidepresive (efectul antiabulic al antidepresivelor),
indiferent care este acel antidepresiv. Până la ora actuală nu este autorizată pentru această
indicaţie decât bupropiona, deşi există studii clinice favorabile şi pentru alte antidepresive,
inclusiv unele antidepresive triciclice.
Antidepresivele IMAO – inhibitoare de monoaminoxidază (monoamine oxidase
inhibitors, MAOI) sunt medicamente care inhibă cea de-a doua cale de eliminare a
neurotransmiţătorilor noradrenalină, dopamină şi serotonină din fanta sinaptică, metabolizarea
acestora de către monoaminoxidaze (MAO). La fel cu antidepresivele triciclice, şi aceste
medicamente au fost descoperite întâmplător prin anii 1950, la scurtă vreme după
descoperirea antidepresivelor triciclice. Studiindu-se noi derivaţi de izoniazidă în scopul de a
sintetiza noi medicamente antituberculoase precum izoniazida, s-a sintetizat iproniazida care
îmbunătăţea starea timică a bolnavilor depresivi şi inhiba monoaminoxoidazele. Efectul
antidepresiv al acestor medicamente este probabil de aceeaşi intensitate cu cel al
antidepresivelor triciclice şi se instalează cu aceeaşi latenţă de 2-4 săptămâni ca şi în cazul
antidepresivelor triciclice. Aceasta ne face să putem aprecia că şi în cazul antidepresivelor
IMAO efectul antidepresiv este datorat creşterii disponibilului de neurotransmiţători în fanta
sinaptică cu producerea de modificări adaptative în sensul scăderii numărului de receptori
presinaptici şi facilitării transmisiei sinaptice. Medicamentele clasice din această grupă, cum
sunt fenelzina sau tranilcipromina inhibă ireversibil MAO. Efectul lor nu depinde de
persistenţa medicamentelor în organism ci de timpul necesar sintezei de noi molecule de
monoaminoxidaze, în general de 1-2 săptămâni. Cu toate acestea, medicamnentele se
administrează zilnic. Aceste medicamente inhibă monoaminoxidazele în general, nu numai pe
cele din terminaţiile neuronale. Inhibă, spre exemplu, inclusiv monoaminoxidazele hepatice
împiedicând, în acest fel, metabolizarea unor substanţe endogene sau exogene. Creşterea
disponibilului monoaminelor în organism sub influenţa acestor medicamente face ca reacţiile
adverse ale acestor medicamente să fie mai frecvente decât în cazul antidepresivelor triciclice.
Ele pot produce fenomene de hipotensiune arterială, mai ales la vârstnici, sau, dimpotrivă,
crize hipertensive, afectare hepatică, polinevrite, agitaţie, hiperreflexie, delir, convulsii. În
prezenţa lor tiramina, un aminoacid care este un simpatomimetic indirect care determină
eliberarea de catecolamine în fantele sinaptice, poate determina crize severe de hipertensiune
arterială. Or, tiramina se găseşte într-o serie de alimente fermentate cum sunt brânzeturile
fermentate, berea, vinul, etc. Bolnavii sub tratament cu antidepresive IMAO, la care tiramina
nu mai este metabolizată complet la prima trecere prin ficat datorită faptului că
monoaminoxidazele hepatice sunt inhibate, trebuie sfătuiţi să nu consume astfel de alimente.
De asemenea, aceste medicamente potenţează foarte mult efectele adverse serotoninergice ale
medicamentelor antidepresive inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (SSRI) sau
inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei (SNRI) când sunt asociate la acestea (a
se vedea mai sus).
Au fost descrise 2 tipuri de monoaminoxidază, o monoaminoxidază A (MAO A),
oarecum specifică pentru serotonină, şi o monoaminoxidază B (MAO B) specifică pentru
dopamină şi în bună masură şi pentru noradrenalină. În ultima vreme au apărut medicamente
inhibitoare specifice pentru una sau alta din cele două monoaminoxidaze, medicamente care
se fixează reversibil de aceste enzime. Medicamentele inhibitoare specifice pentru
monoaminoxidaza A cum sunt clorgilina şi moclobemida au efect antidepresiv, fiind însă
mai bine suportate decât inhibitoarele nespecifice de monoaminoxidază, fenelzina şi
tranilcipromina. Inhibitoarele specifice de MAO B, cum este selegilina, se folosesc în
principal ca antiparkinsoniene, nu ca antidepresive.
Antidepresivele IMAO au probabil aceeaşi eficacitate ca şi antidepresivele triciclice
dar, în principiu, sunt mult mai greu suportate de bolnav. Din aceste considerente, aceste
medicamente se utilizează foarte rar astăzi, în principiu pentru aceleaşi indicaţii ca şi
antidepresivele triciclice, dar numai la bolnavii la care alte antidepresive nu au avut efect şi
care au, în acelaşi timp, contraindicaţii pentru terapia electroconvulsivantă.
 20. Antimaniacalele

Mania este o stare oarecum opusă depresiei, caracterizată printr-o dispoziţie afectivă
pozitivă exagerată, însoţită de o creştere exagerată a activităţii psihice şi motorii. Ideile se
succed cu o viteză adesea mai mare decât pot fi exprimate verbal, uneori au caracter delirant,
sunt întotdeauna idei pozitive şi, de regulă, bolnavul nu îşi recunoaşte boala. Frecvent, starea
de manie alternează, la distanţe de luni de zile, cu starea de depresie, în cadrul bolii numită
psihoză maniaco-depresivă sau psihoză bipolară.
Medicamentul prototip pentru tratamentul maniei este litiul. Litiul amendează toate
manifestările maniei fără să aibă alte efecte psihofarmacologice. Practic, litiul nu produce nici
sedare, nici stimulare a activităţii sistemului nervos central, iar la omul normal, în doze
netoxice, este practic lipsit de efecte. Nici la animale de laborator litiul nu produce efecte
psihofarmacologice notabile. Numai la doze mari poate determina, la animalele de laborator,
sedare şi scăderea agresivităţii. Este însă greu de corelat aceste efecte cu efectul antimaniacal
pe care îl exercită litiul la om. Bolnavul în atac acut de manie nu este neapărat agresiv (deși
poate fi, mai ales dacă este contrazis) ci, dimpotrivă, este mai degrabă vesel şi jovial.
Mecanismul de acţiune al litiului nu este cunoscut. Este un ion monovalent care
există în mod normal în organism în cantităţi foarte mici, dar al cărui rol nu se cunoaşte. În
exercitarea efectelor sale psihofarmacologice s-au investigat posibilităţi de intervenţie a
acestui ion în activitatea altor ioni monovalenţi, cum ar fi potasiul şi, mai ales, sodiul,
posibilitatea intervenţiei sale în funcţiile unor neurotransmiţători cu rol important în
activitatea psihică, cum ar fi acetilcolina, dopamina, noradrenalina, etc, precum şi
posibilitatea intervenţiei litiului în activitatea unor mediatori secundari cum ar fi
adenozinmonofosfatul ciclic (AMPc) sau inozitoltrifosfatul (IP3). Rezultatele tuturor
cercetărilor sunt departe de a elucida mecanismul de acţiune al litiului.
Din punct de vedere farmacocinetic litiul se absoarbe practic complet din tubul
digestiv, se distribuie în toată apa din organism, nu se metabolizează şi se elimină ca atare
prin urină. Timpul de înjumătăţire este probabil în jur de 20 de ore, astfel încât poate fi
administrat o singură dată pe 24 de ore. Dozele recomandate sunt în limite largi, între 10 şi 70
mEq/zi. Se administrează sub formă de săruri cum ar fi carbonatul de litiu sau, mai rar, sulfat,
acetat, aspartat. 300 mg carbonat de litiu conţin aproximativ 8 mEq litiu asrfel încât dozele de
carbonat de litiu variază între 600 şi 3600 mg/zi.
Reacţiile adverse ale litiului pot fi relativ numeroase iar unele din ele sunt chiar
periculoase. Din punct de vedere al sistemului nervos central, cea mai frecventă reacţie
adversă este tremorul extremităţilor, care poate să apară chiar la concentraţii terapeutice, dar
care poate să răspundă foarte bine la tratament cu medicamente blocante  adrenergice. Litiul
afectează, de asemenea, tiroida. Probabil că litiul afectează tiroida la toţi bolnavii în tratament
cu acest medicament, dar afectarea este de regulă subclinică şi neevolutivă. În anumite situaţii
însă, medicamentul poate produce insuficienţă tiroidiană şi chiar mărirea de volum a tiroidei.
La nivelul rinichiului litiul poate afecta funcţia tubulară renală crescând diureza până la
producerea unui diabet insipid nefrogen. Poate produce, de asemenea, o tubulopatie
interstiţială şi chiar sindrom nefrotic. La nivelul cordului poate produce boală de nod sinusal,
cu tahicardie alternând cu bradicardie. Edemele gambiere sunt, de asemenea, o reacţie
adversă posibilă în cursul tratamentului cu acest medicament. Toate aceste reacţii adverse sunt
aparent de tip toxic şi, având în vedere intervalul foarte larg de doze în care se administrează
medicamentul, se recomandă ca tratamentul oral cu litiu să se facă numai pe baza
monitorizării concentraţiei sanguine a ionului (litemiei).
Litiul se utilizează, în principal, pentru tratamentul maniei, latenţa efectelor sale
clinice fiind de cca. 5-10 zile. Uneori, în această perioadă de timp bolnavul se poate
realmente epuiza datorită hiperactivităţii. În aceste condiţii, la începutul tratamentului crizei
de manie acută, la litiu se asociază medicamente neuroleptice de tip sedativ sau alte sedative
puternice, iar în ultima vreme, în special medicamente antipsihotice atipice (a se vedea mai
jos). După 5-10 zile când litiul îşi manifestă efectele şi starea afectivă s-a corectat, se poate
renunţa la sedare bolnavul rămânând numai în tratament cu litiu. Alte indicaţii ale
medicamentului sunt probabil discutabile. Există, spre exemplu, un număr important de
bolnavi cu psihoză maniaco-depresivă care sunt şi alcoolici. Administrarea de litiu determină,
nu numai ameliorarea bolii afective, dar şi scăderea consumului de alcool. La alcoolicii care
nu prezintă psihoză maniaco-depresivă litiul nu determină însă scăderea consumului de
alcool. O altă posibilă utilizare a litiului, discutată în literatura de specialitate, ar fi scăderea
agresivităţii deţinuţilor, dar această posibilă utilizare a medicamentului întâmpină multe
opoziţii din punct de vedere etic.
În ultimii ani au apărut o serie de alte medicamente care au demonstrat în studii
clinice efecte antimaniacale. Este vorba de unele medicamente antiepileptice şi de
medicamentele antipsihotice atipice.
Dintre medicamentele antiepileptice, au demonstrat efecte antimaniacale
carbamazepina şi acidul valproic. Despre carbamazepină există studii clinice care arată că nu
există diferenţe semnificative statistic între efectul antimaniacal al carbamazepinei şi efectul
antimaniacal al litiului, deşi carbamazepina lasă impresia că ar fi mai puţin eficace decât
litiul. Există însă, de asemenea, studii clinice care arată că asocierea carbamazepinei la litiu
are efect superior oricăruia din cele două medicamente administrate separat, precum există şi
studii clinice care arată că administrarea de carbamazepină poate fi eficace la bolnavii cu
manie acută care nu au răspuns nici la tratament cu litiu nici la tratament cu acid valproic.
Asocierea antipsihoticelor atipice creşte efectul antimaniacal al carbamazepinei. În plus de
aceasta, efectul antimaniacal al carbamazepinei pare să aibă o latenţă mai scurtă decât în cazul
litiului şi se însoţeşte de un efect sedativ benefic bolnavilor cu manie. Acidul valproic pare,
cel mult, la fel de eficace ca animaniacal ca şi litiul, cu precădere la pacienţii cu tulburări
afective mixte, dar are o latenţă de instalare a afectului mai scurtă, de numai 1-4 zile, şi are şi
efect sedativ. La pacienţii care nu au răspuns la litiu, acidul valproic are efect net superior faţă
de placebo. De asemenea, efectul antimaniacal al acidului valproic este potenţat de
medicamentele antipsihotice atipice. Deşi mecanismul prin care aceste medicamente îşi
exercită efectul antiepileptic este bine cunoscut (a se vedea 24. Anticonvulsivantele),
mecanismul prin care aceste medicamente îşi exercită efectul antimaniacal nu se cunoaşte.
Pentru acidul valproic a fost invocată creşterea disponibilului de acid gamaaminobutiric
(GABA), dar alte medicamente antiepileptice care cresc diponibilul de GABA, precum
gabapentina şi vigabatrina, nu au efect antimaniacal. Deoarece, pe de o parte, atât
carbamazepina cât şi acidul valproic blochează canale de sodiu cerebrale, iar pe de altă parte,
litiul, un ion monovalent, poate interfera funcţiile celulare (membranare) ale sodiului, a fost
invocată blocarea canalelor de sodiu cerebrale ca mecanism de producere a efectului
antimaniacal. Totuşi, fenitoina, un alt antiepileptic care blochează canalele de sodiu cerebrale,
este lipsită de efecte antimaniacale. Mecanismul prin care aceste medicamente îşi exercită
efectul lor antimaniacal rămâne necunoscut.
Antipsihoticele atipice sunt, de asemenea, eficace în tratamentul maniei acute. Cu
excepţia clozapinei, practic toate celelalte antipsihotice atipice (ziprasidona, risperidona,
olanzapina, quetiapina, aripiprazolul) au fost autorizate pentru tratamentul maniei acute. Este
foarte posibil ca şi clozapina să fie eficace în tratamentul maniei acute, după cum sugerează
unele studii deschise efectuate pe loturi mici de bolnavi, dar nu există studii clinice placebo
controlate care să demonstreze acest efect. Aceasta se datorează foarte probabil şi faptului că,
dintre toate antipsihoticele atipice, clozapina este considerată un edicament de rezervă, în
principal datorită riscului de agranulocitoză. După unele studii comparative, efectul
antimaniacal al antipsihoticelor atipice pare să fie mai intens decât efectul litiului sau al
medicamentelor anticonvulsivante cu efect antimaniacal, iar acest efect pare să se instaleze
mai rapid în cazul antipsihoticelor atipice. De asemenea, amtipsihoticele atipice au efect
sedativ, în principal prin blocarea receptorilor histaminetgici de tip H1, care este favorabil în
faza acută a maniei. Antipsihoticele atipice au mai puţine riscuri pe termen scurt decât litiul.
Totuşi, pe termen lung aceste medicamente pot prezenta tulburări metabolice (obezitate şi
dislipidemie) iar riscul de tulburări extrapiramidale este mai mare atunci când se utilizează
antipsihotice atipice pentru tratamentul maniei sau depresiei decât atunci când aceste
medicamente se utilizează pentru tratamentul psihozelor cognitive, cum este schizofrenia. În
ultimii ani antipsihoticele atipice sunt tot mai frecvent utilizate în tratamentul maniei,
comparativ cu litiul, a cărui utilizare a scăzut, deşi există autori care afirmă că acestă mutaţie
terapeutică ar putea avea drept cauză o promovare mai intensă a antipsihoticelor atipice decât
a litiului.
 21. Stabilizatoarele dispoziţiei

Litiul nu este eficace numai în tratamentul crizei de manie ci, administrat pe termen
lung, intercritic, la bolnavii cu psihoză maniaco-depresivă, litiul scade frecvenţa acceselor atât
de manie cât şi de depresie. În aceste condiţii se afirmă despre litiu că este nu numai un
medicament antimaniacal, ci şi un stabilizator al dispoziţiei (stării timice). Din aceste
considerente, litiul se recomandă, nu numai pentru tratamentul crizei de manie, ci şi ca
tratament de fond administrat intercritic la bolnavul cu psihoză maniaco-depresivă.
Tratamentul cu litiu ca stabilizator al dispoziţiei este pe o perioadă nedefinită de timp. Există
unele studii clinice care arată că oprirea unui tratament îndelungat cu litiu este urmată, în 3-6
luni, de o creştere a frecvenţei suicidului, posibil prin declanşarea unei crize de depresie. O
problemă relativ delicată o reprezintă momentul în care trebuie început tratamentul cu litiu, ca
stabilizator al dispoziţiei, la bolnavul cu depresie acută. Există autori care afirmă că la
bolnavii cu depresie acută în cadrul unei psihoze maniaco-depresive litiul trebuie asociat
medicaţiei antidepresive, urmând ca, după ameliorarea stării depresive, bolnavul să rămână în
tratament cronic cu litiu. Argumentul principal al acestor autori este acela că hipomania
produsă, ca reacţie adversă, de medicamente antidepresive, ar putea declanşa o stare de manie
propriu-zisă la bolnavul cu psihoză maniaco-depresivă. Mai mult decât atât, există unele
studii clinice care arată că litiul, asociat medicamentelelor antidepresive, ar creşte eficacitatea
medicamentelor antidepresive. Mecanismul de acţiune al litiului ca stabilizator al dispoziţiei
nu este cunoscut, aşa cum nu este cunoscut nici mecanismul de acţiune al litiului ca
antimaniacal.
În afară de litiu, există şi alte medicamente care pot fi utile ca stabilizatoare ale
dispoziţiei. Printre cele mai vechi se situează unele antiepileptice, în principal
carbamazepina, acidul valproic şi lamotrigina. Dozele utilizate ca stabilizatoare ale dispoziţiei
sunt asemănătoare cu dozele utilizate ca antiepileptice. Eficacitatea carbamazepinei pare să
fie apropiată de eficacitatea litiului atât în prevenirea episoadelor depresive cât şi în
prevenirea episoadelor maniacale. Acidul valproic pare să fie mai eficace în prevenirea
episoadelor maniacale decât în prevenirea episoadelor depresive pe când lamotrigina, invers,
pare să fie mai eficace în prevenirea epidoadelor depresive decât în prevenirea epidoadelor
maniacale. Lamotrigina pare să fie eficace şi ca antidepresiv la bolnavii care prezintă
tulburare depresivă majoră în cadrul psihozei maniaco-depresive. În aceste condiţii
lamotrigina se preferă ca stabilizator al dispoziţiei cu precădere la bolnavii cu aşa-zisa
tulburare maniaco-depresivă de tip II care se caracterizează prin alternanţa de episoade de
depresie majoră cu episoade de hipomanie, nu cu episoade de manie ca în cazul tulburării
maniaco-depresive de tip I (spre deosebire de manie, hipomania nu prezintă tuburări psihotice
şi nu necesită spitalizare). Este greu de spus dacă la baza efectului acestor medicamente ca
stabilizatoare ale dispoziţiei stă acelaşi mecanism de acţiune cu cel implicat în efectul lor
antiepileptic.
O altă grupă de medicamente care s-au dovedit în studii clinice că au proprietăţi
stabilizatoare ale dispoziţiei este reprezentată de antipsihoticele atipice. Unele din aceste
medicamente, cum sunt olanzapina şi quetiapina, previn atât episoadele de depresie cât şi
episoadele de manie. Risperidona şi ziprasidona par să fie mai eficace în prevenirea
episoadelor de manie decât în prevenirea episoadelor de depresie, iar aripiprazolul pare să
fie eficace numai în prevenirea episoadelor de manie nu şi în prevenirea episoadelor de
depresie. Despre clozapină sunt foarte puţine studii clinice privind eficacitatea sa ca
stabilizator al dispoziţiei dar şi acest medicament ar putea fi eficace în acest sens. Având în
vedere că aceste medicamente sunt eficace şi pentru tratamentul maniei acute şi, cel puţin
unele din ele (exemplu quetiapina) au şi efect antidepresiv, ele se preferă ca stabilizatoare ale
dispoziţiei dacă episodul de manie acută sau de depresie acută a răspuns la tratamentul cu
medicamentul respectiv.
Descoperirea efectului profilactic faţă de accesele de manie şi de depresie pentru
medicamentele antiepileptice stabilizatoare ale dispoziţiei şi pentru medicamentele
antipsihotice atipice a făcut ca, în ultima vreme, litiul să fie din ce în ce mai puţin utilizat ca
stabilizator al dispoziţiei, în principal din considerente de siguranţă clinică, eficacitatea sa
nefiind, în nici un caz, pusă la îndoială. Există şi autori care afirmă ca acestă scădere a
utilizării clinice a litiului se datorează, în bună măsură, şi promovării mai intense a efectului
stabilizator al dispoziţiei pentru celelalte medicamente decât pentru litiu, litiul continuând să
rămână standardul de aur în acest domeniu.
Pe de altă parte, faptul că unele din aceste medicamente sunt mai eficace în prevenirea
episoadelor de manie, iar altele sunt mai eficace în prevenirea epidoadelor de depresie, a pus
la îndoială necesitatea menţinerii termenului de stabilizator al dispoziţiei. Există autori care
apreciază că stabilizatoare ale dispoziţiei stricto sensu sunt numai litiul, carbamazepina şi
eventual unele antipsihotice atipice, respectiv, olanzapina şi quetiapina, care previn în egală
măsură şi episoadele de depresie şi episoadele de manie. Alţi autori încadrează în grupa
medicamentelor stabilizatoare ale dispoziţiei numai litiul şi medicamentele antiepileptice
stabilizatoare ale dispoziţiei, nu şi antipsihoticele atipice, fără ca prin aceasta să le nege
acestora eficacitatea ca stabilizatoare ale dispoziţiei. Există şi autori care consideră că trebuie
renunţat la termenul de stabilizator al dispoziţiei, urmând să se vorbească numai de
eficacitatea acestor medicamente în profilaxia episoadelor de depresie, a episoadelor de
manie, sau a ambelor, după caz. În fine, există autori care apreciază că ar trebui să se
vorbească separat de medicamentele utilizate în tratamentul tulburării depresive majore şi de
medicamente utilizate în tratamentul tulburării maniaco-depresive, în loc de medicamente
antidepresive, antimaniacale şi stabilizatoare ale dispoziţiei.
 22. Anxioliticele

Anxietatea a fost definită ca o teamă difuză fără motiv, numită uneori în limba
franceză şi l’anxiété flottante, o emoţie trăită penibil din punct de vedere afectiv, în legătură
cu un eventual pericol despre care nu se ştie nici când va veni, nici dacă va veni. Atacul de
panică este o anxietate de intensitate extremă care apare brusc, nemotivat, creşte progresiv în
intensitate posibil pe o durată de până la 10 minute, dar este autolimitată astfel încât, în
general, nu depăşeşte o durată de 20 de minute. Această trăire este însoţită de manifestări
organice foarte intense din care nu lipsesc tahicardia şi tahipneea foarte intense şi de o trăire
extrem de neplăcută, foarte frecvent cu senzaţia de moarte iminentă. Acest eveniment, relativ
scurt, este atât de intens resimţit, încât oamenii evită ulterior să mai treacă prin locul în care
au avut o trăire atât de neplăcută. Anxietatea trebuie deosebită de o serie de alte trăiri afective
oarecum asemănătoare. Prin frică înţelegem, în general, o teamă justificată faţă de un obiect
real. Angoasa este o stare de anxietate sau frică resimţită organic, de obicei ca o constricţie
asupra unui organ, cel mai frecvent inima. Fobia este o teamă nejustificată faţă de un obiect
real care în mod normal nu produce teamă.
Medicamentele anxiolitice înlătură anxietatea, multe din ele sunt utile şi în
tratamentul atacului de panică, iar unele pot fi utile şi în tratamentul agorafobiei (fobia de
spaţii publice largi, fobia de a traversa spaţii largi). Prin înlăturarea anxietăţii ele liniştesc
bolnavul şi din aceste considerente, au mai fost denumite medicamente tranchilizante. În
lucrările mai vechi, prin tranchilizante se înţelegeau însă toate medicamentele care liniştesc
bolnavul, indiferent dacă această liniştire este datorată înlăturării anxietăţii, sedării (ca în
cazul medicamentelor sedative-hipnotice) sau efectului neuroleptic. În această viziune,
medicamentele sedative-hipnotice în doze sedative şi medicamentele anxiolitice erau
denumite tranchilizante minore, iar medicamentele neuroleptice erau denumite tranchilizante
majore. În acest context, termenul de tranchilizant nu este folosit întotdeauna cu sensul de
anxiolitic şi apare ca fiind mai puţin clar definit decât termenul anxiolitic: există situaţii în
care se consideră că anxiolitic şi tranchilizant sunt termeni sinonimi, există situaţii în care prin
tranchilizante se înţeleg toate medicamentele care liniştesc bolnavul, indiferent dacă această
liniştire se datorează sau nu înlăturării anxietăţii.
În mod obişnuit, anxietatea este mult diminuată prin sedare astfel încât, practic,
majoritatea medicamentelor sedative sunt şi anxiolitice (fac excepţie în acest sens unele
hipnotice precum zolpidemul, care practic nu este sedativ). Medicamentele anxiolitice
propriu-zise se caracterizează însă prin aceea că au efect anxiolitic la doze care sunt
foarte puţin sedative, astfel încât la aceste medicamente înlăturarea anxietăţii apare ca fiind
efectul principal. Dacă efectul anxiolitic este caracteristic acestor medicamente, ele nu
înlătură însă fobiile, manifestări afective care răspund de obicei la tratamentul cu
antidepresive, nu la tratamentul cu anxiolitice. În schimb medicamentele antidepresive, cu
excepţia antidepresivelor inhibitoare specifice ale recaptării serotoninei (SSRI) şi inhibitoare
ale recaptării serononinei şi noradrenalinei (SNRI), nu înlătură anxietatea decât dacă sunt de
tip sedativ. Altfel, antidepresivele triciclice de tip psihoton pot chiar produce anxietate ca
reacţie adversă. Întrucât anxietatea însoţeşte adesea depresia, medicamentele anxiolitice se
asociază adesea medicamentelor antidepresive. Este greu de spus dacă medicamentele
anxiolitice înlătură sau diminuă frica propriu-zisă la om, în sensul creşterii curajului, deşi
consumatorii de etanol obişnuiesc să spună că beau un pahar pentru a-şi face curaj, etanolul
fiind o substanţă sedativă şi anxiolitică.
Se impune să precizăm că în limba engleză termenul anxiety, la fel cu termenul Angst
din limba germană, este mai puţin precis decât termenul anxiété din limba franceză sau
termenul anxietate din limba română (spre exemplu, atât anxietatea cât şi angoasa sunt
desemnate, fără să se facă diferenţa, prin termenul anxiety sau prin termenul Angst). În acest
sens, în lucrările de limbă anglo-saxonă se vorbeşte de o anxietate generalizată (generalized
anxiety disorder, GAD), care este anxietatea descrisă mai sus, şi o anxietate focalizată,
manifestată spre exemplu sub forma fobiilor sau tulburărilor obsesiv compulsive. Sub acest
aspect, după unii astfel de autori, toate medicamentele antidepresive trebuie considerate
anxiolitice, pentru că sunt eficace în tratamentul fobiilor, forme de anxietate focalizată.
Evaluarea experimentală a medicamentelor anxiolitice la animale de laborator se
poate face prin foarte multe teste psihocomportamentale. Este adevărat că nu se poate şti dacă
animalele prezintă stări de anxietate, definită ca teamă fără motiv real, dar se pot produce stări
de frică animalelor de laborator, iar medicamentele anxiolitice înlătură starea de frică produsă
în condiţii experimentale. Stimulii prin intermediul cărora se induce frică animalelor de
laborator sunt numiţi, poate impropriu, stimuli anxiogeni şi ei pot fi foarte variaţi: stimuli
dureroşi sau alţi stimuli nocivi, frica de înălţime, ţipătul sau mirosul prădătorilor naturali, etc.
Practic, se produce animalelor de laborator o stare de frică care inhibă, frânează, un anume
comportament spontan sau învăţat al animalelor de laborator. În prezenţa medicamentelor
anxiolitice, acest comportament este defrenat şi se desfăşoară ca şi cum nu s-ar fi exercitat
nici un stimul anxiogen asupra animalelor respective. Defrenarea comportamentală exercitată
de medicamentele anxiolitice se poate manifesta şi în condiţii de comportament social. Spre
exemplu, medicamentele anxiolitice cresc agresivitatea animalelor dominate faţă de animalele
dominante ca şi cum nu le-ar mai fi frică de ele, fără ca medicamentele anxiolitice să crească
agresivitatea animalelor în alte condiţii.
Mecanismul de acţiune al medicamentelor anxiolitice este greu de precizat cu
exactitate. Cele mai importante medicamente anxiolitice disponibile la ora actuală acţionează
prin intermediul receptorilor benzodiazepinici sau a unor receptori serotoninergici. De
asemenea, se pot obţine efecte anxiolitice prin blocarea unor receptori -adrenergici. Este
greu de spus însă în ce măsură medicamentele simpatolitice înlătură anxietatea stricto sensu
sau numai manifestările somatice ale acesteia ceea ce face ca, sub efectul acestor medicamnte,
anxietatea să fie, mai degrabă, mai bine suportată decât înlăturată.
Indicaţia terapeutică principală a acestor medicamente este înlăturarea anxietăţii. În
afară de aceasta, mai pot fi utile în tratamentul atacului acut de panică, iar unele dintre ele, şi
în tratamentul agorafobiei. Anxietatea nu este neapărat un fenomen patologic, astfel încât nu
trebuie tratată întotdeauna cu medicamente. Se pune problema tratamentului medicamentos al
anxietăţii numai atunci când aceasta atinge intensităţi patologice. Foarte adesea anxietatea
însoţeşte stările depresive realizându-se aşa-numitele stări anxios-depresive. În depresiile
uşoare, medicamentele anxiolitice, pe lângă înlăturarea anxietăţii, ameliorează, de asemenea,
depresia. În depresiile majore, anxioliticele se asociază medicamentelor antidepresive, fie
pentru a înlătura o stare anxioasă care însoţeşte depresia, fie pentru a preveni efectul anxiogen
al eventualelor antidepresive psihotone. Există şi situaţii în care psihozele cognitive pot
prezenta stări anxioase aşa cum pot fi însoţite şi de manifestări depresive. O utilizare
frecventă a medicamentelor anxiolitice se poate constata în stările anxioase reactive la diverse
patologii organice. Foarte adesea bolnavul care a dezvoltat o patologie, oricare ar fi aceasta,
prezintă o teamă mai mult sau mai puţin justificată, în legătură cu evoluţia şi prognosticul
bolii sale, stare ce poate fi ameliorată prin medicamente anxiolitice. Relativ frecvent
medicamentele anxiolitice se folosesc ca hipnoinductoare, însă se apreciază că sunt eficace
pentru inducerea somnului numai la bolnavii care prezintă insomnie de inducţie datorată unei
stări de anxietate care nu le permite să adoarmă.
Reacţiile adverse cele mai frecvente ale acestor medicamente sunt legate de
proprietăţile lor sedative. Chiar dacă efectul anxiolitic se manifestă la doze care sunt foarte
puţin sedative, astfel încât aceste medicamente se pot administra şi în timpul zilei, efectul
sedativ este o realitate, el poate diminua reflexivitatea crescând riscul de accidente în special
în anumite profesii (şoferi de exemplu) şi potenţează efectul altor substanţe sedative, inclusiv
al alcoolului etilic. Efectul sedativ al medicamentelor anxiolitice este de aceeaşi natură cu cel
dezvoltat de medicamentele sedative-hipnotice astfel încât prezintă toate neajunsurile
corespunzătoare (a se vedea 14. Sedative – hipnotice). În ceea ce priveşte capacitatea de
învăţare şi memorizare, desigur că efectul sedativ se asociază cu o diminuare a acesteia, dar la
bolnavii cu anxietate severă, la care anxietatea nu permite învăţarea şi memorizarea, probabil
prin distragerea atenţiei, înlăturarea anxietăţii creşte capacitatea de învăţare şi memorizare.
Dacă însă anxietatea nu este atât de puternică încât să perturbe învăţarea, prin efectul lor
sedativ medicamentele anxiolitice pot înrăutăţi capacitatea de învăţare şi memorizare. În mod
cu totul special, benzodiazepinele pot produce fenomene de annezie anterogradă (uită fapte
pterecute din momentul când medicamentul a atins o anume concentraţie plasmatică până
când concentraţia plasmatică a medicamentului a revenit sub valoarea respectivă).
Flunitrazepamul are o reputaţie specială în acest sens, mai ales dacă este asociat cu alcoolul
etilic. În fine, înlăturarea anxietăţii produce probabil o stare de bine care pretează la abuz,
astfel încât aceste medicamente prezintă un oarecare risc de toxicomanie şi dependenţă.
Dependenţa este slabă dar comportă toate aspectele, poate cu excepţia psihotoxicităţii care
este foarte slab exprimată. Toleranţa este însă reală în utilizarea pe termen lung, iar la oprirea
bruscă a administrării după o utilizare foarte îndelungată se poate declaşa un sindrom de
abstinenţă, relativ slab exprimat, caracterizat prin agitaţie psihomotorie cu anxietate, tremor,
iar în cazuri grave chiar convulsii.
Benzodiazepinele reprezintă la ora actuală principala grupă chimică cu proprietăţi
anxiolitice. Nu toate medicamentele cu structură benzodiazepinică pot fi încadrate însă
categoric în categoria medicamentelor anxiolitice, în sensul că înlătură anxietatea la doze care
sunt slab sedative. Cele mai tipice anxiolitice cu structură benzodiazepinică sunt considerate
clordiazepoxidul, diazepamul, oxazepamul, medazepamul şi altele precum lorazepamul,
prazepamul, alprazolamul, halazolamul, clobazamul, etc. Benzodiazepinele sunt utilizate în
primul rând în tratamentul anxietăţii în condiţiile arătate mai sus. Cel puţin unele din
benzodiazepine, cum este alprazolamul, sunt considerate, de asemenea, eficace în
tratamentul atacului acut de panică şi agorafobiei. Marele avantaj al medicamentelor
benzodiazepinice este acela că au efect foarte rapid, chiar de la prima administrare, chiar dacă
pot dezvolta ulterior toleranţă. Sunt principalele medicamente utilizate pentru tratamentul
acut al anxietăţii, dar se recomandă ca durata tratamentului să nu fie mai lungă de 2 luni, dacă
este posibil.
Toate benzodiazepinele posedă şi alte proprietăţi farmacodinamice cum ar fi sedarea,
relaxarea musculaturii striate, sau efectul anticonvulsivant, şi deci este de aşteptat ca inclusiv
benzodiazepinele anxiolitice să posede aceste proprietăţi, deşi indicaţia lor principală o
reprezintă stările de anxietate. Pentru unele din medicamentele respective unele din celelalte
proprietăţi sunt clar exprimate. Spre exemplu, diazepamul este categoric şi un bun
anticonvulsivant. Cel mai utilizat anxiolitic rămîne probabil diazepamul care se administrează
obişnuit în doze 5-10 mg de 3 ori pe zi, deşi are un timp de înjumătăţire lung, iar ca
hipnoinductor în doză de 10 mg seara la culcare. Celelalte anxiolitice se administrează după
un regim asemănător dar în doze corespunzătoare fiecărui produs în parte.
Mecanismul de acţiune al benzodiazepinelor îl reprezintă categoric capacitatea lor de a
stimula receptorii benzodiazepinici. Situsul receptor benzodiazepinic este situat la nivelul
canalelor de clor reprezentate de receptorii GABA-ergici de tip GABAA. Situsul GABA-ergic
este considerat situs ortosteric, iar situsul benzodiazepinic este considerat situs alosteric.
Fixarea benzodiazepinelor de situsul receptor benzodiazepinic de pe receptorii GABA-ergici
determină modificarea alosterică pozitivă a acestor receptori, de asemenea natură încât
favorizează acţiunea GABA asupra receptorilor GABA-ergici cu consecinţe inhibitoare, ceea
ce explică efectele anxiolitice. Agonisţii benzodiazepinici inverşi, cum sunt -carbolinele,
care se fixează de situsul receptor benzodiazepinic îngreunând acţiunea GABA asupra
receptorilor GABA-ergici, au efecte anxiogene. Mai mult decât atât, au fost descrişi agonişti
benzodiazepinici endogeni care acţionează ca agonişti de tip invers, asemănător -
carbolinelor, şi care au fost găsiţi în cantităţi mari în organism în anumite stări de anxietate
fiziologică, cum sum sunt cele din timpul examenelor studenţeşti. Este posibil ca într-un
viitor, blocantele receptorilor benzodiazepinici să fie utilizate ca medicamente anxiolitice.
Motivul pentru care unele benzodiazepine au efect predominant anxiolitic, altele predominant
sedativ, iar altele predominant anticonvulsivant nu este însă elucidat la ora actuală. Au fost
descrise mai multe tipuri de receptori benzodiazepinici notate cu BZ1-3 iar uneori 1-3, şi este
posibil ca diferite benzodiazepine să acţioneze diferenţiat asupra diferitelor tipuri de receptori
benzodiazepinici. Un argument în acest sens îl poate reprezenta medicamentul zolpidem, un
agonist nonbenzodiazepinic al receptorilor benzodiazepinici, care acţionează selectiv asupra
receptorilor benzodiazepinici de tip BZ1 (1) şi are proprietăţi sedative-hipnotice fără să
exercite practic deloc efecte anxiolitice.
Alte tranchilizante includ meprobamatul şi hidroxizina, medicamente care prezintă
efecte anxiolitice, sedative şi miorelaxante. Meprobamatul are proprietăţi asemănătoare
barbituricelor, scade performanţele psiho-intelectuale, potenţează băuturile alcoolice, dezvoltă
toleranţă şi dependenţă, iar sindromul de abstinenţă este de tip alcool-barbiturice. Este, de
asemenea, inductor enzimatic. Este considerat, în general, mai puţin avantajos decât
benzodiazepinele. Hidroxizina are, de asemenea, proprietăţi anxiolitice şi sedative şi este, de
obicei, preferată în stările de anxietate generate de bolile dermatologice cum ar fi, spre
exemplu, urticaria sau alte dermatoze pruriginoase cu importantă componentă afectivă.
Beta-blocantele adrenergice, şi mai ales propranololul, sunt de asemenea utilizate
uneori ca anxiolitice. Se preferă propranololul, probabil şi datorită faptului că, fiind un -
blocant liposolubil, străbate bariera hemato-encefalică. Efectele sedative ale propranololului
sunt practic nule, nu influenţează capacitatea de învăţare şi memorizare, iar diminuarea
anxietăţii ar putea fi datorată, în mare măsură, înlăturării manifestărilor somatice simpato-
adrenergice ale anxietăţii, cum ar fi tahicardia, senzaţia de constricţie toracică sau tremorul
extremităţilor, decât unui efect anxiolitic stricto sensu. Există studii care demonstrează că
propranololul poate creşte unele performanţe motorii sau intelectuale perturbate de anxietate,
mai ales dacă este vorba de performanţe motorii implicând mişcări de mare precizie. Aceasta
s-ar putea datora, nu neapărat înlăturării anxietăţii, cât a manifestărilor simpato-adrenergice
ale acesteia şi tremorului. Efectul anxiolitic propriu-zis al propranololului nu poate fi însă
exclus, mai ales că medicamentele care cresc nivelul catecolaminelor în creier şi chiar
adrenalina şi noradrenalina administrate sistemic, pot produce stări de anxietate. Ca anxiolitic
propranololul se utilizează pe cale orală, de obicei în doze mici care sunt bine suportate, cel
mult 40 mg de două ori pe zi.
Buspirona este un anxiolitic relativ recent introdus în terapeutică şi care pune
interesante probleme privind mecanismul de acţiune al medicamentelor psihotrope. Dezvoltat
iniţial ca medicament antipsihotic care are afinitate mare faţă de receptorii serotoninergici de
tip 5-HT1A fără să aibă afinitate semnificativă faţă de receptorii dopaminergici, buspirona s-a
dovedit lipsită de efecte antipsihotice dar prezintă efecte anxiolitice. Medicamentul pare să fie
un agonist parţial al receptorilor serotoninergici de tip 5-HT1A. Efectul se exercită exclusiv
asupra anxietăţii, medicamentul nefiind eficace în fobii. Efectul sedativ este slab.
Neacţionând asupra receptorilor GABA-ergici, buspirona este lipsită de efecte
anticonvulsivante, nu produce dependenţă şi nu antagonizează sindromul de abstinenţă la
benzodiazepine. Potenţarea medicamentelor sedative este prezentă, dar de slabă intensitate.
Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv dar se metabolizează intens la primul pasaj
hepatic. Obişnuit se administrează pe cale orală în doze mici, de ordinul a 5 mg de trei ori pe
zi, care se cresc progresiv putându-se ajunge până la 60 mg pe zi. Efectul anxiolitic se
instalează de obicei lent, după 2-3 zile de tratament. Cele mai importante reacţii adverse sunt
greaţa, cefaleea, ameţelile iar uneori stări de hiperexcitabilitate.
Efectele buspironei, care acţionează ca anxiolitic prin intermediul unor receptori
serotoninergici, au impulsionat studierea unui eventual efect anxiolitic al medicamentelor
antidepresive. Cercetările clinice efectuate au arătat că toate antidepresivele inbibitoare
specifice ale recaptării serotoninei (SSRI) precum şi cel puţin unele din medicamentele
antidepresive inhibitoare ale recaptării serotoninei şi noradrenalinei (SNRI) cum este
venlafaxina, au efect anxiolitic cel puţin de aceeaşi intensitate cu benzodiazepinele. Efectul
acestor medicamente se instalează însă lent, după mai multe zile de tratament. Chiar mai mult
decât atât, uneori, înaintea instalării efectului anxiolitic, medicamentele antidepresive citate
mai sus pot agrava anxietatea. Aceste medicamente antidepresive au diminuat în bună măsură
utilizarea benzodiazepinelor în anxietatea cronică. Totuşi, benzodiazepinele rămân cele mai
importante medicamente pentru tratamentul acut al anxietăţii.
 23. Antiparkinsonienele

Boala Parkinson este caracterizată printr-un sindrom hiperton hipokinetic datorat

distrugerii idiopatice a unor neuroni dopaminergici din corpul striat. În principal boala se
manifestă prin hipertonie generalizată a musculaturii striate, hipokinezie cu pierderea supleţei
mişcărilor voluntare, uneori chiar cu amimie, şi tremor fin al extremităţilor. Fiziopatologia
bolii Parkinson este cunoscută din anii 1950-1960 când s-a constatat cu claritate pierderea
neuronilor dopaminergici caracteristică acestei boli. Neuronii dopaminergici se pierd în mod
normal cu vârsta, dar în boala Parkinson este vorba de pierderea a peste 70-80% dintre
aceştia. Astfel s-a statuat că întreaga simptomatologie a bolii este datorată deficitului în
dopamină la nivelul corpului striat. Teoria este susţinută şi de faptul că blocarea
farmacologică a activităţii dopaminergice în corpul striat, de exemplu prin medicamente
neuroleptice care blochează receptorii dopaminergici, desigur în doze suficient de mari ca să
blocheze mai mult de 70-80% dintre aceştia, sau prin rezerpină care epuizează depozitele
presinaptice de dopamină, generează manifestări foarte asemănătoare bolii Parkinson, adică
un sindrom parkinsonian, deşi neuronii dopaminergici nu sunt distruşi. În producerea bolii
Parkinson şi a sindroamelor parkinsoniene sunt implicaţi în principal receptorii dopaminergici
de tip D2 şi probabil în mult mai mică măsură receptorii dopaminergici de tip D1 (a se vedea
16. Antipsihoticele)

Fig. Nr. 23.1. Ipoteticul echilibru dinamic între dopamină şi acetilcolină la nivelul corpului striat.
 În mod clasic se consideră că la nivelul corpului striat există un echilibru dinamic între
dopamină şi acetilcolină responsabil de buna desfăşurare a activităţii motorii voluntare.
Probabil că dopamina, prin intermediul unor receptori de tip D2, exercită un efect inhibitor,
iar aceticolina, prin intermediul unor receptori muscarinici, exercită un efect excitator asupra
unor neuroni GABA-ergici prin intermediul cărora corpul striat controlează mişcările
voluntare comandate de cortexul cerebral. Dezechilibrarea acestui sistem în sensul scăderii
relative a activităţii dopaminergice faţă de activitatea colinergică, fie prin distrugerea
neuronilor dopaminergici, fie prin blocarea sinapselor dopaminergice, ar fi responsabilă de
apariţia bolii Parkinson sau sindroamelor parkinsoniene, pe când dezechilibrarea sistemului în
sensul scăderii relative a activităţii acetilcolinei faţă de activitatea dopaminergică, de exemplu
prin distrugerea idiopatică a neuronilor colinergici cum se întâmplă în coree, ar fi
responsabilă de apariţia mişcărilor coreice, atetozice sau mixte, coreo-atetozice. Această
teorie presupune că, în abordarea terapeutică a bolii Parkinson, ţinta trebuie să fie
reechilibrarea raportului între dopamină şi acetilcolină, fie prin creşterea activităţii
dopaminergice cerebrale (creşterea disponibilului de dopamină sau stimularea directă a
receptorilor dopaminergici cerebrali), fie prin scăderea activităţii colinergice (cu ajutorul
medicamentelor blocante ale receptorilor colinergici). În realitate creşterea activităţii
dopaminergice este mult mai eficace în tratamentul bolii Parkinson decât scăderea activităţii
colinergice, ceea ce ridică importante semne de întrebare privind realitatea existenţei
echilibrului între dopamină şi acetilcolină, cu atât mai mult cu cât la nivelul corpului striat
există şi alţi neurotransmiţători printre care acidul glutamic, GABA şi unele neuropeptide. Pe
de altă parte însă, creşterea exagerată a disponibilului de dopamină în creier poate înlocui
manifestările parkinsoniene cu manifestări coreo-atetozice.
În aceste condiţii, principala modalitate de tratament al bolii Parkinson constă în
creşterea activităţii dopaminergice cerebrale. Dopamina ca atare nu se poate utiliza deoarece
nu străbate bariera hemato-encefalică pentru a ajunge în creier. Pentru creşterea activităţii
dopaminergice cerebrale se utilizează un precursor al dopaminei, levodopa, medicamente care
împiedică degradarea dopaminei (inhibitoare ale MAO şi ale COMT), medicamente agoniste
directe ale receptorilor dopaminergici, sau medicamente care cresc eliberarea sinaptică de
dopamină. Pentru blocarea receptorilor colinergici se utilizează medicamente care blochează
cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici cerebrali dar eficacitatea acestora este mai
mică.
Levodopa este un precursor al dopaminei. Ea se absoarbe digestiv prin intermediul
transportorului pentru aminoacizi levogiri (l-aminoacid transporter, LAT) acelaşi care asigură
şi traversarea barierei hemato-encefalice a acestei substanţe. În procesul de absorbţie sau de
traversare a barierei hemato-encefalice, levodopa poate intra în competiţie pentru LAT cu alţi
aminoacizi levogiri, în special aromatici, motiv pentru care consumul de proteine trebuie
standardizat la bolnavii în tratament cu levodopa. În organism, sub influenţa enzimei
dopadecarboxilază se transformă în dopamină. Transformarea are loc, în principal, la nivelul
teminaţiilor sinaptice care posedă această enzimă. Cea mai mare cantitate din levodopa
administrată este metabolizată în periferie la nivelul sinapselor dopaminergice şi adrenergice
unde, în funcţie de bagajul enzimatic conţinut de terminaţiile sinaptice respective, substanţa
se transformă fie în dopamină, fie dopamina suferă în continuare transformări până la
noradrenalină sau adrenalină. Aceasta face ca numai o mică parte din levodopa administrată,
cca. 1-2%, să ajungă în creier pentru a creşte disponibilul cerebral de dopamină. Se apreciază
că în corpul striat al bolnavilor de boală Parkinson trataţi cu levodopa cantităţile de dopamină
sunt de 8-10 ori mai mari decât în cazul bolnavilor netrataţi. Probabil că în creier
transformarea levodopei în dopamină are loc la nivelul unor terminaţii colinergice, având în
vedere că neuronii dopaminergici sunt în bună parte distruşi în boala Parkinson. Pe de altă
parte, formarea unor cantităţi mari de dopamină, noradrenalină şi adrenalină în periferie face
ca levodopa să prezinte importante reacţii adverse sistemice de natură catecolaminergică, în
principal la nivelul aparatului cardio-vascular, cum ar fi tahicardie, aritmii cardiace, creşterea
consumului de oxigen al miocardului sau hipotensiune ortostatică, ultima produsă probabil de
dopamină prin intermediul unor receptori dopaminergici din periferie. Piridoxina este un
cofactor în procesul dopadecarboxilării levodopei favorizând transformarea acesteia în
dopamină în periferie, motiv pentru care, asocierea acestei vitamine este contraindicată în
cursul tratamentului cu levodopa.
Aceste inconveniente au putut fi depăşite prin asocierea levodopei cu carbidopa sau
benserazidă, două substanţe care inhibă dopadecarboxilaza, dar nu străbat bariera
hematoencefalică. Benserazida şi carbidopa, inhibând dopadecarboxilaza din periferie, cresc
concentraţia plasmatică şi timpul de înjumătăţire al levodopei în periferie şi cresc proporţia de
levodopa care ajunge să străbată bariera hematoencefalică de la 1-2% până la cca. 10%, ceea
ce permite scăderea cantităţilor de levodopa administrate cu aproximativ 75-80%. Aceasta, pe
de o parte creşte eficacitatea levodopei în ceea ce priveşte creşterea disponibilului cerebral în
dopamină, pe de altă parte scade frecvenţa şi gravitatea reacţiilor adverse periferice ale
levodopei prin scăderea producerii în periferie de dopamină, noradrenalină şi adrenalină. La
ora actuală, practic, levodopa în tratamentul bolii Parkinson nu se mai utilizează decât în
asociere fie cu carbidopa, fie cu benserazidă.
Levodopa (în asociere cu carbidopa sau benserazidă) corectează toate manifestările
patologice ale bolii Parkinson. Hipertonia şi hipokinezia pot să dispară, tremorul diminuează
foarte mult şi bolnavii pot chiar să îşi reia activitatea profesională. Efectul devine net
manifest după 2-3 săptămâni de tratament şi este maxim după cca. 2 luni sau mai mult.
Eficacitatea este apreciată la aproximativ 50-80% din bolnavii trataţi. Efectul se datorează,
indiscutabil, creşterii disponibilului de dopamină în corpul striat cu stimularea receptorilor
dopaminergici şi reluarea controlului fin al mişcărilor voluntare. Efectul levodopei este
antagonizat în mod specific de medicamentele neuroleptice. După câţiva ani de tratament
efectul levodopei diminuează progresiv şi poate chiar să dispară, probabil prin continuarea
distrugerilor de neuroni dopaminergici cerebrali. Medicamentul nu încetineşte în nici un fel
procesul de distrugere a neuronilor dopaminergici caracteristic bolii Parkinson. Cu toate
acestea, levodopa scade mortalitatea asociată acestei boli. Această diminuare progresivă a
eficacităţii medicamentului, datorată progresiei bolii, impune adesea creşterea progresivă a
dozelor de levodopa, ceea ce se asociază cu creşterea frecvenţei şi gravităţii reacţiilor adverse.
Se adaugă şi unele modificări farmacocinetice datorate progresiei bolii. La începutul
tratamentului durata efectului levodopei este mai lungă decât durata prezenţei
medicamentului în circulaţia sanguină, foarte probabil datorită acumulării de dopamină în
depozitele cerebrale, fenomen care nu se mai întâlneşte în stadiile avansate de boală. Uneori,
în fazele avansate ale bolii, după o ameliorare spectaculoasă a simptomatologiei produsă de
administrarea fiecărei doze de medicament urmează în scurt timp (cca. 2 ore) o revenire, de
asemenea spectaculoasă, a manifestărilor caracteristice acestei boli. Fenomenele se petrec ca
şi cum ar funcţiona un sistem de cuplare şi decuplare alternativă a bolnavului la boala sa,
motiv pentru care aceste manifestări sunt cunoscute în literatura anglo-saxonă prin expresia
manifestări on-off (ca şi cum s-ar cupla şi s-ar decupla un întrerupător). Sunt numite perioade
off perioadele de hipokinezie, iar perioade on perioadele lipsite de hipokinezie dar însoţite
uneori de manifestări coreo-atetozice. De obicei aceste manifestări on-off dispar prin
administrarea mai frecventă a medicamentului în sensul creşterii numărului de administrări
fără să se crească doza totală pe 24 de ore. O ameliorare a acestor fenomene se poate obţine,
de asemenea, dacă se asociază la levodopa medicamente care prelungesc durata de viaţă a
dopaminei prin împiedicarea eliminării acesteia din fanta sinaptică.
Reacţiile adverse ale levodopei sunt de tip toxic şi sunt datorate stimulării exagerate a
receptorilor dopaminergici periferici sau centrali. Reacţiile adverse periferice, reprezentate în
special prin fenomene catecolaminergice cum ar fi hipotensiunea ortostatică, tahicardia,
aritmiile, creşterea consumului de oxigen al miocardului, sunt puţin frecvente în cazul
asocierii levodopei cu carbidopa sau benserazidă, dar pot fi prezente. Reacţiile adverse nervos
centrale sunt manifestări în oarecare măsură inverse efectelor produse de medicamentele
neuroleptice (a se vedea 16. Antipsihoticele). Cele mai frecvente sunt greţurile şi vărsăturile.
Sunt dependente de doză şi nu pot fi tratate prin medicamente antivomitive deoarece
majoritatea medicamentelor antivomitive blochează receptorii dopaminergici din creier
antagonizând efectul antiparkinsonian al levodopei. Dozele mari de levodopa, întâlnite mai
ales la bolnavii în stadii avansate de boală, pot produce mişcări coreo-atetozice sau chiar
tulburări psihotice, inclusiv halucinaţii sau idei delirante. Medicamentul este contraindicat la
bolnavii cardiaci, hepatici, renali, psihotici. Este contraindicat, de asemenea, la bolnavii cu
melanom căruia ar putea să îi favorizeze dezvoltarea, deoarece levodopa este, de asemenea,
un precursor al melaninei.
Inhibitoarele de monoaminoxidată B (MAO B) utilizate astăzi în tratamentul bolii
Parkinson sunt în principal două, selegilina şi rasagilina.
Selegilina este un medicament inhibitor al MAO B, enzima responsabilă de
degradarea dopaminei în creier. Inhibând MAO B, selegilina creşte disponibilul de dopamină
în corpul striat, ceea ce face ca medicamentul să aibă efect antiparkinsonian. Eficacitatea
selegilinei este apreciată ca fiind mai mică decât eficacitatea levodopei în tratamentul bolii
Parkinson, selegilina fiind eficace, în principal, în formele uşoare şi moderate de boală şi mai
puţin în stadiile avansate ale bolii, dar selegilina potenţează efectul antiparkinsonian al
levodopei, atât în ceea ce priveşte intensitatea cât şi durata acestuia. Pe de altă parte însă,
există unele studii care arată că efectul selegilinei se menţine pe o perioadă de timp mult mai
lungă (mai mulţi ani) decât efectul levodopei. Aceasta a permis lansarea unei ipoteze conform
căreia distrugerea neuronilor dopaminergici cerebrali ar fi datorată, în boala Parkinson,
produşilor de metabolism ai dopaminei şi, din aceste considerente, selegilina, care împiedică
metabolizarea dopaminei, ar încetini evoluţia bolii. Acest efect neuroprotector al selegilinei
nu a fost însă demonstrat prin studii clinice (fără să existe însă studii care să îl infirme).
Selegilina este un medicament bine suportat prezentând aproximativ aceleaşi reacţii adverse
ca şi levodopa dar mai puţin intens exprimate. La doze care depăşesc 10 mg pe zi
selectivitatea selegilinei pentru MAO B dispare, medicamentul putând inhiba şi MAO A şi
putând prezenta toate inconvenientele caracteristice antidepresivelor IMAO (a se vedea 19.
Antidepresivele). Selegilina se utilizează fie în formele uşoare şi moderate de boală ca
tratament de primă intenţie, în ideea încetinirii evoluţiei bolii, fie se asociază ulterior la
levodopa, când efectul acesteia începe să diminueze, pentru potenţarea efectului levodopei.
Rasagilina inhibă, de asemenea, cu selectivitate, MAO B şi, în principiu, are aceleaşi
proprietăţi cu selegilina. Cu siguranţă şi rasagilina îşi pierde selectivitatea pentru MAO B la
doze mari, doze la care inhibă şi MAO A, dar este posibil ca selectivitatea rasagilinei pentru
MAO B să fie mai mare decât selectivitatea selegilinei. Pentru rasagilină există unele studii
clinice care sugerează convingător că medicamentul încetineşte evoluţia bolii Parkinson,
probabil prin diminuarea produşilor de degradare a dopaminei ca urmare a inhibării
monoaminoxidazei. Datorită tuturor acestor aspecte rasagilina are aceleaşi indicaţii clinice ca
şi selegilina, dar frecvent este preferată selegilinei, mai ales la debutul bolii Parkinson, în
principal în ideea încetinirii evoluţiei bolii.
Agoniştii receptorilor dopaminergici sunt o altă grupă farmacodinamică de
medicamente eficace în tratamentul bolii Parkinson. În principiu, aceste medicamente ar
putea avea unele avantaje faţă de levodopa, datorate câtorva particularităţi cum ar fi faptul că
pentru absorbţia lor din intestin şi pentru traversarea barierei hemato-encefalice nu este
implicat transportorul de aminoacizi levogiri (LAT), şi deci nu este necesar un control al
consumului de proteine la pacienţii în tratament cu aceste medicamente, lipsa metabolizării în
periferie şi deci a generării de noradrenalină şi adrenalină cu consecinţele aferente, sau lipsa
generării de produşi de metabolism al dopaminei şi deci un oarecare efect de încetinire a
evoluţiei bolii. În ceea ce priveşte acest ultim aspect, există unele studii clinice care sugerează
că unii agonişti dopamionergici ar putea încetini evoluţia bolii Parkinson, dar ele nu sunt,
până la ora actuală, suficient de convingătoare.
Bromocriptina este un compus asemănător chimic cu alcaloizii ergotoxinici (din
secara cornută) care este un agonist al receptorilor dopaminergici, în special al celor de tip D2.
Are proprietăţi antiparkinsoniene asemănătoare levodopei, dar de mai mică intensitate.
Reacţiile adverse sunt, de asemenea, asemănătoare levodopei, dar mai puţin exprimate. În
periferie poate să producă hipotensiune ortostatică prin stimularea receptorilor dopaminergici
dar reacţiile adverse cardiace sunt mult mai rare. Bromocriptina se utilizează mai puţin în
tratamentul bolii Parkinson, boală în care necesită doze relativ mari. Medicamentul se
utilizează, de obicei, în endocrinologie pentru scăderea secreţiei de prolactină (invers decât în
cazul neurolepticelor care blochează receptorii dopaminergici şi prin acest mecanism cresc
secreţia de prolactină, stimularea acestor receptori scade secreţia hormonului).
Pergolida este un alt derivat de secară cornută agonist al receptorilor dopaminergici
de tip D2. Are, practic, aceleaşi proprietăţi cu bromocriptina, dar este foarte puţin utilizată, iar
în unele ţări chiar scoasă din terapie, deoarece utilizarea sa este asociată cu apariţia de
valvulopatii cardiace.
Ropinirolul şi pramipexolul sunt doi agonişti dopaminergici mai nou apăruţi. Sunt
medicamente eficace, mai ales în formele uşoare şi moderate de boală, au avantajul unui timp
de înjumătăţire relativ lung, comparativ cu levodopa, şi se speră că ar putea încetini evoluţia
bolii ca urmare a lipsei de generare a produşilor de metabolism al dopaminei. Durata relativ
lungă de acţiune face ca aceste medicamente să fie, de asemenea, interesante în corectarea
fenomenelor on-off. Principalele lor reacţii adverse sunt, desigur, reacţii adverse
dopaminergice centrale şi periferice, dar fără reacţiile adverse adrenergice periferice
caracteristice pentru levodopa. Deşi comportamentul lor clinic este destul de asemănător,
ropinirolulul pare să stimuleze cu precădere receptorii D2 pe când pramipexolul pare să aibă
oarecare selectivitate faţă de receptorii D3.
Apomorfina este un medicament cunoscut de multă vreme pentru proprietăţile sale de
a stimula receptorii dopaminergici din creier. Spre deosebire de celelalte medicamente
antiparkinsoniene, apomorfina se administrează injectabil subcutanat şi are o durată scurtă a
efectului, de aproximativ 2 ore. Medicamentul are indicaţii foarte limitate în tratamentul bolii
Parkinson. Practic este recomandat, numai uneori, în tratamentul stărilor off, de agravare
periodică a bolii la bolnavii cu boală avansată în tratament cronic cu levodopa (durata stării
off este aproximativ egală cu durata efectului apomorfinei). Are toate reacţiile adverse
caracteristice stimulării dopaminergice nervos centrale şi periferice, dar efectul vomitiv este
categoric mai intens decât al oricărui alt antiparkinsonian. Greaţa şi voma produse de
apomorfină nu pot fi combătute nici de blocante ale receptorilor D2, cum sunt antipsihoticele
sau metoclopramida, care îi scad eficacitatea ca antiparkinsonian, nici de agoniştii
receptorilor serotoninergici 5-HT3, cum este ondansetronul, deoarece această asociere poate fi
cauză de hipotensiune arterială severă şi pierderea cunoştinţei. Trimetobenzamida pare să fie
un antivomitiv potrivit pentru combaterea vomei produse de apomorfină la bolnavii
parkinsonieini.
Inhibitorii COMT sunt medicamente relativ puţin utilizate în tratamentul bolii
Parkinson.
Entacapona este un medicament care inhibă COMT din periferie, fără să traverseze
bariera hemato-encefalică. COMT este o enzimă care metilează oxidrilul din poziţia 3 a
nucleului catecolic (o-difenol) astfel încât enzima metabolizează inclusiv levodopa din
periferie. În acest fel entacapona creşte disponibilul de levodopa în periferie şi astfel
favorizează pătrunderea substanţei în sistemul nervos central. Medicamentul are, practic, un
efect oarecum asemănător cu cel al carbidopei şi benserazidei. Se utilizează puţin, de obicei în
asociere la levodopa şi benserazidă sau la levodopa şi carbidopa, în special pentru ameliorarea
fenomenelor de tip on-off. Reacţiile adverse sunt asemănătoare levodopei.
Tolcapona este un alt inhibitor al COMT care, spre deosebire de entacaponă,
traverseară bariera hemato-encefalică. Este foarte puţin utilizată, în principal datorită
toxicităţii hepatice.
Amantadina este o amină triciclică care are efect antiparkinsonian probabil prin
creşterea eliberării de dopamină în fanta sinaptică, deşi mecanismul său de acţiune nu este
foarte clar precizat. Efectul antiparkinsonian este de mai mică intensitate decât efectul
levodopei, iar reacţiile adverse sunt asemănătoare levodopei, dar mai puţin intens exprimate.
Eficacitatea este considerată relativ slabă şi diminuează progresiv după câteva luni de
tratament. În afară de efectul antiparkinsonian şi independent de acesta, amantadina are, de
asemenea, proprietăţi antivirale.
Anticolinergicele utilizate ca antiparkinsoniene sunt medicamente care blochează cu
oarecare selectivitate receptorii muscarinici cerebrali. Se pare că toate cele 5 subtipuri de
receptori muscarinici (M1-5) sunt implicate în boala Parkinson. Eficacitatea lor este mai mică
decât în cazul levodopei. Ele influenţează în principal hipertonia, mai puţin tremorul şi
aproape deloc hipokinezia. Utilizarea lor în boala Parkinson este limitată. De obicei se
folosesc ca adjuvante la medicaţia dopaminergică, dacă se consideră necesară o scădere
suplimentară a hipertoniei. Principala utilizare a acestor medicamente o constituie tratamentul
manifestărilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice, deoarece efectul lor
antiparkinsonian nu presupune diminuarea efectului neuroleptic aşa cum s-ar întâmpla dacă
manifestările extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice ar fi tratate cu
medicamente dopaminergice. Apariţia noilor antipsihotice atipice, care produc mult mai rar
efect extrapiramidal, a scăzut mult, însă, şi această utilizare. Reacţiile adverse ale acestor
medicamente sunt cele caracteristice atropinei, cum ar fi constipaţia, uscăciunea gurii,
tahicardia, agravarea glaucomului, favorizarea globului vezical la bolnavii cu adenom de
prostată, etc. Cel mai utilizat medicament anticolinergic în boala Parkinson este
trihexifenidilul (romparkin). Alte anticolinergice utilizate în tratamentul bolii Parkinson şi
sindroamelor parkinsoniene sunt benzotropina şi difenhidramina. În afară de
anticolinergicele propriu-zise pot avea acelaşi tip de efecte antiparkinsoniene şi unele
antidepresive triciclice care prezintă proprietăţi antimuscarinice, cum ar fi, de exemplu,
imipramina. Este posibil ca în cazul unor antidepresive triciclice, pe lângă blocarea
receptorilor muscarinici, să intervină, de asemenea, creşterea disponibilului sinaptic în
dopamină prin împiedicarea recaptării neurotransmiţătorului din fanta sinaptică. Asocierea de
astfel de antidepresive în tratamentul bolii Parkinson, dacă bolnavii parkinsonieni prezintă şi
fenomene depresive, este considerată în general bine venită.
 24. Anticonvulsivantele

Convulsiile au la bază disfuncţii paroxistice ale neuronilor cerebrali (apar brusc,

incontrolabil şi sunt tranzitorii), care pot fi focalizate sau generalizate, datorate unor activităţi
paroxistice sincrone şi cu frecvenţă mare a acestora. Manifestările unei astfel de disfuncţii pot
fi motorii, sub forma unor contracţii tonice, clonice sau tonico-clonice, senzoriale, sau de altă
natură, în funcţie de rolul fiziologic al neuronilor implicaţi în această disfuncţie. În limba
română de obicei numai manifestările motorii sunt numite convulsii, cele senzoriale sau de
altă natură fiind considerate echivalenţe ale convulsiilor. În cele ce urmează vor fi numite
convulsii atât convulsiile tonico-clonice (motorii) cît şi echivalenţele senzoriale sau de altă
natură. La baza apariţiei unei convulsii este un focar cerebral numit, de obicei, focar
epileptogen, care începe la un moment dat şi imprevizibil să descarce impulsuri sincron şi cu
o frecvenţă mare. Focarul de excitaţie astfel constituit se extinde din aproape în aproape, în
pată de ulei, putând cuprinde zone cerebrale mai mult sau mai puţin extinse, până la întreg
creierul şi, în funcţie de aceasta, crizele pot fi parţiale sau generalizate. Cele generalizate se
însoţesc practic întotdeauna de pierderea cunoştinţei. Crizele parţiale pot evolua fără
pierderea cunoştinţei, situaţie în care se numesc crize parţiale simple, sau cu pierderea
cunoştinţei, situaţie în care se numesc crize parţiale complexe. Cel mai adesea convulsiile
sunt întâlnite în cadrul bolii numită epilepsie, caracterizată prin apariţia imprevizibilă de
convulsii. Există însă şi numeroase situaţii de convulsii care apar în afara epilepsiei, cum ar fi
convulsiile febrile ale copiilor mici, convulsiile care apar uneori în meningite, în tulburările
metabolice grave, convulsiile produse de diverse substanţe chimice, etc. Unele crize
generalizate se manifestă sub forma unor contracţii tonice urmate de contracţii tonico-clonice
generalizate pe fond de pierdere a cunoştinţei şi căderea bolnavului şi sunt numite mare rău
epileptic (grand mal) sau, uneori, crize majore. Alte crize generalizate nu sunt însoţite de
convulsii sau cădere ci se manifestă sub forma întreruperii bruşte ale activităţii obişnuite cu
pierderea contactului cu mediul exterior pentru o perioadă scurtă de timp, după care bolnavul
îşi reia activitatea ca şi cum nu s-ar fi întâmplat nimic. Aceste crize sunt numite absenţe, mic
rău epileptic (petit mal) sau, uneori, crize minore. În fine, o stare aparte o constituie entitatea
clinică numită status epilepticus care este practic o criză epileptică de lungă durată. Unii
autori consideră că este vorba de o succesiune rapidă de crize convulsive subintrante care lasă
impresia unei crize prelungite. Alţi autori consideră că toate crizele epileptice sunt
autolimitate deoarece, odată cu declanşarea crizei, se declanşează şi un mecanism de oprire a
crizei, acest mecanism de oprire a crizei fiind deficitar la bolnavii cu status epilepticus.
Medicamentele anticonvulsivante sunt substanţe care împiedică apariţia convulsiilor,
iar uneori opresc o criză convulsivă, şi sunt utilizate în tratamentul epilepsiei, motiv pentru
care se mai numesc şi medicamente antiepileptice.
Mecanismul de acţiune al acestor medicamente se apreciază a consta în faptul că
opresc sau împiedică apariţia focarului epileptogen şi împiedică extinderea excitaţiei de la
focarul epileptogen către restul creierului. În principiu, aceste medicamente interferă
mecanismele patogenice de producere a convulsiilor, dar aceste mecanisme sunt complexe şi,
foarte probabil, diferă de la un tip de convulsii la altul. Cel mai adesea aceste medicamente
blochează canale de sodiu (carbamazepină, fenitoină) sau canale de calciu de tip T
(etosuximidă), diminuând în acest fel fenomenele de excitaţie, sau potenţează activitatea
sistemului GABA-ergic (barbiturice, benzodiazepine), favorizând fenomenele de inhibiţie.
Există şi medicamente antiepileptice care scad activitatea aminoacizilor excitatori în creier, în
special a acidului glutamic (lamotrigina). Aceste mecanisme fac ca, practic, toate
medicamentele anticonvulsivante să aibă şi efect sedativ şi să potenţeze efectul sedativ al altor
substanţe, inclusiv alcoolul etilic. Efectul sedativ al anticonvulsivantelor care blochează
canale de sodiu sau de calciu este însă mai slab decât efectul sedativ al anticonvulsivantelor
care potenţează sistemul GABA-ergic. În cazul blocării canalelor de sodiu, se apreciază că
blocantele canalelor de sodiu care au efect antiepileptic acţionează numai asupra canalelor de
sodiu deschise (efectul lor este dependent de voltaj) şi prelungesc starea inactivabilă a
canalelor ionice respective. Aceasta face ca aceste medicamente să acţioneze preponderent
asupra neuronilor care descarcă impulsuri cu frecvenţă mare, cum se întâmplă în timpul unei
crize epileptice, şi mai puţin asupra neuronilor cu activitate normală. De regulă,
medicamentele care blochează canalele de sodiu (carbamazepină, fenitoină) sunt eficace faţă
de convulsiile tonico-clonice şi faţă de marele rău epileptic, fără să fie eficace în micul rău
epileptic pe care, uneori, chiar îl agravează, pe când medicamentele care blochează canale de
calciu (etosuximidă) sunt eficace faţă de micul rău epileptic, fără să fie eficace în convulsiile
tonico-clonice şi în marele rău epileptic. Se apreciază că la nivelul talamusului există un pace-
maker responsabil de declanşarea crizelor de mic rău epileptic a cărui activitate este
dependentă de canale de calciu de tip T. Blocarea acestor canale de calciu de tip T prin
etosuximidă ar avea drept consecinţă scăderea activităţii acestui pace-maker şi ar fi
responsabilă de eficacitatea sa în micul rău epileptic. Există însă şi medicamente care sunt
eficace atât în convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic cât şi în micul rău epileptic
(acidul valproic), ceea ce arată, o dată în plus, complexitatea fenomenului.
Cercetarea experimentală a acestor medicamente este posibilă prin evaluarea
măsurii în care medicamentele împiedică producerea experimentală de convulsii la animalele
de laborator. Corelaţia între efectele experimentale şi efectele clinice nu este însă întotdeauna
foarte bună. Cel mai adesea în evaluarea experimentală a medicamentelor antiepileptice se
utilizează două tipuri de convulsii produse la animalele de laborator, fie prin aplicarea de
electroşocuri cerebrale (convulsii electrice), fie prin administrarea de diverse substanţe
convulsivante (convulsii chimice), de exemplu pentetrazol. În ceea ce priveşte convulsiile
electrice, dacă se aplică cerebral un electroşoc cu frecvenţă sub 6 Hz şi intensitate mică,
animalele intră într-o stare de stupoare asemănătoare micului rău epileptic la om, acest gen de
electroşoc fiind cunoscut sub numele de electroşoc psihomotor, iar dacă electroşocul este cu o
frecvenţă mai mare de 20 Hz şi intensitate mare, animalele prezintă convulsii tonico-clonice
generalizate asemănătoare marelui rău epileptic la om, acest gen de electroşoc fiind denumit
electroşoc supramaximal. De obicei medicamentele eficace faţă de electroşocul supramaximal
sunt eficace faţă de convulsiile tonico-clonice şi faţă de marele rău epileptic la om, dar nu
întotdeauna medicamentele eficace faţă de electroşocul psihomotor sunt eficace faţă de micul
rău epileptic la om. În ceea ce priveşte convulsiile chimice, acestea se prezintă sub forma
unor contracţii tonico-clonice generalizate asemănătoare marelui rău epileptic la om, dar de
obicei medicamentele care sunt eficace faţă de convulsiile chimice la animal sunt eficace faţă
de micul rău epileptic la om. În ultimii ani se lucrează tot mai mult pe modele experimentale
de convulsii provocate la şobolan prin stimulare electrică repetată cu ajutorul unor electrozi
implantaţi în zona creierului limbic (electrical kindling). Acest model experimental pare să se
coreleze foarte bine cu eficacitatea clinică în crizele parţiale complexe.
Din punct de vedere farmacocinetic medicamentele antiepileptice se comportă în
general ca multe alte medicamente liposolubile. Ele fiind destinate să acţioneze la nivelul
creierului, trebuie să traverseze bariera hematoencefalică, ceea ce necesită ca aceste
medicamente să fie liposolubile. Absorbţia digestivă este în general bună sau foarte bună,
majoritatea absorbindu-se în proporţie de 80-100%. Legarea de proteinele plasmatice este
variabilă de la un medicament la altul. Unele din anticonvulsivante, cum ar fi fenitoina, acidul
valproic şi benzodiazepinele se leagă mult de proteinele plasmatice putând suferi interferenţe
farmacocinetice dacă se administrează concomitent cu alte medicamente care se leagă de
asemenea de proteinele plasmatice, în sensul deplasării reciproce de pe aceste proteine şi
creşterea atât a efectului terapeutic cât şi a celui toxic. Eliminarea din organism se face lent în
principal prin metabolizare hepatică (existând însă şi excepţii de la această regulă), timpul de
înjumătăţire fiind în general lung, cel mai adesea peste 12 ore. Unele din aceste medicamente
se pot elimina de asemenea la nivel biliar sub formă de metaboliţi glucuronoconjugaţi.
Metabolizarea acestor medicamente se face în principal prin intermediul citocromului P450 şi
multe dintre ele sunt inductoare enzimatice.
Indicaţia terapeutică principală a medicamentelor anticonvulsivante o reprezintă
epilepsia. Efectul lor în această boală constă în scăderea progresivă a frecvenţei de apariţie a
convulsiilor până la dispariţia acestora, permiţând în acest fel controlul bolii, eficacitatea
terapeutică fiind apreciată la aproximativ 80% din bolnavii trataţi. Alegerea medicamentului
optim se face în funcţie de tipul epilepsiei, unele fiind eficace în marele rău epileptic şi în
convulsiile tonico-clonice (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital), altele în micul rău
epileptic (etosuximidă), iar altele în toate formele de epilepsie (acid valproic, lamotrigină),
dar şi în funcţie de reacţiile advese, respectiv de raportul risc/beneficiu. De obicei, pentru
tratamentul crizelor convulsive tonico-clonice, generalizate sau nu, şi a marelui rău epileptic
se apelează la carbamazepină sau fenitoină, mai rar la fenobarbital datorită efectului său
sedativ. Pentru tratamentul micului rău epileptic cel mai adesea se apelează la etosuximidă,
medicament eficace şi în general foarte bine tolerat de bolnavi. În situaţii care combină
fenomene de mic rău epileptic cu fenomene convulsive propriu-zise se apelează la un
medicament antiepileptic cu spectru larg cum ar fi acidul valproic sau lamotrigina. În situaţii
de urgenţă sau în status epilepticus se apelează la un antiepileptic injectabil, de obicei
diazepam, mai rar fenobarbital sau fosfenitoină, forma injectabilă a fenitoinei. Se încearcă
introducerea unui singur medicament în terapie dar, în funcţie de evoluţia clinică a bolii se
poate ajunge şi la asocieri de medicamente anticonvulsivante. Tratamentul este de lungă
durată apreciindu-se în general că se poate tenta oprirea unui tratament antiepileptic la 2-5 ani
de la ultima criză. Fiind un tratament de lungă durată, medicamentele se administrează pe
cale orală, dar există şi unele medicamente antiepileptice care se pot utiliza pe cale injectabilă
pentru oprirea unei crize epileptice sau pentru tratamentul status-ului epileptic. De asemenea
unele anticonvulsivante se pot utiliza pentru tratamentul altor tipuri de convulsii decât cele
epileptice. Convulsiile din afara epilepsiei cel mai adesea se tratează cu fenobarbital, deşi în
ultima vreme unii autori recomandă tot mai mult diazepam administrat intrarectal pentru
oprirea crizelor în loc de tratament cronic cu fenobarbital.
Reacţiile adverse ale medicamentelor antiepileptice sunt relativ frecvente, probabil
în bună măsură şi datorită faptului că se utilizează pe perioade foarte lungi de timp. Probabil
cea mai frecventă reacţie adversă este sedarea şi potenţarea efectului sedativ al altor
substanţe. Efectul sedativ este mai important pentru barbiturice şi pentru benzodiazepine
decât pentru celelalte antiepileptice. În timp bolnavul dezvoltă însă toleranţă faţă de efectul
sedativ astfel încât acesta diminuează în intensitate. Toleranţa faţă de efectul sedativ nu pare
să fie încrucişată cu toleranţa faţă de efectul anticonvulsivant, cu excepţia benzodiazepinelor.
Un aspect negativ al tuturor medicamentelor sedative este scăderea capacităţii de învăţare şi
memorizare. Există însă studii populaţionale ample care demonstrează că bolnavii epileptici
trataţi cronic cu medicamente anticonvulsivante nu prezintă în medie performanţe intelectuale
sub media populaţiei generale. Tot la nivelul sistemului nervos central pot fi întâlnite, mai rar,
şi reacţii adverse precum nistagmusul, diplopia, ataxia, etc. O altă categorie de recţii adverse
frecvent întâlnite la medicamentele antiepileptice derivă din proprietăţile lor inductoare
enzimatice. Prin acest mecanism ele pot grăbi eliminarea din organism a altor medicamente
administrate concomitent dar şi a unor substanţe fiziologice cum ar fi unele vitamine, în
special vitaminele B, D şi K. Aceasta face ca bolnavii epileptici trataţi cu medicamente
anticonvulsivante să prezinte anemie megaloblastică prin deficit de acid folic, osteoporoză
prin deficit în vitamina D, sau fenomene hemoragice prin deficit de vitamină K.
Suplimentarea aportului vitaminic la bolnavii epileptici în tratament cronic cu
anticonvulsivante este probabil bine venită. Tot prin inducţie enzimatică medicamentele
antiepileptice pot agrava porfiria. Cele mai puternice inductoare enzimatice sunt barbituricele
şi fenitoina. Alte reacţii adverse frecvente includ fenomene digestive precum greţuri şi
vărsături şi reacţii adverse dermatologice precum erupţii cutanate diverse. În fine,
medicamentele antiepileptice sunt teratogene. Problema delicată în aprecierea raportului
risc/beneficiu o reprezintă faptul că şi epilepsia în sine este teratogenă. În aceste condiţii se
apreciază că atitudinea terapeutică optimă este ca la femeia gravidă să nu se întrerupă
tratamentul antiepileptic, dar să se administreze dozele minime necesare, efectul teratogen
fiind un efect de tip toxic, deci dependent de doză. În aceeaşi ordine de idei, tratamentul
anticoncepţional oral nu este foarte eficace la femeile în tratament cronic cu antiepileptice
deoarece, prin efect inductor enzimatic, medicamentele antiepileptice scad eficacitatea
anticoncepţionalelor orale.
Structura chimică a medicamentelor antiepileptice este foarte diferită de la un
medicament la altul. Nu există practic la ora actuală o clasificare unanim acceptată a
medicamentelor antiepileptice.
Carbamazepina este un anticonvulsivant cu structură chimică asemănătoare
imipraminei şi altor antidepresive triciclice fiind eficace în convulsiile tonico-clonice şi în
marele rău epileptic, fără să fie însă eficace în micul rău epileptic, pe care îl agravează chiar.
În afară de epilepsie, carbamazepina este de asemenea eficace în tratamentul unor dureri
nevralgice, în special în nevralgia de trigemen şi glosofaringian şi în durerile tabetice şi este
şi un stabilizator al dispoziţiei (a se vedea 21. Stabilizatoarele dispoziţiei). Mecanismul de
acţiune constă în blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente, ceea ce determină scăderea
fenomenelor de excitaţie la nivelul sistemului nervos central în cazul epilepsiei şi diminuarea
conducerii impulsului dureros în cazul nevralgiilor. Principalele reacţii adverse sunt cele
caracteristice medicamentelor antiepileptice. Sedarea este considerată slabă. Totuşi
carbamazepina scade viteza de reacţie, impunând prudenţă la conducătorii auto, potenţează
efectul altor sedative şi al băuturilor alcoolice iar uneori, la doze mari, sedarea este însoţită de
alte fenomene neurologice precum ameţeli, diplopie, ataxie. Are, de asemenea, efecte
inductoare enzimatice mai ales în tratament de lungă durată. În afară de aceasta
carbamazepina poate produce unele reacţii adverse de tip idiosincrazic precum erupţii
cutanate, discrazii sanguine, afectare toxică a ficatului. Se administrează pe cale orală în doze
care merg de la 100 mg de 2 ori pe zi până la 600 mg pe zi repartizate în 2-4 prize. În
nevralgii se administrează dozele minime necesare. Este considerată unul din antiepilepticele
de primă alegere şi se preferă să se administreze în monoterapie. La nevoie se poate însă
asocia şi cu alte medicamente în funcţie de tipul de epilepsie tratat.
Fenitoina este un antiepileptic cu structură chimică asemănătoare barbituricelor
eficace în marele rău epileptic şi în crizele convulsive tonico-clonice, fără să fie eficace în
micul rău epileptic. Mecanismul de acţiune constă, la fel ca în cazul carbamazepinei, în
blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente. La fel cu carbamazepina, fenitoina poate fi
eficace în tratamentul unor dureri nevralgice. Fenitoina prezintă, de asemenea, proprietăţi
antiaritmice (a se vedea 44. Antiaritmicele). Din punct de vedere farmacocinetic
medicamentul se absoarbe mult (90-100%) din tubul digestiv, dar lent, se leagă mult de
proteinele plasmatice, se elimină prin metabolizare hepatică şi are proprietăţi inductoare
enzimatice. Sedarea este considerată de mică intensitate dar sunt relativ frecvente alte reacţii
adverse neurologice precum ataxie, diplopie, vertij, nistagmus, nevrite, mişcări coreiforme. În
afara reacţiilor adverse caracteristice tuturor antiepilepticelor, fenitoina produce frecvent o
hipertrofie gingivală, reacţii adverse cutanate precum erupţii, acnee sau hirsutism. Foarte rar
poate prezenta reacţii adverse imunologice grave precum sindrom lupoid, limfadenopatie
mimând boala Hodgkin, discrazii sanguine diverse. Practic fenitoina reprezintă o alternativă
la carbamazepină fiind utilizată de obicei în monoterapie, dar se poate asocia de asemenea cu
alte antiepileptice în funcţie de răspunsul bolnavului la terapie. Dozele administrate variază
între 100 mg de două ori pe zi până la 500 mg pe zi repartizate în mai multe prize. Există şi o
formă injectabilă intravenos de fenitoină, numită fosfenitoină, utilizată în tratamentul stărilor
numite status epilepticus. Este un promedicament care se transformă în organism în fenitoină
sub influenţa unor fosfataze de la nivelul ficatului şi hematiilor, cu un t1/2 foarte scurt, de 8-15
minute. Administrată intravenos în doze mari prezintă risc de aritmii cardiace şi sedare
intensă.
Fenobarbitalul este principalul barbituric utilizat ca antiepileptic, fiind eficace în
convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic. Spre deosebire de carbamazepină,
fenobarbitalul nu agravează micul rău epileptic, fiind uneori chiar eficace în această boală.
Mecanismul de acţiune constă în potenţarea alosterică a acţiunii GABA asupra receptorilor
GABA-ergici. Se absoarbe complet din tubul digestiv, se leagă moderat de proteinele
plasmatice şi se elimină din organism prin metabolizare hepatică fiind un foarte puternic
inductor enzimatic. Principalul efect nedorit este sedarea care este de mai mare intensitate
decât în cazul carbamazepinei şi fenitoinei dar, în timp, bolnavul dezvoltă toleranţă faţă de
efectul sedativ, fără să dezvolte toleranţă faţă de efectul anticonvulsivant. Fenomenele
inductoare enzimatice sunt frecvent întâlnite. Este considerat unul din antiepilepticele de
primă alegere fiind utilizat în principal în monoterapie la bolnavii cu mare rău epileptic sau
crize convulsive tonico-clonice. Este de asemenea unul din anticonvulsivantele preferate
pentru tratamentul convulsiilor neepileptice cum ar fi convulsiile febrile ale copilului mic. La
nevoie se poate asocia cu alte antiepileptice. Dozele obişnuit utilizate în tratamentul epilepsiei
sunt între 60 mg şi 300 mg pe zi repartizate în mai multe prize.
Primidona este un antiepileptic eficace în crizele convulsive tonico-clonice şi în
marele rău epileptic, fără să fie eficace în micul rău epileptic. Din punct de vedere chimic
este un analog de fenobarbital care, prin metabolizare hepatică, se transformă în fenobarbital.
Mecanismul de acţiune al primidonei constă în blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente,
la fel ca în cazul carbamazepinei şi fenitoinei, la care se adaugă potenţarea efectelor GABA-
ergice prin fenobarbitalul rezultat în organism prin metabolizarea primidonei. Eficacitatea
este similară medicamentelor descrise mai sus iar reacţiile adverse sunt cele caracteristice
blocantelor canalelor de sodiu şi fenobarbitalului, cumulate.
Etosuximida este un medicament eficace în micul rău epileptic, fără să fie eficace în
crizele convulsive tonico-clonice sau în marele rău epileptic. Mecanismul de acţiune constă în
blocarea canalelor de calciu de tip T. Medicamentul este foarte bine suportat. Rareori pot să
apară tulburări digestive, cum ar fi greţuri şi vărsături, dar acestea sunt foarte mult atenuate
dacă tratamentul se începe cu doze mici care se cresc progresiv. Foarte rar medicamentul
determină reacţii adverse idiosincrazice cum ar fi erupţii cutanate sau discrazii sanguine.
Acidul valproic este un antiepileptic cu spectru larg fiind eficace atât în crizele
convulsive tonico-clonice şi marele rău epileptic cât şi în micul rău epileptic. Este de
asemenea un medicament stabilizator al dispoziţiei. Mecanismul de acţiune nu este foarte clar
precizat. În condiţii experimentale acidul valproic blochează canalele de sodiu voltaj-
dependente şi canalele de calciu de tip T, creşte disponibilul de GABA în sinapsele GABA-
ergice probabil prin inhibarea GABA-transaminazei, enzima care degradează GABA, şi scade
disponibilul sinaptic de acid glutamic. Nu toate aceste efecte sunt produse însă la concentraţii
terapeutice, unele din ele fiind produse la concentraţii mult mai mari decât cele eficace
terapeutic, ceea ce ridică serioase semne de întrebare privind implicarea acestor fenomene în
producerea efectului anticonvulsivant. Medicamentul este relativ bine suportat dar poate să
producă relativ frecvent tulburări digestive, cum ar fi greţuri şi vărsături, creşterea
transaminazelor serice şi chiar afectarea toxică a ficatului, care poate merge până la hepatită
toxică, discrazii sanguine. Se apreciază că acidul valproic prezintă o toxicitate relativ
apropiată ca frecvenţă şi gravitate cu fenitoina şi carbamazepina dar mai mare decât a
etosuximidei. În aceste condiţii medicamentul se utilizează ca alternativă la fenitoină şi
carbamazepină în tratamentul crizelor convulsive tonico-clonice şi marelui rău epileptic. În
micul rău epileptic se preferă etosuximida apelându-se la acid valproic numai dacă
etosuximida nu a avut efect sau nu a fost suportată de bolnav. Acidul valproic reprezintă însă
un medicament de elecţie pentru tratamentul bolnavilor care asociază crize de mic rău
epileptic cu convulsii tonico-clonice. De asemenea medicamentul se poate asocia la alte
antiepileptice dacă monoterapia cu alte antiepileptice nu s-a dovedit satisfăcătoare.
Lamotrigina este un alt antiepileptic cu spectru larg, eficace atât în convulsiile
tonico-clonice şi marele rău epileptic cât şi în micul rău epileptic. Medicamentul
acţionează atât prin blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente cât şi prin scăderea
disponibilului sinaptic de acid glutamic, probabil prin diminuarea eliberării acestuia în fanta
sinaptică. Reacţiile adverse sunt, în principiu, cele caracteristice medicamentelor
antiepileptice. Sedarea este apreciată ca fiind de mică intensitate dar lamotrigina pare să nu
scadă capacitatea de învăţare şi memorizare. Există chiar unele studii experimentale care arată
că lamotrigina ar creşte capacitatea de învăţare şi memorizare. Au fost semnalate însă
fenomene neurologice precum ameţeli şi tulburări de vedere şi fenomene dermatologice şi
reacţii adverse digestive, în special greţuri şi vărsături. Medicamentul se utilizează de
preferinţă în tratamentul crizelor convulsive parţiale cu sau fără generalizare secundară, la
bolnavii care asociază crize convulsive tonico-clonice cu fenomene de mic rău epileptic şi
mai ales în asociere la alte antiepileptice, dacă acestea s-au dovedit nesatisfăcătoare în
monoterapie.
Benzodiazepinele, în principiu, au toate efect anticonvulsivant, însă efectul
antiepileptic al acestor medicamente este autolimitat în timp putând să dispară practic complet
după 2-6 luni de tratament, ceea ce limitează utilizarea lor pe termen lung. Cel mai frecvent
se utilizează diazepamul în administrare injectabilă, de obicei intravenoasă, pentru
tratamentul crizei convulsive sau pentru tratamentul status-ului epileptic. În afară de
diazepam se utilizează relativ frecvent ca antiepileptic clonazepamul, care este un
antiepileptic cu spectru larg fiind eficace atât în convulsiile tonico-clonice cât şi în micul rău
epileptic. Clonazepamul se utilizează în principal pentru tratamentul crizelor mioclonice.
Pentru tratamentul micului rău epileptic clonazepamul este considerat de obicei un
medicament de ultimă alegere, după etosuximidă, acid valproic sau lamotrigină. Un alt
benzodiazepinic considerat antiepileptic cu spectru larg este clobazamul. Mecanismul de
acţiune al benzodiazepinelor constă în modificarea alosterică a receptorului GABA-ergic de
asemenea natură încât favorizează fixarea GABA de acest receptor.
În afară de benzodiazepine şi barbiturice, există şi alte medicamente care
influenţează sistemul GABA-ergic şi care se utilizează ca antiepileptice. Tiagabina este o
substanţă care inhibă recaptarea GABA din spaţiul sinaptic. Recaptarea GABA se face prin
intermediul a 3 transportori notaţi GAT1-3, iar tiagabina inhibă preferenţial GAT1 care se
găseşte cu precădere în hipocamp. Este utilizată în tratamentul convulsiilor tonico-clonice în
asociere cu alte antiepileptice dacă acestea singure nu au avut efect satisfăcător. Cele mai
importante reacţii adverse constau în tremor, ameţeli şi tulburări psihice. Vigabatrina este un
inhibitor al GABA-aminotransferazei, enzimă care metabolizează GABA, ceea ce face ca
medicamentul să crească disponibilul de GABA în sinapsele GABA-ergice. Este eficace în
convulsiile tonico-clonice. Poate produce tremor, ameţeli, tulburări psihice. La şobolan şi la
câine a fost descrisă apariţia unui edem intramielinic trecător, a cărui semnificaţie clinică nu
este cunoscută. La om, pe termen lung, în proporţie de 30-50% din cazuri poate să producă o
îngustare progresivă şi ireversibilă a câmpului vizual. Este un medicament de rezervă, utilizat
în cazuri severe, în asociere la alte antiepileptice, dacă acestea nu au avut efect satisfăcător.
Gabapentina şi pregabalina sunt derivaţi de GABA destinaţi să influenţeze cinetica GABA
endogen. Sunt antiepileptice eficace în convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic.
Au şi efect analgezic, în special în durerile neuropate. Mecanismul de acţiune constă însă,
probabil, în blocarea unor canale de sodiu şi de calciu şi în scăderea eliberării de acid
glutamic. Au o farmacocinetică interesantă. Se absorb bine din tubul digestiv şi traversează
bine bariera hemato-encefalică, foarte probabil prin intermediul transportorului pentru
aminoacizi levogiri (l-aminoacid transporter, LAT). Nu se leagă de proteinele plasmatice, nu
se metabolizează în organism, nu influenţează metabolismul altor medicamente şi se elimină
din organism prin excreţie urinară, t1/2 fiind în jur de 7 ore. Ca reacţii adverse pot produce
greaţă, ameţeli, tremor. Sunt utilizate ca antiepileptice de rezervă, adăugate altor medicamente
antiepileptice atunci când acestea nu au avut efect satisfăcător.
Acetazolamida este un medicament eficace faţă de micul rău epileptic fără să fie
eficace în alte tipuri de convulsii, dar eficacitatea sa este autolimitată în timp. Mecanismul
prin care acţionează acetazolamida ca antiepileptic este neclar. Medicamentul inhibă
anhidraza carbonică, enzimă care favorizează formarea acidului carbonic din bioxid de carbon
şi apă, şi este posibil ca inhibarea acestei enzime la nivel cerebral să fie responsabilă de
efectul său anticonvulsivant. Este posibil ca efectul să se manifeste şi prin modificarea
concentraţiei cerebrale a ionilor carbonat despre care se ştie că pot traversa canalele de clor
GABA-ergice şi participă, în acest fel, la controlul potenţialului electric transmembranar.
Acetazolamida este puţin utilizată ca antiepileptic, numai în micul rău epileptic şi numai pe
perioade scurte de timp, de până la 3 luni de tratament. O utilizare interesantă este la femeile
epileptice la care crizele de epilepsie îşi cresc frecvenţa în timpul menstruaţiei. În aceste
situaţii medicamentul se administrează numai în timpul menstruaţiei, asociat la antiepilepticul
de fond, are efect probabil în toate tipurile de epilepsie, iar utilizarea fiind periodică şi pe
perioade scurte de timp, nu dezvoltă toleranţă.
Alte medicamente antiepileptice sunt mdicamente relativ noi, apărute în general
după 1990, şi care sunt destinate a fi utilizate ca medicamente de rezervă, asociate la alte
medicamente antiepileptice dacă acestea din urmă, administrate singure, nu au avut efect
satisfăcător. Felbamatul este un medicament care blochează receptorii glutamatergici de tip
NMDA şi diminuează activitatea receptorilor GABA-ergici de o manieră asemănătoare
barbituricelor. Poate să producă anemie aplastică şi o hepatopatie severă ceea ce face din el un
medicament de rezervă. Este eficace în convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic.
Retigabina este un antiepileptic ieşit din comun prin mecanismul său de acţiune. Pare să
acţioneze prin facilitarea activităţii canalelor de potasiu. Este eficace în convulsiile tonico-
clonice şi în marele rău epileptic. Topiramatul este un medicament care acţionează asupra
unor kinaze care alterează fosforilarea unor canale ionice voltaj-dependente şi receptor-
dependente, influenţând astfel activitatea unor canale de sodiu, de calciu şi de clor. Pare să fie
un antiepileptic cu spectru larg, activ în convulsiile tonico-clonice şi în marele rău epileptic
dar şi în micul rău epileptic şi este eficace şi ca antimigrenos. Levetiracetamul este un
derivat de piracetam. În farmacologia non-clinică, medicamentul este ineficace faţă de
convulsiile prin electroşoc supramaximal şi faţă de convulsiile pentetrazolice dar este eficace
faţă de convulsiile produse prin stimularea cu electrozi intracerebrali plasaţi în zona creierului
limbic (electrical kindling). Mecanismul de acţiune nu este cunoscut, dar, în clinică,
medicamentul s-a dovedit eficace în crizele parţiale complexe.
 25. Miorelaxantele

În limbajul medical curent, în limba română, prin miorelaxante se înţeleg medicamentele

care relaxează musculatura scheletică contractată spastic. Ele se deosebesc atât de curarizante
care paralizează musculatura striată indiferent dacă aceasta este contractată spastic sau este într-o
stare normală de contractură, cât şi de medicamentele care relaxează alte tipuri de fibre
musculare decât cele scheletice. Medicamentele care relaxează alte fibre musculare decât cele
scheletice contractate spastic se numesc fie antispastice (spre exemplu papaverina este un
antispastic musculotrop iar atropina este un antispastic neurotrop), fie poartă denumiri în acord
cu organul asupra căruia acţionează (bronhodilatatoare, vasodilatatoare, tocolitice, etc.). Unele
dintre miorelaxante acţionează prin intermediul sistemului nervos central iar altele au efect
miorelaxant prin acţiune periferică.
În principiu, toate medicamentele sedative-hipnotice şi toate medicamente anxiolitice au
efect miorelaxant. Efectul miorelaxant este atât de caracteristic asociat efectului anxiolitic încât
au existat autori care au afirmat că înlăturarea anxietăţii de către medicamentele anxiolitice este
rezultatul miorelaxării, aducându-se drept argument faptul că se poate obţine înlăturarea
anxietăţii prin tehnici de autorelaxare în care bolnavul îşi propune să-şi relaxeze (să-şi
decontractureze) prin propria voinţă musculatura striată. Totuşi se pare că unele din
medicamentele anxiolitice au un efect miorelaxant mai intens. În acest sens se afirmă în general
că diazepamul are unul din cele mai intense efecte miorelaxante chiar la doze care sunt foarte
puţin anxiolitice şi aproape deloc sedative. Este posibil ca efectul miorelaxant al diazepamului să
fie datorat faptului că, aparent şi spre deosebire de alte benzodiazepine, diazepamul se leagă
complet nespecific de toate tipurile de receptori benzodiazepinici. Efectul miorelaxant al
diazepamului începe la doze de ordinul a 4 mg pe zi dar la nevoie, în funcţie de rezultatul
terapeutic, se poate merge până la doze de ordinul a 60 mg pe zi. Se utilizează în mod curent ca
miorelaxant în tratamentul spondilozei lombare şi a altor dureri de cauză vertebrală. Se apreciază
că beneficiul este datorat întreruperii unui cerc vicios, deoarece miorelaxarea înlătură accentuarea
suplimentară a durerii vertebrale prin compresia rădăcinilor nervilor spinali între 2 vertebre
adiacente, ca urmare a unei contracturi paravertebrale reflexe. Diazepamul este, de asemenea, util
şi în alte tipuri de contracturi spastice ale musculaturii striate care pot să apară în diverse boli
neurologice, cum ar fi leziunile vechi de neuron motor central sau scleroza laterală amiotrofică.
Principala reacţie adversă este reprezentată de sedare. În durerile de tip spondilozic pe de o parte
sunt necesare doze relativ mici de diazepam, pe de altă parte limitarea activităţii motorii ca
urmare a sedării este benefică pentru evoluţia bolii. În boli neurologice propriu-zise însă, în care
sunt necesare doze mari, sedarea poate constitui o reacţie adversă importantă.
Baclofenul este un alt medicament miorelaxant cu acţiune nervos centrală a cărui
structură chimică este foarte apropiată de structura chimică a GABA (baclofenul este din punct
de vedere chimic p-clorofenil-GABA). Mecanismul de acţiune al baclofenului implică, de
asemenea, receptorii GABA-ergici ca şi în cazul diazepamului, numai că baclofenul este un
agonist cu oarecare selectivitate pentru receptorii GABAB. Spre deosebire de receptorii GABAA,
care sunt canale ionice pentru clor, receptorii GABAB sunt receptori aşa-numiţi metabotropici,
adică receptori cuplaţi cu proteinele G. Ei sunt situaţi perisinaptic iar stimularea lor, prin
intermediul subunităţilor  ale proteinei G eliberate de subunitatea , determină blocarea
canalelor de calciu presinaptice, dacă sunt situaţi presinaptic, şi activarea canalelor de potasiu,
dacă sunt situaţi postsinaptic. Prin acesţi receptori GABAB, GABA, şi implicit şi baclofenul,
produce potenţiale postsinaptice lente inhibitorii, spre deosebire de potenţialele postsinaptice
rapide inhibitorii care sunt produse de GABA prin intermediul receptorilor GABAA.
Miorelaxarea se produce probabil, în principal, prin acţionarea acestor receptori GABAB la
nivelul sistemului nervos central, inclusiv la nivelul măduvei spinării. Efectul miorelaxant este
intens şi este util în contracturi spastice ale musculaturii striate produse în afectări patologice ale
coloanei vertebrale, în leziuni de neuron motor central, în scleroza laterală amiotrofică, etc. În
leziunile de cauză vertebrală baclofenul pare să aibă şi efect analgezic exercitat probabil prin
scăderea eliberării substanţei P, cunoscut neurotransmiţător al durerii. În cazuri de spasticitate
severă se poate administra şi intratecal. Principala reacţie adversă o constituie sedarea şi
deprimarea activităţii sistemului nervos central în general, care, la doze mari poate merge până la
comă.
Dantrolenul este o altă substanţă cu efecte miorelaxante dar care, spre deosebire de
celelalte medicamente discutate, acţionează printr-un mecanism periferic. Foarte probabil
dantrolenul împiedică eliberarea calciului din depozitele intracelulare la nivelul fibrelor
musculare striate împiedicând, în acest fel, cuplarea excitaţiei cu contracţia. El se fixează de
canalul de calciu din membrana reticulului sarcoplasmic prin intermediul căruia este eliberat
calciul din depozitele intracelulare. Acest canal de calciu mai este cunoscut şi sub numele de
receptorul pentru ryanodină (RyR). Probabil, mecanismul este interferat într-o manieră specifică
fibrei musculare striate deoarece dantrolenul nu afectează nici fibrele musculare cardiace, nici
fibrele musculare netede (există unele particularităţi ale fibrei musculare striate, la nivelul
reticulului sarcoplasmic canalele de calciu reprezentate de receptorii ryanodinici făcând corp
comun cu canale de calciu voltaj-dependente de tip L). Efectul pare să fie foarte intens şi nu
depinde de natura mecanismului care a produs starea de contractură a fibrei musculare striate.
Medicamentul este util atât în tratamentul stărilor de contractură a musculaturii striate descrise
mai sus cât şi în situaţii speciale cum ar fi stările de hipertermie malignă induse de anestezice
generale sau de suxametoniu. Hipertermia malignă este o boală cu o importantă componentă
ereditară în care anumite medicamente (anestezice generale, suxametoniu, etc.) declanşează
eliberare masivă a calciului din depozitele intracelulare prin intermediul canalului de calciu
reprezentat de receptorul ryanodicic (RyR) ceea ce are drept consecinţă o contractură musculară
generalizată cu hipertermie şi tulburări electrolitice şi metabolice. În general, este considerat un
medicament de excepţie, rezervat cazurilor speciale, care nu răspund la celelalte tratamente.
Tizanidina este o substanţă înrudită cu clonidina şi, la fel cu clonidina, este un agonist
selectiv al receptorilor 2 adrenergici. Are efect miorelaxant, probabil prin mecanism nervos
central, dar capacitatea ei de a scădea tensiunea arterială este de 10-15 ori mai mică decât a
clonidinei. Se utilizează pentru tratamentul a diferite stări spastice ale musculaturii striate.
Principalele reacţii adverse sunt ameţeli, hipotensiune arterială, uscăciunea gurii,
hepatotoxicitate.
Toxina botulinică împiedică eliberarea acetilcolinei în fanta sinaptică acţionând asupra
proteinelor speciale implicate în derularea acestui proces. Se administrează strict local în
muşchiul contractat, are efect rapid şi care durează de la câteva săptămâni până la câteva luni. Se
utilizează în tratamentul a variate stări spastice ale musculaturii striate, în special atunci când
acestea sunt relativ localizate (diplopie, torticolis, anume pareze spastice prin leziuni de neuron
motor central, etc.). Este utilă, de asemenea, în tratamentul stărilor de dishidroză, când se
administrează la nivelul tegumentelor palmelor, plantelor, axilelor, după caz. În cosmetologie se
utilizează în combaterea ridurilor.
 26. Analgezicele opioide şi antagoniştii

Prin analgezice opioide se înţeleg o serie de medicamente care combat durerea şi care
se constituie într-o clasă al cărei cap de serie este opiul şi morfina. Opiul este latexul uscat
obţinut prin crestarea capsulelor imature de mac (Papaver somniferum). Proprietăţile
analgezice ale opiului sunt cunoscute de multe secole, chiar milenii, dar prin 1803-1805
Friedrich Serturner a demonstrat că efectele opiului sunt datorate unei anume substanţe
chimice pe care el a denumit-o morfină, după Morfeus, numele zeului grec al viselor. Ulterior
s-a dezvoltat o gamă largă de substanţe cu structură şi proprietăţi asemănătoare morfinei sau
numai cu proprietăţi asemănătoare acesteia. Aceste substanţe se numesc opioizi sau opiacee.
În unele lucrări se face distincţie între termenii de opioizi şi opiacee. Prin opiacee se înţeleg
substanţe cu structură fenantrenică conţinute în opiu şi care au proprietăţi analgezice, cum ar
fi morfina, prezentă în opiu în concentraţie de aproximativ 10%, sau codeina, prezentă în opiu
în concentraţie de aproximativ 0,5%, dar nu alcaloizii cu structură izochinolinică din opiu
cum ar fi noscapina prezentă în opiu în concentraţie de cca. 6%, sau papaverina, prezentă în
opiu în concentraţie de cca. 1%, şi care nu au efecte analgezice. Termenul de opioizi este
rezervat multor substanţe chimice a căror structură chimică este relativ diferită, iar uneori
foarte diferită de structura chimică a morfinei, dar care prezintă proprietăţi foarte
asemănătoare cu aceasta. Foarte adesea însă termenii opiacee şi opioizi se consideră a fi
sinonimi. În această categorie de substanţe se discută de obicei şi o serie de substanţe naturale
cu structură peptidică dar care au proprietăţi de opioizi endogeni şi antagoniştii opioizilor care
nu au efecte analgezice ci antagonizează efectul analgezic al opioizilor. Reprezentantul
prototip al opioizilor rămâne în continuare morfina.
Principalul efect al morfinei este indiscutabil efectul analgezic, adică acela de a
combate durerea, iar morfina este cel mai intens analgezic de care dispune medicina la ora
actuală. Durerea este o noţiune primară care nu se poate defini, dar se poate spune că există 2
tipuri de durere, o durere fazică şi o durere tonică. Durerea fazică apare brusc datorită
anumitor leziuni, are caracter ascuţit, intensitatea sa este direct proporţională cu intensitatea
producerii leziunilor şi dispare odată cu încetarea producerii leziunilor. Durerea tonică este o
durere de lungă durată a cărei intensitate nu este proporţională cu intensitatea unor leziuni, iar
uneori nici măcar nu se pot decela astfel de leziuni care să explice această durere, şi este
însoţită de o foarte importantă componentă afectivă. Morfina este mult mai eficace faţă de
durerea tonică decât faţă de durerea fazică. În condiţii clinice este mult mai eficace faţă de
durerea provocată de o boală decât faţă de durerea provocată experimental. Efectul analgezic
al morfinei se manifestă mai puţin asupra intensităţii percepţiei dureroase cât mai ales asupra
componentelor afective ale durerii. Foarte adesea bolnavii sub tratament cu morfină declară
că percep în continuare durerea dar aceasta nu îi mai deranjează. Eficacitatea foarte mare a
morfinei faţă de durerea tonică ar putea fi datorată, în bună măsură, înlăturării componentei
afective a acestei dureri şi mai puţin ridicării pragului sensibilităţii dureroase. Asemenea
disociaţie poate fi demonstrată chiar şi în condiţii experimentale, la animale de laborator. Spre
exemplu, în testul plăcii încălzite la şoarece, morfina creşte mai mult latenţa saltului de pe
placa încălzită, decât latenţa cu care animalul îşi linge lăbuţa, ca expresie a durerii pe care o
resimte. Morfina nu diminuează numai intensitatea componentei afective a durerii ci
intensitatea oricărui stimul negativ din punct de vedere afectiv. Astfel spre exemplu, puii de
animale separaţi de mama lor plâng mai puţin dacă li se administrează morfină. În plus de
aceasta, morfina creşte intensitatea stimulilor pozitivi din punct de vedere afectiv. Spre
exemplu, puii de animale se joacă mai mult dacă li se administrează morfină. Morfina are, de
asemenea, un foarte intens efect anxiolitic fiind practic cel mai puternic anxiolitic de care
dispune medicina. Efectul anxiolitic se însoţeşte de un important efect sedativ care poate
merge până la efect hipnotic, dar practic niciodată până la efect anestezic. De asemenea,
morfina creşte foarte mult capacitatea de imaginaţie, aceasta mergând uneori până la
vizualizarea efectivă a fenomenelor imaginate (se vorbeşte uneori de vise dirijate în stare de
veghe), şi creşte remarcabil de mult capacitatea de a accepta absurdul. Toate aceste fenomene
se însoţesc, de obicei, de o stare de foarte mare bine cunoscută sub numele de euforie. Este
foarte interesant de remarcat că la primele administrări utilizatorul trăieşte o stare foarte
neplăcută, cunoscută sub numele de disforie. În timp însă, prin antrenament şi utilizări
repetate, starea de disforie este înlocuită de starea de euforie.
În afara efectelor psihofarmacologice descrise mai sus, morfina determină, de
asemenea, o serie de efecte somatice. La nivelul aparatului respirator morfina determină
deprimarea centrului respirator cu scăderea frecvenţei respiraţiilor şi creşterea amplitudinii
acestora. La doze mari deprimarea respiratorie este atât de importantă încât poate determina
oprirea respiraţiei şi moartea bolnavului prin asfixie. Deprimarea respiraţiei este probabil cea
mai importantă reacţie adversă de tip toxic a morfinei în administrare acută. Determină de
asemenea deprimarea centrului bulbar al tusei, fiind cel mai puternic antitusiv de care dispune
medicina, determină micşorarea secreţiilor bronşice. La nivelul aparatului digestiv morfina
produce scăderea contracţiilor propulsive şi creşterea contracţiilor sfincterelor provocând
diminuarea tranzitului intestinal şi constipaţie. Aceste efecte sunt foarte intense la doze foarte
mici, mult mai mici decât dozele care produc efecte psihofarmacologice, inclusiv analgezie.
Aceasta permite utilizarea morfinei şi opioizilor pentru combaterea diareei, iar într-un alt
context, constipaţia este una din cele mai frecvente reacţii adverse ale opioizilor. La nivelul
sfincterului biliar (Odi) şi ureterelor morfina determină, de asemenea, creşterea tonusului
acestora. Din aceste considerente morfina pune unele probleme în utilizarea sa ca analgezic
pentru tratamentului colicilor. Prin efectul său analgezic este diminuată durerea din colici dar
creşterea tonusului sfincterelor poate crea probleme de genul creşterii amilazelor la bolnavii
cu colici biliare la care există un canal bilio-pancreatic comun. Din aceste considerente în
tratamentul colicilor morfina se foloseşte numai în asociaţie cu antispastice eficace, cum ar fi
atropina. La nivelul aparatului cardio-vascular morfina determină vasodilataţie sistemică şi
deprimarea cordului. La doze foarte mari poate produce chiar hipotensiune arterială şi colaps.
Vasodilataţia cerebrală poate fi cauză de creştere a presiunii intracraniene şi din aceste
considerente morfina poate pune probleme la bolnavii cu accidente traumatice cranio-
cerebrale. Asupra ochiului morfina determină mioză, asupra aparatului urinar determină
creşterea diurezei. Stimulează zona chemoreceptoare declanşatoare a vomei producând uneori
greţuri şi vărsături. La anumiţi bolnavi morfina are efect histaminoeliberator şi prin acest
mecanism poate determina bronhoconstricţie şi scăderea marcată a tensiunii arteriale precum
şi fenomene cutanate precum prurit şi urticarie, dar aceasta se întâmplă relativ rar.
Dacă în administrare acută principala reacţie adversă a morfinei o reprezintă
deprimarea respiraţiei, în administrare cronică principala reacţie adversă a morfinei o
reprezintă toxicomania şi dependenţa, foarte cunoscută sub numele de morfinomanie.
Toxicomania şi dependenţa este categoric o reacţie adversă de tip toxic care este cu atât mai
frecventă cu cât dozele administrate sunt mai mari iar administrarea se face cu o frecvenţă
mai mare. În principiu, toxicomania şi dependenţa se poate deja instala după o săptămână de
utilizare zilnică. În cazul morfinei, toxicomania şi dependenţa îmbracă forma completă
implicând dependenţă fizică, dependenţă psihică, toleranţă şi psihotoxicitate.
 Dependenţa psihică este caracterizată prin dorinţa foarte mare a utilizatorului de a-şi
administra mereu drogul. Probabil dependenţa psihică este corelată în foarte mare măsură cu
efectele psihofarmacologice ale drogului percepute de utilizator ca favorabile: starea de
euforie, înlăturarea anxietăţii, creşterea capacităţii de imaginaţie şi a capacităţii de a accepta
absurdul, creşterea intensităţii stimulilor pozitivi din punct de vedere afectiv şi diminuarea
intensităţii stimulilor negativi din punct de vedere afectiv, care fac ca ceea ce este rău să pară
mai puţin rău iar ceea ce este bun să pară şi mai bun. Indiscutabil această dependenţă psihică
deprinde foarte mult de factori de ordin social, de anturaj, de incapacitatea de adaptare a
individului la societate. Un exemplu sugestiv în acest sens este faptul că iniţial morfina
produce disforie, o stare foarte neplăcută din punct de vedere psihic. Cu toate acestea, sub
influenţa anturajului, utilizatorul continuă să-şi administreze drogul până când starea de
disforie este înlocuită cu starea de euforie. Probabil pe acest fenomen se bazează şi vânzătorii
clandestini de droguri care iniţial oferă gratuit drogul până când utilizatorul devine
dependent. Morfina determină adicţie (a se vedea 27. Aspecte generale ale toxicomanieişi
dependenţei).
Dependenţa fizică se referă la faptul că oprirea bruscă a administrării drogului după
un timp suficient de îndelungat determină o serie de manifestări obiective încadrate în ceea ce
se numeşte sindrom de abstinenţă. În cazul morfinei, şi opioizilor în general, sindromul de
abstinenţă este sever, spectaculos şi periculos. În principiu manifestările sindromului de
abstinenţă sunt inverse faţă de efectele morfinei. Bolnavul în sindrom de abstinenţă este
agitat, anxios, cu pupile midriatice, tahipneic, cu piloerecţie. Tensiunea arterială poate fi uşor
crescută şi este tahicardic. Prezintă dureri generalizate, crampe abdominale şi diaree.
Manifestările pot fi uneori foarte severe şi se pot instala fenomene de deshidratare,
hipotensiune arterială şi chiar colaps şi moarte. Toate aceste manifestări apar la cîteva ore de
la oprirea administrării drogului, sunt maxime la 24-48 de ore şi dispar progresiv în
aproximativ o săptămână. Ele dispar întotdeauna spectaculos la administrarea de morfină sau
un alt opioid. În fapt severitatea sindromului de abstinenţă este foarte dificil de apreciat
deoarece, practic întotdeauna, morfinomanul exagerează simptomatologia pentru a-şi
convinge anturajul că el are nevoie de o nouă administrare a drogului. Sindromul de
abstinenţă este indiscutabil un important factor care îl determină pe toxicoman să nu renunţe
la drog. În cazuri severe, primele manifestări ale sindromului de abstinenţă încep să se
manifeste la 2-4 ore de la ultima administrare ceea ce îl face pe morfinoman să îşi
administreze foarte frecvent drogul. Sindromul de abstinenţă este încrucişat pentru toţi
opioizii, se manifestă oarecum asemănător pentru toţi opioizii, şi un sindrom de abstinenţă
declanşat la oprirea unui opioid poate fi întrerupt prin administrarea altuia. În principiu
severitatea sindromului de abstinenţă este cu atât mai mică cu cât timpul de înjumătăţire al
toxicului este mai lung. Administrarea unui antagonist opioid la un morfinoman declanşează,
de obicei, un sindrom de abstinenţă foarte sever într-un timp foarte scurt (minute de la
administrarea antagonistului).
Toleranţa constă în faptul că, în timp, pentru a se obţine anumite efecte ale drogului
trebuie administrate doze din ce în ce mai mari. În cazul opioizilor toleranţa poate atinge
uneori valori absolut impresionante. Dacă doza obişnuită de heroină este în jur de 5 mg, un
morfinoman tolerant poate ajunge să suporte doze de până la 5 g de heroină pe 24 de ore.
Toleranţa în cazul opioizilor este încrucişată pentru toţi opioizii şi este o toleranţă de tip
farmacodinamic, organismul obişnuindu-se efectiv cu efectele drogului. Toleranţa nu se
instalează chiar pentru toate efectele morfinei. Spre exemplu nu se instalează toleranţă faţă de
efectele miotic şi constipant ale morfinei. Se instalează însă toleranţă pentru majoritatea
efectelor psihofarmacologice ale morfinei, cum ar fi euforia, efectul anxiolitic, creşterea
capacităţii de imaginaţie şi a capacităţii de a accepta absurdul. Fenomenul este foarte
important pentru că acestea sunt, în fapt, efectele căutate de morfinoman şi pentru atingerea
lor morfinomanul este tentat să utilizeze doze din ce în ce mai mari. Se instalează, de
asemenea, toleranţă faţă de unele reacţii adverse ale drogului cum ar fi efectul de deprimare a
respiraţiei şi efectul vomitiv. Aceasta este, de asemenea, important pentru că morfinomanul,
nu numai că doreşte să-şi administreze doze din ce în ce mai mari, dar şi poate să realizeze
acest lucru prin creşterea suportabilităţii drogului. În ceea ce priveşte efectul analgezic se
dezvoltă toleranţă faţă de efectul morfinei în durerea fazică, dar toleranţa este extrem de slabă
faţă de efectul analgezic al morfinei în durerea tonică. Fenomenul este deosebit de important
pentru utilizarea clinică a morfinei pentru tratamentul durerilor cronice. Pe termen lung, în
tratamentul durerilor cronice practic nu trebuie crescute dozele, deoarece nu se instalează
toleranţă faţă de efectul analgezic, dar morfina devine din ce în ce mai bine suportată,
deoarece organismul devine tolerant faţă de reacţiile adverse ale medicamentului (nu este şi
cazul constipaţiei). Există studii clinice care demonstrează că, utilizată pe terment lung în
tratamentul durerilor neoplazice, nu este nevoie de creşterea dozelor de morfină mai mult
decât s-ar putea explica prin agravarea bolii. Toleranţa la morfină se instalează relativ
reprede, începând cu a doua săptămână de utilizare. La oprirea administrării toleranţa scade,
de asemenea, relativ repede, fiind mult diminuată după 3 zile de pauză şi dispărând practic
după cca. 10 zile. Această diminuare rapidă a toleranţei este, probabil, cel mai important
factor care face ca în toxicomania de stradă să se întâlnească, relativ frecvent, fenomenul de
supradoză. Morfinomanul care este constrâns, din considerente diverse, să facă o pauză de
câteva zile în administrarea drogului (spre exemplu nu are bani sau nu îşi găseşte dealer-ul),
la reluarea administrării, dacă îşi administrează aceeaşi doză cu care era obişnuit înainte de
pauză, prin dispariţia toleranţei se poate întâmpla ca această doză să fie prea mare şi să apară
fenomene de intoxicaţie acută, inclusiv cu oprirea respiraţiei şi moarte. Tratamentul
intoxicaţiei acute cu morfină sau cu alţi opioizi constă, în principal, în administrarea de
antagonişti opioizi.
Psihotoxicitatea, după cum îi spune numele, constă în producerea unor fenomene
psihice de tip toxic. Unele din aceste aspecte au fost deja prezentate. Creşterea exagerată a
imaginaţiei şi chiar euforia, spre exemplu, sunt, în fapt, efecte psihotoxice. Un fenomen
psihotoxic aparte îl reprezintă dorinţa de a-şi administra drogul, o stare probabil asemănătoare
cu senzaţia de sete sau de foame, numită în limba engleză craving (dorinţă, poftă), şi care se
poate manifesta, uneori, chiar după ani de zile de la renunţarea la toxicomanie. Un aspect,
probabil foarte important, de tip psihotoxic este însă scăderea remarcabilă a capacităţii de
valorizare. Morfinomanul nu mai este capabil să aprecieze valoarea normală a lucrurilor,
faptelor, fenomenelor sociale, etc. Practic, pentru morfinomanul în sindrom de abstinenţă,
singurul fapt care prezintă importanţă este procurarea drogului şi întregul său comportament
este orientat către atingerea acestui scop. Pentru atingerea scopului respectiv el nu ezită,
uneori, să apeleze la fapte antisociale cum ar fi furtul, prostituţia şi chiar crima. Aceasta face
ca delincvenţa să fie foarte frecventă în rândul morfinomanilor.
Tratamentul morfinomaniei este o problemă delicată. El comportă în principiu 2
etape. Într-o primă etapă se pune problema întreruperii administrării drogului în condiţii de
siguranţă pentru pacient, iar în cea de-a doua etapă se impun măsuri care să împiedice
utilizatorul să revină la toxicomanie. Prima etapă este una pur medicală, este de durată relativ
scurtă şi nu presupune foarte mari dificultăţi. În principiu se poate apela la 2 metode. Una din
aceste metode constă în înlocuirea toxicului, de obicei heroină, mai rar morfină, cu un opioid
cu durată lungă de acţiune, de obicei metadonă, şi, ulterior, oprirea administrării metadonei.
Metadona, având un timp de înjumătăţire lung, determină, la oprirea administrării ei, un
sindrom de abstinenţă mai slab exprimat, mai bine suportat şi mult mai puţin periculos. Ce-a
de-a doua metodă constă în oprirea bruscă a administării drogului şi tratamentul simptomatic
al manifestărilor sindromului de abstinenţă. Starea de excitaţie psihomotorie se poate trata cu
medicamente sedative sau anxiolitice de tip diazepam, durerile generalizate se pot trata cu
analgezice neopioide de tip paracetamol, diareea se poate trata cu antidiareice obişnuite, spre
exemplu codeină. În general după 7-10 zile manifestările sindromului de abstinenţă dispar
complet. Încercările de diminuare progresivă a dozelor de opioid şi ulterior încetarea
administrării de obicei nu dau rezultate bune. În ceea ce priveşte ce-a de-a doua etapă de
tratament al morfinomaniei, care presupune măsuri care să împiedice reluarea toxicomaniei,
este o etapă de durată lungă, extrem de dificilă şi, în general, cu rezultate slabe. Aceasta
presupune mai puţin măsuri medicale cât, mai ales, măsuri psihologice şi sociale, scoaterea
din anturaj, etc. Diverse încercări de utilizare a unor medicamente care să împiedice revenirea
la toxicomanie, cum ar fi administrarea cronică de antagonişti ai opioizilor, în general au dat
rezultate slabe.
Mecanismul de acţiune al morfinei şi al celorlalţi opioizi constă în acţionarea unor
receptori specifici care au fost numiţi receptori opioizi. Iniţial au fost descrise 3 tipuri de
receptori opioizi notaţi cu , k şi Ulterior s-a constatat că receptorii  nu sunt, de fapt,
receptori opioizi ci receptori pentru fenciclidină, un alt drog utilizat în toxicomania de stradă,
dar care nu este opioid. În schimb a fost descrisă o nouă categorie de receptori opioizi notată
cu . Astăzi se consideră că există 3 tipuri de receptori opioizi, , k şi , deşi s-a discutat, de
asemenea, posibilitatea existenţei şi a altora. În orice caz, receptorii , k şi  au fost relativ
bine descrişi atât din punct de vedere al efectelor specifice, al agoniştilor şi antagoniştilor
selectivi, cât şi din punct de vedere al structurii lor determinată prin clonare. În unele lucrări
receptorii  mai sunt numiţi şi MOR (miu opioid receptors), receptorii k, KOR (kappa opioid
receptors), iar receptorii  DOR (delta opioid receptors). Morfina acţionează agonist asupra
tuturor acestor receptori. În mare, acţionarea receptorilor  determină analgezie supraspinală,
deprimare respiratorie marcată, constipaţie, euforie, dependenţă fizică, deprimarea activităţii
tubului digestiv şi mioză, iar acţionarea receptorilor k determină analgezie spinală, deprimare
respiratorie slabă, disforie şi halucinaţii. Acţionarea receptorilor  favorizează efectele
acţionării receptorilor  şi k astfel încât, în unele lucrări, se vorbeşte de o cooperare -,
respectiv k-. În ceea ce priveşte analgezia, opioizii intervin în controlul descendent al
intensităţii informaţiei referitoare la durere transmise prin intermediul sinapselor din măduva
spinării către creier. La nivelul acestor sinapse medulare creierul, prin intermediul unor axoni
descendenţi ai unor neuroni situaţi în principal în substanţa cenuşie din jurul apeductului lui
Silvius (substanţa cenuşie periapeductală), controlează intensitatea informaţiei referitoare la
sensibilitatea dureroasă. Această intensitate poate fi diminuată prin intermediul unor receptori
opioizi de tip  situaţi în substanţa cenuşie periapeductală, realizându-se aşa-numita analgezie
supraspinală, sau prin intermediul unor receptori opioizi de tip k situaţi la nivelul măduvei
spinării, realizându-se aşa-numita analgezie spinală. Cu siguranţă însă, la nivel spinal există şi
receptori  a căror stimulare produce analgezie (desigur spinală). Alte substanţe endogene
care exercită un astfel de control spinal asupra intensităţii semnalului purtător al informaţiei
dureroase sunt probabil serotonina şi noradrenalina. Au fost descrişi si receptori opioizi
periferici care apar în condiţiile unor procese inflamatorii locale (nu există în afara
inflamaţiei) şi care pot fi stimulaţi, spre exemplu prin administrarea locală de opioizi, cu
consecinţe analgezice. Nu se poate preciza la ora actuală dacă analgezia produsă prin
stimularea acestor receptori periferici este datorată diminuării eliberării de stimuli algogeni
din celulele inflamatorii sau modificării funcţiei terminaţiilor nervoase libere. Receptorii
opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplaţi cu preteinele Gi, acţionarea lor
determinând inhibarea activităţii adenilatciclazei cu scăderea consecutivă concentraţiei
intracelulare de AMPc. Subunităţile  desprinse de subunitatea  a proteinei G în urma
fixării opioizilor de receptorii lor specifici, pot determina, de asemenea, deschiderea unor
canale de potasiu sau închiderea unor canale de calciu voltaj-dependente. Referitor la
scăderea concentraţiei intracelulare a AMPc există autori care consideră că administrarea
cronică de opioizi ar determina o creştere a sintezei de AMPc intracelular pe alte căi decât
adenilatciclaza inhibată de opioizi. Această creştere compensatorie de AMPc ar explica atât
fenomenele de toleranţă – ar fi necesare doze de opioizi din ce în ce mai mari pentru a scădea
cantitatea de AMPc – cât şi sindromul de abstinenţă – la întreruperea administrării drogului
celulele ar avea în interiorul lor prea mult AMPc şi ar desfăşura o activitate inversă celei
produse de opioid.
S-au descris mai multe subtipuri de receptori opioizi. Pentru receptorii de tip  au
fost descrise 2 subtipuri notate 1 şi 2. Pentru receptorii  au fost descrise, de asemenea,
două tipuri de receptori notaţi 1 şi 2. Unele cercetări au arătat că receptorii 2 sunt
combinaţi, fie cu receptori  fie cu receptori k, şi mai sunt numiţi şi receptori complexaţi,
notaţi cx, pe când receptorii 1 sunt distincţi şi mai sunt numiţi receptori necomplexaţi, notaţi
ncx. Este posibil ca tocmai această complexare să fie responsabilă de aşa-numita cooperare
 respectiv k-. Pentru receptorii k au fost descrise foarte multe subtipuri şi sub-sub-tipuri.
Se vorbeşte despre subtipurile k1, k2 şi k3. Subtipurile k1 şi k2 pot fi de tip k1a şi k1b, respectiv,
k2a şi k2b. Receptorii k2a pot fi de tip k2a1 şi k2a2 ş.a.m.d.
O problemă relativ delicată o constituie însă faptul că nu au fost descoperite decât 3
gene care codifică structura receptorilor opioizi, o genă pentru receptorii , o genă pentru
receptorii k şi o genă pentru receptorii , nu şi gene pentru subtipuri ale acestor receptori.
Aceasta îi face pe unii autori să nege existenţa subtipurilor de receptori opioizi. Alţii
consideră că pot exista subtipuri de receptori opioizi chiar dacă nu există gene distincte pentru
aceste subtipuri, prin citirea alternativă a informaţiei codificate de genele respective. Aceasta
cu atât mai mult cu cât genele care codifică receptorii opioizi au numeroşi introni care pot fi
săriţi la citirea informaţiei codificate de gena respectică. Există şi autori care afirmă că
subtipurile de receptori opioizi ar putea fi epifenomene consecutive particularităţilor
structurale ale receptorilor opioizi. Situsurile receptoare ale receptorilor opioizi sunt sub
forma unor buzunare relativ largi situate la capătul extracelular al receptorului şi în aceste
buzunare substanţele opioide pot pătrunde mai profund sau mai superficial. În funcţie de
profunzimea la care pătrund diferite substanţe opioide în aceste „buzunare” efectele lor diferă
de la un opioid la altul, ceea ce lasă impresia existenţei subtipurilor de receptori opioizi.
Efectele opioizilor descrise în literatură lasă însă, fără nici un fel de discuţie, impresia
unei inomogenităţi a receptorilor opioizi. Spre exemplu, efectul antitusiv este produs şi de
substanţele levogire şi de substanţele dextrogire, pe când celelalte efecte sunt produse numai
de substanţele levogire, La efectul miotic şi la efectul constipant al opioizilor nu se produce
toleranţă, pe când la multe alte efecte se dezvoltă toleranţă. Toleranţa la efectul analgezic nu
pare să fie perfect încrucişată la toţi opioizii, în clinică existând posibilitatea schimbării unui
opioid cu un alt opioid, în cadrul aşa-numitului proces de rotaţie a opioizilor, atunci când în
cursul unui tratament analgezic cronic bolnavul a devenit tolerant la primul opioid, ş.a.m.d.
Evaluarea structurii chimice a receptorilor opioizi a scos, de asemenea, în evidenţă
faptul că, în afara receptorilor opioizi propriu-zişi, există unii receptori care se aseamănă
foarte mult ca structură cu receptorii opioizi, dar de aceşti receptori nu se fixa nici una din
substanţele opioide cunoscute la vremea respectivă. Motivul constă în faptul că diferenţele de
structură foarte mici sunt situate chiar în zona situsului receptor. Aceşti receptori sunt numiţi
fie receptori orfani, deoarece la vremea la care au fost descoperiţi nu se cunoştea nici un
agonist sau antagonist al lor, fie receptori de tip opioid, notaţi ORL (opioid receptor like).
Receptorii opioizi corespund unor substanţe endogene cu structură peptidică numite
opioizi endogeni sau peptide opioide endogene, care sunt agoniştii fiziologici ai acestor
receptori. Unele din aceste substanţe endogene sunt pentapeptide numite enkefaline şi sunt
formate din succesiunea aminoacizilor tirozină, glicină, glicină, fenilalanină (tyr-gly-gly-phe),
al cincilea aminoacid fiind fie metionină (met), situaţie în care enkefalina respectivă se
numeşte metenkefalină, fie leucină (leu), situaţie în care enkefalina respectivă se numeşte
leuenkefalină. Enkefalinele acţionează asupra receptorilor  şi , dar foarte puţin asupra
receptorilor k. În afară de enkefaline există unele lanţuri mai mari de aminoacizi care conţin
în structura lor secvenţa de 4 aminoacizi tyr-gly-gly-phe şi care pot acţiona asupra
receptorilor opioizi  şi  fără să fie nevoie să fie lizate la pentapeptidele numite enkefaline.
Aceste polipeptide au fost numite endorfine. Au fost descrise de asemenea unele peptide care
acţionează asupra receptorilor k şi foarte puţin asupra receptorilor  şi  Şi aceste peptide au
în structura lor pentapeptida tyr-gly-gly-phe şi au fost numite dinorfine. În fine s-au descris şi
substanţe endogene cu structură peptidică care acţionează asupra receptorilor ORL, numiţi
iniţial orfani. Aceste substanţe au fost numite orfanine, nociceptine sau
orfanine/nociceptine şi nu conţin în structura lor secvenţa tyr-gly-gly-phe. Toate aceste
peptide endogene care acţionează asupra receptorilor opioizi provin din precursori
polipeptidici de dimensiuni mari care sunt lizaţi de enzime specifice generând astfel peptidele
opioide. Spre exempu, enkefalinele pot provini din preproenkefalină (proenkefalina A),
dinorfinele provin din preprodinorfină (proenkefalina B), iar endorfinele provin din
preproopiomelanocortina (POMC). POMC conţine în structura sa şi generează endorfină,
hormonul adrenocorticotrop (ACTH) şi hormonul melanostimulant (MSH) astfel încât
endorfina şi ACTH se eliberează în organism în cantităţi echimoleculare. Un precursor poate
genera însă mai multe tipuri de peptide opioide şi există şi alte peptide opioide endogene în
afara celor de mai sus. Astfel sunt spre exemplu endomorfinele (endomorfina 1 şi
endomorfina 2) care par să acţioneze selectiv asupra receptorilor , care nu au în structura lor
secvenţa de aminoacizi tyr-gly-gly-phe şi ale căror gene nu au fost identificate.
Asupra acestui sistem complex de reglare a organismului pot acţiona mai multe
medicamente cunoscute sub numele de opioizi indiferent de structura lor chimică. Unele din
aceste substanţe acţionează agonist, altele sunt agonişti parţiali, iar altele acţionează
antagonist asupra tuturor sau numai unora din receptorii opioizi. Există unele substanţe care
acţionează agonist asupra unor receptori opioizi şi antagonist asupra altor receptori opioizi.
Aceste substanţe sunt cunoscute sub numele de agonişti-antagonişti.
Utilizarea morfinei şi a altor opioizi este mult restricţionată datorită riscului de a
dezvolta toxicomanie şi dependenţă, ceea ce a făcut ca aceste substanţe să fie considerate
substanţe toxice şi stupefiante sau droguri de mare risc, fapt care a impus restricţionarea
utilizării lor. Prin legi specifice este interzisă utilizarea nemedicală a acestor substanţe iar
utilizarea medicală presupune respectarea unor rigori legislative foarte severe, care să
împiedice deturnarea acestor substanţe de la utilizarea lor medicală legală către utilizarea lor
nemedicală ilegală (ilicită), iar nerespectarea acestor legi se pedepseşte aspru. Aceasta nu
înseamnă însă că medicamentele respective nu trebuie prescrise dacă bolnavul are realmente
nevoie de ele şi dacă beneficiile depăşesc riscurile.
Principala indicaţie terapeutică pentru care sunt utilizate aceste medicamente o
reprezintă efectul analgezic foarte intens. În principiu morfina şi alţi opioizi sunt
medicamente indicate în tratamentul durerilor foarte intense care nu pot fi calmate prin alte
mijloace. Dintre durerile acute opioizii sunt indicaţi în tratamentul durerilor din infarctul
miocardic acut, pancreatita acută, colici biliare sau renale care nu cedează la alte mijloace de
tratament, în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru a completa efectul analgezic al
anestezicelor şi a scădea astfel dozele de anestezice, pentru tratamentul durerilor
postoperatorii, durerilor traumatice intense, etc. Nu se utilizează însă în tratamentul unor
dureri acute care pot fi calmate prin alte mijloace, oricât de intense ar fi aceste dureri, spre
exemplu durerile dentare, evitându-se astfel riscul de a dezvolta dependenţă. În colici sau în
pancreatită de obicei se asociază cu un antispastic puternic deoarece există riscul prelungirii
spasmului sub efectul opioizilor, iar la bolnavii cu pancreatită şi canal bilio-pancreatic comun
există riscul agravării pancreatitei prin creşterea tonusului sfincterului Odi. La bolnavii cu
dureri posttraumatice se va avea în vedere că aceste medicamente pot creşte presiunea
intracraniană şi vor fi evitate la cei cu leziuni cranio-cerebrale. Utilizarea morfinei sau altor
opioizi pentru combaterea durerilor la naştere impune prudenţă datorită riscului de deprimare
respiratorie a nou-născutului, opioizii trecând în general bariera fetoplacentară. Există însă
studii privind utilizarea morfinei în administrare intrarahidiană sau peridurală ca analgezic la
naştere, această cale de administrare oferind un efect analgezic intens cu riscuri extrem de
mici pentru nou-născut, având în vedere dozele mai mici care sunt necesare. Dintre durerile
cronice cel mai adesea opioizii sunt indicaţi în tratamentul durerilor de lungă durată ale
bolnavilor neoplazici. În asemenea cazuri tendinţa este nu să se recomande opioidul la nevoie
ci să se administreze în mod continuu pentru a realiza o concentraţie aproape constantă de
medicament în organism, ceea ce asigură confortul bolnavului, lipsindu-l de durere. Se
apreciază că în aceste condiţii toleranţa este mică pentru efectul analgezic astfel încât nu este
nevoie de creşterea progresivă a dozelor decât la intervale mari de timp prin agravarea bolii,
iar medicamentul devine din ce în ce mai bine suportat. Se preferă formele orale de opioizi
care sunt mai comod de administrat pe termen lung. În cazuri excepţionale se apelează însă şi
la alte modalităţi de administrare, de exemplu pompe automate de perfuzie pentru
administrarea continuă de morfină, pe cale sistemică sau peridural. Şi alte dureri cronice pot
beneficia de administrarea de opioizi pe termen lung însă se apelează la opioizi numai dacă
durerile nu pot fi calmate prin alte mijloace. Nu se utilizează opioizii pentru tratamentul
durerilor reumatice care răspund de obicei slab la opioizi, iar riscul de toxicomanie şi
dependenţă este foarte mare. Alte indicaţii ale opioizilor sunt probabil de mai mică
importanţă. Morfina este indicată, probabil mai mult prin tradiţie, în tratamentul edemului
pulmonar acut. În această condiţie clinică medicamentul acţionează probabil prin deprimarea
respiraţiei şi scăderea consumului de oxigen al muşchilor respiratori, ceea ce previne
agravarea brutală a hipoxemiei datorată inundării alveolelor pulmonare cu revărsat
caracteristic edemului pulmonar acut. Probabil că morfina nu este indispensabilă în edemul
pulmonar acut. Opioizii pot fi utili de asemenea ca antidiareice. De obicei pentru această
indicaţie se folosesc doze foarte mici în administrare orală; absorbţia digestivă este mică,
efectele sistemice sunt neglijabile iar aceasta face ca riscul toxicomaniei şi dependenţei
practic să lipsească. La noi în ţară se utilizează, prin tradiţie, ca antidiareic tinctura Davila. În
fine, o altă indicaţie o reprezintă efectul antitusiv. De obicei ca antitusiv se utilizează codeina,
un opioid care prezintă un risc minim de a dezvolta toxicomanie şi dependenţă. Morfina se
poate utiliza ca antitusiv numai în cazuri foarte speciale când este nevoie de un efect antitusiv
foarte intens iar riscurile pe care le prezintă tusea sunt mari. Spre exemplu se poate administra
morfină ca antitusiv la bolnavii cu fractură costală la care tusea poate mobiliza coastele rupte
cu lezarea pleurei şi eventual producerea de pneumotorax sau hemotorax.
Cele mai importante reacţii adverse sunt deprimarea respiratorie în administrare
acută, toxicomania şi dependenţa în administrare cronică şi constipaţia. Deprimarea
respiratorie este o reacţie adversă de tip toxic şi apare numai dacă se administrează doze mari,
în general impuse de faptul că durerea bolnavului cedează greu şi necesită repetarea frecventă
a administrărilor. La dozele obişnuite este relativ rar întâlnită şi răspunde foarte prompt la
administrarea de antagonişti opioizi. Mai frecvent întâlnită este în anesteziologie şi, desigur,
în supradozarea care apare în toxicomania de stradă. Dependenţa, deşi extrem de periculoasă
în toxicomania de stradă, este neglijabilă în cazul utilizării medicale corecte a opioizilor. În
tratamentul durerilor acute medicamentul se administrează pe durate foarte scurte de timp, în
tratamentul durerilor neoplazice, principalul obiectiv este calmarea durerii, iar pentru
atingerea acestui obiectiv nu este nevoie de creşterea progresivă a dozelor. În fine, o altă
reacţie adversă extrem de frecventă a opioizilor este constipaţia. Este de luat în considerare cu
precădere în utilizarea cronică a opioizilor deoarece organismul nu dezvoltă toleranţă faţă de
constipaţia determinată de opioizi.

26.1. Agoniştii receptorilor opioizi

 Această grupă cuprinde o serie de substanţe agoniste ale tuturor sau numai unora din
receptorii opioizi folosite în principal ca analgezice.
Morfina este nu numai cea mai veche dar poate şi cea mai importantă substanţă
opioidă. Toate celelalte substanţe opioide se analizează, de obicei, prin comparaţie cu
morfina. Ea acţionează agonist asupra tuturor tipurilor de receptori opioizi cu excepţia
receptorilor ORL, dar are un efect mai intens asupra receptorilor opioizi de tip . Principala
utilizare terapeutică a morfinei este ca analgezic. Este cel mai puternic analgezic şi este mai
eficace în durerile cronice decât în durerile acute. Efectul analgezic al morfinei este maxim la
cca. o oră de la administrare şi se menţine aproximativ 4-6 ore. Dintre durerile cronice
răspund relativ slab la morfină durerile reumatice, care răspund mult mai bine la analgezice-
antiinflamatoare. Doza analgezică obişnuită este de 10 mg administrată de obicei pe cale
subcutanată. Absorbţia digestivă a morfinei este relativ slabă şi variabilă. Se apreciază că
doza de 10 mg administrată prin injecţie subcutanată este aproximativ echivalentă din punct
de vedere analgezic cu doza de 60 mg administrată pe cale orală. Administrată la intervale
regulate de timp pe cale orală, absorbţia digestivă a morfinei creşte astfel încât se poate
ajunge ca doza de 10 mg morfină administrată prin injecţie subcutanată să fie echivalentă cu
doza de 30 mg morfină administrată pe cale orală. Eliminarea morfinei din organism se face
prin metabolizare hepatică, având un timp de înjumătăţire de aproximativ 3 ore. Prin
metabolizarea morfinei se produc glucuronil-3-morfina (G3M), glucuronil-6-morfina (G6M)
dar şi alţi metaboliţi mai puţin importanţi, care se elimină din organism prin excreţie urinară.
G3M are efecte excitante nervos centrale, probabil printr-un mecanism GABA-ergic. G6M
are efect analgezic de 4-6 ori mai intens decât morfina. În cazul administrării orale creşte
mult concentraţia G6M în sânge astfel încât este posibil ca, în aceste condiţii, acest metabolit
să contribuie semnificativ la efectul analgezic al morfinei. În caz de insuficienţă renală creşte
atât concentraţia de G6M cât şi concentraţia G3M, acest din urmă metabolit putând produce
stări de excitaţie psihomotorie şi chiar convulsii. Morfina se utilizează în principal ca
analgezic pentru tratamentul durerilor intense care nu răspund la alte mijloace terapeutice.
Obişnuit se administreză prin injecţii subcutanate în doză de 10 mg pentru o dată. Există şi
preparate orale de morfină utilizate în general în tratamentul durerilor cronice. Dozele sunt de
regulă de 60 mg pentru o dată, dacă medicamentul se administrează rar, la nevoie, sau de 30
mg pentru o dată dacă medicamentul se administrează pe termen lung la intervale regulate de
timp. Există şi preparate orale de morfină cu absorbţie controlată care se pot administra la
intervale de 12 ore. În durerile neoplazice cronice morfina se poate administra, de asemenea,
în mod continuu cu ajutorul pompelor automate de perfuzie, fie pe cale sistemică, fie
peridural. În analgezia la naştere morfina se poate administra intrarahidian sau peridural, în
doze mai mici decât cele administrate subcutanat şi conferă o foarte bună analgezie fără să
producă deprimarea respiraţiei nou-născutului. Există şi posibilitatea administrării morfinei pe
cale orală sub formă de preparate galenice standardizate de opiu cum ar fi pulberea de opiu
care conţine 10% morfină sau tinctura de opiu care conţine 1% morfină. În ultima vreme
aceste preparate sunt din ce în ce mai puţin folosite ca analgezice. Ele pot fi însă utile ca
antidiareice în cazuri selecţionate de boală. La noi în ţară se utilizează prin tradiţie tinctura
Davila care conţine 0,17% morfină şi care, utilizată pe cale orală, are efect antidiareic fiind
practic lipsită de reacţii adverse datorită absorbţiei reduse a morfinei.
Hidromorfona este un derivat semisintetic al morfinei care are practic aceleaşi
proprietăţi cu morfina. Are însă potenţă mai mare decât morfina, în administrare injectabilă
doza de 10 mg morfină fiind echivalentă din punct de vedere analgezic cu doza de 1,5 mg
hidromorfonă. Datorită potenţei mai mari volumul injectabil este mai mic, ceea ce poate
constitui un avantaj în cazul administrării pe termen lung de injecţii subcutanate sau
intramusculare.
Heroina este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor receptorilor opioizi având
practic toate efectele morfinei, cu unele particularităţi. Potenţa heroinei este aproximativ de 2
ori mai mare decât potenţa morfinei, doza de 10 mg morfină fiind echivalentă cu aproximativ
5 mg de heroină. În plus, heroina pare să străbată mai bine decât morfina bariera hemato-
encefalică. Acesta este probabil motivul pentru care heroina dezvoltă mai repede decât
morfina toleranţă şi sindrom de abstinenţă. Riscul ca heroina să dezvolte mai repede
toxicomanie şi dependenţă face ca în unele ţări, inclusiv România, heroina să nu fie autorizată
pentru a fi utilizată ca medicament. Este posibil ca acesta să fie de asemenea motivul pentru
care heroina este preferată morfinei în toxicomania de stradă. În alte ţări, spre exemplu în
Anglia, heroina este utilizată ca analgezic fiind o alternativă a morfinei.
Metadona este, de asemenea, un agonist al tuturor receptorilor opioizi având o
potenţă analgezică asemănătoare morfinei (10 mg pentru o dată). Spre deosebire de morfină
însă, metadona se absoarbe mult mai bine digestiv, dozele administrate pe cale injectabilă şi
dozele administrate pe cale orală fiind aproximativ egale din punct de vedere al efectului
analgezic. De asemenea spre deosebire de morfină metadona are un timp de înjumătăţire mai
lung, în jur de 35 de ore. Efectul său are o durată de aproximativ 3-5 ore după o singură
administrare dar în administrări repetate durata efectului se alungeşte mult. Această durată
mai lungă de acţiune şi absorbţia orală bună sunt avantaje în utilizarea metadonei ca analgezic
comparativ cu morfina. Mai mult decât atât, există şi posibilitatea ca bolnavii cu dureri
cronice foarte intense care nu au răspuns la tratamentul cu morfină sau hidromorfonă să
răspundă la tratamentul cu metadonă. Aceasta s-a putea datora faptului că preparatul racemic
de metadonă, pe lângă efectul opioid, are şi proprietatea de a bloca receptorii glutamatergici
de tip NMDA. Timpul de înjumătăţire lung face, de asemenea, ca metadona, dacă se întrerupe
brusc o administrare de lungă durată, să dezvolte un sindrom de abstinenţă care se instalează
mai tardiv şi este mai bine suportat. Aceasta permite utilizarea metadonei în cura de
dezintoxicare a morfinomanilor. Practic se înlocuieşte morfina sau heroina cu metadonă şi
ulterior se opreşte brusc administrarea metadonei, sindromul de abstinenţă fiind astfel mai
tardiv, mai puţin spectaculos, mai puţin periculos şi mai uşor de contracarat. Există şi ţări în
care metadona se distribuie gratuit morfinomanilor dependenţi de morfină sau heroină.
Administrarea de metadonă produce practic aceleaşi efecte ca şi administrarea de morfină sau
heroină şi scade pofta (craving) de morfină sau heroină. Metadona administrându-se gratuit şi
pe cale orală sunt foarte mult diminuate unele riscuri legate de toxicomanie: scade traficul
ilicit de morfină şi heroină, scade frecvenţa infecţiilor grave asociate administrării injectabile
necontrolate a drogurilor cum ar fi SIDA şi hepatita virală, scade frecvenţa fenomenului de
supradoză şi, în oarecare măsură, scade şi criminalitatea asociată morfinomaniei. Din punct
de vedere strict medical şi farmacologic însă, înlocuirea morfinei sau heroinei cu metadonă
înseamnă practic înlocuirea toxicomaniei la morfină sau heroină cu toxicomania la metadonă,
morfina, heroina şi metadona având practic aceleaşi efecte.
Petidina (meperidina) este, de asemenea, un opioid agonist asupra tuturor receptorilor
opioizi dar cu altă structură chimică decât morfina, petidina având o structură chimică
oarecum intermediară între morfină şi atropină. Potenţa analgezică a petidinei este de
aproximativ 10 ori mai mică decât potenţa analgezică a morfinei, doza de 10 mg morfină
fiind echivalentă din punct de vedere analgezic cu doza de 100 mg petidină. În plus faţă de
morfină însă, petidina are şi efect parasimpatolitic. Aceasta face ca, spre deosebire de
morfină, petidina să nu producă mioză intensă, uneori poate produce chiar midriază uşoară,
iar administrată în tratamentul colicilor să nu agraveze spasmul sfincterelor aşa cum face
morfina. Prin metabolizare petidina generează norpetidină (normeperidină) substanţă care
poate produce stări de excitaţie psihomotorie şi chiar convulsii, mai ales la bolnavii cu
insuficienţă renală (normeperidina se elimină din organism prin excreţie urinară) sau dacă se
administrează doze repetate frecvent. Petidina este utilizată ca analgezic, având practic
aceleaşi indicaţii ca şi morfina. Este însă preferată morfinei în tratamentul colicilor.
Codeina este un agonist al tuturor receptorilor opioizi care seamănă foarte bine din
punct de vedere al structurii chimice cu morfina. Practic codeina este metilmorfină. Codeina
se găseşte ca atare în opiu dar obişnuit se prepară industrial plecând de la morfină. În
organism codeina se poate transforma în morfină prin demetilare şi este posibil ca unele
efecte ale codeinei să fie de fapt efecte ale morfinei formată în organism prin demetilarea
codeinei. Codeina diferă relativ mult de morfină din punct de vedere al efectelor sale asupra
organismului. Efectul analgezic al codeinei este slab comparativ cu al morfinei, apreciindu-se
că efectul analgezic al codeinei este aproximativ de aceeaşi intensitate cu efectul analgezic al
paracetamolului sau aspirinei, iar riscul codeinei de a produce toxicomanie şi dependenţă este
practic neglijabil. Au fost semnalate şi cazuri de toxicomanie şi dependenţă la codeină dar
acestea sunt foarte rare, apar numai la utilizarea îndelungată a unor doze foarte mari şi este
posibil să fie datorate morfinei formate în organism prin metabolizarea codeinei. În schimb
codeina menţine un intens efect antitusiv şi un efect de încetinire a tranzitului intestinal.
Efectul antitusiv al codeinei se manifestă la doze mai mici decât efectul analgezic, dozele de
codeină utilizate ca antitusiv fiind de 15-30 mg pe când dozele de codeină utilizate ca
analgezic sunt de 30-60 mg. Efectul antitusiv constituie principala utilizare terapeutică a
codeinei, medicamentul fiind indicat în tratamentul tusei seci, spastice, iritative. Efectul de
încetinire a tranzitului intestinal permite utilizarea codeinei în tratamentul anumitor cazuri
selecţionate de boli diareice iar într-un alt context, constipaţia este una din reacţiile adverse
comune ale codeinei. Codeina este de asemenea utilizată ca analgezic, fie în compoziţia unor
preparate numite antinevralgice, când medicamentul se utilizează în general în doze mici de
10-30 mg în combinaţie cu alte analgezice de tip antipiretic antiinflamator, fie ca atare, mai
ales în oncologie, când se utilizează în doze relativ mari, de 30-60 mg pentru o dată, cel mai
adesea înaintea introducerii morfinei ca analgezic curent în terapia acestor bolnavi. Mai există
şi alte medicamente foarte asemănătoare cu codeina cum ar fi dihidrocodeina, hidrocodona
sau oxicodona, aceasta din urmă având un efect analgezic ceva mai intens decât codeina, dar
în nici un caz de intensitatea efectului analgezic al morfinei.
Fentanilul, spre deosebire de opioizii de mai sus, este un agonist selectiv asupra
receptorilor opioizi de tip , şi are o potenţă de aproximativ 100 de ori mai mare decât
morfina. Faptul că fentanilul nu acţionează pe receptorii k face ca medicamentul să nu
prezinte efecte specifice acestor receptori precum disforia, halucinaţiile sau creşterea diurezei.
Este, de asemenea, un medicament foarte liposolubil şi se elimină din organism prin
metabolizare foarte lentă la nivelul ficatului. Dacă se administrează pe cale injectabilă
intravenoasă pătrunde foarte repede în creier, ceea ce face să aibă un efect foarte rapid şi
intens dar de scurtă durată, deoarece medicamentul este repede redistribuit din creier către
ţesutul adipos. Aceasta permite utilizarea sa în anesteziologie în asociaţie cu droperidolul. Ca
analgezic fentanilul se utilizează în administrare transdermică cu ajutorul unor dispozitive
care permit absorbţia lentă şi controlată în mod continuu pentru o perioadă de aproximativ 3
zile (72 de ore). Această absorbţie lentă continuă face ca medicamentul să realizeze
concentraţii progresiv crescătoare în paralel în ţesutul adipos şi în creier, până la valori care
ulterior se stabilizează în platou. În această formă de utilizare efectul analgezic al
medicamentului se instalează lent, în 24-48 de ore de la aplicarea dispozitivului transdermic,
se menţine constant pe perioada cât există un astfel de dispozitiv aplicat pe tegumente şi
dispare după aproximativ 12-24 de ore de la înlăturarea dispozitivului transdermic. Sub
această formă fentanilul se utilizează pentru tratamentul durerilor cronice şi continue ale
bolnavilor neoplazici.
Tramadolul este un medicament pe care nu toţi autorii îl consideră medicament
opioid. El este un agonist foarte slab al receptorilor opioizi de tip , efectul său analgezic
datorându-se, foarte probabil, mai degrabă proprietăţilor sale de a inhiba recaptarea
noradrenalinei şi serotoninei din sinapsele corespunzătoare. În durerile de intensitate slabă
până la moderată tramadolul este un analgezic la fel de eficace ca şi morfina, dar în durerile
severe de lungă durată efectul său analgezic este mai slab decât al morfinei. Ca reacţii adverse
poate produce greţuri, vărsături, uscăciunea gurii, sedare, cefalee.

26.2. Agoniştii parţiali ai receptorilor opioizi

Cea mai importantă substanţă din această grupă este buprenorfina. Este un agonist
parţial al receptorilor opioizi de tip  care disociază foarte greu de pe receptori. Dacă se
administrează singură are toate proprietăţile morfinei, doza echianalgezică cu doza de 10 mg
morfină fiind de 0,4 mg buprenorfină, dar efectele se instalează mai lent şi durează mai mult
timp. Naloxona, substanţă antagonistă a receptorilor opioizi (a se vedea mai jos),
antagonizează complet efectele buprenorfinei dacă se administrează înaintea administrării
buprenorfinei, dar nu îi antagonizează decât parţial efectele dacă se administrează după
administrarea buprenorfinei (nu reuşeşte să o deplaseze de pe receptorii opioizi datorită
faptului că disociază greu de pe aceştia). Dacă se opreşte brusc administrarea buprenorfinei
după un tratament îndelungat se declanşează un sindrom de abstinenţă blând şi lent,
asemănător celui produs de metadonă. Dacă se administrează buprenorfină la un bolnav în
tratament cronic cu un agonist deplin al receptorilor opioizi (a se vedea mai sus) aceasta poate
declanşa un sindrom de abstinenţă.
Buprenorfina este un medicament liposolubil care se absoarbe foarte bine indiferent
de calea de administrare şi care se elimină din organism prin metabolizare.
Medicamentul are câteva utilizări clinice relativ bine definite. Poate fi utilizat ca
analgezic ca alternativă la morfină dar ideea „rotării opioizilor” trebuie să ţină seama că
buprenorfina administrată după un agonist al receptorilot opioizi de tip  poate declanşa un
sindrom de abstinenţă. Buprenorfina poate fi utilizată pentru combaterea deprimării
respiratorii produse de fentanil administrat în cursul unei anestezii generale şi are marele
avantaj că această combatere a deprimării respiraţiei se face cu menţimerea în continuare a
efectului analgezic (cel puţin parţial). Este, de asemenea, utilă în detoxifierea morfinomanilor
când se utilizează asemănător metadonei. Se înlocuieşte morfina sau heroina cu buprenorfină
şi ulterior se opreşte administrarea buprenorfinei, sindromul de abstinenţă fiind lent, blând,
nepericulos. Există şi programe de utilizare a buprenorfinei pe cale orală la morfinomani, ca
în cazul metadonei, dar buprenorfina este rezervată toxicomanilor care prezintă mare risc de a
reveni la consumul de heroină. La aceştia, dacă sunt în tratament cronic cu buprenorfină, pe
de o parte, prin efectul agonist (parţial), scade pofta de drog (craving), la fel ca în cazul
metadonei (a se vedea mai sus), pe de altă parte, prin blocarea receptorilor opioizi (ca agonist
parţial al acestor receptori), eventuala administrare accidentală de heroină este lipsită de
efecte, la fel ca în cazul naltrexonei (a se vedea mai jos), ceea ce ar putea contribui la
scăderea consumului de heroină.

26.3. Agoniştii-antagonişti ai receptorilor opioizi

 Substanţele din această grupă acţionează agonist asupra receptorilor opiozi de tip k şi
antagonist asupra receptorilor opioizi de tip . Ele se utilizează ca analgezice sau pentru a
antagoniza deprimarea respiratorie produsă de agoniştii receptorilor , în funcţie de raportul
între doza care stimulează receptorii k şi doza care blochează receptorii .
Pentazocina este un medicament opioid care este agonist asupra receptorilor opioizi
de tip k şi antagonist asupra receptorilor opioizi de tip . Efectul agonist asupra receptorilor k
este probabil mai intens decât efectul antagonist asupra receptorilor  astfel încât, acţionând
asupra receptorilor k, pentazocina prezintă efect de analgezie spinală. Potenţa sa este mai
mică decât potenţa morfinei, doza de 10 mg morfină fiind aproximativ echivalentă cu doza 50
mg pentazocină în administrare parenterală. În administrare orală, efectul analgezic al
pentazocinei este mai slab, probabil datorită biodisponibilităţii reduse ca urmare a
metabolizării sale la primul pasaj hepatic. Neavând efecte agoniste asupra receptorilor 
pentazocina nu prezintă efectele specifice morfinei şi datorate stimulării acestor receptori. În
schimb prezintă efecte caracteristice stimulării receptorilor k printre care, la doze mari, stare
de disforie şi halucinaţii, iar deprimarea respiratorie este slabă. La doze mari poate să crească
tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă. Riscul de dependenţă este mai mic decât în cazul
morfinei dar nu este neglijabil. Dacă se administrează morfinomanilor sau la persoane în
tratament cronic cu opioizi agonişti ai receptorilor , prin blocarea acestora pentazocina poate
declanşa un sever sindrom de abstinenţă. Pentazocina poate, de asemenea, să diminueze
deprimarea respiratorie acută produsă de dozele mari de agonişti ai receptorilor  dar se
utilizează rar pentru această indicaţie. De obicei, pentazocina se utilizează ca analgezic având
aproximativ aceleaşi indicaţii ca şi morfina şi reprezentând, în general, o etapă de analgezie
premergătoare deciziei de a se apela la morfină.
Alte medicamente asemănătoare pentazocinei sunt nalbufina şi butorfanolul.
Nalbufina se apreciază că stimulează aparatul cardio-vascular mai puţin decât pentazocina sau
butorfanolul. Butorfanolul se găseşte şi în forme farmaceutice de administrare intranazală
care sunt utilizate în combaterea crizelor de migrenă extrem de severe.
Nalorfina este, de asemenea, un agonist al receptorilor opoizi de tip k şi un
antagonist al receptorilor opioizi de tip . Spre deosebire de pentazocină, în cazul nalorfinei
efectele blocante ale receptorilor opioizi de tip  se manifestă la doze de aproximativ 10 ori
mai mici decât efectele agoniste asupra receptorilor opioizi de tip k. Aceasta face ca nalorfina
să se utilizeze, în principal, pentru combaterea deprimării respiratorii acute la persoanele cu
intoxicaţie acută cu agonişti ai receptorilor opioizi de tip . Se utilizează în tratamentul
supradozărilor de opioizi întâlnite în toxicomania de stradă şi în combaterea deprimării
respiraţiei produsă eventual prin administrarea intraoperatorie de opioizi. Efectul analgezic
produs prin stimularea receptorilor k face ca medicamentul administrat postoperator la
bolnavii care au primit intraoperator morfină sau un alt agonist al receptorilor , să combată
semnificativ deprimarea respiratorie fără să antagonizeze complet efectul analgezic, ceea ce
prezintă un avantaj pentru acestă indicaţie (nu apar dureri postoperatorii). Administrată la
morfinomani sau la bolnavi în tratament cronic cu opioizi agonişti ai receptorilor opioizi de
tip  nalorfina declanşează un sever sindrom de abstinenţă. Uneori poate declanşa un astfel de
sindrom de abstinenţă şi la morfinomanii care sunt trataţi cu nalorfină pentru combaterea unui
fenomen de supradoză. Dozele la care nalorfina prezintă efecte analgezice sunt mai mari
decât dozele la care medicamentul antagonizează deprimarea respiratorie produsă de opioizi
astfel încât nalorfina nu se utilizează ca analgezic. În doze mari nalorfina poate produce
efecte tipice stimulării receptorilor opioizi de tip k cum ar fi stare de disforie sau halucinaţii.
 26.4. Antagoniştii receptorilor opioizi

În această grupă sunt cuprinse substanţe care blochează receptorii opioizi.

Naloxona este medicamentul prototip al acestei grupe. Ea este un blocant pur al
tuturor receptorilor opioizi cu excepţia receptorilor ORL. Administrată la omul normal,
naloxona nu produce practic nici un efect, dar antagonizează toate efectele tuturor opioizilor,
atât ale agoniştilor (de tipul morfinei) cât şi efectele k ale agoniştilor-antagonişti (de tipul
pentazocinei). Se apreciază că 1 mg de naloxonă antagonizează complet efectele a 25 mg
heroină. La persoanele dependente de opioizi, naloxona declanşează un sever sindrom de
abstinenţă. Faptul că naloxona nu are efecte la omul normal sugerează că opioizii endogeni se
eliberează în organism mai degrabă de o manieră fazică, fără să existe probabil un tonus
opioidergic. Naloxona se absoarbe bine din tubul digestiv, dar este complet metabolizată la
primul pasaj hepatic, astfel încât nu este eficace în administrare pe cale orală. Se absoarbe
foarte bine în urma injecţiei intramusculare. Naloxona se utilizează pentru tratamentul
intoxicaţiei acute cu opioizi cum ar fi supradozarea apărută la morfinomani în toxicomania de
stradă, deprimarea respiratorie a nou-născutului din mamă care a primit opioizi la naştere sau
deprimarea respiratorie produsă de opioizi administraţi intraoperator. În cazul administrării
postoperatorii pentru combaterea deprimării respiratorii produsă de opioizii administraţi
intraoperator naloxona, spre deosebire de nalorfină, are dezavantajul că înlătură nu numai
deprimarea respiratorie, ci şi efectul analgezic. În fapt administrarea de naloxonă la
persoanele aflate sub efectul unor agonişti ai receptorior opioizi provoacă fenomene de
rebound. Spre exemplu, frecvenţa respiraţiei scăzută sub efectul unui opioid, în urma
administrării de naloxonă dobândeşte valori mai mari decât înaintea administrării opioidului.
Uneori se produc şi creşteri ale tonusului adrenergic cu hipertensiune arterială, tahicardie şi
chiar aritmii cardiace. La morfinomani în supradoză, dacă se administrează doze mari, poate
declanşa un sindrom de abstinenţă. Naloxona se administrează injectabil intravenos sau
intramuscular, în doze în jur de 0,5 mg şi antagonizează toate efectele agoniştilor opioizi.
Efectul naloxonei se instalează în 1-2 minute de la administrare şi durează cca. 2-4 ore. În
cazul în care bolnavul este intoxicat cu opioizi cu durată de acţiune mai lungă decât durata
efectului naloxonei, bolnavul trebuie urmărit atent şi, în caz de reapariţie a deprimării
respiraţiei, repetată administrarea de naloxonă.
Naltrexona este un alt antagonist pur al tuturor receptorilor opioizi care
antagonizează prompt toate efectele agoniştilor opioizi fără să aibă practic efecte proprii dacă
se administrează la omul normal. Spre deosebire de naloxonă, naltrexona este eficace dacă se
administrează pe cale orală, iar efectul său este de relativ lungă durată menţinându-se
aproximativ 24 de ore. Aceste particularităţi farmacocinetice au permis utilizarea naltrexonei
pentru combaterea morfinomaniei pe termen lung. Practic, se consideră că un tratament de
lungă durată cu naltrexonă, aplicat toxicomanilor după cura de dezintoxicare, ar împiedica
revenirea toxicomanului la morfinomanie, deoarece administrarea unui opioid în prezenţa
blocantului receptorilor opioizi nu ar mai avea efecte psihofarmacologice. Din păcate însă
studiile clinice au arătat că naltrexona nu ameliorează rata de revenire la toxicomanie.
Formele injectabile cu eliberare prelungită par să aibă eficacitate ceva mai bună (probabil
pacientului îi este mai greu să renunţe la tratament). În schimb, naltrexona este autorizată în
unele ţări (precum SUA) pentru tratamentul altor toxicomanii şi dependenţe în afara
morfinomaniei, spre exemplu pentru tratamentul alcoolismului.
 Metilnaltrexona este un antagonist al tuturor receptorilor opioizi care este eficace pe
cale orală, are durată de acţiune relativ lungă, dar nu are efecte nervos centrale. Neavând
efecte nervos centrale nu este utilă în combaterea deprimării respiraţiei produsă de
supradozarea agoniştilor receptorilor opioizi de tip , dar se utilizează pentru combaterea
constipaţiei produse de administrarea cronică de analgezice opioide. Această utilizare are
marele avantaj că nu este înlăturat şi efectul analgezic, care este un efect nervos central, odată
cu înlăturarea constipaţiei.

23.5. Alţi opioizi

Levorfanolul şi dextrometorfanul sunt doi izomeri optici ai unei substanţe

asemănătoare codeinei. Levorfanolul este izomerul levogir şi are proprietăţi foarte
asemănătoare morfinei. Dextrometorfanul este izomerul dextrogir, este complet lipsit de efect
analgezic, nu produce deloc dependenţă, dar posedă proprietăţi antitusive de aceeaşi
intensitate ca şi codeina.
Propoxifenul este un opioid asemănător structural cu metadona. Are proprietăţi de tip
opioid numai izomerul dextrogir, numit dextropropoxifen. Izomerul levogir,
levopropoxifenul, este lipsit de proprietăţi analgezice dar prezintă proprietăţi antitusive.
Loperamida este un opioid asemănător petidinei, dar spre deosebire de aceasta, se
absoarbe foarte puţin din tubul digestiv şi nu străbate bariera hemato-encefalică, datorită
activităţii glicoproteinei P care scoate loperamida din sistemul nervos central. Loperamida se
utilizează numai în administrare orală ca antidiareic. Riscul de toxicomanie şi dependenţă este
practic nul. Asocierea cu medicamente care inhibă activitatea glicoproteinei P, precum
verapamilul, poate fi cauză de efecte nervos centrale de tip opioid ale loperamidei.
 27. Aspecte generale ale toxicomaniei şi dependenţei

Toxicomania şi dependenţa reprezintă un caz particular de reacţie adversă toxică.

Toxicomania şi dependenţa este, în fapt, o stare de intoxicaţie cronică, fiind cu atât mai
frecventă şi mai gravă cu cât dozele utilizate sunt mai mari şi durata administrării este mai
lungă.
Starea de toxicomanie şi dependenţă este greu de definit. Ea presupune, în orice caz,
un anume comportament în cadrul căruia o persoană îşi administrează o anume substanţă
farmacologic activă care produce unele efecte psihofarmacologice percepute de utilizator ca
favorabile, fără ca acea persoană să aibă motive medicale care să justifice administrarea
substanţei respective şi în ciuda faptului că persoana este conştientă că prin aceasta se expune
unor riscuri de ordin medical. În esenţă, o astfel de substanţă se utilizează pentru propria
satisfacţie a utilizatorului. Substanţele capabile să producă toxicomanie şi dependenţă se
numesc în limba română droguri (sensul cuvântului drog din limba română este diferit de
sensul cuvântului drug din limba engleză). Toxicomania şi dependenţa trebuie, în orice caz,
diferenţiată de situaţia în care bolnavul este obligat de o anume boală să urmeze un tratament
îndelungat care permite menţinerea sub control a bolii. Un epileptic în tratament cronic cu
medicamente anticonvulsivante, spre exemplu, nu poate fi considerat un toxicoman. Noţiunea
de toxicomanie se referă la faptul că respectiva persoană se intoxică în mod voluntar şi
conştient. Noţiunea de dependenţă se referă la faptul că, aparent cel puţin, persoana este puţin
capabilă să renunţe la toxic astfel încât depinde de el. Probabil că termenii toxicomanie şi
dependenţă trebuiesc utilizaţi împreună în limba română pentru a defini mai apropiat de
realitate starea despre care se vorbeşte. Altfel, există foarte multe tipuri de dependenţă de cu
totul altă natură, cum ar fi dependenţa de alimente, dependenţa de anumite medicamente care
ţin sub control boala (medicamente antihipertensive, medicaţia insuficienţei cardiace,
medicaţia de substituţie în anumite deficienţe hormonale, etc.), dependenţa de un anume
mediu social (dependenţa copilului de familie, de exemplu), ş.a., situaţii care nu pot fi
încadrate în ceea ce numim în mod obişnuit toxicomanie şi dependenţă.
În alte limbi există şi alţi termeni corelaţi cu fenomenul de toxicomanie şi dependenţă,
mai uşor de înţeles din punct de vedere biologic. Termenul reinforcement din limba engleză şi
termenul renforcement din limba franceză se referă la un fenomen biologic în cadrul căruia
anume substanţe produc asemenea modificări psihocomportamentale încât obligă la
administrarea repetată, în principiu cu frecvenţă din ce în ce mai mare. Fenomenul poate fi
demonstrat la animale de laborator care, în anumite modele experimentale îşi
autoadministrează (spre exemplu prin apăsarea unei clapete), repetat şi cu frecvenţă mare,
anumite substanţe chimice capabile să producă toxicomanie şi dependenţă. De asemenea, cel
puţin în limba engleză, se face distincţie între dependency, care este în esenţă o stare de
dependenţă fizică (a se vedea mai jos) şi addiction, care este în esenţă o anume dependentă
psihică (a se vedea mai jos) caracterizată prin tendinţa de utilizare compulsivă a drogului,
bazat între altele, şi pe o dorinţă sau poftă intensă de a-şi administra drogul (craving în
limba engleză). Limba română nu face distincţie între termenii dependency şi addiction din
limba engleză, ambii termeni fiind traduşi în limba română prin dependenţă. Din punct de

1
vedere biologic însă, fenomenul de addiction la om se corelează cu fenomenul de
reinforcement la animale de laborator, pe când fenomenul de dependency la om nu se
corelează cu fenomenul de reinforcement la animale de laborator.
Substanţele capabile să provoace toxicomanie şi dependenţă au acţiuni
psihofarmacologice variate. Unele din ele sunt sedative, cum ar fi barbituricele,
benzodiazepinele, alcoolul etilic, etc. Altele, invers, sunt stimulante ale sistemului nervos
central, cum ar fi amfetaminele, cocaina, cafeina sau nicotina. Altele sunt halucinogene, spre
exemplu dietilamida acidului lisergic (LSD) sau fenciclidina (PCP). Altele produc modificări
disociative greu de încadrat cum este, spre exemplu, tetrahidrocanabinolul conţinut în haşiş
sau marijuana. Există şi situaţii intermediare, de substanţe care ar putea fi încadrate
concomitent în mai multe grupe. Spre exemplu, unele stimulante psihomotorii, în doze mari
sau în administrări (intravenos sau inhalator) care realizează concentraţii mari într-un timp
scurt, produc halucinaţii. Astfel sunt amfetaminele în doze mari, cocaina administrată pe cale
inhalatorie (crack), sau unele feniletilamine de tipul MDMA (ecstasy). Greu de încadrat prin
efectele lor specifice sunt, de asemenea, opioizii şi ketamina.
Denumirile sub care se utilizează aceste substanţe în scop de toxicomanie şi
dependenţă sunt extrem de variate. Uneori sunt idilice, spre exemplu angel dust (praful
îngerilor) pentru fenciclidină (PCP), sau ecstasy pentru MDMA. Alteori sunt banale, poate
chiar pejorative, cum ar fi iarbă pentru canabis (marijuana, haşiş), sau crack pentru cocaina
administrată pe cale inhalatorie (crack vine probabil de la zgomotul pe care îl face ruperea
fiolei care conţine astfel de cocaină). Există în acest domeniu şi dispute de terminologie. Spre
exemplu termenii halucinogen, psihotomimetic şi psihedelic trebuie consideraţi sinonimi şi se
referă la acelaşi grup de substanţe, dar au semnificaţie diferită. Termenul halucinogen are
semnificaţia că produce halucinaţii, termenul psihotomimetic semnifică faptul că respectiva
substanţă produce modificări care mimează o boală psihică majoră (o psihoză), iar termenul
de psihedelic are în esenţă semnificaţia de a deschide mintea (psihicul) sau de a face mintea
vizibilă. Utilizatorii, care au cultura corespunzătoare, preferă termenul de psihedelic, mai
depărtat de ideea de boală, decât termenul de psihotomimetic.
Mecanismul de acţiune al acestor substanţe este foarte diferit. Fenciclidina (PCP)
acţionează prin intermediul unor receptori specifici notaţi  şi consideraţi iniţial receptori
opioizi şi prin intermediul unor receptori glutamatergici de tip NMDA, tetrahidrocanabinolul
acţionează prin intermediul unor receptori specifici numiţi receptori canabinoizi (CB1 şi CB2),
LSD este posibil să acţioneze prin intermediul unor receptori serotoninergici de tip 5-HT2, iar
alte mecanisme de acţiune au fost descrise în capitolele precedente. Este posibil însă ca în
foarte multe cazuri să intervină o stimulare dopaminergică nervos centrală responsabilă de
toxicomanie şi dependenţă, distinctă dar corelată cu mecanismul prin care se produc foarte
variatele efecte psihofarmacologice. Această stimulare dopaminergică ar putea fi responsabilă
de toxicomanie şi dependenţă în general, indiferent de efectele psihofarmacologice ale
drogului, şi poate chiar şi de dependenţa de alţi factori decât substanţele chimice (spre
exemplu, dependenţa de jocurile de noroc sau dependenţa de cumpărături). La animale de
laborator s-a constatat că foarte multe dintre substanţele care produc fenomenul numit în
limba engleză reinforcement cresc activitatea dopaminergică în nucleul accumbens. Asemenea
creştere a activităţii dopaminergice în nucleul accumbens a fost observată, de asemenea la
şobolan, dacă acesta este pus în contact cu un aliment dulce sau cu un partener sexual.
Întrucât, aşa cum se arăta mai sus, fenomenul de reinforcement se corelează cu fenomenul de
addiction, nu şi cu fenomenul de dependency, este foarte probabil ca această stimulare
dopaminergică nervos centrală să fie responsabilă numai de fenomenul de dependenţă psihică
(addiction), nu şi de fenomenul de dependenţă fizică (dependency). Totuşi, nu există (cel
puţin deocamdată) în literatura de specialitate studii care să demonstreze că neurolepticele,
care blochează receptorii dopaminergici, sunt eficace în tratamentul fenomenului de
addiction.

2
 Atitudinea juridică faţă de aceste substanţe este foarte diferită. Unele din ele sunt
complet interzise de lege. Astfel sunt, spre exemplu, canabinoizii sau LSD. Altele sunt
permise a se utiliza legal ca medicamente dar nu în scop de toxicomanie şi dependenţă (de
exemplu majoritatea medicamentelor sedative-hipnotice sau chiar droguri dure, cum este
morfina). În fine, există şi situaţii de substanţe pentru care este permisă utilizarea legală în
scop de toxicomanie şi dependenţă cum este, spre exemplu, situaţia alcoolului etilic sau a
nicotinei, care nu se folosesc ca medicamente. Nu numai că este permisă utilizarea lor dar
uneori li se face chiar reclamă. Această atitudine juridică nu se corelează cu grupa
farmacodinamică din care fac parte respectivele substanţe. Spre exemplu, în grupa opioizilor
morfina este permisă a se utiliza ca medicament dar nu în scop de toxicomanie şi dependenţă,
heroina este complet interzisă de lege (cel puţin în unele ţări printre care şi România),
metadona în unele ţări se administrează gratuit toxicomanilor în cadrul unor programe
speciale de sănătate, iar codeina, sub forma unor preparate antinevralgice, se poate elibera
fără reţetă. Şi din punct de vedere social atitudinea este diferită de la un drog la altul şi de la
o cultură la alta. În Europa există o foarte mare toleranţă faţă de alcoolul etilic, invers decât în
ţările musulmane care nu tolerează, în general, alcoolul, în India se consumă canabinoizi în
anume scopuri cultural-religioase, în America Latină se consumă în mod tradiţional frunze de
coca care conţin cocaină, etc. Dependenţa este uneori atât de importantă încât toxicomanii, în
condiţiile interdicţiilor legale şi lipsurilor materiale, recurg la metode substitutive ale drogului
care se constituie în fapt în dezvoltarea de noi toxicomanii. Astfel este, spre exemplu,
utilizarea în scop de toxicomanie şi dependenţă a unor substanţe neobişnuite în acest sens, şi
prin aceasta mai puţin restricţionate de lege, cum ar fi trihexifenidilul dintre medicamente sau
solvenţii unor vopsele (aurolac), dintre substanţele cu alte utilizări.
În general, în mod clasic, fenomenul de toxicomanie şi dependenţă presupune 4 tipuri
de manifestări - dependenţă psihică, dependenţă fizică, toleranţă si psihotoxicitate. Nu în toate
cazurile se dezvoltă toate cele patru manifestări ale toxicomaniei şi dependenţei, iar
intensitatea acestora depinde de la un caz la altul.
Dependenţa psihică este o stare psihică particulară care îl determină pe utilizator să
apeleze mereu la toxic pentru a obţine un anume efect considerat de el ca favorabil.
Dependenţa psihică este determinată de interacţiunea unui complex de factori de ordin
farmacologic, psihologic şi social. Ea poate fi influenţată şi de o serie de manifestări
patologice înlăturate prin administrare. Efectul plăcut, direct sau indirect, consecutiv calmării
unor simptome neplăcute ca durerea sau anxietatea, îl obligă pe toxicoman să recurgă la
repetarea administrării drogului respectiv. Foarte frecvente sunt efectele apreciate ca plăcute
şi favorabile pe care le are drogul. Spre exemplu, amfetaminele înlătură oboseala şi induc o
senzaţie de bună-dispoziţie, benzodiazepinele produc o stare de linişte, etc. Stările plăcute
provocate de diverse droguri sunt de intensităţi foarte variabile. Despre opioizi se spune că
produc o stare de euforie pe care psihologii o apreciază ca fiind asemănătoare cu un orgasm
generalizat în întreg organismul. Despre canabinoizi (haşiş, marijuana) se spune că provoacă
o euforie asemănătoare cu cea produsă de consumul a 2 sticle de bere. Uneori efectele despre
care spunem că sunt plăcute sunt imperceptibile pentru utilizator. Spre exemplu, foarte puţini
fumători descriu o stare de reală plăcere produsă de fumat. În orice caz, această dependenţă
psihică este responsabilă, în bună măsură, de faptul că toxicomanul îşi administrează drogul
deşi nu are nevoie de el şi deşi este conştient că se expune unor riscuri. Cel puţin aparent,
drogul este administrat pentru propria plăcere.
În anumite situaţii, factorii sociali pot fi importanţi. Pentru unele toxice, ale căror
acţiuni pot avea iniţial un caracter predominant neplăcut (disforic), este necesară învăţarea
componentei plăcute a efectului psihic făcând abstracţie de reacţiile neplăcute. Astfel de
exemplu, opioizii (morfina şi heroina) produc la primele administrări disforie şi numai
ulterior produc euforie. În oarecare măsură asemănător, nicotina (fumatul) dezvoltă
dependenţă, deşi provoacă iniţial fenomene neplăcute, greaţă, diaree, paloare, stare de leşin,

3
etc. Probabil că grupul din care face parte toxicomanul, şi chiar societatea, realizează un fel
de presiune socială responsabilă de continuarea administrării de la prima doză, care a produs
efecte neplăcute, până când se ajunge în situaţia ca drogul să producă efecte plăcute.
Influenţele de grup, nivelul cultural, dezvoltarea socială şi acceptarea socială a drogului
respectiv au o contribuţie importantă. Alcoolul, spre exemplu, este extrem de tolerat de
societate (mai ales în Europa).
La unii consumatori se dezvoltă o utilizare compulsivă a drogului, comportament în
cadrul căruia utilizatorul este tentat să îşi administreze drogul din ce în ce mai frecvent şi,
eventual, dacă a devenit tolerant (a se vedea mai jos) în doze din ce în ce mai mari, fără ca
utilizatorul să îşi mai poată controla comportamentul. Foarte probabil, acest comportament
compulsiv este favorizat şi de o dorinţă intensă, de o poftă de a-şi administra drogul, numită
în limba engleză craving. Această fază de dependenţă psihică manifestată prin utilizarea
compulsivă a drogului este numită adicţie (în limba engleză addiction).
Dependenţa fizică constă în apariţia, la oprirea bruscă a administrării, a unui complex
de semne şi simptome caracteristice fiecărui drog, denumit sindrom de abstinenţă. Procesul
este favorizat de prezenţa continuă a unor concentraţii mari de substanţă activă la nivelul
ţesuturilor. Sindromul de abstinenţă este caracteristic pentru fiecare grupă de medicamente
care dezvoltă dependenţă. Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse decât cele
provocate de drog. Spre exemplu, la alcool şi barbiturice, sindromul de abstinenţă se
manifestă prin tremor, delir, convulsii (triadă denumită clasic sindrom de abstinenţă de tip
acool-barbiturice), la benzodiazepine prin anxietate severă, la amfetamine prin oboseală
exagerată şi hiperfagie, la opioide, manifestările sunt severe putând merge până la colaps şi
chiar deces. Sindromul de abstinenţă cedează în mod spectaculos dacă se administrează
drogul. Frecvent este dificil de apreciat severitatea sindromului de abstinenţă deoarece
toxicomanul are tendinţa de a exagera manifestările acestuia pentru a convinge anturajul că el
are nevoie de drog.
De regulă, sindromul de abstinenţă este încrucişat pe grupe farmacodinamice de
substanţe. Aceasta presupune că pentru aceeaşi grupă farmacodinamică manifestările
sindromului de abstinenţă sunt asemănătoare şi cedează la administrarea unei substanţe din
grupa respectivă indiferent de substanţa care a produs respectivul sindrom de abstinenţă. În
general, substanţele cu durată scurtă de acţiune produc un sindrom de abstinenţă mai sever
decât substanţele cu durată lungă de acţiune. De aceea, o modalitate de detoxifiere a
toxicomanului constă în înlocuirea unui toxic cu durată scurtă de acţiune cu un toxic cu durată
lungă de acţiune din aceeaşi grupă farmacodinamică şi, ulterior, oprirea admininistrării
acestuia.
Sindromul de abstinenţă are întotdeauna o evoluţie autolimitată. După atingerea unei
intensităţi maxime, el diminuează progresiv în intensitate şi nu reapare dacă toxicomanul
renunţă la drog. Practic, durata unui sindrom de abstinenţă, chiar sever, nu depăşeşte
niciodată 1-2 săptămâni. Sindromul de abstinenţă trebuie diferenţiat foarte clar de
decompensarea unei boli (revenirea simptomatologiei bolii tratate cu medicamente) sau de
fenomenele de rebound (exagerarea simptomatologiei bolii tratate) care apar la oprirea unui
tratament cu anumite medicamente. Astfel, spre exemplu, apariţia fenomenelor de
hipocorticism la bolnavul cu boală Addison care şi-a întrerupt tratamentul cortizonic de
substituţie, sau decompensarea unei insuficienţe cardiace la bolnavul care şi-a întrerupt
tratamentul digitalic, nu sunt sindroame de abstinenţă ci decompensări ale bolii scăpate de sub
control. Nici creşterea exagerată a valorilor tensionale la oprirea bruscă a unui tratament
antihipertensiv cu clonidină, sau agravarea periculoasă a cardiopatiei ischemice la oprirea
bruscă a unui tratament antianginos cu propranolol, nu sunt sindroame de abstinenţă ci
fenomene de rebound. În ambele situaţii este vorba de manifestări patologice care existau
înaintea introducerii medicamentului în terapie, care reapar cu o intensitate mai mare sau mai
mică şi care, de obicei, nu cedează spontan.

4
 Indiscutabil, dependenţa fizică şi sindromul de abstinenţă crează o presiune
psihologică de natură să îl oblige pe toxicoman să continue toxicomania. În timp, manifestări
minore ale sindromului de abstinenţă apar tot mai precoce după ultima administrare a
drogului, ceea ce îl obligă pe toxicoman să îşi crească progresiv frecvenţa de administrare.
Morfinomanii ajung să îşi administreze morfina şi din 4 în 4 ore.
În ciuda eventualelor aparenţe, sindromul de abstinenţă nu este deloc singurul factor
responsabil de menţinerea toxicomaniei şi dependenţei. Astfel, spre exemplu, cafeina produce
sindrom de absinenţă, uneori chiar sever, cu cefalee, câteodată cu caracter pulsatil şi aspect
migrenoid, greţuri, vărsături, etc., dar o persoană poate oricând să renunţe la consumul de
cafea, pe când nicotina produce un sindrom de abstinenţă extrem de blând, dar oamenii au
mari dificultăţi în a renunţa la fumat.
Toleranţa constă în necesitatea măririi progresive a dozei pentru a obţine un anume
efect. Experimente pe animale şi cercetări pe om au arătat că toleranţa şi dependenţa fizică
încep să se dezvolte de la primele doze şi se măresc progresiv în decurs de zile, săptămâni sau
luni, în funcţie de cantitatea de drog şi de frecvenţa administrării. Fenomenul prezintă
specificitate de grupă chimică, dar mai ales farmacodinamică. Frecvent, toleranţa interesează
atât efectele psihofarmacologice căutate de utilizator cât şi efectele toxice, dar există şi efecte
ale drogului pentru care utilizatorul nu dezvoltă toleranţă (spre exemplu efectul constipant al
opioizilor). Toleranţa faţă de efectele psihofarmacologice considerate de utilizator ca
favorabile îl determină pe toxicoman să îşi administreze doze din ce în ce mai mari pentru a
obţine efectul căutat iar toleranţa faţă de efectele toxice îi permite să-şi crească dozele.
Uneori, toleranţa este absolut impresionantă. În cazul heroinei, spre exemplu, se poate ajunge
prin dezvoltarea toleranţei la administrarea unor doze de ordinul gramelor pe 24 de ore, doza
obişnuită de heroină fiind de 5 mg pentru o dată.
Acest gen de toleranţă întâlnit în toxicomanie şi dependenţă trebuie deosebit de
necesitatea creşterii dozelor ca urmare a progesiei şi agravării bolii. Spre exemplu, necesitatea
creşterii dozelor de levodopa ca urmare a continuării distrugerii neuronilor dopaminergici din
boala Parkinson, necesitatea creşterii dozelor de neostigmină la bolnavii cu miastenia gravis
ca urmare a diminuării numărului de receptori nicotinici musculari prin progresia bolii, sau
necesitatea creşterii dozelor de morfină la bolnavii cu dureri neoplazice ca urmare a agravării
cancerului, nu sunt fenomene de toleranţă în sensul celor specifice toxicomaniei şi
dependenţei.
Toleranţa poate avea o explicaţie farmacocinetică. Astfel, administrarea repetată de
alcool, barbiturice şi alte hipnotice, face ca aceeaşi doză să realizeze progresiv, concentraţii
sanguine mai mici datorită stimulării procesului de metabolizare a medicamentului respectiv,
prin autoinducţie enzimatică. De regulă, însă, în cadrul toxicomaniei şi dependenţei, toleranţa
este, în principal, de natură farmacodinamică, fiind produsă printr-o scădere a reactivităţii
neuronilor respectivi, ca urmare a intervenţiei unor mecanisme adaptative care se opun
efectului drogului. Deci, aceleaşi concentraţii de medicament produc progresiv răspunsuri mai
slabe. Componenta farmacodinamică explică apariţia sindromului de abstinenţă. Drogul
determină efecte prin care organismul se opune acţiunilor lui, iar când administrarea se
opreşte brusc, mecanismele opuse sunt în exces şi determină manifestările legate de
sindromul de abstinenţă, manifestări care sunt astfel inverse efectelor produse de drog.
Uneori toleranţa dispare relativ repede, în numai câteva zile. Pentru drogurile la care
toleranţa este atât de mare încât toxicomanul ajunge să îşi administreze doze care sunt toxice
la o persoană netolerantă, dispariţia toleranţei face ca administrarea de doze mari după o
pauză involuntară, să producă fenomene de intoxicaţie acută, cunoscute în general sub numele
de fenomene de supradoză. Aceste fenomene de supradoză sunt întâlnite mai ales la
morfinomani.
Există şi tipuri speciale de toleranţă cum este spre exemplu toleranţa învăţată, întâlnită
de obicei la alcoolici care învaţă să mascheze comportamente specifice consumului excesiv de

5
alcool, cum ar fi mersul în linie dreaptă. Există şi situaţii de droguri care, cel puţin în condiţii
experimentale, dezvoltă fenomene de sensibilizare în loc de fenomene de toleranţă. Astfel se
comportă, spre exemplu, unele stimulante psihomotorii care, administrate la animale de
laborator în aceeaşi doză în mod repetat, produc efecte din ce în ce mai intense de la o doză la
alta. Chiar şi asemenea sunbstanţe, produc însă la om fenomene de toleranţă. La om
stimulantele psihomotorii pot dezvolta totuşi fenomene de sensibilizare învăţată
(condiţionată) care fac ca punerea subiectului în condiţiile specifice administrării drogului să
producă stimulare psihomotorie încă dinaintea administrării lui.
Psihotoxicitatea constă în, principiu, în producerea de manifestări toxice de ordin
psihofarmacologic. Ea se manifestă prin tulburări de comportament, mergând de la o
modificare a ierarhiei valorilor până la manifestări cu aspect psihotic, care apar în cazul
folosirii îndelungate de substanţe care dezvoltă toxicomanie şi dependenţă. Modificarea
ierarhiei valorilor este întotdeauna în sensul creşterii importanţei procurării drogului. Pentru
droguri uşoare, cum ar fi nicotina, se manifestă de obicei prin a cere o doză (de exemplu o
ţigară) atunci când nu dispune, manifestare prezentă practic întotdeauna, indiferent de
condiţia socială a utilizatorului. Pentru drogurile de mare risc, de tipul heroinei sau morfinei,
importanţa procurării drogului devine atât de mare încât utilizatorul nu se abţine de la a
comite acte antisociale cum ar fi prostituţia, furtul sau chiar crima.
Alte modificări de tip psihotoxic depind de fiecare substanţă în parte. Unele produc o
stare de bine de o intensitate cu totul specială numită euforie, cum este cazul opioizilor, altele
produc halucinaţii cum este cazul LSD, iar uneori chiar al amfetaminelor, altele produc
fenomene de tip maniacal, ca în cazul dozelor mari de stimulante psihomotorii. Există şi
cazuri cu totul speciale, ca cel al ketaminei care poate produce trăiri foarte asemănătoare cu
cele descrise de persoanele care au revenit din moarte clinică (experienţe de trăire
extracorporeală). Pentru unele droguri, asemenea manifestări psihotoxice pot persista multă
vreme după renunţarea la toxicomanie. Spre exemplu utilizatorii de LSD pot prezenta scurte
şi trecătoare trăiri ale administrării drogului (flashback) chiar şi după mulţi ani de la
renunţarea la drog. Un alt exemplu este cel al fenciclidinei (PCP) care poate dezvolta o
psihoză asemănătoare schizofreniei.
În ultima vreme se manifestă o tendinţă de simplificare a descrierii fenomenelor de
toxicomanie şi dependenţă, mai ales în lucrările de limbă engleză, în special americane.
Astfel, în locul celor 4 aspecte ale toxicomaniei şi dependenţei descrise mai sus (dependenţă
psihică, dependenţă fizică, toleranţă şi psihotoxicitate), unii autori preferă să descrie numai
două.
Primul dintre aceste aspecte este dependenţa fizică numită în limba engleză
dependency, dar cu un înţeles lărgit faţă de cum a fost prezentată mai sus. Utilizarea drogului
produce efectele descrise mai sus ca psihofarmacologice şi psihotoxice, pe termen lung
generează dezvoltarea unor mecanisme compensatorii care se opun efectului drogului, astfel
încât, în timp, intensitatea efectului scade şi sunt necesare doze din ce în ce mai mari pentru a
depăşi aceste mecanisme compensatorii, adică se dezvoltă toleranţa, iar oprirea bruscă a
administrării la o asemenea persoană care a dezvoltat o astfel de toleranţă farmacodinamică
face ca mecanismele compensatorii, în lipsa drogului, să genereze efecte inverse celor
produse de drog, adică sindrom de abstinenţă.
Al doilea aspect al toxicomaniei şi dependenţei este ceea ce se numeşte în limba
engleză addiction, cuvânt care nu are corespondent în limba română (se traduce în româneşte
tot prin dependenţă) dar căruia am putea să îi spunem adicţie. În limba engleză addiction este
un cuvânt din limbajul comun, prin anii 1980, cel puţin în engleza americană, având chiar o
conotaţie pejorativă. Probabil că cel mai apropiat cuvânt din limba română, din punct de
vedere al semnificaţiei, de cuvântul englezesc addiction este cuvântul împătimire din expresia
românească împătimit de jocurile de noroc. Mai dificil este de găsit un cuvânt în limba
română pentru a desemna persoana care a dezvoltat adicţie şi care este numită în limba

6
engleză addicted (i s-ar putea spune împătimit).
Adicţia este o stare de dependenţă psihică particulară caracterizată, aşa cum arătam
mai sus, prin utilizarea compulsivă a drogului, din ce în ce mai frecvent, în doze din ce în ce
mai mari, fără ca persoana să mai deţină un autocontrol asupra comportamentului său sub
acest aspect. Adicţia nu se corelează neapărat cu dependenţa fizică. Există droguri care
dezvoltă dependenţă fizică (spre exempu cafeina, care poate declanşa un sindrom de
abstinenţă relativ sever uneori) dar care nu dezvoltă adicţie (consumatorii de cafea pot
renunţa oricând la consumul de cafea) precum există droguri care dezvoltă dependenţă fizică
neglijabilă (spre exemplu nicotina, la care sindromul de abstinenţă este nesemnificativ) dar
care dezvoltă adicţie (oamenii reuşesc foarte greu să se lase de fumat, nu deţin un bun
autocontrol asupra acestei activităţi). Drogurile care dezvoltă dependenţă fizică pot dezvolta
însă şi adicţie, dar nu întotdeauna. Spre exemplu, dintre consumatorii de cocaină, numai 1 din
5 dezvoltă adicţie în primii 10 ani de la prima administrare a drogului. Prin comparaţie, în
limba română putem spune că există mulţi consumatori de alcool, dar numai unii devin
împătimiţi de alcool. În aceste condiţii, riscul de a dezvolta adicţie este destul de diferit de la
un drog la altul. Astfel, conform unora dintre autori, cel mai mare risc de a dezvolta adicţie îl
au cocaina şi amfetaminele (risc 5 pe o scală de la 1 la 5), pe locul doi s-ar situa opioizii şi
nicotina (risc 4), pe locul 3 alcoolul şi benzodiazepinele (risc 3), iar pe locul 4 canabinoizii
(risc 2). Foarte interesant, într-o asemenea evaluare, droguri care produc efecte
psihofarmacologice extrem de spectaculoase precum LSD, mescalina şi psilocibina, care sunt
halucinogene, sau fenciclidina (PCP) şi ketamina, care produc trăirea unor fenomene de
experienţă extracorporeală însoţite adesea de o stare de bine extrem, produc foarte puţin sau
deloc adicţie (risc 1). Aceasta nu înseamnă însă că ele nu sunt droguri, în înţelesul românesc
al cuvântului, sau că nu produc toxicomanie şi dependenţă, aşa cum a fost definită această
stare mai sus. Chiar în marile tratate americane de farmacologie în care există capitole
intitulate drug addiction (împătimirea de droguri), aceste capitole conţin subcapitole special
destinate drogurilor care produc puţin dau deloc addiction (împătimire) cum sunt drogurile
halucinogene sau ketamina şi fenciclidina (PCP). Totuşi, riscul de adicţie poate să difere,
pentru unul şi acelaşi drog, în funcţie de modul de administrare. În general, pentru căile de
administrare care realizează un efect care se instalează foarte repede, riscul de a dezvolta
adicţie este mult mai mare. Spre exemplu, se apreciază că pentru cocaina administrată
tradiţional, în unele populaţii din America Latină, sub forma unor bulgări de frunze de coca
care se mastichează lent realizând un efect de intensitate relativ mică şi care se instalează cu
latenţă mare, riscul de adicţie este practic nul, pe când pentru cocaina care se administează pe
cale inhalatorie (crack) iar efectul este foarte intens şi rapid instalat, riscul de a dezvolta
adicţie este printre cele mai mari.
Dezvoltarea adicţiei depinde, de asemenea, de factori care ţin de consumator. Esistă
date care arată că există o componentă genetică, foarte probabil multifactorială, a dezvoltării
adicţiei. Aceste riscuri moştenite par să difere însă de la un drog la altul. Spre exemplu, riscul
moştenit de a dezvolta adicţie este mai mare pentru cocaină decât pentru canabis. Multe studii
au urmărit riscul moştenit de a dezvolta adicţie la alcoolul etilic. Astfel, studii efectuate pe
gemeni univitelini şi bivitelini au arătat că riscul ca ambii gemeni să dezvolte adicţie la alcool
etilic este mai mare în cazul gemenilor univitelini decât în cazul gemenilor bivitelini. Totuşi,
nici în cazul gemenilor univitelini, dacă unul din ei a dezvoltat adicţie la alcoolul etilic,
celălat nu dezvoltă şi el o astfel de adicţie în proporţie de 100 % din cazuri. Cel puţin pentru
alcoolul etilic, riscul de a dezvolta adicţie se corelează şi cu unele particularităţi de
metabolizare a drogului determinate genetic. Astfel, persoanele care prezintă toleranţă
înnăscută la alcool etilic au risc mai mare de a dezvolta adicţie la alcool, pe când persoanele
cu deficit enzimatic în alcooldehidrogenază, care metabolizează deficitar etanolul, au risc mai
mic de a dezvolta o astfel de adicţie.
În fine, adicţia depinde şi de unii factori sociali şi de mediu. Dintre aceştia se

7
apreciază că cel mai mare rol în are stresul de orice fel. Stresul de orice fel favorizează adicţia
indiferent de drog.
Din punct de vedere experimental, aşa cum se arăta mai sus, adicţia se corelează cu
fenomenul de reinforcement descris mai sus şi, întrucât fenomenul de reinforcement are la
bază o creştere a dopaminei în anumite structuri cerebrale, în special în nucleul accumbens, se
apreciază că adicţia creşte activitatea dopaminergică în aceste zone cerebrale. Aceste structuri
cerebrale constituie ceea ce poartă numele de sistemul cerebral de recompensă, care este
activat în mod fiziologic de foarte mulţi stimuli care produc în mod natural plăcere (spre
exemplu la şobolan de alimente dulci sau de prezentarea partenerului sexual). Este foarte
posibil ca drogurile care dezvoltă adicţie să activeze intens acest sistem cerebral de
recompensă. Foarte probabil, astfel de fenomene nervos centrale fac ca adicţia să fie, în fapt,
un proces de memorie greşit adaptată (maladaptativă).
Este de precizat că nu numai drogurile dezvoltă adicţie. Pot dezvolta adicţie şi unele
comportamente sau activităţi. A fost descrisă adicţie pentru jocurile de noroc (recunoscută în
limba română prin exprexia împătimit de jocurile de noroc), adicţie pentru cumpărături,
adicţie pentru comportamentul sexual, etc.
Tratamentul toxicomaniei şi dependenţei este foarte dificil şi urmăreşte în principal
2 aspecte – detoxifierea şi prevenirea recăderilor (reluării toxicomaniei).
Detoxifierea se referă la înlăturarea utilizării drogului fără riscurile legate de apariţia
sindromului de abstinenţă. Tratamentul se face în condiţii de spitalizare, cu supraveghere
medicală strictă. Se pot utiliza diverse metode cum ar fi scăderea progresivă a dozelor până la
renunţarea la administrare, înlocuirea unui drog cu altul, la a cărui oprire sindromul de
abstinenţă este mai blând, mai puţin zgomotos, de exemplu morfina sau heroina se înlocuieşte
cu metadonă, sau oprirea bruscă a administrării însoţită de tratamentul simptomatic al
manifestarilor sindromului de abstinenţă. Oricum, în 1-2 săptămâni dispar toate manifestările
unui eventual sindrom de abstinenţă.
Prevenirea recăderilor presupune o serie de aspecte psihosociale care depăşesc, în
general, sfera de activitate medicală, ele constând într-o serie de măsuri de ordin social şi
psihosocial care, aplicate susţinut pe termen lung, să împiedice revenirea la utilizarea de
droguri. În esenţă, se apreciază că toxicomanul are tendinţa de a reveni la toxicomanie şi
dependenţă, indiferent de drogul de care era dependent, în trei situaţii de risc major: dacă vine
în contact cu drogul, dacă este pus în condiţiile în care îşi administra drogul (locul, mediul,
partenerii de utilizare a drogului, etc.) sau dacă este stresat. Riscul de recădere este
incomparabil mai mare la persoanele care au dezvoltat adicţie decât la persoanele care nu au
dezvoltat adicţie, indiferent de severitatea dependenţei fizice.
Există şi unele măsuri medicale pentru a preveni revenirea la toxicomanie şi
dependenţă a toxicomanului detoxifiat.
Uneori se poate apela la un tratament de aversiune, utilizându-se medicamente care
fac neplăcută administrarea drogului. Spre exemplu, administrarea de acool etilic la un bolnav
în tratament cu disulfiram determină o serie de manifestări neplăcute de natură să îl convingă
pe utilizator că alcoolul este nociv pentru el.
Alteori se poate apela la administrarea de antagonişti în speranţa că lipsa de efect al
drogului administrat la o persoană sub tratament cu antagonişti va conduce la renunţarea la
drog. Din păcate nu există medicamente antagoniste pentru toate drogurile. Se poate
administra însă naltrexonă, antagonist de lungă durată al receptorilor opioizi, activ pe cale
orală, în caz de morfinomanie. Există şi un antagonist pentru benzodiazepine, flumazenilul,
dar acesta nu poate fi utilizat pe termen lung din cauza duratei scurte de acţiune.
Administrarea orală de naltrexonă a fost practic lipsită de efect datorită aderenţei foarte mici
la tratament a persoanelor tratate. Unele forme retard de naltrexonă implantate subcutanat par
să fie însă promiţătoare în acest sens.
Există situaţii în care se administrează substituenţi ai drogului (agonişti ai drogului).

8
Astfel, spre exemplu, fumatul se substituie cu administrarea transdermică (sau pe altă cale) de
nicotină, sau morfina şi heroina sunt substituite prin administrarea gratuită de metadonă în
cadrul unor programe naţionale aplicate în unele ţări occidentale. Tratamentul cu nicotină
administrată transdermic (sau pe altă cale) are un efect semnificativ statistic, dar mai degrabă
modest (a se vedea 10.3. Nicotinicele). Cele mai bune rezultate s-au obţinut prin
administrarea gratuită de metadonă la toxicomani. În acest caz însă nu este vorba de
renunţarea la toxicomanie, ci la înlocuirea toxicomaniei la un drog ilegal cu o toxicomanie de
acelaşi tip, dar la un drog legal, gratuit şi mai simplu de administrat, pe cale orală, nu
injectabil ca morfina sau heroina. Totuşi, rezultatele medicale şi sociale sunt remarcabile.
Administrarea gratuită de metadonă la morfinomani în cadrul unor programe naţionale a
redus frecvenţa bolilor infecţioase asociate toxicomaniei de stradă, precum SIDA şi hepatita
virală, a redus frecvenţa fenomenelor de supradoză, a scăzut amploarea traficului ilicit şi a
redus criminalitatea în rândul toxicomanilor, fenomene care nu sunt de neglijat. Şi, nu în
ultimul rând, fenomenul este ţinut sub control. În cadrul programelor naţionale respective,
metadona se poate procura numai de la anumite centre specializate, pe baza unor documente
de identitate, ceea ce permite menţinerea unei evidenţe a toxicomanilor la nivel naţional. Pe
de altă parte, toxicomanii sunt interesaţi să fie luaţi în evidenţă pentru a putea procura gratuit
drogul.
O soluţie care combină, în oarecare măsură, avantajele agoniştilor cu avantajele
antagoniştilor, o reprezintă administrarea de agonişti parţiali ai drogului. Cel puţin teoretic,
prin efectul lor agonist, aceste medicamente scad dorinţa (pofta, craving) de drog, iar prin
efectul lor antagonist înpiedică orice efect al unei eventuale administrări de drog în cursul
tratamentului, venirea în contact cu drogul nemaifiind capabilă să declanşeze reluarea
toxicomaniei. Un exemplu sugestiv în acest sens îl reprezintă vareniclina, agonist parţial al
unor receptori nicotinici, autorizată ca tratament pentru a favoriza renunţarea la fumat (a se
vedea 10.3. Nicotinicele). Un alt exemplu de agonist parţial îl reprezintă buprenorfina,
agonist parţial al receptorilor opioizi, care este preferată metadonei în tratamentul
toxicomanilor care prezintă mare risc de a reveni la consumul de heroină (a se vedea 26.2.
Agoniştii parţiali ai receptorilor opioizi).
O direcţie interesantă de acţiune în acest sens o constituie dezvoltarea unor
medicamente care să fie eficace împotriva adicţiei. Teoretic, dacă mecanismul de
producere al adicţiei este stimularea dopaminergică nervos centrală, blocantele receptorilor
dopaminergici, de tipul medicamentelor antipsihotice sau neuroleptice, ar trebui să fie
eficace în tratamentul adicţiei. Unele din aceste medicamente, cum este aripiprazolul (chiar
dacă este agonist parţial al receptorilor dopaminergici), sunt capabile să antagonizeze
fenomenul de reinforcement la animale de laborator, dar, din păcate, nu există studii clinice
care să demonstreze că neurolepticele sunt eficace în tratamentul adicţiei. O promisiune în
această direcţie o sugerează naltrexona care este autorizată, nu numai în tratamentul adicţiei
la opioizi, dar şi în tratamentul adicţiei la acool etilic. Efectul pare să se datoreze scăderii
dorinţei (craving) de drog, probabil datorită faptului că dorinţa de drog este crescută în cazul
alcoolului şi opioizilor prin intermediul unei căi opioidergice comune. Eficacitatea sa pare să
fie reală dar de intensitate mică. O altă promisiune a reprezentat-o rimonabantul,
medicament blocant al receptorilor canabinoizi de tip CB1 care s-a dovedit eficace în studii
clinice în tratamentul obezităţii şi pentru a facilita renunţarea la fumat (în ambele situaţii ar fi
putut interveni scăderea poftei numită în limba engleză craving). Din păcate, rimonabantul a
trebuit să fie retras de pe piaţă deoarece producea fenomene de depresie şi creştea riscul de
suicid.

Tabel nr.27.1. Lista substanţelor interzise de Legea nr. 143 din 26/07/2000 privind combaterea
traficului si consumului ilicit de droguri. Substanţele sunt trecute în forma şi în ordinea prevăzută în

9
 lege.

1. Droguri de mare risc. Utilizarea lor se pedepseşte cu închisoare de la 2 ani la 5 ani, iar prescrierea lor, cu
intenţie, de către medic, fără ca aceasta să fie necesară din punct de vedere medical, se pedepseşte cu
închisoare de la 1 an la 5 ani.

Acetorphine - derivat de tebaină = 3-O-acetyltetrahydro-7-alpha-(1-hydroxy-1-methylbutyl)-6,14-endoetheno-

oripavine
Acetyl-alpha-methylfentanyl = N-[1-(alpha-methylphenethyl)-4-piperidyl]acetanilide
Acetylmethadol = 3-acetoxy-6-dimethylamino-4,4-diphenylheptane
Alphacetylmethadol = alpha-3-acetoxy-6-dimethylamino-4, 4-diphenylheptane
Alphamethylfentanyl = N-[1(alpha-methylphenethyl)-4-piperidyl]propionanilide
Benzoylmorphine
Beta-hydroxyfentanyl = N-[1-(beta-hydroxyphenethyl)-4-piperidyl]propionanilide
Beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl = N-[1-(beta-hydroxyphenethyl)-3-methyl-4-piperidyl]propionanilide
Brolamfetamine (DOB) = 2,5-dimethoxy-4-bromoamphetamine
Cathinone = (-)-alpha-aminopropiophenone
Codeine-N-oxide
Desomorphine = dihydrodeoxymorphine
DET = N,N-diethyltryptamine
2,5-dimethoxyamfetamine (DMA) = dl-2,5-dimethoxy-alpha-methylphenylethylamine
DMHP = 3-(1,2-dimethylhepthyl)-1-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran
DMT = N,N-dimethyltryptamine
2,5-dimethoxy-4-ethylamfetamine (DOET) = dl-2,5-dimethoxy-4-ethyl-alpha-methylphenylethylamine
Dioxaphetyl butyrate = ethyl-4-morpholino-2,2-diphenylbutyrate
Eticyclidine (PCE) = N-ethyl-1-phenylcyclohexylamine
N-ethyl methylenedioxyamfetamine (N-ethyl MDA) = (+/-)-N-ethyl-alpha-methyl-3,4-
(methylenedioxy)phenethylamine
Etorphine = tetrahydro-7-alpha-(1-hydroxy-1-methylbuthyl)-6,14-endoetheno-oripavine
Etryptamine = 3-(2-aminobutyl) indole
Heroin = Diacethylmorphine
N-hydroxy methylenedioxyamfetamine
(N-hydroxy-MDA) = (+/-)-N-[alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy)phenethyl]hydroxylamine
Ketobemidone = 4-meta-hydroxyphenyl-1-methyl-4-propionylpiperidine
(+)-Lysergide (LSD) = (+)N,N-diethyllysergamide (d-lysergic acid diethylamide)
Methadone intermediar = 4-cyano-2-dimethylamino-4,4-diphenylbutane
Methcathinone = 2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-one
3,4-Methylenedioxymetamfetamine (MDMA) = dl-3,4-methylenedioxy-N, alpha-dimethylphenylethylamine
5-Methoxy-3,4-methylenedioxyamfetamine (MMDA) = dl-5-methoxy-3,4-methylenedioxy-alpha-
methylphenylethylamine
Mescaline = 3,4,5-trimethoxyphenethylamine
Methyl-4 aminorex = (+/-)-cis-2-amino-4-methyl-5-phenyl-2-oxazoline
Methyl-3-fentanyl = N-(3-methyl-1-phenethyl-4-piperidyl)propionanilide
Methyl-3-tiofentanyl = N-[3-methyl-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidyl]propionanilide
Morphine-N-oxide
MPPP = 1-methyl-4-phenyl-4-piperidinol propionate (ester)
Oxycodone = 14-hydroxydihydrocodeinone
Para-fluorofentanyl = 4'-fluoro-N-(1-phenethyl-4-piperidyl)propionanilide
Parahexyl = 3-hexyl-1-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran
Paramethoxyamfetamine (PMA) = 4-methoxy-alpha-methylphenylethylamine
PEPAP = 1-phenethyl-4-phenyl-4-piperidinol acetate (ester)
Psilocine = 3-(2 dimethylaminoethyl)-4-hydroxyindole
Psilocybine = 3-(2 dimethylaminoethyl)indol-4-yl dihydrogen phosphate
Rolicyclidine = 1-(1-phenylcyclohexyl)pyrrolidine
STP, DOM = 2-amino-1-(2,5-dimethoxy-4-methyl)phenylpropane
Tenamfetamine (MDA) = 3,4-methylenedioxyamphetamine
Tenocyclidine (TCP) = 1-[1-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine
Tetrahydrocannabinol
Thiofentanyl = N-[1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidyl]propionanilide
3,4,5-Trimethoxyamfetamine (TMA) = dl-3,4,5-trimethoxy-alpha-methylphenylethylamine
Acetyldihydrocodeine
Acetylmethadol = 3-acetoxy-6-dimethylamino-4,4-diphenylheptane

10
Alfentanil = N-[1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperi-dinyl]-N-
phenylpropanamide
Allylprodine = 3-allil-1-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine
Alphameprodine = alpha-3-ethyl-1-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine
Alphamethadol = alpha-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanol
Alphamethylthiofentanyl = N-[1-[1-methyl-2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidyl]propionanilide
Alphaprodine = alpha-1,3-dimethyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine
Amfetamine = (+/-)-2-amino-1-phenylpropane
Anileridine = 1-para-aminophenethyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Benzethidine = 1-(2-benzyloxyethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Benzylmorphine = 3-benzylmorphine
Betacetylmethadol = beta-3-acetoxy-6-dimethylamino-4,4-diphenylheptane
Betameprodine = beta-3-ethyl-1-methyl-4-propionoxypiperidine
Betamethadol = beta-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanol
Betaprodine = beta-1,3-dimethyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine
Bezitramine = 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-3-propionyl-1-benzimidazolinyl)piperidine
Clonitazene = (2-para-chlorbenzyl)-1-diethylaminoethyl-5-nitrobenzimidazole
Coca frunze
Cocaine = methyl ester de benzoylecgonine
Codeine = 3-methylmorphine
Codoxime = dihydrocodeinone-6-carboxymethyloxime
Concentrat de tulpini de mac
Dexamfetamine = (+)-2-amino-1-phenylpropane
Dextromoramide = (+)-4-[2-methyl-4-oxo-3,3-diphenyl-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]morpholine
Diampromide = N-[2-methylphenethylamino propyl]propionanilide
Dextropropoxyphene = alpha-(+)-4-dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol propionate
Diehylthiambutene = 3-diethylamino-1,1-di-(2'-thienyl)-1-butene
Difenoxine = 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylisonipecotic acid
Dihydrocodeine
Dihydromorphine
Dimenoxadol = 2-dimethylaminoethyl-1-ethoxy-1,1-diphenylacetate
Dimepheptanol = 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanol
Dimethylthiambutene = 3-dimethylamino-1,1-di-(2'-thienyl)-1-butene
Dioxaphetyl butyrate = ethyl-4-morpholino-2,2-diphenylbutyrate
Diphenoxylate = 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Dipipanone = 4,4-diphenyl-6-piperidine-3-heptanone
Drotebanol = 3,4-dimethoxy-17-methylmorphinan-6 beta, 14 diol
Ecgonine
Ethylmethyltiambutene = 3-ethylmethylamino-1,1-di-(2'-thienyl)-1-butene
Ethylmorphine = 3-ethylmorphine
Etonitazene = 1-diethylaminoethyl-2-para-ethoxybenzyl-5-nitrobenzimidazole
Etoxeridine = 1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Fenetylline = dl-3,7-dihydro-1,3-dimethyl-7-(2-[(1-methyl-2-phenylethyl)amino]ethyl)-1H-purine-2,6-dione
Fentanyl = 1-phenethyl-4-N-propionylanilinopiperidine
Furethidine = 1-(2-tetrahydrofurfuryloxyethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Hidrocodone = dihydrocodeinone
Hydromorphinol = 14-hydroxydihydromorphine
Hydromorphone = dihydromorphinone
Hydroxypethidine = 4-meta-hydroxyphenyl-1-methylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Isomethadone = 6-dimethylamino-5-methyl-4,4-diphenyl-3-hexanone
Levamfetamine = 1-alpha-methylphenylethylamine
Levometamfetamine = 1-N-alpha-dimethylphenylethylamine
Levomethorphane = (-)-3-methoxy-N-methylmorphinan
Levomoramide = (-)-4-[2-methyl-4-oxo-3,3-diphenyl-4-(1-pyrrolidinyl) butyl]morpholine
Levophenacylmorphane = (-)-3-hydroxy-N-phenacylmorphinan
Levorphanol = (-)-3-hydroxy-N-methylmorphinan
Mecloqualone = 3-(-chlorophenyl)2-methyl-4-(3H)-quinazolinone
Metamfetamine = (+)-2-methylamino-1-phenylpropane
Metamfetamine racemate = (+/-)-N, alpha-dimethylphenethylamine
Methaqualone = 2-methyl-3-o-tolyl-4(3H)-quinazolinone
Methylphenidate = 2-phenyl-2-(2-piperidyl)acetic acid methyl ester
Metazocine = 2'-hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan

11
Methadone = 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone
Methyldesorphine = 6-methyl-delta-6-deoxymorphine
Methyldihydromorphine = 6-methyldihydromorphine
Metopon = 5-methyldihydromorphinone
Moramide intermediate = 2-methyl-3-morpholino-1,1-diphenylpropane carboxylic acid
Morpheridine = 1-(2-morpholinoethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Morphine şi săruri
Myrophine = myristylbenzylmorphine
Nicocodine = 6-nicitinylcodeine
Nicodicodine = 6-nicotinyldihydrocodeine
Nicomorphine = 3,6-dinicotinylmorphine
Noracymethadol = (+/-)-alpha-3-acetoxy-6-methylamino-4,4-diphenyl-heptan
Norcodeine = N-demethylcodeine
Norlevorphanol = (-)-3-hidroxymorphinan
Normethadone = 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hexanone
Normorphine = demethylmorphine
Norpipanone = 4,4-diphenyl-6-piperidino-3-hexanone
N-oxymorhine
Opium
Oxycodone = 14-hydroxydihydrocodeinone
Oxymorphone = 14-hydroxydihydromorphinone
Pethidine = 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Pethidine intermediar A = 4-cyano-1-methyl-4-phenylpiperidine
Pethidine intermediar B = 4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Pethidine intermediar C = 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
Phenadoxone = 6-morpholino-4,4-diphenyl-3-heptanone
Phenampromide = N-(1-methyl-2-piperidinoethyl)-propionanilide
Phenazocine = 2'-hydroxy-5,9-dimethyl-2-phenethyl-6,7-benzomorphan
Phencyclidine = 1-(1-phencyclohexyl)piperidine
Phenmetrazine = 3-methyl-2-phenylmorpholine
Phenomorphane = 3-hydroxy-N-phenethylmorphinan
Phenoperidine = 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Pholcodine = morpholinylethylmorphine
Piminodine = 4-phenyl-1-(3-phenylaminopropyl)piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Piritramide = 1-(3-cyano-3,3diphenylpropyl)-4-(1-piperidino)-piperidine-4-carboxylic acid amide
Proheptazine = 1,3-dimetyl-4-phenyl-4-propionoxyazacycloheptane
Properidine = 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid isopropyl ester
Propiram = N-(1-methyl-2-piperidinoethyl)-N-2-pyridylpropionamide
Racemethorphane = (+/-)-3-hydroxy-N-methylmorphinan
Racemoramide = (+/-)-4-[2-methyl-4-oxo-3,3-diphenyl-4-(1-pyrrolidinyl) butyl] morpholine
Racemorphane = (+/-)-3-hydroxy-N-methylmorphinan
Secobarbital = 5-allyl-5-(1-methylbutyl)barbituric acid
Sufentanil = N-[4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)-ethyl]-4-piperidyl] propionanilide
Thebacone = acetyldihydrocodeinone
Thebaine
Tilidine = (+/-)-ethyl-trans-2-(dimethylamino)-1-phenyl-3-cyclohexene-1-carboxylate
Trimeperidine = 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine
Zipeprol = alpha-(alpha-methoxybenzyl)-4-(beta-methoxyphenethyl)-1-pipenazineethanol

2. Droguri de risc. Consumul ilegal se pedepseşte cu închisoare de la 2 la 5 ani.

Allobarbital = 5,5-diallylbarbituric acid

Alprazolam = 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine
Amfepramone = 2-(diethylamino)propiophenone
Amobarbital = 5-ethyl-5-(3-methylbutyl)barbituric acid
Aminorex = 2-amino-5-phenyl-2-oxazoline
Barbital = 5,5-diethylbarbituric acid
Benzfetamine = N-benzyl-N-alpha-dimethylphenethylamine
Bromazepam = 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Brotizolam = 2-bromo-4-(o-chlorophenyl)-9-methyl-6H-thienol[3,2-f]-s-triazolo [4,3-a][1,4]diazepine
Buprenorphine = 21-cyclopropyl-7-alpha-[(S)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl]-6,14-endo-ethano-6,7,8,14-
tetrahydrooripavine

12
Butobarbital = 5-butyl-5-ethylbarbituric acid
Butalbital = 5-allyl-5-isobutylbarbituric acid
Cannabis, rezină de cannabis şi ulei de cannabis
Cathine = d-threo-2-amino-1-hydroxy-1-phenylpropane
Cyclobarbital = 5-(1-cyclohexan-1-yl)-5-ethylbarbituric acid
Camazepam = 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-
dimethylcarbamate (ester)
Chlordiazepoxide = 7-chloro-2-(methylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide
Clobazam = 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine 2,4(3H,5H)-dione
Clonazepam = 5-(o-chlorophenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1,4- benzodiazepin-2-one
Clorazepate = 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4- benzodiazepine 3-carboxylic acid
Clotiazepam = 5-(o-chlorophenyl)-7-ethyl-1,3-dihydro-1-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-one
Cloxazolam = 10-chloro-11b-(o-chlorophenyl)-2,3,7,11b-tetrahydro-oxazolo-[3,2-d] [1,4] benzodia-zepin-
6(5H)-one
Delorazepam = 7-chloro-5-(o-chlorophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Diazepam = 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Estazolam = 8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepine
Ethchlorvynol = ethyl-2-chlorovinylethinylcarbinol
Ethinamate = 1-ethylcyclohexanolcarbamate
Ethyl loflazepate = ethyl-7-chloro-5-(o-fluorophenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate
Etilamfetamine = dl-N-ethyl-alpha-methylphenylethylamine
Fencamfamine = dl-N-ethyl-3-phenylbicyclo(2,2,1)-heptan-2-amine
Fenproporex = dl-3-[(alpha-methylphenylethyl)amino]propionitrile
Fludiazepam = 7-chloro-5-(o-fluorophenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Flunitrazepam = 5-(o-fluorophenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Flurazepam = 7-chloro-1-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(o-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia-zepin-2-
one
Glutethimide = 2-ethyl-2-phenylglutarimide
Halazepam = 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Haloxazolam = 10-bromo-11b-(o-fluorophenyl)2,3,7,11b-tetrahydrooxazolo[3,2-d] [1,4] benzodia-zepin-
6(5H)-one
Ketazolam = 11-chloro-8,12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-[1,3]-oxazinol[3,2d] [1,4] benzo-
diazepine-4,7(6H)-dione
Lefetamine = (-)-1-dimethylamino-1,3-diphenylethane
Loprazolam = 6-(o-chlorophenyl)-2,4-dihydro-2-[(4-methyl-1-piperazinyl) methylene]-8-nitro-1H-imi-
dazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-one
Lorazepam = 7-chloro-5-(o-chlorophenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Lormetazepam = 7-chloro-5-(o-chlorophenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-2H-1,4-benzodiaze-pin-2-one
Mazindol = 5-(p-chlorophenyl)-2,5-dihydro-3H-imidazo-(2,1-a)-isoindol-5-ol
Medazepam = 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine
Mefenorex = dl-N-(3-chloropropyl)-alpha-methylphenethylamine
Meprobamate = 2-methyl-2-propyl-1,3-propanediol dicarbamate
Mesocarbe = 3-(alpha-methylphenethyl)-N-(phenylcarbamoyl)sydnone imine
Methylphenobarbital = 5-ethyl-1-methyl-5-phenylbarbituric acid
Methyprylone = 3,3-diethyl-5-methyl-2,4-piperidine-dione
Midazolam = 8-chloro-6-(o-fluorophenyl)-1-methyl-4H-imidazol(1,5-a) (1,4) benzodiazepine
Nimetazepam = 1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Nitrazepam = 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Nordazepam = 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Oxazepam = 7-chloro-1,3-dihidro-3-hydroxy-5-phenyl-2-H-1,4-benzodiazepin-2-one
Oxazolam = 10-chloro-2,3,7,11b-tetrahydro-2-methyl-11b-phenyloxazolo(3,2-d) (1,4) benzodiaze-pin-6(5H)-
one
Pentazocine = 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benza-zocin-8-ol
Pentobarbital = 5-ethyl-5-(1-methylbutyl) barbituric acid
Pemoline = 2-amino-5-phenyl-2-oxazolin-4-one
Phendimetrazine = (+)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine
Phenobarbital = 5-ethyl-5-phenylbarbituric acid
Phentermine = alpha-alpha-dimethylphenethylamine
Pinazepam = 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-1-(2-propynyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Pipradrol = 1,1-diphenyl-1-(2-piperidyl)-methanol
Prazepam = 7-chloro-1-(cyclopropylmethyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Pyrovalerone = dl-1-(4-methylphenyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-1-pentanone

13
Secobutabarbital = 5-sec-butyl-5-ethylbarbituric acid
Temazepam = 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Tetrazepam = 7-chloro-5-(cyclohexen-1-yl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
Triazolam = 8-chloro-6-(o-chlorophenyl)-1-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepine
Vinylbital = 5-(1-methylbuthyl)-5-vinylbarbituric acid

14
 28. Influenţarea sistemului eicosanoid

Eicosanoidele sunt un grup foarte important de lipide cu rol de semnalizare.

Numeroase medicamente au ca mecanisme de acţiune influenţarea sintezei şi acţiunii la
nivelul moleculelor receptoare a eicosanoidelor.
Denumirea de eicosanoide derivă de la cuvântul grecesc eikosi care înseamnă
„douăzeci” deoarece acestea au în structură 20 de atomi de carbon.
Cei mai importanţi reprezentanţi ai eicosanoidelor sunt derivaţii oxigenaţi ai acidului
arahidonic. Acidul arahidonic este un acid gras nesaturat cu 4 duble legaturi. Acizii
dihomogamalinolenic şi eicosapentaenoic au, de asemenea, 20 de atomi de carbon dar au 3
respectiv 5 duble legaturi. Derivaţii oxigenaţi ai acestor doi acizi au funcţii mai puţin
importante la mamifere şi sunt mai puţin studiaţi.
Eicosanoidele sunt în principal produşi ai acţiunii unor enzime specifice asupra
acidului arahidonic cu formarea unor substanţe denumite prostaglandine, prostaciclină,
tromboxani, leucotriene, lipoxine şi altele.
Pentru a putea forma eicosanoide acidul arahidonic trebuie să fie desfăcut din
fosfolipide membranare sub influenţa unor fosfolipaze: fosfolipazele A2 (PLA2) şi
fosfolipazele C (PLC). Cel mai mult implicată în desfacerea acidului arahidonic din
membrană este o fosfolipază A2 citozolică, dependentă de creşterea concentraţiei intracelulare
a Ca2+, care este translocată membranar la stimularea celulei. Hormonii glucocorticoizi pot
inhiba eliberarea acidului arahidonic din membrană acţionând asupra PLA2 prin intermediul
lipocortinelor.
Ulterior mobilizării, acidul arahidonic poate urma cel puţin 3 căi metabolice pentru
producerea de eicosanoide: calea ciclooxigenazei, calea lipoxigenazei, calea citocrom P450
epoxigenazei. Un al patrulea mod de producere a eicosanoidelor este calea izoprostanilor.
Acest mod de sinteză presupune întâi oxigenarea acidului arahidonic legat de fosfolipide şi
apoi eliberarea din membrane a produşilor de oxidare, denumiţi izoprostani.
Cele mai bine studiate căi de sinteză a eicosanoidelor şi pentru care există actual
mijloace de influenţare farmacologică sunt calea ciclooxigenazei şi calea lipoxigenazei.
Calea ciclooxigenazei, calea de sinteză a prostaglandinelor, tromboxanilor şi
prostaciclinei, are ca primă enzimă ciclooxigenaza 1 (COX1) sau ciclooxigenaza 2 (COX2).
Clasic COX1 este o enzimă activă în condiţii normale de funcţionare a celulelor având roluri
în funcţii obişnuite ale organismului - duce la sinteza de prostaglandine care au rol de
protecţie a mucoasei gastrice faţă de atacul acidului clorhidric şi al pepsinei, duce la formarea
de tromboxani care au rol în funcţia de agregare a plachetelor, etc. COX2 este o enzimă
inductibilă, activarea ei în diverse condiţii din domeniul reacţiilor fiziopatologice duce la
inflamaţie, febră, durere şi accelerează proliferarea unor celule neoplazice. Există şi COX2 cu
funcţii „fiziologice” în special la nivel renal şi endotelial.
Din acţiunea COX1 şi COX2 rezultă iniţial endoperoxizi ciclici instabili PGH2 şi PGG2
care vor fi transformaţi în alţi derivaţi ciclici de tip PGD2, PGE2, PGF2α; în prostaciclină
(PGI2) sau în tromboxani (TXA2, etc) (fig. nr. 28.1.).

Fig. nr. 28.1. Calea de sinteză a eicosanoidelor (detalii în text).

Durata lor de acţiune este foarte scurtă (secunde) fiind îndepărtate din circulaţie prin
metabolizare, în special în circulaţia pulmonară. Din această cauză acţionează mai mult
autocrin şi paracrin, nu şi ca hormoni.
Prostaglandinele, prostacilina şi tromboxanii acţionează pe receptori specifici din
categoria receptorilor cuplaţi cu proteine G. Denumirea acestor receptori este litera tipului de
prostaglandină urmată de litera P, astfel receptorii pentru PGE2 se notează EP, receptorii
pentru PGF2α se notează FP, cei pentru prostaciclină IP iar cei pentru tromboxani TP. Unii
receptori sunt cuplaţi pozitiv cu adenilat ciclaza prin intermediul proteinelor Gs producând
creşterea cantităţii de AMPc intracelular, alţii sunt cuplaţi cu proteine Gq cu stimularea
fosfolipazei C şi formarea de diacilglicerol şi inozitol trifosfat care în final creşte concentraţia
de Ca2+ intracelular.
Prostaglandinele, prostaciclina şi tromboxanii au un spectru larg de acţiune,
înfluenţând practic toate aparatele şi sistemele organismului. Aceste acţiuni sunt foarte
diferite calitativ sau cantitativ la substanţe foarte puţin diferite din punct de vedere structural.
PGE2 şi PGI2 provoacă vasodilataţie prin relaxarea musculaturii netede vasculare.
PGI2 provoacă şi inhibarea proliferării musculaturii netede vasculare în special în arterele
pulmonare. TXA2 este un vasoconstrictor potent. Este, de asemenea, un factor de proliferare
pentru musculatura netedă vasculară. PGF2α este de asemenea vasoconstrictor dar este lipsit
de efect proliferativ asupra muşchiului neted vascular.
La nivelul tractului gastrointestinal se manifestă proprietăţile „citoprotectoare” ale
prostaglandinelor, în special de tip PGE, fără să implice scăderea semnificativă a secreţiei
gastrice acide. PGE2 şi PGF2α contractă musculatura netedă producând dureri colicative.
 Musculatura netedă a căilor respiratorii este relaxată de PGE2 şi PGI2 şi contractată de
PGD2, TXA2 şi PGF2α (cu implicaţii în fiziopatologia astmului bronşic).
TXA2 provoacă agregare plachetară. Mecanismul este în parte dependent de
stimularea proteinelor Gq şi de creşterea concentraţiei intracelulare a Ca2+. PGD2 şi PGI2
inhibă agregarea plachetară. Mecanismul prin care se produce acest efect este stimularea
adenilat ciclazei prin receptori de tip DP1 şi IP, cu creşterea consecutivă a AMPc.
La nivel renal se sintetizează o cantitate mare de prostaglandine, în special în zona
medulară. Cele mai importante substanţe din această categorie sunt PGE2 şi PGI2, care au
efecte în special în cazul funcţiei renale la limita inferioară a fiziologicului sau în stările de
hipovolemie. PGE2 şi PGI2, prin efectele vasodilatatoare, menţin fluxul sangvin renal şi
filtrarea glomerulară. De asemenea pot regla secreţia de sodiu şi apă.
În condiţii de dietă hipersodată, sub influenţa COX2 din medulara renală se
sintetizează prostaglandine care cresc fluxul sangvin medular şi inhibă reabsorbţia tubulară a
sodiului. De asemenea, sub influenţa COX1 se sintetizează prostaglandine care cresc excreţia
de sare în tubul colector şi care atenuează efectul vasopresinei asupra stimulării activităţii
adenilat ciclazei, cu scăderea efectului antidiuretic. Rezultă o creştere netă a excreţiei de sodiu
şi apă.
În condiţii de dietă hiposodată, sub influenţa COX2 din corticala renală se sintetizează
prostaglandine care stimulează secreţia de renină, care va conduce la creşterea concentraţiei
de angiotensină II cu efect de creştere a perfuziei glomerulare şi de creştere a reabsorbţiei de
sodiu. La aceşti pacienţi, poate să crească tensiunea arterială.
PGE2 şi PGF2α sunt implicate în procesul concepţiei: ovulaţie, luteoliză, fertilizare.
Uterul este contractat de PGF2α, TXA2 şi de cantităţi mici de PGE2 iar PGI2 iar cantităţi mari
de PGE2 produc relaxare uterină. PGF2α, alături de ocitocină, sunt esenţiale pentru travaliu.
PGE2 şi PGI2 în exces pot fi cauza persistenţei canalului arterial la nou-născuţi.
Deşi descoperite la nivelul lichidului seminal şi numite „prostaglandine”, adică
substanţe produse de prostată, nu sunt sintetizate decât în mică măsură de prostată (mai mult
fiind produse de veziculele seminale). Rolul lor în fertilitatea masculină este controversat.
La nivelul sistemului nervos central şi periferic prostaglandinele au numeroase efecte.
Produc febră (efect determinat în special de PGE2 hipotalamică), produc somn asemănător
celui fiziologic (la injectarea de PGD2 în ventriculii cerebrali), produc inhibarea eliberării de
noradrenalină din terminaţiile simpatice periferice, modulează transmiterea durerii la nivel
spinal (unde sensibilizează neuronii din cornul dorsal al măduvei la stimuli inofensivi, care
pot astfel deveni stimuli dureroşi), produc prin intermediul inflamaţiei sensibilizarea fibrelor
nervoase periferice la diverşi stimuli (care pot astfel deveni stimuli dureroşi).
PGE2 şi PGI2 favorizează vasodilataţia, exudarea şi migrarea leucocitelor, fiind astfel
implicate în fiziopatologia inflamaţiei. Prostaglandinele au roluri complexe şi în funcţionarea
sistemului imunitar specific, influenţând pozitiv sau negativ funcţia limfocitelor B şi a
limfocitelor T.
Prostaglandinele influenţează celulele osoase. PGE2 creşte turn-over-ul osos, prin
stimularea resorbţiei şi formării de ţesut osos.
PGE şi PGF, inclusiv derivaţi existenţi în organism (prostamide, de exemplu
prostaglandină F2 legată de etanolamină printr-o legatură amidică) produc la nivel ocular
scăderea presiunii în camera anterioară prin favorizarea drenării umorii apoase prin unghiul
iridocornean.
Câteva dintre eicosanoide sau derivaţi sunt utilizaţi în practica medicală.
Alprostadilul (PGE1) este utilizat pentru menţinerea deschisă a ductului arterial postnatal în
condiţiile existenţei unor malformaţii cardiace. De asemenea poate fi utilizat în injectare
intracavernoasă în anumite forme de impotenţă. Derivatul de PGE1, misoprostol, este utilizat
pentru prevenţia apariţiei ulcerului la administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
şi în combinaţie cu mifepristona (un antiprogestativ) ca abortiv în sarcinile incipiente.
Dinoprostona (PGE2) şi dinoprostul (PGF2) sunt utilizaţi în obstetrică pentru inducerea
travaliului. Derivaţi de PGF2α, ca de exemplu latanoprostul, travoprostul sau
bimatoprostul (ultimul fiind o prostamidă), sunt utilizaţi topic în glaucomul cu unghi
deschis. Epoprostenolul (prostaciclina), este un vasodilatator utilizat în hipertensiunea
pulmonara primitivă şi, în unele cazuri, pentru inhibarea agregării plachetare în circulaţia
extracorporeală în timpul şedinţelor de dializă renală.
Numeroase medicamente influenţează sinteza prostaglandinelor, prostaciclinei sau
tromboxanilor.
Acţionând pe unele tipuri de PLA2 prin intermediul lipocortinei, glucocorticoizii scad
sinteza de acid arahidonic liber care să poată fi modificat de ciclooxigenaze dar şi de
lipoxigenaze. La eficacitatea glucocorticoizilor în afecţiuni cum este astmul bronşic sau în
diverse tipuri de afecţiuni inflamatorii contribuie inhibarea formării de eicosanoide (a se
vedea 31. Glucocorticoizii şi mineralocorticoizii).
AINS îşi exercită efectele terapeutice şi în parte şi cele toxice înhibând în proporţii
variate cele două ciclooxigenaze. Unii autori au considerat că ciclooxigenaza 1 este cea
„bună”, care produce prostaglandinele utile în condiţii bazale şi ciclooxigenaza 2 este cea
„rea”, care produce prostaglandine în condiţii de stimulare a organismului prin stimuli
pirogeni, algogeni, inflamatori, etc. S-a demonstrat ulterior că şi COX2 este implicată în
funcţionarea normală a unor aparate şi sisteme ale organismului. Astfel din funcţionarea
COX2 endoteliale rezultă prostaciclină (PGI2) care are rol vasodilatator şi antiagregant
plachetar, cu menţinerea unui echilibru între efectele proagregante ale TXA2 şi cele
antiagregante ale PGI2. De asemenea, prostaglandine derivate din funcţionarea COX2 sunt
implicate în dezvoltarea normală a rinichilor şi în menţinerea funcţiilor acestora. Coxibii sau
meloxicamul inhibă mai mult COX2 comparativ cu COX1, fiind consideraţi inhibitori
selectivi de COX2. Aceştia pot fi utili la pacienţii ulceroşi dar pot să producă şi evenimente
cardiovasculare nedorite (accident vascular cerebral, infarct miocardic). Acidul acetilsalicilic
în doze mici poate fi considerat un inhibitor selectiv al COX1 plachetare. COX1 plachetară nu
poate fi regenerată deoarece plachetele nu au nucleu. COX1 este inhibată de manieră
ireversibilă, prin acetilare. Acidul acetilsalicilic inhibă şi COX endotelială (probabil de tip 2),
dar această enzimă este regenerabilă prin sinteză deoarece celulele endoteliale sunt nucleate,
în consecinţă sinteza de prostaciclină nu este influenţată. Rezultă un efect net de tip
antiagregant plachetar cu obţinerea unei protecţii faţă de evenimente cardiovasculare nedorite
(accident vascular cerebral, infarct miocardic).
Unele medicamente care se utilizează în tratamentul diuretic, de exemplu
furosemidul, în afara natriurezei au şi alte efecte renale favorabile (renoprotectoare) prin
intermediul prostaglandinelor a căror sinteză o stimulează la nivel renal. Alte medicamente,
cum sunt AINS, au efecte nedorite la nivel renal cu consecinţe variate (hipertensiune
arterială, insuficienţă renală, necroză papilară), unele din mecanismele implicate fiind
probabil interferarea adaptării rinichiului la modificările cantităţii de sodiu din organism,
vasoconstricţia în microcirculaţia renală.
AINS ar putea fi utilizate ca medicamente antiosteoporotice postmenopauză datorită
efectelor de inhibare a pierderii de ţesut osos, care este favorizată de prostaglandine.
Metabolizarea acidului arahidonic prin acţiunea lipoxigenazei conduce la acid
hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE) care este rapid convertit în derivaţi hidroxi – acid
hidroxieicosatetraenoic (HETE) sau leucotriene. Leucotrienele produse prin funcţionarea 5-
lipoxigenazei (5-LOX) din celulele inflamatorii (neutrofile, eozinofile, macrofage, bazofile-
mastocite, celule dendritice) sunt cele mai active biologic. Creşterea concentraţiei Ca2+ în
aceste celule conduce la eliberarea acidului arahidonic din membrana celulară şi la oxigenarea
moleculei prin 5-LOX în asociere cu altă moleculă numită proteina activatoare a 5-
lipoxigenazei (FLAP, iniţiale de la five lipoxygenase activating protein). Produşii de
oxigenare sunt leucotriena A4 (LTA4), instabilă, care este convertită imediat la leucotriena B4
(LTB4) sau la leucotriena C4 (LTC4). LTC4 are în structură glutation şi prin degradarea
acestuia rezultă leucotriena D4 (LTD4) şi leucotriena E4 (LTE4). Din cauza prezenţei unei
componente de cisteină în moleculele LTC4, LTD4, LTE4 acestea se mai numesc şi cisteinil-
leucotriene.
Leucotrienele acţionează pe receptori specifici din categoria receptorilor cuplaţi cu
proteine G, în special cu proteine Gq care conduc la stimularea fosfolipazei C şi formarea de
diacilglicerol şi inozitol trifosfat care în final creşte concentraţia de Ca2+ intracelular.
Receptorii pentru LTB4 sunt denumiţi BLT iar cei pentru cisteinil-leucotriene CysLT.
LTB4 acţionează chemotactic faţă de leucocite polimorfonucleare, monocite şi
eozinofile. Este astfel implicată în procesul inflamator, inclusiv în cel bronşic din boala
astmatică. LTC4, LTD4 şi LTE4 sunt bronhoconstrictoare foarte puternice fiind componentele
aşa-numitei substanţe lent reactive a anafilaxiei (SRS-A, iniţiale de la slow-reacting substance
of anaphylaxis), secretată în astmul bronşic şi în reacţia anafilactică. SRS-A este de 1000 de
ori mai potentă decât histamina. Produce, de asemenea, edem al mucoasei bronşice şi
hipersecreţie de mucus.
Lipoxinele, de exemplu lipoxina A4 (LXA4) sunt derivate de 15-lipoxigenază.
Acţionează pe receptori specifici, având efect analgezic, efect antiinflamator (contracararea
apariţiei inflamaţiei) şi efect dezinflamator (rezoluţia inflamaţiei după apariţia acesteia).
Efectele acestor substanţe pot fi contracarate sau simulate, după caz, pentru obţinerea
de efecte terapeutice. FLAP poate fi inhibată de zileuton, un antiastmatic. Blocanţii de
receptori de tip CysLT1 zafirlukast, montelukast, pranlukast (a se vedea 50.
Antiastmaticele) sunt utili în forme uşoare sau moderate de astm bronşic. Lipoxinele pot fi
utile ca antiinflamatoare, unele medicamente favorizând formarea de lipoxine. O lipoxină
rezultată din acţiunea acidului acetilsalicilic (aspirină) - 15-epi-LXA4 (numită şi „lipoxina
aspirinei”, produsă prin acţiunea COX2 acetilate de acidul acetilsalicilic), contribuie la efecte
analgezice şi antiinflamatoare ale acestui medicament.
Factorul de activare plachetară (PAF, iniţiale de la platelet activating factor) se
formează din fosfatidilcolină. Este eliberat din leucocitele polimorfonucleare în cursul
fagocitozei, din macrofage sensibilizate antigenic şi din trombocite stimulate prin trombină.
Are diverse efecte, unele contrare, în diferite aparate şi sisteme: este vasodilatator cu excepţia
circulaţiei pulmonare şi coronare unde este vasoconstrictor la doze mari; stimulează agregarea
plachetară prin stimularea formării şi eliberării de tromboxan, provoacă acumularea de celule
inflamatorii, stimulează formarea de eicosanoide, duce la bronhoconstricţie, este algogen.
Efectele sale sunt datorate acţionării unor receptori membranari specifici, cuplaţi cu
proteine G, care duc la activarea PLC, PLA2 şi stimulează eliberarea Ca2+ în citosol.
Eficacitatea cromoglicatului disodic sau a glucocorticoizilor în astmul bronşic este
în parte datorată efectului inhibitor asupra semnalizării prin PAF.
 29. Histamina şi antihistaminicele

Histamina este o amină biogenă care, la om, se găseşte în cantitate mare în

plămâni, piele şi mucoasa gastrointestinală. Histamina se sintetizează prin
decarboxilarea histidinei, sub acţiunea histidindecarboxilazei, în special în mastocite
şi în leucocite bazofile. Majoritatea histaminei se află depozitată sub formă de granule
în aceste celule, iar forma liberă este rapid inactivată. Cantităţi mai mici se formează
şi în alte celule - epidermice, din mucoasa gastrică, neuronale. Histamina poate fi şi
ingerată sau poate fi secretată de bacteriile intestinale, caz în care este rapid epurată.
După administrare orală, histamina este inactivată de flora intestinală şi la
primul pasaj hepatic, prin metabolizare rapidă, ceea ce explică şi durata scurtă de
acţiune.
Histamina este un mediator important al reacţiilor alergice imediate (ex.
urticarie, rinită alergică), precum şi al reacţiilor inflamatorii. Recent, i s-au descris
roluri şi în anumite funcţii imune precum şi în chemotaxia leuococitară. Funcţionează
şi ca neurotransmiţător şi neuromodulator în sistemul nervos central şi periferic.
Receptorii histaminici aparţin superfamiliei receptorilor în serpentină cuplaţi
cu proteinele G.
Receptorii H1 sunt localizaţi la nivelul celulelor musculare netede, a celulelor
endoteliale şi în terminaţiile nervoase din sistemul nervos central. Acţionarea lor
determină creşterea inozitol-trifosfatului (IP3) şi a calciului intracelular. Receptorii
H1sunt implicaţi în reacţiile alergice de tip 1, urticarian, stând la baza producerii
papulei urticariene prin acţiunea vasodilatatoare şi de creştere a permeabilităţii
capilare, cu extravazare lichidiană în spaţiul perivascular şi edem reactiv. Aceste
acţiuni, împreună cu stimularea terminaţiilor nervoase senzitive, ce determină durere
şi prurit, stau la baza apariţiei unei reacţii cutanate caracteristice injectării
intradermice de histamină, reacţie cunoscută sub denumirea de „tripla reacţie a lui
Lewis”. Vasodilataţia sistemică induce şi o scădere a tensiunii arteriale, ce poate
ajunge chiar pînă la şoc-colaps, în cazurile severe. Prin stimularea receptorilor H1 din
bronhii apare bronhospasmul, care este mai pronunţat la astmatici, deoarece ei sunt
mult mai sensibili la acţiunea histaminei, precum şi a altor substanţe bronhospastice.
Receptorii H2 sunt localizaţi la nivelul celulelor parietale gastrice, a celulelor
cardiace, în anumite celule imune, în mastocite. Acţionarea lor determină stimularea
proteinelor Gs, cu creşterea adenilat-ciclazei şi consecutiv a AMPc şi a concentraţiei
de calciu intracelular. Acţionarea receptorilor de la nivel gastric determină creşterea
secreţiei gastrice acide. Apare şi o mărire a secreţiei glandelor de la nivelul
intestinului subţire şi gros. Prin stimularea receptorilor H2 cardiaci apare o stimulare a
funcţiilor miocardice, cu creşterea inotropismului şi a cronotropismului.
Receptorii H3 sunt situaţi în principal presinaptic şi funcţionează ca
autoreceptori cu funcţie inhibitorie în SN central şi periferic. Acţionarea lor se
manifestă prin scăderea influxului de calciu prin canalele de calciu de tip N din
terminaţiile nervoase. Se pare că receptorii H3 sunt implicaţi, alături de cei H1, în
reglarea apetitului şi a saţietăţii. În prezent se derulează studii privind utilitatea
agoniştilor H3 în tratarea obezităţii. În afară de reglarea eliberării de histamină,
receptorii H3 presinaptici joacă roluri importante în modularea eliberării diverşilor
mediatori în SN central şi periferic (acetilcolină, amide, neuropeptide).
Receptorii H4 se află în principal la nivelul leucocitelor din măduva
hematoformatoare şi din sângele periferic precum şi al limfocitelor T CD4 şi al
mastocitelor. Receptorii H4 au un rol important în procesele inflamatorii şi alergice,
prin faptul că stimularea lor pe suprafaţa acestor celule determină chemotaxie,
modificarea formei celulelor şi stimularea eliberării de citokine şi de molecule de
adeziune celulară.
Histamina este unul dintre principalii mediatori chimici ai reacţiilor alergice de
tip 1 sau anafilactice, alături de alţi mediatori proinflamatori. Este eliberată rapid din
mastocite prin reacţia antigen-anticorp care are loc pe suprafaţa lor. Există şi substanţe
exogene care eliberează direct histamina, cum ar fi morfina, tubocurarina, unele
proteine, polipeptide, enzime proteolitice, veninuri, endotoxine bacteriene.
Manifestările clinice care apar sunt variate ca intensitate şi gravitate, de la simple
reacţii urticariene, edem angioneurotic, rinită seroasă, până la bronhospasm sau şoc
anafilactic.
Reacţiile alergice de tip 1, mediate histaminic, pot fi combătute atât prin
utilizarea de antihistaminice, blocante ale receptorilor H1, cât şi prin alte clase de
medicamente, cum ar fi glucocorticoizii (a se vedea 31. Glucocorticoizii şi
mineralcorticoizii), inhibitorii degranulării mastocitare (a se vedea 50.
Antiastmaticele) sau antagoniştii fiziologici ai histaminei şi ai altor autacoide, printre
care locul primordial îl ocupă adrenalina, medicament esenţial în tratamentul şocului
anafilactic şi al crizelor de astm bronşic.
Antihistaminicele blocante H1 sunt utile în tratamentul simptomatologiei clinice
a reacţiilor alergice de tip 1, deoarece acţionează prin blocarea receptorilor H1, cu
împiedicarea acţiunii histaminei pe aceşti receptori.
Structura chimică a substanţelor antihistaminice antiH1 este variată, dar
majoritatea cuprind o catenă etilenaminică prezentă şi în molecula histaminei, motiv
pentru care se pot fixa pe receptorii histaminergici.
Efectele antihistaminice se traduc clinic prin blocarea parţială sau totală a
acţiunii histaminei la diverse nivele şi anume: reduc vasodilataţia exagerată, scad
permeabilitatea capilară, scad reactivitatea bronşică a astmaticilor la histamină, inhibă
tripla reacţie cutanată la histamină, care este de fapt echivalentul clinic al papulei
urticariene. Eficacitatea blocantelor receptorilor H1 la om depinde de ponderea pe
care a avut-o histamina în declanşarea respectivelor manifestări patologice, precum şi
de implicarea receptorilor H1. Cele mai bine influenţate sunt edemele alergice, mai
puţin manifestările circulatorii cu hipotensiune şi şoc-colaps şi practic deloc
bronhospasmul, care are o patogenie dependentă în principal de substanţa lent
reactivă a anafilaxiei (Slow-reacting substance of anaphylaxis - SRS-A).
Antihistaminicele blocante H1 pot fi grupate atât după cronologia sintezei lor cât
şi după reacţiile adverse, în două generaţii. Toate antihistaminicele sunt active pe cale
orală.
Antihistaminicele din prima generaţie traversează bariera hematoencefalică,
ajungând în creier, fapt ce le conferă acţiuni sedative de intensităţi variabile, în
funcţie de medicament şi de bolnav. Majoritatea dintre acestea au efecte
anticolinergice (de tip atropinic) periferice şi centrale, motiv pentru care trebuie
recomandate cu prudenţă la pacienţii cu glaucom, cu retenţie urinară datorată unui
adenom de prostată, cu boli obstructive pulmonare cronice, precum şi conducătorilor
auto. La copii, în special sub vârsta de un an, datorită efectului sedativ, pot apărea
episoade de apnee în timpul somnului.
Prezenţa efectului sedativ poate fi utilă în indicarea acestor medicamente la
bolnavii cu prurit intens, care asociază stări de nelinişte şi agitaţie, ca şi pentru
uşurarea instalării somnului. În general, medicamentele din această clasă au o durată
de acţiune mai scurtă, motiv pentru care se administrează în 3 - 4 prize zilnice.
Tot ca o consecinţă a acţiunii anticolinergice, aceste substanţe au şi efecte
antivomitive, fiind utile în răul de mişcare.
Ca exemple, sunt de menţionat printre antihistaminicele vechi, de primă
generaţie – clorfeniramina, dimetindenul (fenistil), hidroxizina, ciproheptadina
(peritol), clemastina (tavegyl), difenhidramina (dramamină), prometazina
(romergan).
Difenhidramina (dramanină) este o etanolamină utilizată, pe lângă acţiunea
antihistaminică, pentru efectele sale sedative, antiemetice, anticolinergice periferice,
de reducere a secreţiei salivare, sau anestezice locale, în special în stomatologie. Este
eficace şi în profilaxia şi tratamentul răului de mişcare.
Prometazina (romergan) este un derivat de fenotiazină cu efect antihistaminic
ce se instalează lent şi este de lungă durată (8 – 12 ore). Este şi un neuroleptic
moderat, ce asociază o acţiune anticolinergică şi antiserotoninică, motiv pentru care
are un spectru larg de efecte. Pe lângă indicaţiile ca antialergic, datorate proprietăţilor
blocante histaminergice, prometazina are şi alte indicaţii datorate acţiunilor sale de tip
neuroleptic şi a celor de tip anestezic local (blochează canalele membranare neuronale
de sodiu). Prometazina este utilizată ca antivomitiv, în răul de mişcare, înaintea
călătoriei sau pe parcursul acesteia, ca sedativ şi eventual hipnotic, pentru inducerea
somnului, seara la culcare, ca medicaţie preanestezică, ca anestezic local sau chiar ca
analgezic. Se poate da sub formă de suspensie la copiii între 1 şi 10 ani, sub formă de
comprimate de 25mg, între una şi două doze zilnice, precum şi injectabil, în urgenţe
de tip anafilactic sau preoperator. Datorită acţiunii sedative marcate, poate reduce
performanţele psihomotorii, iar asocierea cu băuturile alcoolice sau cu alte
deprimante nervos centrale este de evitat.
Ciproheptadina (peritol) are o structură chimică asemănătoare
antihistaminicelor fenotiazinice, asociind efecte blocante ale receptorilor H1 precum şi
ale receptorilor serotoninergici 5-HT2. Principalul efect constă în prevenirea acţiunilor
vasculare ale celor 2 amine, fără a avea efecte asupra secreţiei gastrice. Are în plus
acţiuni antimuscarinice semnificative precum şi efecte sedative. Se utilizează pe cale
orală în 3-4 prize zilnice în tratamentul urticariei induse de frig precum şi a
manifestărilor clinice din sindromul carcinoid sau sindromul serotoninergic indus de o
serie de medicamente (inhibitori ai recaptării serotoninei, inhibitori MAO, tramadol,
fentanil, ondansetron, sumatriptan, LSD etc).
Antihistaminicele mai noi, de generaţia a doua, au avantajul că nu determină,
la majoritatea pacienţilor, efecte sedative şi nici anticolinergice şi au efect de lungă
durată, putându-se administra în priză unică zilnică. Din aceste considerente, ele sunt
des folosite în prezent înlocuindu-le practic pe cele clasice, care rămân rezervate
cazurilor în care, seara, se urmăreşte un efect sedativ, calmant. Dintre cele mai
utilizate medicamente, sunt de menţionat cetirizina (zyrtec), levocetirizina (xyzal),
fexofenadina (telfast), loratadina (claritina), desloratadina (aerius) etc.
În condiţii clinice, antihistaminicele sunt eficace într-o serie de afecţiuni
alergice, în special de tip 1, acute sau cronice. Au beneficiu simptomatic şi paleativ.
Se pot utiliza în urticaria acută sau cronică, în rinite, conjunctivite, în prurit idiopatic,
în diverse angioedeme (laringian, edem Quincke) în asociere frecvent cu alte
medicamente (adrenalină, glucocorticoizi injectabili). Majoritatea sunt contraindicate
la gravide şi la femeile care alăptează, unele putându-se utiliza în cazuri selecţionate
(loratadina, cetirizina).
Antihistaminicele au efecte adverse diferite în funcţie de tipul lor, respectiv de
proprietatea de a traversa sau nu bariera hematoencefalică şi de a determina sau nu
efecte nervos centrale.
La doze terapeutice, antihistaminicele de primă generaţie, care traversează
bariera hematoencefalică, au în principal efecte deprimante pe sistemul nervos central
manifestate prin somnolenţă, scăderea atenţiei şi a coordonării motorii. Cele mai
sedative sunt derivatele fenotiazinice (prometazina), piperazinice (hidroxizina) şi
etanolaminice (difenhidramina, clemastina). Sedarea este neplăcută, mai ales pe
timpul zilei la pacienţii activi precum şi la conducătorii auto, motiv pentru care aceste
medicamente se pot administra la aceşti pacienţi doar seara la culcare. În timpul zilei
sunt indicate anti-H1 de a doua generaţie, care nu străbat bariera hematoencefalică,
neavând efecte deprimante pe SNC.
Din cauza proprietăţilor sedative, medicamentele anti-H1clasice potenţează
efectele deprimante nervos centrale ale altor medicamente administrate concomitent
(barbiturice, benzodiazepine, analgezice opioide, anestezice generale, alcool). În
utilizare prelungită, efectul sedativ al anti-H1 clasice se diminuează datorită apariţiei
toleranţei. Totuşi, nu sunt reduse efectele anti-H1 periferice favorabile ale acestor
substanţe.
Antihistaminicele de primă generaţie au şi efecte de tip anticolinergic,
dependente de doză, manifestate prin xerostomie (uscăciunea gurii), palpitaţii şi
tahicardie, retenţie urinară, constipaţie, creşterea presiunii intraoculare, tulburări de
vedere, tremor şi iritabilitate şi uneori insomnie. Unele substanţe din această clasă, în
speţă cele fenotiazinice, cum ar fi prometazina, au şi efecte alfa-blocante,
caracterizate clinic prin hipotensiune arterială ortostatică.
Antihistaminicele de a doua generaţie nu au efecte antimuscarinice, de aceea
sunt mai bine tolerate, putând fi utilizate şi de către pacienţii cu glaucom, adenom de
prostată sau tulburări cardiace. Totuşi, unele dintre aceste medicamente, cum ar fi
astemizolul şi terfenadina, pot provoca aritmii, uneori fatale, de tip torsada vârfurilor.
Mecanismul apariţiei acestor aritmii grave se datorează încetinirii curentului rapid de
potasiu prin canalele de potasiu Ikr de la nivel cardiac, ce contribuie la procesul de
repolarizare. Va rezulta modificarea pantei de repolarizare şi creşterea duratei
potenţialului de acţiune, cu efect aritmogen, uneori sever (torsada vârfurilor).
Asocierea terfenadinei şi astemizolului cu medicamente inhibitoare ale enzimelor
citocromului CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, unele macrolide, sucul de
grapefruit) este contraindicată deoarece creşte riscul aritmogen al acestor
antihistaminice. Din acest motiv, aceste antihistaminice au fost retrase din uz în SUA.
 30. Influenţarea altor sisteme autacoide: serotonina, kininele,
angiotensina, monoxidul de azot, endotelina

În această grupă sunt incluse o serie de substanţe biologic active care intervin în diverse
procese fiziologice sau patologice, precum şi antagoniştii acestora.
Ele se formează prin procese metabolice la nivelul diverselor structuri şi acţionează de
regulă local. Unele din acestea însă pot pătrunde în circulaţie şi să producă efecte la distanţă de
locul formării. Termenul de autacoid se referă tocmai la faptul că acţionează la locul de formare.
O altă denumire a acestor substanţe este cea de hormoni locali. S-au mai numit şi substanţe
autocrine, termenul având semnificaţia că acţionează asupra structurilor care le-au format, sau
substanţe paracrine, termenul având semnificaţia că acţionează asupra structurilor din
vecinătatea celor care le-au format. Probabil că termenul de autacoizi este cel mai potrivit. În
orice caz, ele reprezintă un sistem de reglare al organismului care poate fi interferat prin
medicamente.

30.1. Serotonina

Serotonina (5-hidroxitriptamina) este o amină derivată de indol, larg răspândită în

ţesuturile vegetale, animale şi în veninuri. La om se formează din triptofan prin hidroxilare şi
decarboxilare. Se găseşte mai ales la nivelul peretelui intestinal, sistemul nervos central şi în
plachete. Este catabolizată prin dezaminare oxidativă (catalizată de MAO), apoi dehidrogenare,
rezultând acid 5-hidroxiindolacetic.
Serotonina acţionează ca autocoid, în periferie. Ea intervine în diverse procese
fiziologice şi fiziopatologice. Se găseşte în celulele enterocromafine din mucoasa intestinală,
controlând stimulator peristaltismul intestinal. Sindromul provocat de carcinoid - tumoră cu
celule enterocromafine - se manifestă prin diaree şi colici, bronhonstricţie, vasodilataţie cu
congestie, edeme. Aceste fenomene, atribuite excesului de serotonina, pot fi combătute prin
metisergidă, un antagonist 5-HT2 serotoninergic. Plachetele captează serotonina şi o eliberează în
cadrul procesului de agregare. Serotonina eliberată din plachete în anumite condiţii patologice
poate fi cauza de vasoconstricţie în ateroscleroză, sindromul Raynaud şi unele forme de
hipertensiune esenţială.
Serotonina funcţionează şi ca neurotransmiţător în sistemul nervos central, având funcţii
importante: intervine în producerea somnului, în unele procese mintale şi afective, în funcţiile
motorii şi senzitivo-senzoriale, în termoreglare, în reglarea presiunii arteriale, în actul vomei, în
funcţiile hormonale ale hipotalamusului.
Serotonina acţionează asupra unor receptori specifici, provocând efectele caracteristice.
Au fost descrise 7 tipuri de receptori serotoninergici notate cu 5-HT1-7. Unele din aceste tipuri
prezintă subtipuri. Receptorul 5-HT1 prezintă 5 subtipuri notate cu 5-HT1A-F, enumerarea sărind
peste subtipul 5-HT1C care, pe baza structurii sale, este astăzi denumit 5-HT2C. Receptorul 5-HT2
prezintă 3 subtipuri notate cu 5HT2A-C. Receptorii serotoninergici fac parte din categoria
receptorilor cuplaţi cu proteinele G, cu excepţia receptorilor 5-HT3 care sunt de tip canale ionice
pentru sodiu, potasiu şi calciu. Receptorii 5-HT1 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gi, acţionând
prin scăderea cantităţii de AMPc intracelular, receptorii de tip 5-HT4-7 sunt cuplaţi cu proteine de
tip Gs, acţionând prin creşterea cantităţii de AMPc intracelular, iar receptorii de tip 5-HT2 sunt
cuplaţi cu proteine de tip Gq, acţionând prin creşterea activităţii fosfolipazei C şi, prin urmare, a
diacilglicerolului şi inozitoltrifosfatului intracelular.
Sistemul serotoninergic poate fi influenţat prin diferite medicamente.
Metisergida (compus de sinteză asemănător cu alcaloizii din secara cornută şi cu
lisergida) este un agonist parţial al receptorilor serotoninergici. Dozele mici provoacă
vasoconstricţie carotidiană (prin acţiune agonistă la nivelul receptorilor serotoninici de la nivelul
vaselor), fiind indicate pentru profilaxia acceselor migrenoase. La bolnavii cu carcinoid (tumoră
secretoare de serotonină) realizează beneficiu simptomatic prin acţiune antagonistă. Provoacă
frecvent efecte nedorite. Administrarea îndelungată poate fi cauză de fibroză retroperitoneală
(probabil ca urmare a vasoconstricţiei prelungite), care evoluează uneori spre obstrucţie
ureterală; pentru a evita acest accident grav, se recomandă ca tratamentul de durată (necesar
pentru profilaxia migrenei) să fie întrerupt prin pauze. Metisergida este contraindicată în sarcină
(are acţiune ocitocică) şi în afecţiunile vasculare (provoacă vasoconstricţie).
Ergotamina şi ciproheptadina interferă, de asemenea, sistemul serotoninergic.
Ergotamina acţionează ca agonist parţial iar ciproheptadina ca antagonist la nivelul receptorilor
serotoninergici 5-HT2. Ambele substanţe sunt utile ca antimigrenoase, ergotamina fiind utilă mai
ales pentru combaterea crizelor acute iar ciproheptadina ca tratament profilactic al crizelor.
Cofeina, printr-un mecanism neprecizat, favorizează absorbţia digestivă a ergotaminei. Din acest
motiv, frecvent, pentru combaterea crizelor de migrenă se folosesc asociaţii de ergotamină cu
cofeină în diverse preparate comerciale (cofedol, cafergot, etc.)
Sumatriptanul, substanţă care acţionează ca agonist al receptorilor 5-HT1B/1D, este şi
acesta util pentru tratamentul crizelor migrenoase.
Buspirona este un compus care acţionează ca agonist parţial la nivelul receptorilor
serotoninergici 5-HT1A şi care este util ca anxiolitic (a se vedea 19. Anxioliticele).
Ondansetronul, un antagonist al receptorilor 5-HT3, este folosit ca antiemetic mai ales
pentru combaterea vomei produsă de medicaţia citostatică.
În SNC serotonina funţionează ca neurotransmiţător. Pentru efectele asupra SNC ale
interferării sistemului serotoninergic a se vedea 16. Antipsihoticele şi 19. Antidepresivele.

30.2. Kininele

Kininele sunt un grup de peptide vasoactive care se formează în plasmă şi în ţesuturi din
kininogeni sub acţiunea unor enzime numite kalicreine. Kininogenii sunt prezenţi în plasmă sub
2 forme: un kininogen cu greutate moleculară mare şi altul cu greutate moleculară mică; tisular
este prezent cel cu greutate moleculară mică.
Kalicreinele sunt enzime glicoproteice prezente în plasmă şi diferite ţesuturi, inclusiv
pancreas, intestin, rinichi, glande salivare şi sudoripare.
Există 2 kinine principale: kalidina, care se formează din kininogenul cu greutate
moleculară mică sub acţiunea kalicreinelor tisulare şi bradikinina, care se formează din
kininogenul cu greutate moleculară mare, sub acţiunea kalicreinei plasmatice. Kininele sunt
transformate rapid (t ½ <15 secunde), în fragmente peptidice inactive, sub acţiunea a două
enzime numite kininaze, kininaza I şi kininaza II. Kininaza II este prezentă în plasmă şi în
celulele endoteliului vascular şi este identică cu enzima de conversie a angiotensinei I.
Kininele au efect arteriolodilatator şi venoconstrictor. Arteriolodilataţia poate fi
provocată prin efectul relaxant direct asupra musculaturii netede arteriolare sau mediate prin
factorul de relaxare endotelial (monoxidul de azot) şi prostaglandine vasodilatatoare (PGE2,
PGI2) a căror eliberare este favorizată de kinine. Venoconstricţia poate fi determinată prin
stimulare directă sau prin eliberare de PGF2a. Dilataţia arteriolară produsă determină creşterea
fluxului sanguin în patul capilar, favorizând astfel transvazarea şi apariţia edemelor. Acest efect
este favorizat şi de creşterea presiunii venoase consecutiv venoconstricţiei. Kininele joacă un rol
important în procesul inflamator, participarea lor fiind dovedită în manifestările de rinită, în
inflamaţia gutoasă, în fenomenele inflamatorii ale şocului endotoxinic. Kininele au proprietăţi
algogene prin stimularea aferenţelor nociceptive tegumentare şi viscerale. Se atribuie kininelor,
în plus, funcţie reglatoare a motilităţii gastrointestinale şi a activităţii secretorii salivare,
pancreatice şi a altor glande exocrine.
Efectele kininelor sunt datorate acţiunii a 3 tipuri de receptori membranari, notaţi B1-3
şi, în special acţionării receptorilor B2. Aceştia fac parte din familia receptorilor cuplaţi cu
proteine G. Consecutiv legării de receptorul specific, kininele declanşează activarea unor
sisteme de mesageri secunzi (diferite în funcţie de ţesut): stimulează fosfolipaza C, fosfolipaza
A2, adenilatciclaza şi formarea de monoxid de azot.
Influenţarea medicamentoasă a sistemului kininelor este, deocamdată, de importanţă
limitată. Inhibitorii enzimei de conversie favorizează acumularea de bradikinină graţie
inhibării kininazei II (a se vedea 46. Antihipertensivele).
Aprotinina, o polipeptidă tisulară, inhibă kalicreinele şi alte enzime proteolitice şi este
utilizată cu rezultate discutabile în tratamentul pancreatitei acute.

30.3. Angiotensina

Sub denumirea de “angiotensină” se înţelege de obicei angiotensina II, o octapeptidă

activă biologic, formată din angiotensina I, o decapeptidă, sub acţiunea enzimei de conversie a
angiotensinei I în angiotensină II. La rândul său, angiotensina II se formează din
angiotensinogen, o α2 globulină de origine hepatică, sub acţiunea enzimei numită renină. Renina
este o protează de origine renală care catalizează reacţia de desfacere a decapeptidei angiotensină
I din angiotensinogen (glicoproteină de origine hepatică). Rata la care renina este secretată de
rinichi reprezintă determinantul primar al activităţii sistemului renină-angiotensină.
Renina este sintetizată la nivelul aparatului juxtaglomerular, iar secreţia ei este stimulată
de scăderea presiunii de perfuzie renală (prin intermediul unui receptor de presiune, situat cel
mai probabil la nivelul arteriolei aferente); de scăderea concentraţiei urinare de clorură de sodiu
la nivelul tubului contort distal (prin intermediul unui chemoreceptor din macula densa); de
stimularea simpatică (prin intermediul b1 receptorilor).
Angiotensina II, vasopresina şi hiperkaliemia scad secreţia de renină.
Enzima de converise participă şi la inactivarea bradikininei (situaţie în care este numită
kininază II), este larg răspândită în organism, localizată pe suprafaţa luminală a celulelor
endoteliale vasculare. În prezent este cunoscut faptul că există şi alte căi metabolice de formare a
angiotensinei II, dependente de alte enzime – proteaze serice, decât EC şi a căror importanţă este
deocamdată insuficient clarificată. Angiotensina II are un timp de înjumătăţire de 15 – 60
secunde, fiind rapid metabolizată în fragmente peptidice de către angiotensinaze.
Angiotensina II acţionează prin intermediul receptorilor membranari specifici. Au
fost descrise 2 tipuri de receptori ai angiotensinei II, notaţi AT1 şi AT2, larg răspândiţi în
organism. Majoritatea efectelor sunt datorate activării receptorilor AT1, cu stimularea, prin
intermediul proteinelor Gq a sistemului fosfolipază C – inozitol trifosfat - diacilglicerol şi
creşterea consecutivă a concentraţiei intracelulare de calciu. Astfel este explicată contracţia
muşchiului neted. În alte ţesuturi stimularea AT1 determină inhibarea adenilat ciclazei, cu
scăderea cantităţii de AMPc.
Angiotensina II determină arterioloconstricţie, fiind practic cel mai puternic agent
presor endogen (de cca 40 de ori mai puternic decât noradrenalina). Efectul este atât direct, cât
şi prin creşterea influenţei simpatice vasomotorii. La nivel corticosuprarenal, angiotensina II
stimulează direct sinteza de aldosteron, contribuind astfel la reglarea echilibrului
hidroelectrolitic şi, odată în plus, a tensiunii arteriale. La nivel renal angiotensina II determină
vasoconstricţie (creşte presiunea intraglomerulară), creşterea reabsorbţiei de sodiu în tubul
contort proximal şi inhibarea secreţiei de renină. Angiotensina II stimulează ingestia de apă
(efect dipsogen) şi stimulează secreţia de ACTH şi vasopresină.
În afara sistemului renină – angiotensină cu funcţie endocrină, există astfel de sisteme şi
la nivel local, tisular. Astfel, angiotensina II este factor mitogen pentru celulele musculare
cardiace şi vasculare, contribuind, dacă este prezentă în exces, la procesul de remodelare
vasculară şi miocardică şi favorizând hipertrofia ventriculului stâng.
Influenţarea prin medicamente a sistemului renină – angiotensină se face în scopul
scăderii efectelor nefavorabile ale excesului de angiotensină II. Astfel, efectele angiotensinei II
sunt scăzute (direct sau indirect) prin: b blocante (de tip Propranolol, Atenolol, Metoprolol, etc)
– care inhibă secreţia de renină la nivelul aparatului juxtaglomerular prin blocarea receptorilor b1
adrenergici; prin inhibitori ai enzimei de conversie (Captopril, Enalapril, etc) care scad rata de
transformare a angiotensinei I în angiotensină II; prin antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensina II – Saralazina antagonist neselectiv, şi sartanii (Losartan, Valsartan, etc)
antagonişti selectivi AT1, care blochează specific acţiunile angiotensinei II.
Toate aceste medicamente au efect hipotensor şi sunt utilizate în tratamentul
hipertensiunii arteriale (mai puţin saralazina – utilizată rar doar pentru diagnosticul
hipertensiunii arteriale cu activitate reninică plasmatică crescută) (a se vedea 46.
Antihipertensivele).

30.4. Monoxidul de azot

 Monoxidul de azot – NO - , cunoscut şi sub denumirea de factor endotetial relaxant sau
endothelial derived relaxing factor – EDRF, este sintetizat în celulele endoteliului vascular şi în
alte celule (neuroni, plachete, celule pancreatice beta, macrofage, neutrofile). În general NO este
produs prin transformarea argininei în citrulină sub influenţa unor enzime numite monoxid de
azot (NO) sintetaze (NOS).
Monoxidul de azot format de endoteliul vascular acţionează paracrin, provocând
vasodilataţie marcată, inhibând funcţiile plachetare şi împiedicând proliferarea celulelor
musculare netede vasculare. La nivel molecular a fost descrisă o stimulare a guanilat ciclazei, cu
creşterea cantităţii de GMPC.
Acţiunea vasodilatatoare a acetilcolinei, ATP-ului, bradikininei se exercită prin
intermediul monoxidului de azot. De asemenea, nitraţii organici formează în organism monoxid
de azot, responsabil de acţiunea lor vasodilatatoare.
Monoxidul de azot, a cărui sinteză este indusă în macrofage şi neutrofile de către unele
citokine, contribuie la citotoxicitatea acestor celule faţă de tumori, germeni bacterieni şi virusuri.

30.5. Endotelina

Endotelinele, numite şi factor vasoconstrictor endotelial, sunt peptide produse în

organism plecând de la precursori polipeptidici (preproendoteline) care sunt tranformaţi în
proendoteline şi apoi în endoteline sub acţiunea enzimei de conversie a endotelinei. Actual au
fost identificate 3 izopeptide de acest tip numite endotelina 1 – 3 (ET-1 – 3). Enzima de
conversie a endotelinei se găseşte la nivelul a numeroase structuri ale oraganismului (celule
endoteliale vasculare, sistem endocrin, sistem nervos, aparat de reproducere, etc.). La nivelul
vaselor sanguine endotelina produce vasoconstricţie, prin acţiune asupra musculaturii netede
vasculare, precedată, în anumite condiţii, de vasodilataţie datorată eliberării de monoxid de azot.
Efectul vasoconstrictor al endotelinei este mult mai intens decât cel al noradrenalinei (de
aproximativ 100 de ori). Pe lângă efectele vasculare endotelinele mai produc creşterea
contractilităţii miocardice, bronhoconstricţie şi constricţie traheală, contracţia musculaturii
intestinale, contracţia uterului, eliberare de hormon natriuretic atrial, proliferarea celulelor
musculare netede, etc. De asemenea, endotelinele au un rol important în procesele de
organogeneză (mai ales în formarea aparatului respirator şi cardiovascular).
Efectele endotelinelor sunt datorate acţionării unor receptori specifici. Sunt descrise 3
subtipuri de receptori endotelinici notaţi ETA-C. ETA sunt cuplaţi cu proteine Gs şi Gq şi la nivel
vascular produc vasoconstricţie. ETB sunt cuplaţi cu proteine Gi sau Gq şi la nivel vascular
produc vasodilataţie prin creşterea formării şi eliberării de monoxid de azot sau a diferite
prostaglandine.
Afinitatea diferitelor endoteline pentru subtipurile receptoare este diferită. De asemenea,
distribuţia tisulară a diferitelor subtipuri receptoare este foarte diferită.
Bosentanul este un antagonist al receptorilor endotelinei de tip ETA şi ETB, având o
afinitate mai mare pentru receptorii ETA. Medicamentul este aprobat pentru utilizare terapeutică
în hipertensiunea arterială pulmonară primitivă şi în hipertensiunea arterială pulmonară asociată
cu sclerodermie, fără patologie interstiţială semnificativă asociată. Administrat la gravide poate
determina malformaţii congenitale.
 31. Glucocorticoizii şi mineralocorticoizii

Corticosuprarenala secretă glucocorticoizii în zona fasciculata a glandei,

mineralocorticoizii, din zona glomerulosa şi hormonii sexuali din zona reticularis. Secreţia
corticosuprarenală de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi este controlată sistemul
hipotalamo-hipofizar prin intermediul corticotrofinei şi al hormonului de eliberare a
corticotrofinei. În continuare vor fi prezentate modalităţile de influenţare farmacologică a
acestui sistem prin hormoni folosiţi ca medicament, analogi ai hormonilor şi medicamente
care influenţează activitatea acestor hormoni.

31.1. Glucocorticoizii

Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali naturali şi analogi de sinteză ai

acestora, cu acţiuni importante asupra metabolismului glucidic şi proteic şi cu proprietăţi
antiinflamatorii marcate.
Principalul glucocorticoid natural este hidrocortizonul sau cortizolul. Cortizonul se
produce în cantităţi mici în organism.
Secreţia de glucocorticoizi este controlată de sistemul hipotalamohipofizar prin
intermediul corticotrofinei şi al hormonului de eliberare a corticotrofinei. Glucocorticoizii în
exces inhibă secreţia celor 2 hormoni, ceea ce are drept rezultat micşorarea secreţiei de
hidrocortizon; deficitul de glucocorticoizi stimulează secreţia de hormon eliberator al
corticotrofinei şi de corticotrofină.
Atât hormonii naturali cât şi o serie de analogi de sinteză ai acestora prezintă o
multitudine de efecte asupra organismului manifestate mai ales dacă se administrează doze
mai mari decât cele fiziologice, numite de obicei doze farmacologice.
Glucocorticoizii au efecte antiinflamatorii intense, indiferent de stimulul provocator
al inflamaţiei – agenţi fizici, chimici sau biologici (infecţii, reacţii alergice), fiind activi în
toate fazele inflamaţiei: exsudativă, necrotică, proliferativă. Se acumulează în ţesutul
inflamat, inhibă migrarea leucocitelor şi procesul de fagocitoză, stabilizează capilarele şi le
împiedică permeabilizarea, scad formarea edemului local şi menţin reactivitatea vaselor la
catecolamine. În fazele târzii ale inflamaţiei, fenomenele de regenerare sunt întârziate – scade
numărul şi proliferarea fibroblaştilor, formarea colagenului este perturbată, proliferarea
capilarelor este limitată.
Glucocorticoizii au efecte antialergice marcate indiferent de stimulul provocator.

1
Sunt eficace şi în combaterea unor manifestări alergice, prin efectul imunosupresor şi
acţiunea antiinflamatorie. Pot fi inhibate reacţii de tip anafilactic, reacţii prin complexe imune
circulante, reacţii de tip întârziat (reacţia la tuberculină, rejetul grefelor, teste de
hipersensibilitate întârziată in vitro). Glucocorticoizii deprimă predominant imunitatea
mediată celular; inhibă eliberarea de către limfocitele T activate a interleukinei 2 şi acţiunea
acesteia de stimulare a limfocitelor T activate şi posibil a limfocitelor citotoxice; inhibă
eliberarea interleukinei 1 şi a factorului de necroză tumorală de către monocitele activate prin
antigen; micşorează proliferarea limfocitelor T şi inhibă inflamaţia generată de reacţia
antigen-anticorp. O contribuţie majoră la efectul antialergic o are şi acţiunea antiinflamatorie.
Glucocorticoizii au proprietăţi limfolitice: produc tulburări metabolice la nivelul
celulelor limfatice, cu diminuarea sintezei proteice, dezintegrarea nucleului şi revărsarea
citoplasmei. Sunt mai vulnerabile limfocitele din zona corticală a timusului, foliculii
germinativi ai ganglionilor limfatici şi ai splinei şi limfocitele circulante. Limfocitele
sensibilizate sunt puţin influenţate. Glucocorticoizii provoacă limfopenie evidentă dar
trecătoare datorată, în mare parte, redistribuirii acestor elemente figurate din sânge către
ţesutul limfoid. Sub acţiunea glucocorticoizilor scade numărul monocitelor, eozinofilelor şi
bazofilelor din sânge, datorită redistribuirii şi creşte numărul neutrofilelor, atât prin creşterea
trecerii din măduva hematopoietică către sânge, cât şi prin micşorarea migrării dinspre sânge
spre ţesuturi. Leucocitoza poate pune uneori probleme dificile de diagnostic. Creşte şi
numărul hematiilor precum şi concentraţia hemoglobinei; durata vieţii hematiilor este
prelungită.
Glucocorticoizii au acţiuni metabolice importante, fiind esenţiali pentru menţinerea
homeostaziei în condiţii de criză. Sunt indispensabili pentru conservarea homeostaziei
glucidice, asigurând menţinerea glicemiei fiziologice şi aprovizionarea normală a creierului
cu glucoză. Favorizează gluconeogeneza pe seama aminoacizilor şi scad utilizarea tisulară a
glucozei. Stimulează glicogenogeneza hepatică şi musculară şi favorizează lipoliza prin
desfacerea trigliceridelor din ţesutul adipos sub influenţa catecolaminelor, glucagonului,
hormonului de creştere şi hormonilor tiroidieni; în schimb creşterea reactivă a secreţiei de
insulină (ca răspuns la tendinţa de hiperglicemie), stimulează lipogeneza favorizând
depunerea de grăsimi şi redistribuirea caracteristică a ţesutului adipos, cu depunere
tronculară, la nivelul gâtului şi al nivelul feţei, cu respectarea membrelor. Catabolismul
proteic este crescut la nivelul muşchilor, oaselor, pielii, ţesutului conjunctiv, ţesutului limfoid.
Sinteza proteică este mărită în ficat.
În afara acestor acţiuni metabolice, de tip glucocorticoid, hidrocortizonul are şi efecte
de tip mineralcorticoid, determinând retenţie hidrosalină şi excreţie urinară de ioni de potasiu
şi protoni, prin stimularea reabsorbţiei tubulare a Na+ şi a secreţiei (prin schimb) de K+ şi H+.
Concentraţiile fiziologice de hidrocortizon condiţionează funcţia renală normală, îndeosebi
filtrarea glomerulară şi eliminarea excesului de apă.
Glucocorticoizii acţionează la nivelul unor receptori specifici care fac parte din
categoria receptorilor nucleari (a se vedea 1. Farmacodinamia generală). Receptorii au o
porţiune specifică conferită de 3 domenii funcţionale: domeniul de legare a moleculelor de
glucocorticoizi, domeniul prin care receptorul activat se leagă de ADN şi domeniul de reglare
a transcripţiei genice. Receptorul, situat în citoplasmă, este menţinut în stare inactivă prin
asocierea cu două proteine de şoc termic – HSP 90 şi HSP 70 (heat shock protein) şi o
proteină din familia imunofilinelor (imunofilină 56 kDa). HSP 90 favorizează legarea
glucocorticoizilor; fixarea hormonului de receptor determină desfacerea proteinelor de şoc
termic şi a imunofilinei. Complexul glucocorticoid-receptor intră în nucleu şi se fixează de
ADN la nivelul unui situs specific denumit element care răspunde la glucocorticoid – GRE
(glucocorticoid responsive element). Complexul hormonreceptor acţionează asupra unor gene
reglând activitatea ARN–polimerazei, enzimă responsabilă de iniţierea transcripţiei şi

2
formarea de ARN mesager. Reglarea pozitivă a unor gene de către glucocorticoizi determină
sinteza de proteine enzimatice şi alte proteine importante pentru metabolismul celular.
Lipocortina, o proteină sintetizată sub acţiunea glucocorticoizilor, inhibă funcţia
fosfolipazei A2, enzimă responsabilă de iniţierea cascadei metabolice a acidului arahidonic,
cu formarea de eicosanoide – prostaglandine (PG) şi leucotriene (LT) – şi de sinteza PAF.
Atât eicosanoidele, cât şi PAF sunt metaboliţi proinflamatori, împiedicarea formării lor, având
efect antiinflamator.
Instalarea lentă a efectelor glucocorticoizilor se explică prin complexitatea mare a
mecanismului de acţiune. În condiţii clinice, efectele sunt vizibile după 2-8 ore de la
administrare.
Ajuns în sânge, hidrocortizonul se fixează de proteine în proporţie de peste 90%.
Legarea se face, în primul rând, de o globulină specifică (CBG – corticosteroid binding
globulin), faţă de care are o afinitate mare. Când concentraţia hormonului creşte, depăşind
capacitatea sediilor de legare de pe globulină, fixarea se face, în continuare, de o albumină,
faţă de care afinitatea este mică, dar care are o capacitate de legare mare. Forma liberă este
singura activă. Metabolizarea hidrocortizonului se produce predominant în ficat; rezultă
derivaţi hidroxilaţi care se elimină prin urină, în parte sub formă conjugată.
Terapeutic, glucocorticoizii se pot folosi ca medicaţie de substituţie în insuficienţa
corticosuprarenală şi ca agenţi farmacologici în multiple afecţiuni în principal datorită
proprietăţilor antiinflamatorii şi antialergice.
Insuficienţa corticosuprarenală cronică sau boala Addison, produsă prin distrugerea
treptată a ţesutului glandular (datorată unor procese autoimune, infecţiei, cancerului) este
caracterizată prin deficitul de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi. Pentru tratament se folosesc
cortizonul sau hidrocortizonul, glucocorticoizi naturali, care substituie secreţia insuficientă. În
majoritatea cazurilor este necesară şi asocierea unui mineralcorticoid.
Insuficienţa corticosuprarenală acută poate apărea pe un fond de insuficienţă cronică,
fiind precipitată de stress; situaţia, care are caracter de urgenţă, impune folosirea unor doze
mari de preparate de hidrocortizon injectabile intravenos.
Glucocorticoizii sunt larg folosiţi pentru efectele antiinflamator şi antialergic.
Dozele necesare sunt în general mai mari decât cele corespunzătoare secreţiei fiziologice.
Beneficiul terapeutic are caracter simptomatic şi paliativ. Cortizonii nu vindecă, ci atenuează
reacţiile la agentul cauzal, evitând sau întârziind leziunile biochimice şi prevenind
complicaţiile fibrotice.
Efectul antiinflamator poate fi util în unele boli reumatice severe. În poliartrita
reumatoidă cortizonii atenuează inflamaţia sinovială şi ameliorează funcţia articulaţiilor. Sunt
indicaţi în cazurile grave, invalidante, rebele la alte tratamente. (a se vedea 70.
Medicamentele cu acţiune specifică în poliartrita reumatoidă). Alte indicaţii sunt reprezentate
de cazurile grave de reumatism poliarticular acut care nu răspund la salicilaţi şi/sau care
interesează inima, de lupusul eritematos diseminat acut, poliserozita lupică, nefrita lupică,
lupusul nervos central, ca şi alte colagenoze – polimiozită, poliarterită nodoasă, arterită
temporală, granulomatoză Wegener. Medicaţia cortizonică este utilă şi pentru combaterea
artritei acute gutoase.
Glucocorticoizii sunt indicaţi în necroza hepatică subacută, în hepatita cronică activă
severă, în formele grave de hepatită alcoolică, în unele cazuri de ciroză şi în formele grave de
ileită şi colită ulceroasă. Mai pot fi utilizaţi în glomerulonefrita rapid progresivă şi în cazuri
selecţionate de sindrom nefrotic.
Medicaţia cortizonică este utilă în cazuri selecţionate de infecţii - infecţiile grave
însoţite de şoc, unele cazuri de tromboflebită toxică, febra tifoidă cu complicaţii viscerale
severe, formele grave de tuberculoză pulmonară acută, anumite cazuri de tuberculoză a
seroaselor şi meningită tuberculoasă - unde acţionează favorabil prin creşterea rezistenţei

3
organismului şi prin efectul antiinflamator. Antibioticele şi chimioterapicele
antiinfecţioase specifice trebuie administrate obligatoriu. În encefalitele virale acute
glucocorticoizii pot atenua inflamaţia şi reduc edemul cerebral.
Glucocorticoizii se pot folosi în tratamentul unor reacţii alergice grave. În şocul
anafilactic, după injecţia de adrenalină, care rezolvă situaţia de urgenţă, se injectează
intravenos un preparat cortizonic, care preia controlul simptomelor după un interval de 2 ore
(necesar începerii efectului glucocorticoid). Starea de rău astmatic şi formele severe de astm
bronşic, rebele la alte tratamente, necesită administrarea de doze mari de cortizoni (a se vedea
50.5 Glucocorticoizii în astmul bronşic). Dermatozele alergice grave de tip boala serului –
sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică – beneficiază de tratament cortizonic. În
rinita alergică severă, cu edem mare al mucoasei nazale, se pot utiliza glucocorticoizi
administraţi oral, ca şi preparate locale. Reacţiile alergice grave la medicamente pot fi tratate
de asemenea de cortizoni. Pentru profilaxia rejetului de grefă, se folosesc doze mari de
glucocorticiozi imediat înaintea şi după transplantele de organe (rinichi, inimă), continuând
apoi timp îndelungat cu doze de întreţinere.
Anemia hemolitică imună şi formele grave de purpură trombocitopenică idiopatică
reprezintă alte indicaţii.
Glucocorticoizii pot fi utili pentru prevenirea naşterii premature, în scopul realizării
maturării pulmonare şi al producerii fiziologice de surfactant. În acest fel administrarea la
mamă a unui preparat cortizonic, care trece în proporţie mare prin bariera placentară
(dexametazona), realizează profilaxia sindromul de detresă respiratorie la noul-născut
prematur.
Corticoizii, în aplicaţie locală sau pe cale sistemică, sunt larg folosiţi într-o serie de
boli oftalmologice cu componentă inflamatorie sau/şi alergică.
Cortizonii sunt de mare utilitate în tratamentul afecţiunilor dermatologice – exeme de
contact, exeme lichenificate, dermatită atopică, psoriazis, lichen plan, lupus eritematos
diseminat. Ei pot fi folosiţi în aplicare locală sau, în cazurile grave, pe cale sistemică.
Hidrocortizonul şi alţi glucocorticoizi pot ameliora starea bolnavilor cu şoc-colaps.
În acest caz intervine proprietatea fiziologică de susţinere a organismului în condiţii de stress,
dar şi unele acţiuni farmacologice, proprii dozelor mari: protejarea endoteliului capilar şi
menţinerea reactivităţii vaselor la catecolamine, stabilizarea membranelor celulare şi
lizozomale, împiedicarea formării unor metaboliţi toxici, protejarea faţă de acţiunea nocivă a
endotoxinelor.
La bolnavii cu tumoră cerebrală şi hipertensiune intracranină, dozele mari de
glucocorticoizi, injectate intravenos, favorizează ieşirea din comă, acţionând prin diminuarea
edemului cerebral.
Datorită proprietăţii limfolitice, glucocorticoizii sunt utili în leucemia acută la copii
şi în limfoamele maligne. În leucemie tratamentul se începe cu doze mari (obişnuit în
asociaţie cu vincristina), ceea ce permite inducerea remisiunii.
Dozarea glucocorticoizilor urmăreşte realizarea eficacităţii terapeutice cu reacţii
adverse minime şi evitarea corticodependenţei. În situaţii care nu pun viaţa în pericol, se
începe cu doze mici, care se cresc progresiv până la obţinerea unui beneficiu terapeutic
convenabil. În continuare, doza se reduce treptat până la reapariţia simptomelor, stabilind
doza minimă de întreţinere. În cazurile grave tratamentul se începe cu doze mari, în scopul
controlului rapid al situaţiei, apoi dozele se reduc progresiv până la doza de întreţinere.
Dozele mari administrate pe durată scurtă (cel mult o săptămână) sunt de regulă lipsite de
nocivitate, dar riscurile cresc pe măsura prelungirii administrării. Dozele de întreţinere trebuie
administrate într-o singură priză zilnică, dimineaţa, încercând eventual o schemă alternativă
(administrare o dată la 2 zile). În condiţiile obţinerii efectului dorit se încearcă oprirea treptată
a medicaţiei. Întreruperea bruscă a tratamentului îndelungat poate declanşa fenomene de

4
insuficienţă suprarenală.
Glucocorticoizii sunt o grupă de medicamente greu de mânuit din cauza frecvenţei
mari a reacţiilor adverse, ca şi din cauza riscului de dezvoltare a corticodependenţei.
Dintre reacţiile adverse cele mai frecvente pot fi amintite: retenţia hidrosalină cu sau
fără hipokaliemie, hipertensiunea arterială, tulburările psihotice (mai ales la doze mari),
hiperglicemia, tulburările gastrointestinale. Reacţiile adverse cronice depind de doza şi de
durata tratamentului şi se manifestă prin simptome de tip Cushing iatrogen şi/sau prin
fenomene de insuficienţă suprarenală (relevante clinic în anumite condiţii).
Glucocorticoizii utilizaţi terapeutic în doze mari, timp îndelungat pot produce
fenomene de hipercorticism exogen. Aspectul bolnavului sugerează un sindrom Cushing
iatrogen: redistribuirea ţesutului adipos la trunchi şi faţă, pilozitate, acnee, insomnie,
creşterea apetitului. Mai pot apărea obezitate, diabet, osteoporoză, oboseală musculară; creşte
tensiunea arterială, se produc edeme. La copil este întreruptă creşterea. Tratamentul trebuie
întrerupt încă de la primele semne de hipercorticism, cu excepţia situaţiilor când medicaţia
cortizonică este indispensabilă supravieţuirii.
Corticoterapia sistemică poate realiza niveluri plasmatice mari, cu acţiune inhibitorie
asupra sistemului hipotalamo-hipofizar, determinând micşorarea secreţiei factorului de
eliberare a corticotrofinei şi a secreţiei de corticotrofină. Consecutiv apare insuficienţa
funcţională a corticosuprarenalelor, cu fenomene de hipocorticism endogen. Inhibarea
hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenală apare după primele zile de tratament, dar este
relevantă clinic, de regulă, după mai mult de 3 săptămâni de tratament cu doze mari. Cu
timpul se poate produce hipotrofia sau atrofia corticosuprarenalei cu insuficienţă glandulară
ireversibilă.
Insuficienţa corticosuprarenală iatrogenă, obişnuit mascată prin corticoterapie,
poate deveni manifestă în caz de agresiuni – infecţii, traumatisme, intervenţii chirurgicale,
anestezie generală – care solicită corticosuprarenala; simptomatologia este evidentă atât în
timpul tratamentului cu doze mici de glucocorticoizi, cât şi timp de săptămâni sau luni după
oprirea acestuia. Întreruperea bruscă a corticoterapiei de lungă durată poate declanşa
fenomene de insuficienţă suprarenală; bolnavul devine corticodependent nu din cauza bolii
care necesită terapie cortizonică, ci din cauza insuficienţei corticosuprarenale induse.
Prevenirea insuficienţei corticosuprarenale se realizează prin indicarea corectă a
corticoterapiei şi prin evitarea tratamentului prelungit cu doze mari.
În cursul tratamentului cu glucocorticoizi scade apărarea organismului la infecţii
precum şi capacitatea de localizare a acestora din cauza efectului antiinflamator şi
imunosupresor. Sunt inhibate reacţia inflamatorie, acumularea macrofagelor, fagocitoza,
reacţia febrilă, ca şi procesele de reparare a ţesuturilor lezate, prin proliferare celulară şi
cicatrizare. În condiţii clinice, sub tratament cortizonic creşte frecvenţa şi gravitatea
diferitelor infecţii bacteriene, virale, micotice şi parazitare. Astfel, infecţii bacteriene
localizate se pot generaliza. În general, corticoterapia este contraindicată în toate infecţiile
bacteriene şi micotice, care nu pot fi controlate prin tratament specific, ca şi în unele viroze în
evoluţie – îndeosebi herpesul şi zona zoster cu manifestări oculare. Dacă survine o infecţie în
timpul tratamentului cortizonic, este obligatorie instituirea tratamentului antiinfecţios specific
şi mărirea dozei de hormon (ţinând seama că infecţia generează o stare de stress). Vaccinarea
în timpul corticoterapiei este interzisă.
În cursul tratamentului cu doze mari de glucocorticoizi administraţi timp îndelungat,
se pot dezvolta ulcere gastrice sau duodenale. Ulcerul este mai frecvent la bolnavii
reumatici, care primesc asociat antiinflamatorii nesteroidiene. Dezvoltarea ulcerului
cortizonic este consecinţa scăderii rezistenţei mucoasei la agresiunea clorhidropeptică prin
inhibarea proliferării celulelor epiteliale şi diminuarea barierei mucoase (blocarea sintezei de
prostaglandine la nivelul mucoasei gastrice) şi creşterea secreţiei de acid clorhidric. Leziunea

5
are un aspect caracteristic – ulcerul este moale, fără fenomene inflamatorii, cu tendinţă mică
la fibroză. În general, cortizonii sunt contraindicaţi în boala ulceroasă (atunci când nu sunt
indispensabili), pe care o pot activa sau agrava. La nevoie se asociază un inhibitor al secreţiei
gastrice – un H2-blocant.
Osteoporoza este o complicaţie relativ frecventă şi uneori severă favorizată de
tratamentul prelungit (mai mult de 1 an), vârsta înaintată, starea de postmenopauză, regimul
sărac în proteine şi în calciu, poliartrita reumatoidă şi alte afecţiuni însoţite de osteoporoză,
imobilizarea prelungită la pat. Sunt interesate îndeosebi coastele şi vertebrele, care au o
structură trabeculară accentuată. Uneori se produc tasări şi fracturi. La producerea
osteoporozei contribuie creşterea proceselor de catabolizare a matricei proteice osteoide,
scăderea absorbţiei intestinale a calciului şi mărirea eliminării sale urinare, inhibarea
activităţii osteoblaştilor (prin acţiune directă a cortizonilor), stimularea osteoclaştilor. Pentru
profilaxia osteoporozei cortizonice se recomandă folosirea de doze cât mai mici, evitarea
preparatelor cu efect de lungă durată, o dietă bogată în proteine şi menţinerea activităţii
fizice; de asemenea se pot administra vitamină D, calcitonină, bifosfonaţi, estrogeni (la
femeia în menopauză). La copii, cortizonii inhibă maturarea osoasă şi pot întârzia sau opri
creşterea. Acest efect poate fi minimalizat prin mărirea intervalului între doze (atunci când
este posibil).
Muşchii pot fi de asemenea afectaţi, ca urmare a creşterii catabolismului proteic -
"miopatia cortizonică", cu atrofia masei musculare mai ales la coapse şi braţe. Bolnavii se
plâng de oboseală musculară şi slăbiciune în extremităţi.
La nivelul pielii pot apărea striuri şi vergeturi, telangiectazii, echimoze, leziuni
purpurice, fenomene atrofice de tip senil. Aceste tulburări sunt mai frecvente în condiţiile
aplicării locale prelungite de preparate cortizonice pentru uz dermatologic.
Diabetul steroidic de novo este de obicei uşor şi reversibil la oprirea medicaţiei;
poate fi evitat printr-o dietă bogată în proteine şi săracă în glucide şi lipide, atunci când se
face un tratament cortizonic prelungit. Diabetul latent poate fi activat; diabetul manifest
reprezintă o contraindicaţie relativă - glucocorticoizii se pot administra la nevoie cu
reevaluarea tratamentului antidiabetic, pentru a menţine glicemia sub control.
Glucocorticoizii naturali, mai puţin cei de sinteză, favorizează retenţia hidrosalină şi
pot creşte presiunea arterială. Aceste acţiuni – de tip mineralcorticoid – sunt dezavantajoase
în prezenţa hipertensiunii arteriale şi a insuficienţei cardiace şi impun dietă hiposodată.
Pierderea de potasiu poate determina hipokaliemie, însoţită uneori de alcaloză (datorită
eliminării simultane de ioni de hidrogen).
Stimularea sistemului nervos central se poate manifesta prin stări de excitaţie,
insomnie, tulburări psihotice – accese de tip maniacal, stări confuzionale şi onirice. Rareori se
produc convulsii. La bolnavii cu antecedente psihotice se recomandă evitarea administrării
glucocorticoizilor, ţinând seama de posibilitatea reactivării tulburărilor psihice.
Preparatele cortizonice pot determina creşterea presiunii intraoculare prin
diminuarea drenării umorii apoase. Fenomenul poate apărea după câteva săptămâni, în
condiţiile aplicării locale, sau după luni sau ani de tratament sistemic şi este de obicei
reversibil la oprirea tratamentului. Glucocorticoizii trebuie evitaţi la bolnavii cu glaucom. O
altă complicaţie este cataracta subcapsulară posterioară, care apare uneori după tratament
îndelungat şi este mai frecventă la copii. Cataracta steroidică este de obicei ireversibilă.
Informaţiile privind riscurile fetale ale glucocorticoizilor sunt sărace. În general, se
apreciază că prescrierea acestei medicaţii la femeile însărcinate impune prudenţă, mai ales în
primul trimestru. Nou-născutul trebuie supravegheat cu atenţie dacă mama a primit doze mari
de cortizoni în timpul sarcinii, pentru a decela eventualele semne de insuficienţă suprarenală.
Mamele obligate să ia glucocorticoizi în doze mari nu trebuie să alăpteze, deoarece hormonii
trec în lapte şi pot afecta funcţia corticosuprarenalei sugarului; de asemenea pot inhiba

6
creşterea.
Utilizarea terapeutică a glucocorticoizilor se face diferenţiat, în funcţie de
particularităţile de ordin farmacodinamic, farmacocinetic şi farmaceutic ale diferitelor
preparate. Compuşii disponibili actualmente cuprind un nucleu pregnan (steroid C 21), cu o
dublă legătură 4,5, o funcţie oxigen în poziţia 11, o grupare hidroxil în poziţia 17 alfa şi alta
în poziţia 21 (Fig. nr. 31.1.).

Fig. nr. 31.1. Structura de bază a cortizonului

Prezenţa unei duble legături 1,2 – în cazul compuşilor de tip Δ1-glucocorticoizi –

creşte efectul antiinflamator şi glucoreglator (dar nu pe cel de retenţie hidrosalină).
Substituirea 6 alfa-metil şi 9 alfa-fluor măresc potenţa privind toate efectele
glucocorticoizilor; 16 alfa-metilarea anulează practic efectul de tip mineralcorticoid. Existenţa
unor astfel de relaţii între structura chimică şi proprietăţile farmacologice a permis sinteza
unui număr important de glucocorticoizi de sinteză cu anumite particularităţi.
Din punct de vedere al potenţei antiinflamatorii, glucocorticoizii folosiţi terapeutic se
împart în 3 categorii;
- cu potenţă mică, unitate de doză 20-25 mg - cortizonul şi hidrocortizonul;
- cu potenţă medie, unitate de doză 4-5 mg - prednisonul, prednisolonul,
metilprednisolonul şi triamcinolona;
- cu potenţă mare, unitate de doză 0,75 mg - dexametazona şi betametazona.
Deşi potenţa este diferită, intensitatea de acţiune ca antiinflamatoare şi în ceea ce
priveşte efectul de tip glucocorticoid este practic aceeaşi pentru toate preparatele cortizonice.
În aceste condiţii, cunoaşterea potenţei este în mod special necesară atunci când se decide
schimbarea unui preparat cortizonic cu un altul cu potenţă diferită. Spre exemplu, un bolnav
care a fost tratat cu 100 mg hidrocortizon pe zi, care are unitatea de doză de 25 mg va
necesita o doză de 20 mg de prednison, care are unitatea de doză de 5 mg, pentru a se menţine
aceeaşi intensitate de acţiune.
Din punct de vedere al retenţiei hidrosaline se împart în:
– glucocorticoizi care au efect de retenţie hidrosalină marcat - cortizonul şi
hidrocortizonul;
– glucocorticoizi cu efect de retenţie hidrosalină slab - prednisonul,

7
 prednisolonul şi metilprednisolonul;
– glucocorticoizi fără efect de retenţie hidrosalină - triamcinolona,
dexametazona şi betametazona.
Steroizii naturali – cortizonul şi hidrocortizonul – care au întreg spectrul de acţiune al
hormonilor corticosuprarenali, sunt de ales ca medicaţie de substituţie în insuficienţa
suprarenală. De asemenea sunt avantajoşi în condiţii de şoc-colaps, unde acţiunea de
retenţie hidrosalină este favorabilă. Ei trebuie evitaţi în toate situaţiile în care retenţia
hidrosalină este dăunătoare – hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă. Steroizii de
sinteză, care au efect de retenţie hidrosalină slab sau nul, sunt avantajoşi în bolile inflamatorii
şi pot fi utilizaţi (cu grijă) la hipertensivi şi cardiaci.
În condiţii clinice efectul glucocorticoizilor se instalează relativ lent – apare după cel
puţin 2 ore de la administrare (chiar atunci când se injectează intravenos) şi este maxim
după circa 6 ore. Durata efectului diferă astfel:
– durată scurtă (timp de înjumătăţire de 8-12 ore) pentru cortizon şi
hidrocortizon;
– durată medie (timp de înjumătăţire 12-36 ore) pentru prednison, prednisolon,
metilprednisolon şi triamcinolonă;
– durată lungă (timp de înjumătăţire 36-54 ore) pentru dexametazonă şi
betametazonă.
În general steroizii cu durată de acţiune medie sunt mai avantajoşi pentru tratamentul
de durată, în afecţiuni inflamatorii şi alergice. Durata lungă de acţiune determină o deprimare
marcată a sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, deci risc mare de insuficienţă
suprarenală şi corticodependenţă – glucocorticoizii din această categorie nu sunt potriviţi
pentru tratamente prelungite.
Glucocorticoizii de tip 11-hidroxi: hidrocortizon, prednisolon, metilprednisolon,
triamcinolonă, dexametazonă, betametazonă sunt activi ca atare. Ei pot fi folosiţi atât în
administrarea sistemică cât şi topic – injecţii intraarticulare, unguente, loţiuni, colire, sprayuri
nazale, aerosoli pentru inhalaţie. Cortizonul şi prednisonul, care au o grupare ceto în poziţia
11, nu sunt activi ca atare. Ei devin eficace abia după ce sunt 11-hidroxilaţi enzimatic la
nivelul ficatului. De aceea ei pot fi folosiţi numai pe cale sistemică (fiind practic inactivi
local).
Cortizonul este un glucocorticoid fiziologic. Administrat oral ca medicament, se
absoarbe bine din tubul digestiv, realizând concentraţia plasmatică maximă după o oră de la
administrare. Injectat intramuscular, sub formă de suspensie, se absoarbe mai lent, realizând
concentraţia plasmatică maximă după 2-4 ore. În organism este transformat la nivelul ficatului
în hidrocortizon, forma activă biologic. Posedă toate acţiunile caracteristice hormonilor
naturali: acţiuni asupra metabolismului glucoproteic, acţiune de reţinere a sării şi apei, acţiune
antiinflamatorie. Este avantajos ca medicaţie de substituţie în insuficienţa corticosuprarenală,
în administrare internă. Se foloseşte ca atare şi sub formă de acetat (la oxidrilul din poziţia
21). În situaţiile în care nu este posibilă folosirea căii orale (de exemplu în gastroenterite
severe), se injectează intramuscular, sub formă de suspensie apoasă. Cortizonul este practic
inactiv în aplicaţii sau injecţii locale. Contraindicaţiile obişnuite nu sunt valabile sau au un
caracter relativ, în condiţiile tratamentului cortizonic în scop substitutiv.
Hidrocortizonul este principalul glucocorticoid fiziologic. Administrat oral, ca
medicament, se absoarbe bine, realizând concentraţia plasmatică maximă după 1 oră. Efectul
se menţine 8-12 ore. Are acţiune asupra metabolismului glucoproteic, acţiune antiinflamatorie
şi produce retenţie hidrosalină. Utilizarea este limitată la tratamentul de substituţie al
insuficienţei corticosuprarenale. Contraindicaţiile obişnuite nu sunt valabile sau sunt relative
în cazul tratamentului de substituţie. Hidrocortizonul acetat se foloseşte sub formă de
suspensie apoasă în injecţii locale. Se absoarbe lent, realizând un efect local prelungit. Este

8
indicat pentru efectul antiinflamator, în injecţii intraarticulare, intraligamentare,
periarticulare, epidurale, intrarahidiene, la nivelul ochiului – subconjunctival, intracamerular
sau retrobulbar, transtimpanic, intrasinuzal, submucos, în seroase. Injecţiile trebuie făcute în
condiţii de asepsie riguroasă. Contraindicaţiile sunt cele obişnuite pentru glucocorticoizi,
considerând absorbţia de la locul injecţiei. Există preparate de hidrocortizon acetat pentru
aplicaţii locale, de uz dermatologic şi oftalmologic. Hidrocortizonul sodiu succinat sau
hidrocortizonul hemisuccinat, ester la gruparea oxidril din poziţia 21, este un preparat
hidrosolubil (la pH alcalin). Se administrează intravenos în injecţii sau perfuzii, fiind de ales
în situaţiile de urgenţă. Este indicat în stările de şoc, edem laringian, insuficienţă respiratorie
acută, rău astmatic, edem pulmonar toxic, edem Quincke, encefalită acută, meningită acută,
criză addisoniană. În general, tratamentul este de scurtă durată, trecând, în continuare, dacă
este cazul, la administrarea orală a unui alt preparat cortizonic. Deoarece efectul se dezvoltă
în 2-6 ore, în anumite situaţii este necesară asocierea altor medicamente, cu acţiune rapidă –
de exemplu adrenalina în şocul anafilactic. Hidrocortizonul hemisuccinat este practic
ineficace local (devine activ numai după desfacerea metabolică a hidrocortizonului).
Administrarea hidrocortizonului timp scurt, chiar în doze foarte mari, nu provoacă
obişnuit reacţii adverse. Este necesară supravegherea glicemiei şi glicozuriei, iar în caz de
infecţii este obligatoriu tratamentul antibacterian potrivit. Contraindicaţiile sunt relative,
considerând riscurile mari legate de gravitatea afecţiunii tratate. Diabetul grav, ulcerul
evolutiv, psihozele, tuberculoza activă, unele infecţii virotice (varicelă, herpes corneean,
zona) impun evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc.
Prednisonul, Δ1-cortizonul, se obţine prin semisinteză din steroizi de origine vegetală.
Are o potenţă mai mare decât cortizonul şi hidrocortizonul, privind efectul antiinflamator şi
glucoreglator – 5 mg prednison au aceeaşi intensitate de acţiune ca 20 mg hidrocortizon şi 25
mg cortizon (administrate oral). Efectul de retenţie hidrosalină, de tip mineralcorticoid, este
slab. Durata de acţiune este ceva mai lungă decât cea a glucocorticoizilor naturali.
Prednisonul este practic ineficace topic. Se absoarbe bine din intestin. Timpul de înjumătăţire
plasmatic este de 3,6 ore. Forma activă în organism este prednisolonul, în care se transformă
în ficat. Prednisonul este larg folosit pentru efectele generale antiinflamator şi antialergic,
limfolitic, de susţinere a organismului în condiţii de criză. Reacţiile adverse şi
contraindicaţiile sunt cele obişnuite medicaţiei cortizonice. Datorită efectului mineralcorticoid
slab, dezavantajele care ar putea decurge din acesta sunt neglijabile. Prednisonul acetat are
aceleaşi proprietăţi ca prednisonul. Se administrează oral în aceleaşi doze.
Prednisolonul, Δ1-hidrocortizonul, are proprietăţi asemănătoare prednisonului, fiind
utilizat îndeosebi pentru efectul antiinflamator. Durata efectului este de 12-36 ore. Se
administrează oral, în aceleaşi doze. Este eficace şi în aplicaţii locale – preparate pentru uz
dermatologic sau oftalmologic. Prednisolonul acetat se administrează oral, se injectează
local – sub formă de suspensie sau se aplică la nivelul pielii sau ochilor – unguente sau colire.
Prednisolonul sodiu succinat şi prednisolonul sodiu fosfat sunt preparate hidrosolubile,
care pot fi administrate intravenos. Sunt de ales în situaţii de urgenţă.
Metilprednisolonul, derivat 6 alfa-metil al prednisolonului are aceleaşi proprietăţi ca
acesta. Potenţa este ceva mai mare, dozele echiactive fiind de 4 mg metilprednisolon şi 5 mg
prednisolon. Se administrează oral. Metilprednisolonul acetat se foloseşte sub formă de
suspensie apoasă. Injectat intramuscular profund se absoarbe lent, constituind un preparat cu
eliberare prelungită. Este avantajos pentru tratamente de durată relativ scurtă (câteva
săptămâni) – de exemplu în scopul depăşirii etapelor de agravare a bolii, în poliartrita
reumatoidă, astmul bronşic etc. Nu trebuie folosit timp îndelungat deoarece, datorită inhibării
permanente a sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, riscul insuficienţei
corticosuprarenalei şi al corticodependenţei este mare. Metilprednisolonul acetat poate fi
injectat şi local, în articulaţii şi periarticular, intralezional, în sinusuri. Metilprednisolonul

9
ciclopentilpropionat se utilizează în suspensie apoasă, injectat intramuscular ca preparat cu
eliberare prelungită. Metilprednisolonul sodiu succinat este hidrosolubil, administrându-se
în injecţii intravenoase sau intramusculare. Este de ales în situaţii de urgenţă.
Triamcinolona este derivatul 9 alfa-fluoro, 16 alfa-hidroxi al prednisolonului. Potenţa
este ceva mai mare, dozele echivalente fiind de 4 mg triamcinolonă şi 5 mg prednisolon. Este
practic lipsită de efecte de tip mineralcorticoid. Durata de acţiune este ceva mai mare decât
pentru prednisolon. Provoacă efectele nedorite şi are contraindicaţiile obişnuite medicaţiei
cortizonice. Riscurile legate de retenţia hidrosalină sunt neglijabile. S-a semnalat o frecvenţă
mai mare a fenomenelor de miopatie. Triamcinolona diacetat are proprietăţi similare
triamcinolonei. Se administrează oral, în aceleaşi doze. Sub formă de suspensie apoasă se
injectează intramuscular, având efect prelungit. Triamcinolona acetonid, în suspensie
apoasă, injectată intramuscular, are efect prelungit. Există şi preparate locale dermatologice –
unguente, creme, loţiuni – care conţin triamcinolonă acetonid. Triamcinolona hexaacetonid
se foloseşte sub formă de suspensie, îndeosebi în injecţii intraarticulare; efectul durează mai
mult de 2 luni. Poate fi injectată şi intralezional sau sublezional, în diferite afecţiuni cutanate
inflamatorii. În injecţie intramusculară are efect mai îndelungat decât triamcinolona acetonid.
Dexametazona este un glucocorticoid de sinteză cu potenţă mare – efectul
antiinflamator al unei doze de 0,75 mg este echivalent cu cel a 5 mg prednison. Nu provoacă
practic retenţie hidrosalină. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 3 ore. Are efect de lungă
durată – 36-54 ore – deprimând continuu funcţia hipotalamo–hipofizo–corticosuprarenală,
ceea ce face ca administrarea îndelungată să nu fie recomandabilă. Dexametazona este utilă ca
test diagnostic pentru hiperfuncţia corticosuprarenală – testul de supresie. Dexametazona
acetat în suspensie apoasă poate fi injectată local. Dexametazona sodiu fosfat este un
derivat hidrosolubil. Se injectează intravenos sau intramuscular, fiind indicată în cazurile care
necesită tratament cortizonic de urgenţă. După obţinerea efectului dorit se trece la calea orală.
Soluţia poate fi injectată şi local – intraarticular, intralezional sau în infiltraţii ale ţesuturilor
moi. Există şi preparate pentru uz oftalmologic şi dermatologic.
Betametazona un izomer al dexametazonei (cu substituent metil în poziţia 16 beta)
are proprietăţi similare acesteia. Se foloseşte ca atare sau sub formă de fosfat (cu o
disponibilitate mai bună pentru absorbţie), în administrare orală, în aceleaşi doze ca
dexametazona. Betametazona sodiu fosfat hidrosolubilă, se injectează intravenos sau
intramuscular, în urgenţe. Poate fi folosită şi în injecţii locale. Preparatele diprophos
suspensie injectabilă şi flosteron asociază betametzonă sodiu fosfat, care acţionează rapid şi
betametazonă dipropionat, respectiv acetat, care au acţiune de lungă durată (se menţine 3-5
săptămâni). Se injectează intramuscular sau intraarticular.

31.2. Corticotrofina şi tetracosactidul

Corticotrofina (adrenocorticotropic hormone – ACTH), este un hormon cu structură

peptidică secretat de celule corticotrofe ale hipofizei anterioare.
Secreţia de corticotrofină prezintă un ritm circadian, fiind maximă în primele ore ale
dimineţii şi minimă la începutul serii. Controlul activităţii secretorii a adenohipofizei este
realizat prin hormonul eliberator al corticotrofinei (corticotropin-releasing hormone - CRH),
care este produs de hipotalamus şi secretat în sistemul port hipofizar. Corticotrofina

10
stimulează secreţia de hidrocortizon, aldosteron şi steroizi androgeni, acţionând asupra unor
receptori membranari specifici. Aceasta are consecinţe stimulatoare asupra steroidogenezei
corticosuprarenale. Hormonii, formaţi în cantitate mare, sunt secretaţi (nu se pot depozita).
Utilizată terapeutic, efectele corticotrofinei se suprapun, în mare măsură, celor ale
hidrocortizonului, prin intermediul căruia acţionează. Aceasta explică proprietăţile metabolice
şi antiinflamatorii. Au fost descrise şi efecte în afara celor datorate stimulării
corticosuprarenalei: pigmentarea pielii (apare la doze mari şi se datoreşte stimulării
melanocitelor), lipoliza la nivelul ţesutului adipos (pentru dozele mari).
Corticotrofina, administrată oral, este inactivată de către sucurile digestive
(ineficacitatea orală este un dezavantaj în condiţii clinice). Se absoarbe lent de la locul
injecţiei intramusculare.
Hormonul este utilizat în scop diagnostic pentru testarea capacităţii secretorii a
corticosuprarenalei în boala Addison şi în hipopituitarism. Răspunsul corticosuprarenal se
măsoară prin dozarea corticosteroizilor în urină. Corticotrofina are indicaţiile terapeutice ale
glucocorticoizilor, constituind o modalitate de corticoterapie endogenă. Eficacitatea şi
intensitatea acţiunii sunt limitate de capacitatea secretorie a corticosuprarenalei.
Corticotrofina este folosită pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenale, când aceasta
este datorată hipopituitarismului. De asemenea, este indicată în diferite afecţiuni inflamatorii,
dar beneficiul terapeutic nu este superior celui obţinut prin cortizoni.
Reacţiile adverse sunt asemănătoare celor produse de medicaţia cortizonică. Curele
prelungite cu doze mari provoacă un sindrom Cushing iatrogen şi melanodermie. Retenţia
hidrosalină este frecventă şi reprezintă un dezavantaj la bolnavii cu hipertensiune arterială,
insuficienţă cardiacă şi la renali. Frecvenţa ulcerului este mai mică decât pentru cortizoni. De
asemenea, efectele nedorite legate de creşterea catabolismului proteic – osteoporoză, atrofia
pielii – sunt mai puţin importante, probabil datorită stimulării simultane a secreţiei de steroizi
androgeni, care au proprietăţi anabolizante. Riscul inhibării creşterii la copii este acelaşi ca şi
pentru glucocorticoizi.
Tratamentul prelungit cu corticotrofină provoacă inhibarea sistemului hipotalmo-
hipofizar, ca urmare a secreţiei excesive de hidrocortizon. Întreruperea bruscă a medicaţiei
poate declanşa fenomene de sevraj, care se manifestă prin simptome de insuficienţă
suprarenală. Aceasta se poate evita prin diminuarea treptată a dozelor şi creşterea intervalului
între doze, în vederea opririi tratamentului. Reacţiile adverse alergice sunt posibile. Au fost
semnalate cazuri rare de şoc anafilactic.
Tetracosactidul este o peptidă de sinteză, care cuprinde secvenţa primilor 24
aminoacizi din structura corticotrofinei naturale. Se foloseşte ca acetat, în injecţii
intramusculare sau intravenoase, pentru diagnosticul insuficienţei corticosuprarenale. Riscul
reacţiilor alergice este ceva mai mic decât pentru corticotrofina naturală. Preparate de
tetracosactid retard cuprind suspensii de tetracosactid acetat cu hidroxid de zinc. Se injectează
intramuscular, fiind indicate în afecţiuni reumatice inflamatorii, accesul de gută, colagenoze,
episoade acute ale sclerozei în plăci, sindrom dureros radicular, unele forme de epilepsie la
copii.

31.3. Mineralocorticoizii

11
 Mineralocorticoizii sunt hormoni suprarenali sau substituenţi de sinteză cu acţiuni
asupra metabolismului hidromineral. Hormonii stimulează reabsorbţia activă a ionilor de
sodiu din tubul contort distal şi tubul colector, ca şi secreţia tubulară concomitentă a ionilor
de potasiu şi ionilor de hidrogen, în schimbul sodiului reabsorbit. În condiţii de hiperfuncţie
corticosuprarenală se produce retenţie sodică, cu expansiunea lichidului extracelular.
Natriemia este normală sau uneori crescută, kaliemia este scăzută, există tendinţă la alcaloză,
urina este bogată în potasiu şi acidă. Presiunea arterială creşte, probabil datorită măririi
reactivităţii vaselor la catecolamine şi angiotensină. Administrarea de aldosteron sau alţi
mineralcorticoizi reproduce aceste fenomene. Cu timpul efectul de reţinere a sodiului dispare
şi echilibrul sodiului se reface, dar hipokaliemia persistă. În insuficienţa corticosuprarenală se
produce hiponatriemie, hiperkaliemie, scade volumul lichidului extracelular şi creşte volumul
intracelular. Presiunea arterială se micşorează bolnavul este astenic.
În afara efectelor renale, mineralocorticoizii (mai ales aldosteronul) produc
vasoconstricţie şi favorizează remodelarea miocardului, contribuind probabil la tulburările
funcţionale şi structurale ale vaselor inimii, care se dezvoltă în cursul hipertensiunii arteriale
şi insuficienţei cardiace.
Aldosteronul este este principalul mineralocorticoid; se formează în zona glomerulară
a corticosuprarenlei şi are acţiuni importante asupra echilibrului hidroelectrolitic. Reglarea
secreţiei se realizează în funcţie de volemie (variaţiile volumului circulant controlează
sistemul renină-angiotensină-aldosteron), de bilanţul sodic şi de bilanţul potasic.
Corticotrofina exercită un efect excitosecretorsupra aldosteronului.
Se poate folosi limitat în boala Addison când cortizonul sau hidrocortizonul (care au
efecte atât de tip glucocorticoid cât şi mineralcorticoidnu sunt suficienţi pentru a limita
pierderea de sodiu. Cazurile de hipoaldosteronism izolat sunt foarte rare.
Aldosteronul nu este practic utilizat ca medicament.
Dezoxicortonul acetat sau dezoxicorticosteronul, unul dintre hormonii
mineralcorticoizi, este puţin important fiziologic, deoarece are o potenţă mică în comparaţie
cu aldosteronul. Ca medicament injectat intramuscular, sub formă de soluţie uleioasă sau de
suspensie apoasă poate fi util în insuficienţa suprarenală acută (ca o suplimentare a injecţiilor
cu cortizon acetat). Este folosit limitat şi în insuficienţa suprarenală cronică. Mai poate fi
utilizat în stările de deshidratare marcată prin vomă, diaree, postoperator sau în toxicoza
sugarului.
Fludrocortizonul, 9 alfa-fluorohidrocortizonul, steroid de sinteză, are efecte de tip
mineralcorticoid puternice şi efecte de tip glucocorticoid moderate. Este indicat în
insuficienţa suprarenală cronică asociat cortizonului sau hidrocortizonului. Poate realiza
beneficii şi în hipotensiunea arterială esenţială sau în sindromul ortostatic. Fludrocortizonul
acetat, în suspensie, este recomandat pentru acţiunea antiinflamatorie, în injecţii peri- şi
intraarticulare şi sub formă de colire şi unguente oftalmice.

12
 32. Hormonii tiroidieni şi antitiroidienele

Tiroida este sursa principală pentru două categorii diferite de hormoni: tiroxina
(T4) şi triiodotironina (T3), implicaţi în procese de creştere şi dezvoltare şi calcitonina,
secretată de celulele parafoliculare C, hormon implicat în metabolismul fosfo-calcic. (a
se vedea 38.3. Calcitonina). Aceşti hormoni pot fi utilizaţi ca medicament şi există de
asemenea posibilitatea interferării farmacologice a activităţii lor.

32.1. Hormonii tiroidieni

Triiodotironina şi tetraiodotironina – aminoacizi iodaţi - se formează în

celulele foliculare active ale glandei, pornind de la tirozină. Iodul ionic necesar este
captat de celulele foliculare, prin intervenţia unui mecanism transportor, apoi oxidat, cu
formarea de radicali liberi (I+); aceştia iodează radicalii tirozil din constituţia
tiroglobulinei, realizând organificarea iodului. Oxidarea şi organificarea se realizează sub
acţiunea unei peroxidaze tiroidiene şi a apei oxigenate. Se formează monoiodotirozină şi
diiodotirozină care se pot cupla în cursul unor reacţii oxidative catalizate de peroxidaza
tiroidiană, formând tetraiodotrionină sau levotiroxină (T4) şi cantităţi mici de
triiodotironină sau liotironină (T3), cuprinse în tiroglobulină. În continuare, tiroglobulina
depozitată în foliculii glandulari suferă un proces de proteoliză în urma căruia se
eliberează T3, T4 şi iodotirozină.
Tetraiodotironina şi triiodotironina sunt metabolizate predominant în ficat,
suferind procese de deiodare, dezaminare oxidativă şi conjugare. Se elimină prin bilă iar
parte din metaboliţi sunt reabsorbiţi în circulaţia enterohepatică. Timpul de înjumătăţire
al T4 este de 7 zile la eutiroidieni, 3 zile la hipertiroidieni şi 14 zile la hipotiroidieni;
timpul de înjumătăţire al T3 este de 1-2 zile.
Iodocaptarea, sinteza şi eliberarea hormonilor sunt stimulate de tirotrofina
hipofizară (thyroid-stimulating hormone , thyrotropin - TSH). Secreţia de tirotrofină este
controlată de hormonul de eliberare a tirotrofinei (thyrotropin-releasing hormone -
TRH), produs de hipotalamus. Nivelul sangvin al hormonilor tiroidieni influenţează, de
asemenea, secreţia de tirotrofină, printr-un mecanism feedback negativ. Scăderea
cantităţii de iod din tiroidă determină creşterea iodocaptării în glandă; administrarea de
ioduri în exces o inhibă.
Iodarea tirozinei este împiedicată de o serie de tioamide antitiroidiene, ca şi de
sărurile de litiu. Hipertiroidismul accelerează şi hipotiroidismul încetineşte metabolizarea
hormonilor tiroidieni, modificându-le timpul de înjumătăţire plasmatică. Fenitoina,
carbamazepina, rifampicina cresc metabolizarea T4. Pătrunderea în celulele ţintă a
hormonilor tiroidieni este inhibată de propranolol, amiodaronă, substanţe iodate de
contrast şi corticosteroizi, iar conversia periferică a T4 în T3 este inhibată de tioamide,
amiodaronă şi substanţe iodate de contrast.
Hormonii tiroidieni stimulează creşterea şi dezvoltarea şi intervin în maturarea
sistemului nervos. Creşterea oaselor, ca şi procesul de osteoliză, sunt stimulate, iar
răspunsul la hormonul paratiroidian şi la calcitonină este favorizat.
Hormonii tiroidieni cresc metabolismul bazal – efect calorigen – şi măresc
consumul de oxigen al unor ţesuturi (miocard, diafragm, parenchim hepatic şi renal,
mucoasa gastrică). La doze mari determină creşterea activităţii unor enzime
microzomiale cu degajare sporită de căldură – ceea ce poate explica intervenţia în
termoreglare, respectiv hiperfuncţia tiroidiană în procesul de adaptare la frig. Prin
efectele calorigen şi de stimulare a creşterii şi dezvoltării pot fi explicate şi modificările
metabolismului proteic, glucidic şi lipidic. Hormonii tiroidieni favorizează sinteza
proteică (inclusiv sinteza unor proteine enzimatice), cresc absorbţia intestinală a glucozei
şi utilizarea sa tisulară, accelerează gluconeogeneza, şi metabolismul lipidic, cu mărirea
lipolizei, scăderea colesterolemiei şi micşorarea rezervelor de lipide. Necesarul de calorii
şi de vitamine, mai ales cele din complexul B, este mai mare. La nivelul cordului
provoacă tahicardie şi cresc forţa contractilă a miocardului, cu mărirea debitului sistolic
şi a debitului pe minut ca urmare a creşterii cerinţelor metabolice. Sistemul nervos este
stimulat, dozele mari de hormoni provocând iritabilitate, anxietate, hipereflectivitate,
hiperfuncţie simpatică. Inhibă secreţia de tirotrofină hipofizară – efect supresiv; acest
efect corespunde mecanismului fiziologic de autoreglare a funcţiei tiroidei.
Receptorii hormonilor tiroidieni sunt de tip nuclear şi se găsesc în cantităţi mari
în hipofiză, ficat, rinichi, miocard, muşchi striaţi, plămâni, intestin, creier. Afinitatea T3
pentru receptori este de 10 ori mai mare decât cea a T4. Complexul hormon tiroidian-
receptor acţionează în nucleu, legându-se de secvenţe specifice ale ADN-ului şi
modulând iniţierea transcripţiei anumitor gene. (a se vedea 1. Farmacodinamia generală)
Hipertiroidismul însoţit de guşă difuză – boala Graves-Basedow sau guşa toxică
difuză – este o afecţiune autoimună, care apare mai ales la adulţii tineri. La persoanele
mai în vârstă se poate dezvolta o altă formă de hipertiroidie – guşa toxică nodulară.
Simptomele hipertiroidismului sunt provocate de excesul de hormoni tiroidieni şi
constau, în principal, în nervozitate, nelinişte, pierdere ponderală, apetit crescut,
intoleranţă la căldură, tremor, tahicardie cu palpitaţii, diaree, oftalmopatie cu edem
periorbitar, palpebral şi exoftalmie.
Hipotiroidismul se datoreşte afectării primare a glandei tiroide sau lipsei
tirotrofinei (hipotiroidism secundar) sau a hormonului hipotalamic de eliberare a
tirotrofinei (hipotiroidism terţiar).
Hormonii tiroidieni sunt indicaţi, în principal, ca medicaţie de substituţie în
hipotiroidism.
Levotiroxina sodică substituie hormonul corespunzător şi asigură formarea
tisulară de triiodotironină. Efectul este maxim după 10 zile şi durează 2-3 săptămâni.
Alimentele micşorează biodisponibilitatea, uneori absorbţia fiind foarte redusă. Din acest
motiv, în mixedemul sever se folosesc forme injectabile. În hipotiroidism, doza uzuală
este de 1,7 mcg/kg/zi la adulţi. Tratamentul se face sub controlul plasmatic al tirotrofinei
şi al tiroxinei libere, a căror concentraţie plasmatică trebuie menţinută în limite normale.
Liotironina sodică are potenţă mai mare, efect mai rapid şi de durată mai scurtă
decât levotiroxina. Dozele echivalente sunt de 25 μg liotironină şi 100 μg levotiroxină.
Biodisponibilitatea după administrarea orală este de 95%. Efectul se instalează după 4-6
ore, este maxim după 1-2 zile şi se termină în circa 1 săptămână. Poate fi folosită pentru
tratamentul comei mixedematoase şi pentru supresia pe termen scurt a secreţiei de
tirotrofină, inclusiv în scop diagnostic.
Există preparate care asociază levotiroxină şi liotironină în proporţia cuprinsă
obişnuit în pulberea de tiroidă (4/1-5/1). Palpitaţiile sunt frecvente şi, uneori, supărătoare.
Tiroida pulbere este un preparat de origine animală, care cuprinde levotiroxină şi
liotironină. Doza medie uzuală este de 60 mg/zi la adult şi 4-10 mg/zi la copii, în funcţie
de vârstă. Preparatele brute şi extractele naturale de tiroidă sunt actualmente puţin
folosite deoarece au dezavantaje importante: efect biologic inegal (conţinutul în iod nu se
suprapune deplin celui în hormoni activi), compoziţie variată în levotiroxină şi liotironină
(ceea ce determină fluctuaţii nefiziologice ale liotironinei serice), prezenţa de impurităţi
proteice cu risc alergen.
Preparatele hormonale tiroidiene agravează cardiopatia ischemică şi pot provoca
sau agrava tulburările de ritm cardiac. Supradozarea hormonilor tiroidieni determină
fenomene de hipertiroidism ca: tahicardie, palpitaţii, intoleranţă la căldură, iritabilitate,
cefalee, creşterea temperaturii, sudoraţie, pierdere în greutate, diaree. Aceste simptome
impun oprirea tratamentului câteva zile, apoi reluarea cu doze mai mici. Nu trebuie
folosite aceste preparate hormonale la bolnavii cu insuficienţă cardiacă decompensată,
boală coronariană şi aritmii ectopice (ultimele 2 sunt contraindicaţii relative). Este
necesară multă prudenţă în caz de hipertensiune arterială, insuficienţă corticosuprarenală,
anorexie cu denutriţie, tuberculoză, diabet.
Protirelina - hormonul eliberator al tirotrofinei secretat de hipotalamus, la nivelul
hipofizei anterioare provoacă creşterea producţiei şi eliberării de tirotrofină şi prolactină.
Stimularea secreţiei de tirotrofină poate fi împiedicată de hormonii tiroidieni,
corticosteroizi sau somatostatină. Se folosesc preparate obţinute prin sinteză, administrate
intravenos, pentru diagnosticul disfuncţiilor tiroidiene. Ca reacţii adverse poate provoca
gust metalic, greaţă, hipertensiune arterială, nevoie de a urina, confuzie – în general
minore şi repede reversibile.
Tirotrofina este un hormon secretat de hipofiza antrioară, care controlează
stimulator funcţia tiroidei; acţionează la nivelul celulelor tiroidiene, crescând captarea
iodului, sinteza hormonilor tiroidieni şi eliberarea lor din coloid. În exces provoacă
hipertrofia, hiperplazia şi creşterea vascularizării glandei. Se poate utiliza ca medicament
pentru diagnosticul diferenţial al hipotiroidismului primar sau secundar sau în
tratamentul unor cazuri selecţionate de carcinom tiroidian, în scopul favorizării captării
iodului, cu mărirea consecutivă a acţiunii distructive a radioiodului asupra tumorii. Ca
efecte nedorite au fost semnalate greaţă, vomă, reacţii alergice, fenomene de
hipertiroidism; prudenţă la cardiaci.
 32.2. Antitiroidienele

Compuşi cu structură tioamidică – metiltiouracil, propiltiouracil, metimazol,

carbimazol – au proprietăţi antitiroidiene sau tireostatice, fiind utilizaţi în tratamentul
hipertiroidismului.
Administrate la bolnavii cu hipertiroidism, tioamidele pot readuce funcţia tiroidei
la normal, scăzând nivelul hormonal tiroidian. Efectul apare după câteva zile până la
câteva săptămâni de la începutul tratamentului. În general, pentru realizarea efectului
deplin sunt necesare 6-8 săptămâni de tratament. Asocierea cu propranololul grăbeşte
dispariţia tahicardiei, tulburărilor vasomotorii şi tremorul (fenomene predominant
adrenergice).
Tioamidele inhibă reacţiile catalizate de peroxidaza tiroidiană, respectiv
oxidarea şi organificarea iodului, ca şi procesul de cuplare, împiedicând formarea de
tiroxină şi triiodotironină. Propiltiouracilul inhibă conversia periferică a tiroxinei în
triiodotironină, iar tiamazolul inhibă sinteza anticorpilor cu tropism pentru
receptorii tirotrofinei din boala Graves.
Tioamidele se absorb repede din intestin. Se distribuie preferenţial în tiroidă. Trec
prin bariera placentară şi în lapte. Timpul de înjumătăţire plasmatic variază cu compusul,
înjumătăţirea în tiroidă se face mai lent, ceea ce explică efectul relativ durabil. Sunt
epurate prin metabolizare hepatică şi eliminare urinară.
Tioamidele se folosesc în tratamentul bolii Graves-Basedow şi în alte forme de
tireotoxicoză cu hiperfuncţie tiroidiană globală precum şi ca medicaţie adjuvantă a
tratamentului radical al hipertiroidismului, prin tiroidectomie sau prin radioiod.
În cursul tratamentului cu tioamide antitiroidiene pot să apară erupţii cutanate
urticariene sau purpurice, reversibile la oprirea medicaţiei, leucopenie, care impune
întreruperea tratamentului când leucocitele ajung la mai puţin de 3000/mm3,
agranulocitoză cu caracter idiosincrazic şi evoluţie severă. Alte efecte nedorite, rare, sunt
cefaleea, artralgiile, febra alergică, icterul, tulburările de tip colagenoză (reversibile).
Administrarea de tioamide la femeia însărcinată, după luna a 3-a, poate fi cauză de
hipotiroidism la copil; administrarea la mamă în timpul alăptării nu este recomandabilă,
din cauza riscului de hipotiroidism la sugari. Pentru unele tioamide antitiroidiene
(propiltiouracil) au fost semnalate efecte teratogene. Cancerul de tiroidă, dependent de
tirotrofină, contraindică tioamidele.
Efectul antitiroidian poate fi crescut de către sulfamidele antidiabetice, iod şi
ioduri, hidantoinele antiepileptice. Asocierea substanţelor cu potenţial toxic
hematopoietic este contraindicată.
Propiltiouracilul împiedică sinteza hormonilor tiroidieni şi inhibă
monodeiodarea extraglandulară a tiroxinei, respectiv împiedică formarea triiodotironinei
în periferie.
Absorbţia după administrarea orală este rapidă. Timpul de înjumătăţire plasmatic
este de circa 2 ore, dar efectul medicamentului acumulat în tiroidă este mai durabil – o
doză unică de 100 mg inhibă organificarea iodului în proporţie de 65-70% timp de 7 ore.
Se leagă puternic de proteinele plasmatice, de aceea trecerea prin bariera placentară şi în
laptele matern este limitată – propiltiouracilul este tioamida de ales la femeile însărcinate
sau care alăptează. Propiltiouracilul este relativ bine tolerat.
Metiltiouracilul este actualmente puţin folosit deoarece efectele nedorite sunt
relativ frecvente.
Tiamazolul este un antitiroidian tioamidic care, pe lângă inhibarea sintezei
hormonilor tiroidieni, are proprietăţi imunodepresive specifice, crescând activitatea
limfocitelor T supresoare şi micşorând concentraţia serică a imunoglobulinelor
stimulatoare ale tiroidei. Beneficiul terapeutic se evidenţiază ceva mai repede decât
pentru propiltiouracil. Este bine suportat, riscul agranulocitozei este mai mic decât pentru
propiltiouracil şi alte antitiroidiene de sinteză.
Carbimazolul se transformă în organism în tiamazol activ.

32.3. Iodul şi iodurile

Iodurile în doze mici, corespunzătoare necesarului de iod pentru formarea

hormonilor tiroidieni, se folosesc în scopul substituirii iodului insuficient din apă şi
alimente, respectiv pentru profilaxia şi tratamentul guşii endemice simple. Se recomandă
utilizarea sării de bucătărie iodate (20 mg iodură la fiecare kg de sare) sau administrarea
de comprimate conţinând 1 mg iodură de potasiu, astfel încât să se asigure aportul a cel
puţin 100-200 μg iod zilnic. În acest fel se poate realiza eradicarea guşii. Ca efecte
nedorite, pot apărea uneori fenomene de hipertiroidism.
Dozele mari de ioduri administrate la bolnavi cu hipertiroidism, provoacă rapid
o scădere a metabolismului bazal şi corectează simptomele patologice. Efectul apare în
circa 24 ore şi este maxim după 10-15 zile; dacă tratamentul continuă, fenomenele de
hipertiroidism revin, uneori cu o intensitate mai mare decât cea iniţială. Iodurile în exces
inhibă mecanismul transportor care asigură iodocaptarea tiroidiană, împiedică sinteza
iodotirozinelor şi iodotironinelor şi blochează procesul de eliberare a hormonilor
tiroidieni. De aceea tratamentul cu ioduri se face pe termen scurt, pentru pregătirea
tiroidectomiei, după administrarea de radioiod sau pentru combatere crizei tireotoxice. La
persoanele normale starea de eutiroidie nu este de obicei modificată prin administrare de
ioduri.
Iodurile şi iodul (care se transformă în ioduri în tubul digestiv) se absorb repede
din intestin. Se concentrează în tiroidă (îndeosebi la bolnavii cu hipertiroidism) şi în
glandele salivare. Trec în salivă, sudoraţie şi lapte; difuzează prin bariera placentară.
Eliminarea se face predominant prin urină.
Iodurile sunt indicate pentru pregătirea tiroidectomiei şi în tratamentul medical al
hipertiroidismului asociate cu tioamide şi propranolol pentru blocarea rapidă a secreţiei
hormonale. Se pot folosi şi în boala Graves-Basedow cu exoftalmie marcată sau în criza
tireotoxică.
Administrarea de ioduri determină creşterea depozitelor de iod în tiroidă şi
întârzie efectul tioamidelor – nu se administrează iodură înaintea acestora. De asemenea
iodurile trebuie evitate dacă se preconizează administrarea de radioiod în săptămânile
care urmează, deoarece inhibă iodocaptarea.
În afara interferării funcţiei tiroidei, iodurile se folosesc ca expectorante. (a se
vedea 51.2 Expectorantele)
Fenomenele de intoxicaţie cronică, relativ rare, sunt cunoscute sub numele de
iodism şi se manifestă prin: hipersalivaţie, rinită şi conjunctivită seroasă, erupţii cutanate
acneiforme. Sunt posibile reacţii alergice, manifestate obişnuit prin prurit şi erupţii
urticariene (în cazul produşilor iodaţi radioopaci, injectaţi intravenos, alergia la iod poate
provoca fenomene severe de tip anafilactic sau boala serului). Administrat la gravidă,
iodul poate determina dezvoltarea guşii la făt.

32.4. Radioiodul

Izotopul radioactiv I131, administrat oral sub formă de soluţie de iodură de sodiu,
se absoarbe repede şi se acumulează în tiroidă unde emite raze beta şi gamma; are un
timp de înjumătăţire de 8 zile.
Radioiodul este util în tratamentul hipertiroidismului şi al cancerului tiroidian.
Ameliorarea simptomatică se produce după câteva zile sau câteva săptămâni şi este
deplină după minim 3 luni de la începerea tratamentului. În hipertiroidie este necesară
evaluarea evoluţiei bolii, inclusiv monitorizarea valorilor tiroxinei şi tirotrofinei în
plasmă. În anumite situaţii clinice – tireotoxicoză gravă, boli cardiace, vârstă înaintată –
este recomandabilă corectarea prealabilă a hipertiroidiei prin tioamide; administrarea
acestora trebuie întreruptă cu 5-7 zile înaintea administrării iodului radioactiv. Folosirea
de ioduri este contraindicată, deoarece inhibă captarea iodului radioactiv. În cancerul
tiroidian, radioiodul este util pentru tratamentul tumorilor recurente sau al metastazelor
în cazul în care ţesutul este capabil să capteze iodul
Aproximativ 50% dintre bolnavii cu guşă toxică difuză, trataţi cu radioiod,
dezvoltă în curs de câţiva ani fenomene de hipotiroidism. Riscul hipotiroidismului face
ca tratamentul cu iod radioactiv să nu fie recomandabil la copii şi tineri. La femeile
însărcinate administrarea de radioiod poate afecta fătul – poate leza tiroida copilului după
primul trimestru de sarcină. Au mai fost semnalate creşteri ale frecvenţei cancerului
gastric şi de sân la distanţă mare (10-30 ani) de la tratamentul cu iod radioactiv.
Razele beta, care au o penetrabilitate mică, realizează iradierea locală a tiroidei
cu acţiune toxică asupra celulelor foliculare şi distrugerea glandei.
Razele X emise de radioiod au putere de pătrundere mare şi servesc drept trasor.
Măsurarea şi localizarea acumulării dozei mici de radioiod, folosită în scop diagnostic,
permite explorarea şi evaluarea unor tulburări ale tiroidei – hiperfuncţie, hipofuncţie,
guşă, răspuns modificat la tirotrofină sau supresie produsă de hormonii tiroidieni.
 33. Insulina, antidiabeticele orale, glucagonul

Pancreasul endocrin (insular) secretă insulina şi glucagonul, hormoni care controlează

disponibilitatea glucozei şi a altor principii nutritive la nivelul celulelor, fiind implicaţi în
menţinerea homeostaziei glucidice.

33. 1. Insulina

Insulina este secretată de celulele beta ale insulelor pancreatice; a fost iniţial dozată
biologic, o unitate fiind definită drept cantitatea necesară, la iepure, pentru a scădea glicemia
pe nemâncate la 45 mg/100 ml. Pentru preparatele moderne, purificate, unitatea se defineşte
la greutate – 1 mg de insulină standard conţine 24-28 u.
Principalul stimul pentru secreţia insulinei, la om, este creşterea glicemiei în urma
ingestiei de glucide. Glucoza pătrunde prin transport facilitat în celulele beta-insulare, unde
este fosforilată de către glucokinază; acest proces metabolic este, probabil, determinant pentru
stimularea secreţiei de insulină. Aminoacizii, grăsimile şi corpii cetonici au de asemenea
acţiune stimulantă. Tractul digestiv controlează stimulator secreţia hormonului beta-insular
prin polipeptida inhibitoare gastrică, secretină, gastrină, glucagonul intestinal şi
colecistokinină. Alţi hormoni care cresc secreţia insulinei, sunt glucagonul, hormonul de
creştere, corticotrofina, lactogenul placentar şi adrenalina (acţiune beta2-adrenergică).
Stimularea alfa-adrenergică scade secreţia de insulină; stimularea beta2-adrenergică creşte
secreţia.
Acţiunile metabolice ale insulinei sunt: asigurarea utilizării tisulare a glucozei prin
uşurarea pătrunderii sale în celulele musculare şi în adipocite; creşterea depozitelor de
glicogen prin favorizarea transformării glucozei în glicogen şi micşorarea procesului de
glicogenoliză hepatică; favorizarea sintezei proteice musculare datorită creşterii
disponibilului de aminoacizi (ca urmare a inhibării gluconeogenezei hepatice) şi măririi
sintezei ribozomale în celulele musculare; creşterea anabolismului lipidic datorită măririi
disponibilului de acizi graşi (prin hidroliza lipoproteinelor de către lipoproteinlipază),
favorizării sintezei trigliceridelor (prin glucofosfaţi) şi micşorării lipolizei (prin inhibarea
lipazei din adipocite); creşterea influxului celular al ionilor de potasiu (datorită stimulării
Na+,K+-ATP-azei membranare).
Insulina acţionează asupra unor receptori membranari specifici formaţi din 2
heterodimeri, fiecare compus dintr-o subunitate alfa şi o subunitate beta reunite printr-o
legătură disulfidică. Subunităţile alfa proemină la suprafaţa membranei, în mediul
extracelular şi posedă sediul de legare a insulinei în timp ce subunităţile beta traversează
membrana şi proemină intracelular. Legarea insulinei la nivelul subunităţilor alfa activează
subunităţile beta, determinând activarea tirozinkinazei, cu fosforilări în cascadă şi reglarea
funcţiilor unor proteine.
Diabetul zaharat este caracterizat printr-un deficit relativ sau absolut de insulină.
Diabetul adultului, non-insulino-dependent sau de tip II, se datoreşte unui deficit relativ
al hormonului. Insulina circulantă este suficientă pentru evitarea cetoacidozei, dar răspunsul
tisular la hormon este inadecvat şi reactivitatea celulelor beta la glucoză este subnormală. În
diabetul juvenil, insulino-dependent sau de tip I, în general mai sever decât cel al
adultului, există o lipsă importantă a hormonului, datorită incapacităţii secretorii a
pancreasului beta-insular. Insulina circulantă este practic absentă, celulele beta-insulare nu
răspund la stimulii insulinogeni, nivelul plasmatic al glucagonului este crescut. Administrarea
de insulină este obligatorie pentru a reduce hiperglicemia, pentru a combate starea catabolică
şi a preveni cetoza.
Tratamentul de bază al diabetului este reprezentat de insulină, care se administrează
pentru suplimentarea sau substituirea hormonului endogen deficitar, urmărind controlul
glicemiei pentru a evita simptomele diabetice, pentru a preveni complicaţiile diabetului cronic
şi pentru a prelungi viaţa bolnavului. Insulina injectată subcutanat este indicată în diabetul de
tip I sau insulino-dependent, ca şi în cazurile de diabet de tip II, insulino-independent, care nu
poate fi controlat satisfăcător prin dietă şi antidiabetice orale. Alte indicaţii sunt diabetul
gestaţional şi cel care urmează pancreatectomiei. Tratamentul medicamentos trebuie corelat
riguros cu o dietă corectă şi controlul efortului fizic. Scopul maximal este obţinerea unei
glicemii de 90-120 mg/100 ml pe nemâncate; în situaţiile clinice mai dificile pot fi
considerate ca acceptabile concentraţii ale glucozei sanguine în jurul a 140 mg/100 ml.
Insulina solubilă se poate introduce intravenos pentru tratamentul cetoacidozei sau al comei
hiperglicemice necetozice.
Insulinele folosite în terapie se obţin de la diferite specii animale – insuline din
pancreasul de bovine sau porcine - şi insulină umană. Insulina bovină se deosebeşte de cea
umană prin 3 aminoacizi, cea porcină printr-un singur aminoacid. Actualmente insulina
umană se prepară în cantităţi mari prin inginerie genetică – insulină umană biosintetică – fiind
produsă de tulpini nepatogene de E.coli la care s-a inserat gena specifică pentru insulină.
După rapiditatea şi durata acţiunii, preparatele de insulină pot fi împărţite
convenţional în 3 grupe:
– insuline cu acţiune rapidă şi de scurtă durată, care începe în 15-30 minute,
este maximă după 2-3 ore şi se menţine 6-8 ore; se administrează de 2-4 ori în 24 ore;
– insuline cu acţiune intermediară: efectul începe în 1-2 ore, este maxim la 6-
12 ore şi se menţine 18-24 ore; se administrează obişnuit de 2 ori/zi;
– insuline cu acţiune lentă şi durabilă care începe în 4-6 ore, este maximă la 14-20
ore şi se menţine 20-36 ore; se injectează obişnuit o dată/zi.
În timpul tratamentului insulinic pot apărea reacţii hipoglicemice. Acestea pot fi
provocate prin supradozarea hormonului, se pot datora unei scăderi spontane a necesarului de
insulină (fenomen frecvent în forma labilă a diabetului) sau apar ocazional, când bolnavul nu
consumă cantitatea cuvenită de glucide, nu mănâncă la timp sau face un efort fizic neobişnuit.
Hipoglicemia se combate cu ingestie de zahăr (în soluţie) sau sucuri de fructe. În coma
hipoglicemică se introduce intravenos o soluţie de glucoză 30%, 100-150 ml (sau mai mult),
continuând, când bolnavul se trezeşte, cu o perfuzie cu glucoză 5% (prelungită 48 ore, dacă
hipoglicemia a fost provocată prin supradozarea unui preparat insulinic cu efect de lungă
durată).
Injectarea subcutanată de insulină produce uneori fenomene lipodistrofice locale,
provocate mai ales de insulinele tradiţionale când insulina este injectată frecvent în acelaşi
loc. Lipoatrofia dispare progresiv când se trece la un preparat purificat; grăsimea subcutanată
se reface când insulina purificată se injectează în zona afectată. Insulina umană provoacă
excepţional lipoatrofie şi ameliorează spectaculos leziunea produsă de insulinele mai
imunogene.
Alergia la preparatele de insulină este relativ rară. Se manifestă prin fenomene de tip
anafilactic: urticarie, edem Quincke, chiar şoc şi apar în cazul utilizării insulinelor puţin
purificate şi preparatelor de insulină bovină. Insulinele purificate moderne produc foarte rar
reacţii alergice, iar insulina umană a eliminat acest risc aproape în totalitate.
O serie de medicamente pot produce modificări ale răspunsului la insulină. Asocierea
de blocante alfa-adrenergice, metildopa, amfetamină, IMAO, steroizi anabolizanţi,
fenilbutazonă, clofibrat, tetraciclină şi băuturi alcoolice, favorizează reacţiile hipoglicemice.
Propranololul şi alte blocante beta adrenergice maschează semnele simpato-adrenergice ale
hipoglicemiei şi o prelungesc. Glucocorticoizii, estrogenii şi progestativele, hormonii
tiroidieni, fenitoina, diazoxidul, diureticele tiazidice, heparina, micşorează efectul insulinei şi
favorizează hiperglicemia.

33.2. Antidiabeticele orale

Antidiabeticele orale sunt compuşi de sinteză activi pe cale orală, care pot fi eficace în
unele forme uşoare sau medii de diabet, atunci când boala nu poate fi controlată numai prin
dietă iar injectarea insulinei nu este indispensabilă.

33.2.1. Sulfamidele antidiabetice

Sulfamidele antidiabetice sunt medicamente cu proprietăţi hipoglicemiante, utile în

cazuri selecţionate de diabet la adulţi sau vârstnici cu diabet non-insulino-dependent, având
hiperglicemie mică sau moderată care nu pot fi echilibraţi numai prin dietă, în scopul evitării
complicaţiilor acute şi cronice ale diabetului şi scăderii greutăţii corporale către normal.
Scăderea glicemiei se datoreşte, în principal, acţiunii de stimulare a secreţiei
pancreatice de insulină, eficacitatea fiind condiţionată de păstrarea, în oarecare măsură, a
capacităţi secretorii betainsulare. Acest tip de acţiune este avantajos la diabeticii non-insulino-
dependenţi, dar nu sunt eficace în diabetul juvenil, diabetul insulino-dependent şi la bolnavii
cu pancreatectomie totală.
Sulfamidele antidiabetice se absorb rapid şi complet după administrarea orală;
epurarea se face prin metabolizare hepatică.
Sulfamidele antidiabetice pot fi responsabile de reacţii hipoglicemice. Acestea survin
în caz de supradozare sau în condiţii de insuficienţă renală sau hepatică. Vârsta înaintată
favorizează de asemenea accidentele hipoglicemice, dozele necesare la bătrâni fiind mai mici.
Ca reacţii adverse pot apărea anorexie, greaţă, vomă, diaree, dureri abdominale, reacţii
cutanate - prurit, erupţii maculopapulare. Au fost semnalate cazuri rare de icter colestatic,
pentru unele preparate, la doze mari. Folosirea în timpul sarcinii impune multă prudenţă sau
trebuie evitată, deoarece există risc de anomalii fetale. Administrarea la sfârşitul sarcinii poate
fi cauză de hipoglicemie la nou-născut.
Riscul reacţiilor hipoglicemice este crescut prin asocierea de anticoagulante
cumarinice, fenilbutazonă, sulfafenazol, cloramfenicol (deplasează de pe proteine, inhibă
metabolizarea), acid acetilsalicilic şi în general salicilaţi în doze mari, clofibrat (deplasează de
pe proteine. Alte medicamente scad eficacitatea sulfamidelor – astfel acţionează barbituricele,
mai ales fenobarbitalul (favorizează metabolizarea prin inducţie enzimatică), diureticele
tiazidice (inhibă funcţia pancreasului beta-insular), simpatomimeticele, glucocorticoizii,
estrogenii (au acţiuni metabolice contrarii). Ingestia de alcool sub tratamentul cu sulfamide
antidiabetice determină, în circa 30% din cazuri, congestia feţei, anxietate, cefalee, tahicardie,
greaţă, vomă, mai rar hipotensiune – reacţii de tip disulfiram; de aceea băuturile alcoolice
trebuie evitate.
Tolbutamida o sulfoniluree din prima generaţie, se absoarbe repede şi complet din
tubul digestiv. Este inactivată prin metabolizare hepatică. Tolbutamida este avantajoasă la
vârstnici, deoarece efectul este uşor controlabil. Dozele recomandate sunt între 0,5 – 2 g/zi (1
– 4 comprimate/zi) în doză unică sau fracţionat în mai multe prize. Reacţiile adverse obişnuite
pentru sulfamidele antidiabetice sunt relativ rare. Asocierea cu anticoagulantele cumarinice
sau fenilbutazona poate favoriza dezvoltarea de reacţii hipoglicemice prelungite datorită
inhibării metabolizării tolbutamidei (competiţie pentru enzimele oxidative hepatice).
Clorpropamida se absoarbe bine şi complet din intestin. Are efect de lungă durată.
Folosirea la bolnavii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală prezintă risc de toxicitate
cumulativă. Poate provoca hipoglicemie prelungită, mai ales la bătrâni.
Glibenclamida este o sulfoniluree de generaţia a 2-a, cu potenţă mare şi efect de
lungă durată. Se absoarbe bine din tubul digestiv. Tratamentul de întreţinere se face cu 15 mg
glibenclamidă pe zi, repartizată în 2-3 prize, înaintea meselor principale. Poate provoca
hipoglicemie; ingestia de alcool poate provoca reacţii congestive la unele persoane.
Glipizida are efect de durată scurtă. Se absoarbe bine şi repede din intestin, dar
absorbţia este întârziată de alimente. Doza iniţială recomandată este de 5 mg/zi. În funcţie de
efectul glipizidei asupra valorii glicemiei, doza poate fi crescută treptat cu 2,5-5 mg pe zi
până la o doză maximă de 15 mg pe zi. Fiecare creştere a dozei se va realiza la interval de
câteva zile. Datorită duratei scurte a efectului, riscul de reacţii hipoglicemice severe este mic.
Gliclazida are proprietăţi asemănătoare glibenclamidei, dar potenţă mai mică.
Ameliorează evoluţia retinopatiei diabetice. Insuficienţa hepatică şi insuficienţa renală măresc
riscul toxicităţii cumulative. Doza zilnică poate varia de la 30 mg până la 120 mg în priză
unică, la micul dejun. Similar altor antidiabetice orale, doza trebuie ajustată corespunzător, în
funcţie de răspunsul metabolic al pacientului (glicemie, HbA1C). Ca reacţii adverse pot
apărea tulburări digestive, reacţii cutanate minore şi tulburări sanguine (reversibile la oprirea
medicaţiei).
Gliquidona este o sulfamidă din generaţia a 2-a cu efect de scurtă durată – se menţine
circa 3 ore. Se absoarbe repede din intestin. Este metabolizată în ficat, rezultând metaboliţi
fără efect hipoglicemiant semnificativ Doza zilnică recomandată este de 60 mg, administrată
în priză unică înainte de micul dejun Ca reacţii adverse, au fost semnalate hipoglicemie,
erupţii cutanate şi fenomene de iritaţie gastrică. Folosirea la bolnavii cu insuficienţă hepatică
sau renală impune prudenţă sau trebuie evitată.
Glibornurida este o sulfamidă antidiabetică cu efect de durată relativ scurtă – 6-12
ore. Este epurată prin metabolizare hepatică şi se elimină urinar ca metaboliţi puţin activi. Ca
reacţii adverse au fost semnalate tulburări gastrointestinale şi erupţii cutanate.
 33.2.2. Biguanidele antidiabetice

Biguanidele antidiabetice scad glicemia crescută a diabeticilor, fără să modifice

practic glicemia normală – se comportă ca substanţe antihiperglicemiante (spre deosebire de
insulină şi sulfamidele antidiabetice, care sunt hipoglicemiante). Odată cu micşorarea
hiperglicemiei se produce şi scăderea nivelului plasmatic al insulinei. Pot reduce excesul
ponderal la diabetici şi scad concentraţia plasmatică a trigliceridelor şi VLDL.
Efectul biguanidelor este condiţionat de păstrarea unei funcţionalităţi limită a
pancreasului. Biguanidele micşorează capacitatea ficatului de a produce glucoză, prin
inhibarea gluconeogenezei de către insulină şi inhibarea stimulării gluconeogenezei de către
glucagon. La nivelul muşchilor este favorizată captarea glucozei sub influenţa insulinei. De
asemenea, ţesutul adipos captează şi oxidează mai mult glucoza. Creşte capacitatea insulinei
de a se fixa de receptori şi de a-i acţiona. În plus, biguanidele întârzie absorbţia glucozei din
intestin, crescând toleranţa la glucoza administrată oral. Metabolismul lipidic este influenţat
în sensul scăderii oxidării acizilor graşi. Tratamentul prelungit provoacă scăderea
trigliceridelor plasmatice, datorită scăderii sintezei hepatice a lipoproteinelor cu densitate
foarte mică. O altă acţiune metabolică constă în creşterea modestă a lactacidemiei.
Indicaţia principală a biguanidelor este diabetul la adultul obez. Diabetul grav şi
diabetul juvenil nu pot fi controlate, biguanidele fiind contraindicate în aceste situaţii.
Biguanidele provoacă relativ frecvent tulburări digestive, mai ales la începutul
tratamentului: anorexie marcată, gust metalic, greaţă, vomă, mai rar diaree. Tratamentul
îndelungat poate determina o absorbţie deficitară a vitaminei B12 şi acidului folic. Un
accident rar, dar foarte periculos, este acidoza lactică favorizată de dozele mari de biguanide,
diabetul neechilibrat, cetoza diabetică, insuficienţa renală organică sau funcţională,
insuficienţa hepatică. Evitarea dozelor mari de biguanide, contraindicarea acestor
medicamente în insuficienţa renală, în insuficienţa hepatică severă, micşorează mult riscul
dezvoltării acidozei lactice.
Metformina, dimetilbiguanida, se absoarbe repede după administrarea orală. La
bolnavii insulino-dependenţi tratamentul cu metformină nu este recomandabil. Doza iniţială
recomandată este de 500 mg clorhidrat de metformină de 2-3 ori pe zi. Poate produce diaree,
anorexie, greaţă, vomă.
Buformina, o altă biguanidă antidiabetică, reprezintă o alternativă a metforminei.

30.2.3. Inhibitorii de aldoreductază şi de alfa-glicozidază

Medicamentele inhibitoare ale aldoreductazei acţionează prin împiedicarea

transformării glucozei în sorbitol. Inhibitorii alfa-glicozidazei acţionează prin limitarea
absorbţiei glucidelor din intestin.
Tolrestatul este un derivat de glicină care inhibă aldoreductaza şi micşorează
formarea de sorbitol la diabetici. Efectul se instalează lent dar este durabil. Poate produce
ameţeli şi creşterea tranzitorie a transaminazelor hepatice
Epalrestatul este alt inhibitor de aldoreductază recomandat pentru tratamentul
neuropatiei diabetice.
Acarboza scade absorbţia glucidelor din intestinul subţire, atenuând efectul
hiperglicemiant al excesului glucidic alimentar prin inhibarea alfa-glicozidazei din peretele
intestinal. Se administrează în doze de 100 mg de 3 ori pe zi. Poate provoca tulburări
digestive, dureri abdominale, diaree, creşteri ale transaminazelor.

33.2.4. Tiazolidindionele

Tiazolidindionele acţionează prin scăderea rezistenţei la insulină. Acţionează prin

activarea unor receptori nucleari specifici - receptorul gama activat de proliferatorul
peroxizomului (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma - PPAR), situaţi
predominant în muşchiul striat, ţesut adipos şi ficat, determinând creşterea sensibilităţii la
insulină a hepatocitelor, adipocitelor şi fibrelor musculare striate. Receptorii PPAR modulează
expresia unor gene implicate în metabolismul glucidic şi lipidic, în transducţia semnalului
pentru insulină precum şi în diferenţierea adipocitelor. În plus, tiazolidindionele au efecte
importante asupra endoteliului vascular, sistemului imun, ovarelor şi celulelor tumorale.
La diabetici, tiazolidindionele acţionează mai ales în ţesutul adipos unde stimulează
utilizarea glucozei şi modulează sinteza unor hormoni, citokine sau proteine, implicaţi în
reglarea consumului energetic.
Pioglitazona este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2. Se poate utiliza în
monoterapie la pacienţi adulţi (în special supraponderali) controlaţi inadecvat prin dietă şi
exerciţiu fizic, la care metforminul este contraindicat. De asemenea, pioglitazona este indicată
în asociere cu insulină pentru pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2 la care administrarea de
insulină nu asigură un control glicemic suficient şi pentru care nu se recomandă utilizarea de
metformin. Răspunsul pacienţilor la tratament trebuie evaluat după 3 până la 6 luni de la
iniţierea tratamentului cu pioglitazonă (de exemplu scăderea valorii HbA1c). Administrarea
pioglitazonei trebuie întreruptă la pacienţii care nu răspund corespunzător la acest tratament.
Doza uzuală este de 15-30 mg pe zi şi poate fi crescuta până la45 mg pe zi. Ca reacţii adverse
au fost descrise tulburări nervos-centrale, cu insomnie, cefalee, ameţeli, tulburări de vedere,
creştere ponderală, fracturi în os patologic.

33.2.5. Stimulatoarele secreţiei de insulină

Aceste substanţe stimulează secreţia de insulină cu acţiune de scurtă durată şi

administrare orală. Glicemia scade rapid prin stimularea eliberării insulinei din pancreas,
efect dependent de funcţionarea celulelor β din insulele pancreatice. Închid canalele de
potasiu ATP-dependente de la nivelul membranelor celulelor β prin intermediul unei proteine
ţintă diferite faţă de alte stimulante ale secreţiei. Prin aceasta celula β se depolarizează
rezultând deschiderea canalelor de calciu. Influxul crescut de calciu care rezultă induce
secreţia insulinei din celula β.
Repaglinida este indicată la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 (diabet zaharat non-
insulinodependent a căror glicemie nu mai poate fi controlată adecvat prin dietă, scădere în
greutate şi exerciţii fizice. De asemenea, repaglinida este indicată în asociere cu metformina
la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 la care metformina în monoterapie nu realizează un control
satisfăcător al glicemiei. Tratamentul trebuie iniţiat complementar dietei şi exerciţiului fizic
pentru a scădea glicemia postprandială. Repaglinida se administrează preprandial şi doza este
stabilită individual pentru a optimiza controlul glicemic. În plus faţă de automonitorizarea
glicemiei şi/sau glicozuriei de către pacient, monitorizarea glicemiei trebuie efectuată
periodic şi de către medic, pentru a stabili doza minimă eficace. De asemenea, valorile
hemoglobinei glicozilate sunt importante în monitorizarea răspunsului pacientului la
tratament. Ca reacţii adverse, poate produce greaţă, vărsături, diaree, tulburări de vedere şi
afecţiuni cardio-vasculare.
Nateglinida are proprietăţi asemănătoare repaglinidei, fiind indicată în tratamentul
pacienţilor cu hiperglicemie postprandială izolată, administrată în monoterapie sau asociată cu
metformin. Poate fi utilizată inclusiv la bolnavii cu insuficienţă renală severă.

33.2.6. Alte antidiabetice orale

Pramlintida, analog sintetic al amylinei, se administrează injectabil înainte de masă

pentru controlul hiperglicemiei postprandiale. Scade eliberarea de glucagon si are efecte
anorexigene nervos-centrale. Reacţiile adverse cele mai frecvente sun hipoglicemia, greaţă,
vărsături şi anorexie.
Exenatida este un analog sintetic al polipeptidei 1 glucagon-like (glucagon-like-
polypeptide 1 - GLP-1), utilizat ca tratament adjuvant la pacienţi cu diabet de tip 2, care au un
control suboptimal al glicemiei sub terapie cu metformin sau metformin si o sulfoniluree.
Stimulează secreţia de insulină mediată de glucoză, inhibă eliberareapostprandială a
glucagonului şi scade apetitul.
Sitagliptin este un inhibitor al dipeptil peptidayei-4, enzima care degradează
moleculele GLP-1 like. Scade hiperglicemia postprandială prin creşterea eliberării insulinei şi
scăderea nivelului de glucagon.reacţiile adverse cele mai frecvente includ infecţii de căi
respiratorii superioare, cefalee şi alergii.

33.3. Glucagonul

Glucagonul este un hormon cu structură polipeptidică secretat de celulele alfa2 ale

insulelor pancreatice. Hipoglicemia, stressul, absorbţia alimentelor favorizează secreţia de
glucagon. Hiperglicemia inhibă secreţia. Între insulină şi glucagon există interrelaţii, în sensul
stimulării secreţiei de insulină prin glucagon şi al inhibării secreţiei de glucagon prin insulină.
Glucagonul creşte glicemia prin intensificarea proceselor de glicogenoliză şi
gliconeogeneză hepatică. Creşte disponibilul de acizi graşi şi corpi cetonici, ca urmare a
stimulării lipolizei şi a cetogenezei. Stimulează miocardul, creşte forţa contractilă şi frecvenţa
sinusală. Micşorează motilitatea gastro-intestinală.
 Glucagonul se fixează pe receptorii specifici determinând activarea adenilat ciclazei,
cu creşterea AMPc intracelular, responsabil de efectele metabolice şi miocardice ale
hormonului.
Principala indicaţie terapeutică a glucagonului este hipoglicemia. Glucagonul poate fi
eficace pentru combaterea deprimării cardiace produsă prin doze excesive de blocante beta-
adrenergice. Este folosit de asemenea în scop diagnostic, în cadrul examenului radiologic al
tractului gastro-intestinal.
Dozele mari, injectate intravenos, pot produce greaţă, vomă, hipokaliemie moderată.
 34. Somatotropina, somatostatina, prolactina şi
bromocriptina

ș ș

Controlul metabolismului, cre terea i reproducerea sunt procese mediate printr-

un sistem neuroendocrin reprezentat de hipotalamus şi glanda hipofiza. Glanda hipofiză
este formata dintr-un lob anterior – adenohipofiza şi un lob posterior – neurohipofiza.
Somatotropina, hormonul somatotrop (STH) sau hormonul de creştere (growth
hormone - GH), are structură polipeptidică; este secretată de adenohipofiză şi se
depozitează în granule intracelulare la nivelul glandei. Secreţia are caracter pulsatil şi se
realizează sub acţiunea unor factori fiziologici: efort, stress, somn (la copii),
hipoglicemie; la adult secreţia scade semnificativ. Secreţia este controlată de 2 hormoni
hipotalamici: hormonul eliberator al somatotropinei (growth hormone-releasing hormone
- GH-RH) şi somatostatina sau hormonul inhibitor al eliberării somatotropinei.
Somatotropina favorizează creşterea ţesuturilor şi organelor, acţionând în relaţie
cu androgenii şi hormonii tiroidieni; stimulează proliferarea cartilajelor, cu creşterea în
lungime a oaselor. Acest efect se exercită prin intermediul somatomedinelor - factori de
creştere, asemănători insulinei (insulin-like growth factors – IGF) – sintetizaţi mai ales în
ficat sub influenţa somatotropinei. Somatotropina are şi efecte metabolice care variază în
timp. Iniţial se produce un efect de tip insulinic, cu mărirea captării tisulare a glucozei şi
aminoacizilor şi scăderea lipolizei; după câteva ore apar efecte de tip antiinsulinic, cu
micşorarea captării glucozei şi creşterea lipolizei. Aceste fenomene sunt importante
pentru adaptarea la post, la stările de hipoglicemie, la efort şi la stress.
Somatotropina endogena circulanta are un timp de injumatatire de 20-25 minute si
este metabolizata predominant de ficat. Hormonul eliberator al somatotropinei GH-RH se
administreaza subcutanat de 3-7 ori pe saptamana. Concentratia plasmatica maxima apare
in 2-4 ore, iar nivelele active persista pentru 36 de ore.
Secreţia insuficientă de somatotropină este, de regulă, congenitală şi se datoreşte
unor leziuni hipofizare sau deficitului de hormon hipotalamic eliberator. Poate fi
dobandita ca o consecinta a unor distructii produse de formatiuni tumorale la nivelul
hipofizei sau hipotalamusului, infectii, interventii chirurgicale sau radioterapie. Lipsa
somatotropinei se traduce clinic, la copil, prin nanismul hipofizar.
Hipersecreţia de somatotropină apare ca urmare a unei tumori hipofizare şi se
manifestă, la copil prin gigantism şi la adult prin acromegalie.
Somatropina se administrează intramuscular în tratamentul copiilor cu nanism
hipofizar, la nevoie în asociere cu levotiroxina. Tratamentul cu GH a fost demonstrat ca
fiind benefic asupra inaltimii fetitelor cu sdr Turner. In studii clinice, trat cu gh a crescut
talia finala a fetelor cu 10-15 cm.
Alte conditii patologice asociate cu crestere deficitara in care tratamentul cu GH
poate reprezenta o optiune terapeutica, includ insuficienta renala cronica la copil precum
si prenmaturitatea care nu se corecteaza in urmatorii 2 ani de la nastere.
Tratamentul copiilor cu nanism trebuie sa se efectueze doar in clinici specializate.
Trat se incepe cu o doza de 0,025 mg/kg corp/zi si poate fi crescut pana la maximum
0,045 mg/kg corp/zi. Copiii cu sdr turner sau iren cr pot fi necesaeoe ai mai.
Ca efecte nedorite se pot produce fenomene de intoleranţă la glucoză prin
rezistenţă la insulină, hipotiroidism, edeme, hipertensiune intracraniană benignă. Uneori
se produc eritem, prurit, noduli sau fenomene de lipoatrofie la locul injecţiilor.
Tratamentul hormonal este contraindicat dacă epifizele sunt închise, în prezenţa
neoplasmelor, în caz de leziuni intracraniene; la diabetici este necesară prudenţă şi
ajustarea medicaţiei antidiabetice.
Somatostatina, ca medicament se poate folosi limitat pentru tratamentul
acromegaliei din cauza efectului de durată scurtă şi a spectrului larg al acţiunilor
farmacologice. Somatostatina acetat, în perfuzie intravenoasă, poate fi utilizată pentru
tratamentul hemoragiilor digestive superioare.
Octreotida are proprietăţi similare somatostatinei. Poate fi utilizată în tratamentul
acromegaliei, în caz de adenom hipofizar voluminos. Inhibă secreţia peptidelor
aparţinând sistemului endocrin gastroenterohepatic, fiind utilă simptomatic în diferite
tumori ale sistemului endocrin gastroenteropancreatic: insulinom, gastrinom (respectiv
sindromul Zollinger-Ellison), tumori secretante de glucagon.
Ca reacţii adverse mai frecvente pot fi amintite: tulburări digestive - anorexie,
greaţă, vomă, colici, flatulenţă diaree, scăderea toleranţei la cu hiperglicemie, cazuri rare
de hepatită acută, hiperbilirubinemie şi creşterea enzimelor hepatice, calculoză biliară.
Prolactina este un hormon secretat de celulele acidofile lactotrofe din
adenohipofiză şi din ţesutul placentar. Secreţia hipofizară este controlată de un hormon
inhibitor al eliberării de prolactină, produs de neuroni din hipotalamus, la rândul lor
stimulaţi dopaminergic. Efortul, stressul, somnul, hipoglicemia măresc secreţia de
prolactină; concentraţia hormonului creşte în timpul sarcinii (sub influenţa estrogenilor şi
a secreţiei placentare) şi în cursul alăptării (suptul stimulează reflex secreţia de
prolactină). Rezerpina, neurolepticele fenotiazinice şi butirofenonice, metildopa cresc
secreţia de prolactină; secreţia este diminuată de levodopa şi bromocriptină.
Principala acţiune a prolactinei se evidenţiază, la femei, prin dezvoltarea sânilor
în timpul sarcinii şi alăptării şi favorizarea secreţiei lactate. În plus, prolactina are efect
supresiv asupra secreţiei de gonadotrofine, cu inhibarea consecutivă a funcţiei ovariene.
Hipoprolactinemia se manifestă prin imposibilitatea alăptării sau deficit al fazei
luteale. Hiperprolactinemia provoacă la femei sindrom amenoree-galactoree, iar la
bărbaţi scăderea libidoului, impotenţă şi uneori galactoree. Poate fi cauzată iatrogen, de
hipotiroidism, de leziuni hipotalamice sau de unele tumori hipofizare. Sindromul
amenoree – galactoree se poate trata cu bromocriptină, care corectează
hiperprolactinemia şi îndepărtează simptomele clinice ale bolii.
Bromocriptina inhibă secreţia de prolactină posibil prin acţiunea agonistă la
nivelul receptorilor dopaminergici (a se vedea 23. Antiparkinsonienele).
Se administrează la femei în caz de hiperprolactinemie şi infertilitate prin sindrom
amenoree-galactoree; la bărbat se poate utiliza în tratamentul hipogonadismului cu
impotenţă şi oligospermie, dependent de prolactină. La acromegali, atenuează
caracteristicile somatice ale bolii şi ameliorează toleranţa la glucide.
Bromocriptina poate fi utilă ca antiparkinsonian, acţionând prin stimulare
dopaminergică la nivelul corpului striat.
Ca efecte nedorite, în primele zile pot apărea greaţă, ameţeli şi oboseală. Uneori,
mai ales dacă tratamentul se începe cu doze mari, pot surveni vomă şi hipotensiune
ortostatică. Alte reacţii adverse, semnalate mai ales la dozele mari sunt: constipaţie
(relativ frecvent), uscăciunea gurii, tulburări vizuale, ulcer şi sângerări digestive,
hiperkinezie şi tulburări psihice; aceste reacţii, dependente de doză, sunt de obicei
controlate prin reducerea acesteia.
 35. Hormonii sexuali

O serie de medicamente hormonale şi antihormonale, naturale sau obţinute prin

sinteză, pot interveni specific în dezvoltarea şi maturarea organelor sexuale, a
caracterelor şi comportamentului sexual.

35.1. Estrogenii

Această grupă cuprinde hormoni steroizi naturali şi compuşi de sinteză, cu

proprietăţi feminizante, care contribuie la asigurarea ciclului menstrual normal, pregătind
tractul genital feminin pentru fertilizare.
Principalul estrogen natural – estradiolul – se formează în ovar, în foliculul Graff
având precursor testosteronul, din care rezultă prin aromatizarea inelului A al nucleului
steroidic. Aromataza este localizată în ovar, testicul, placentă, piele (mai ales în regiunea
genitală), creier, ţesut adipos, ca şi în blastocist. Alţi 2 estrogeni naturali, mai puţin activi
– estrona şi estriolul – se formează din estradiol mai ales în ficat şi din steroizi androgeni,
în alte ţesuturi.
Estradiolul începe să fie secretat de ovar la pubertate, sub influenţa hormonului
foliculostimulant (foliculostimulant hormone - FSH). Secreţia prezintă variaţii în cursul
ciclului menstrual, fiind maximă imediat înaintea zilei a 14-a, atunci când se produce
ovulaţia. Modificările ciclice ale secreţiei de estrogen (şi progesteron) sunt determinate
de descărcările cu caracter pulsatil ale sistemului de gonadorelină - gonadotropine.
Acestea sunt răspunzătoare de ciclurile menstruale ovulatorii, ca şi de modificările
corespunzătoare de la nivelul trompelor, uterului şi vaginului, menite să asigure
fertilizarea şi nidarea. Estrogenii şi progesteronul exercită un mecanism de feed-back
negativ asupra sistemului hipotalmo-hipofizar. În timpul sarcinii estrogenii sunt produşi
mai ales de către placentă, în cantităţi progresiv crescânde până la naştere, când valorile
ajung de circa 100 de ori mai mari decât în afara sarcinii. Principalul estrogen secretat de
placentă este estriolul.
Estrogenii naturali circulă în sânge ca atare şi sub formă de conjugaţi, legaţi de o
proteină numita proteina care leaga hormonii sexuali (sex hormone-binding protein -
SHBP) şi, cu afinitate mai mică, de albumine. Sunt inactivaţi predominant în ficat şi se
elimină prin urină su formă glucurono- şi sulfoconjugată.
Estrogenii acţionează asupra unor receptori specifici de tip nuclear din uter, vagin,
glanda mamară, sistemul hipotalamo-hipofizar, oase. Estrogenii se fixează prin inelul
aromatic A de un sediu de legare de pe receptor. Complexul format interacţionează cu
ADN modulând expresia unor gene, respectiv funcţia ARN-polimerazei şi procesul de
transcripţie.
Estrogenii provoacă maturarea organelor sexuale, dezvoltarea caracterelor
sexuale secundare şi determină comportamentul sexual feminin. În cursul ciclului
menstrual stimulează proliferarea mucoasei uterine şi secreţia glandelor endocervicale şi
favorizează maturarea epiteliului vaginal; pregătesc tractul genital şi glanda mamară
în vederea sarcinii. Scăderea activităţii estrogenice şi progestative la sfârşitul ciclului
menstrual declanşeazăț menstruaţia. Creşterea cantităţii de estrogeni exercită un control
inhibitor asupra secreţiei de hormon foliculostimulant. ț
Suplimentar fa ă de efectele asupra dezvoltarii miometrului, estrogenii joaca un
cu descuamare
rol important în dezvoltarea mucoasei endometriale. Când produc ia de estrogen este
asociata cu producerea adecvata de progesteron în timpul ciclului menstrual normal, apar
sângerări periodice regulate a mucoasei endometriale. Expunerea
continuă la estrogeni pentru perioade lungi de timp duce la hiperplazia de endometru,
care este de obicei asociat cu modele de sangerari anormale.
Administraţi în doze farmacologice, estrogenii pot produce şi alte efecte
semnificative clinic. Inhibă rezorbţia osoasă (prin antagonizarea hormonului
paratiroidian), intervin în menţinerea structurii normale a pielii la femei, cresc cantitatea
de factori ai coagulării II, VII, IX şi X în sânge şi scad cantitatea de antitrombină III,
favorizând coagularea sângelui; cresc nivelul fibrinogenului şi plasminogenului şi scad
adezivitatea plachetară; cresc debitul cardiac, scad rezistenţa periferică şi favorizează
vasodilataţia. Sub acţiunea estrogenilor creşte cantitatea de HDL şi scade cantitatea de
LDL şi colesterol. Favorizează retenţia hidrosalină cu apariţia edemelor.
Estrogenii sunt utilizaţi terapeutic pentru corectarea deficitului hormonal în unele
stări patologice. La menopauză scade producerea de estrogeni având drept consecinţă
atrofierea genitală, tulburări cardiovasculare ischemice, apariţia osteoporozei; tratamentul
de substituţie hormonală cu estrogeni poate atenua tulburările cardiovasculare şi
osteoporoza (a se vedea 38. Reglatorii homeostaziei minerale osoase)
În amenoreea prin insuficienţă estrogenică, ca şi în sângerările uterine anormale
din cadrul ciclurilor anovulatorii se recomandă administrarea unui estrogen asociat cu un
progestativ în cure ciclice..
Estrogenii pot fi utili şi în cazuri selecţionate de neoplazii hormonodependente
(cancerul de prostată).
Estrogenii provoacă greaţă, anorexie, diaree, cefalee, iritabilitate, depresie,
creştere în greutate, tensiune mamară, cloasmă, modificarea libido-ului, candidoză
vaginală. La bărbat estrogenii pot provoca scăderea libidoului, ginecomastie, atrofie
testiculară. În caz de tratament prelungit cu doze mari, pot apărea reacţii adverse grave
care impun uneori întreruperea tratamentului: tromboflebite, tromboembolii, accidente
coronariene şi cerebrovasculare, afectare hepatică cu creşterea valorilor bilirubinemiei,
transaminazelor şi fosfatazei alcaline. Tratamentul îndelungat cu estrogeni provoacă
hiperplazie a endometrului cu sângerări uterine şi risc de carcinom endometrial.
 Estrogenii sunt contraindicaţi în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru,
deoarece pot provoca malformaţii la nivelul tractului genital, inimii şi membrelor; sunt
contraindicaţi şi în perioada de alăptare. Trebuie evitaţi în bolile hepatice severe , în caz
de antecedente tromboembolice, tulburări cerebrovasculare, valvulopatii, hipertensiune
arterială, cancer mamar, sângerări genitale nediagnosticate. Cefaleea severă, tulburările
oculare, creşterea presiunii arteriale impun oprirea medicaţiei. Estrogenii nu trebuie
folosiţi la bolnavii cu porfirie (deoarece stimulează sinteza porfirinelor).
Administrarea concomitentă de inductoare enzimatice - barbiturice, rifampicină,
fenitoină - scade eficacitatea tratamentului estrogenic prin accelerarea metabolizării
hormonilor.
Estrogenii folosiţi terapeutic cuprind:
– steroizi naturali – estradiol, estronă, estriol;
– steroizi sintetici derivaţi de estradiol – etinilestradiol, mestranol;
- steroizi sintetici derivaţi de stilben– dietilstilbestrol, dienestrol, hexestrol,
benzestrol, clorotrianisen.
Estradiolul este principalul estrogen secretat de ovar. Administrat ca medicament
se absoarbe repede din tractul digestiv şi este rapid metabolizat hepatic. Se utilizează în
tulburările de menopauză, pentru tratamentul vaginitei atrofice sau în cancerul de
prostată.
Estriolul este un estrogen natural activ îndeosebi la nivelul vaginului. Se
administrează oral, în injecţii intramusculare sau în aplicaţii locale. Este avantajos pentru
combaterea tulburărilor trofice vulvovaginale, în menopauză sau după castrare.
Estrona, hormon natural, are proprietăţi asemănătoare estradiolului. Se foloseşte
în injecţii intramusculare sau în aplicaţii locale (la nivelul vaginului).
Etinilestradiolul un derivat sintetic al estradiolului, este activ pe cale orală. Este
inactivat lent în ficat şi alte ţesuturi spre deosebire de hormonul natural. Se utilizează ca
tratament de substituţie la menopauză, în menometroragii severe. Etinilestradiolul intră în
compoziţia a numeroase preparate estro-progestative.
Se foloseşte în combinaţii estro-progestative în doza de 20-35 micrograme.
Tratamentul se face cu un comprimat pe zi, la aceeaşi oră (de preferinţă seara), fără
întrerupere, timp de 21 zile, urmate de o pauză de 7 zile în care nu se administrează
niciun comprimat. Administrarea fiecărui ambalaj ulterior se începe după scurgerea
perioadei de pauză de 7 zile. În aceste condiţii, nu sunt necesare măsuri contraceptive
suplimentare. În cursul perioadei de pauză poate apărea sângerarea, de obicei cu începere
la 2 - 4 zile de la administrarea ultimului comprimat. Administrarea primului comprimat
se face în ziua 1 a ciclului menstrual natural al femeii (adică, în prima zi de sângerare
menstruală).
Mestranolul se transformă în organism în etinilestradiol. Se foloseşte în preparate
care asociază estrogeni cu progestative.
Dietilstilbestrolul este un compus de sinteză nesteroidic, asemănător steric cu
estradiolul. Inactivat lent în ficat, este foarte eficace pe cale orală. Reacţiile adverse sunt
frecvente. Dacă se administrează în cursul sarcinii favorizează dezvoltarea tumorilor
estrogeno-dependente, îndeosebi a cancerului vaginal la feţii de sex feminin şi
malformaţii ale uretrei la feţii de sex masculin. Din cauza toxicităţii mari nu mai este
utilizat.
Fosfestrol, dietilstilbestrol fosfat, formează în organism dietilstilbestrol. Este
folosit pentru tratamentul cancerului de prostată.
Hexestrolul, estrogen de sinteză înrudit cu dietilstilbestrolul, are proprietăţi
asemănătoare. Este eficace pe cale orală, potenţa este mai mică, este ceva mai bine
suportat.
Clorotrianisenul, compus nesteroidic de sinteză, are efect estrogenic relativ slab.
Se depozitează în ţesutul adipos şi are efect de lungă durată. Se poate administra oral în
tratamentul cancerului de prostată şi în tulburările de menopauză.

35.2. Progestativele

Progesteronul, principalul progestativ natural, este un hormon indispensabil

pentru nidare şi menţinerea sarcinii. Progesteronul este secretat de corpul galben
ovarian şi de către placentă şi în cantităţi mici de corticosuprarenală şi testicul. Se
formează pornind de la colesterol şi este precursor pentru estrogeni, androgeni şi
corticosteroizi.
Secreţia ovariană are caracter ciclic: începe să crească imediat înaintea ovulaţiei
sub influenţa hormonului luteinizant (luteinizing hormone - LH), atinge un maxim la
mijlocul fazei luteale, care se menţine circa 5 zile, apoi scade mult în ultimele 2 zile
înaintea debutului menstruaţiei. Dacă femeia rămâne însărcinată corpul galben continuă
să secrete hormonul timp de 4-6 săptămâni, după care activitatea secretorie este preluată
de către placentă, crescând progresiv până la naştere.
Progesteronul secretat de corpul galben determină transformarea secretorie a
endometrului, devenit proliferativ sub acţiunea estradiolului, mucoasa fiind favorabilă
nidării. Se produce, de asemenea, îngroşare şi rarefierea glerei cervicale. Creşterea
temperaturii corpului (cu 0,5°C), începând de la jumătatea ciclului până la începerea
menstruaţiei, se datoreşte tot progesteronului. Nidarea şi menţinerea sarcinii depind de
secreţia progesteronului, la început de către corpul galben, apoi de către placentă.
Volumul uterului creşte, se măreşte conţinutul miometrului în acizi nucleici, glicogen,
lipide şi colagen; de asemenea, este împiedicat efectul ocitocic al oxitocinei. La nivelul
glandei mamare se produce dezvoltarea alveolelor secretorii. Insuficienţa luteală în
primele săptămâni de sarcină determină avortul, care poate fi evitat prin administrarea
hormonului. În continuare, riscul pierderii sarcinii prin deficit de progesteron scade,
datorită producerii hormonului în cantităţi mari de către placentă.
Progesteronul acţionează asupra unor receptori nucleari. Pătruns în celulă, se
leagă de o proteină specifică din citosol. Complexul activ format se fixează pe o anumită
porţiune de ADN şi se comportă ca factor de transcripţie, modulând expresia unor gene.
Progesteronul are şi acţiune antiestrogenică manifestată prin micşorarea
proliferării endometriale, scăderea secreţiei glandelor endocervicale, transformarea
epiteliului vaginal. Injectarea de progesteron inhibă creşterea foliculară şi ovulaţia.
Antagonismul faţă de estrogeni se realizează prin scăderea cantităţii de receptori
pentru estrogeni, sinteza unor produşi care scad reactivitatea celulară la estrogeni şi
favorizarea inactivării metabolice a estrogenilor.
Progesteronul are acţiuni metabolice multiple: stimulează lipoproteinlipaza şi
favorizează depunerea grăsimilor; provoacă scăderea nivelului plasmatic al HDL
colesterol, creşterea insulinemiei şi favorizează depunerea glicogenului, scade nivelul
plasmatic al unor aminoacizi şi măreşte azoturia, favorizează excreţia renală a sodiului
(împiedicând competitiv acţiunea tubulară a aldosteronului), ceea ce determină secreţia
reactivă de aldosteron, scade PCO2 în sângele arterial (prin sensibilizarea centrului
respirator la bioxidul de carbon).
Progesteronul este folosit limitat ca medicament; este inactiv în administrare
orală, deoarece este metabolizat la primul pasaj hepatic. Este indicat ocazional pentru
tratamentul sângerărilor uterine disfuncţionale prin insuficienţă luteală.
Progestativele de sinteză, care au înlocuit practic progesteronul în terapeutică, au
molecula derivată de la pregnan sau de la estran. Derivaţii de pregnan au activitate
progestativă şi antiestrogenică marcată şi pot inhiba ovulaţia. Derivaţii de estran au
activitate progestativă şi antiestrogenică mai slabe dar inhibă marcat eliberarea de
hormon luteinizant şi ovulaţia. Progestativele de sinteză au şi efecte androgenice slabe;
sunt active pe cale orală.
Indicaţia principală este contracepţia hormonală. De asemenea, sunt larg
folosite, în asociaţie cu un estrogen, ca terapie substitutivă în postmenopauză şi pentru a
reduce riscurile tratamentului estrogenic îndelungat (a se vedea 68. Contraceptivele
hormonale sistemice). Se mai folosesc pentru tratamentul menometroragiilor funcţionale
care survin mai ales la fetele tinere înaintea instalării ciclurilor ovulatorii regulate sau la
femei înaintea menopauzei şi care se datoresc hiperplaziei uterine sub influenţa continuă
a estrogenilor, în condiţiile insuficienţei secreţiei de progesteron. Tratamentul progestativ
urmăreşte oprirea sângerării, evitarea recurenţelor şi regularizarea ciclurilor. În
endometrioze dozele mari de progestative, administrate îndelungat, realizează frecvent
atenuarea simptomelor şi permit fertilizarea în circa 50% din cazuri. În cancerul
endometrial recurent sau metastatic doze mari de progestativ determină ameliorarea
simptomatică la jumătate din bolnave. Beneficii paliative pot fi obţinute în cancerul de
sân şi în cancerul renal. Anumite progestative, administrate în primul trimestru de
sarcină, pot fi utile în cazuri selecţionate de avort habitual prin deficit dovedit de
progesteron.
Ca reacţii adverse, progestativele de sinteză provoacă, rareori, greaţă, vărsături,
epigastralgii, cefalee, iritabilitate, cloasmă, creştere ponderală, seboree, acnee,
hipercolesterolemie, stări depresive, mai frecvente când se folosesc doze mari. În
condiţiile folosirii sub formă de asociaţii estroprogestative contraceptive orale se pot
produce modificarea nefavorabilă a lipoproteinelor plasmatice şi creşteri ale presiunii
arteriale. Atunci când sunt utilizate singure, pentru menţinerea endometrului, pot genera
sângerări uterine, neregulate, iar oprirea tratamentului este urmată de o hemoragie de
privaţie. Folosirea în hemoragiile uterine nu este permisă fără un diagnostic precis al
acestora. Progestativele derivate de 19-nortestosteron, care au efecte androgenice, pot
provoca fenomene de virilizare. Administrarea la femeile însărcinate poate determina
virilizarea fătului feminin şi malformaţii genitale la fătul masculin sau feminin. De aceea,
în timpul sarcinii folosirea progestativelor cu acţiune androgenică este contraindicată, iar
celelalte progestative nu trebuie recomandate decât dacă pericolul de avort este datorat cu
certitudine insuficienţei progesteronului endogen. O altă contraindicaţie este insuficienţa
hepatică gravă (considerând rolul ficatului în epurarea progestativelor). Pentru
noretisteron şi alţi steroizi 17-alchilsubstituiţi, au fost semnalate câteva cazuri de icter
colestatic.
Hidroxiprogesteronul caproat are proprietăţi asemănătoare progesteronului, dar
efectul este prelungit – se menţine circa 10 zile în condiţiile injectării intramusculare.
Este recomandat în tulburările menstruale prin insuficienţă luteinică sau pentru
prevenirea avortului habitual.
Gestonorona caproat este un progestativ de sinteză derivat de 17 alfa-
hidroxiprogesteron, cu efect marcat şi durabil. Nu are acţiune androgenică şi estrogenică.
Este folosit ca tratament adjuvant în cancerul endometrial.
Medroxiprogesteronul derivat al 17 afla-acetoxiprogesteronului, folosit sub
formă de acetat, este un progestativ activ cu acţiune antiestrogenică moderată; inhibă
marcat ovulaţia, are acţiune androgenică slabă dar relevantă clinic. Este eficace pe cale
orală. Epurarea se face prin catabolizare hepatică lentă. Este unul dintre cele mai folosite
progestative în menometroragiile funcţionale la adolescente sau în condiţiile ciclurilor
anovulatorii prin insuficienta stimulare a ovarului de către hipofiză. Se mai poate utiliza
în cancerul endometrial şi în endometrioză. În menometroragii functionale la adolescente
(datorate insuficientei stimulului hipofizar) se administrează oral câte 1 comprimat (10
mg) zilnic, timp de 10 zile; menometroragii abundente în perioada genitală sau în
premenopauză: tratament lunar, câte 1 comprimat/zi in ultimele 5-10 zile ale ciclului
(dupa pregătire, primele 3 săptămâni, cu estrogen); amenoree primară - câte 1
comprimat/zi, 7 zile, la fiecare 30-60 zile (asociat tratamentului estrogenic);
endometrioza: câte 1 comprimat zilnic, 4-6 luni. Medroxiprogesteronul acetat, ca şi alte
progestative cu acţiune androgenică, este contraindicat în timpul sarcinii.
Clormadinona, derivat de pregnan, are proprietăţi progestative marcate, acţiune
antiestrogenică şi inhibitoare a ovulaţiei moderate şi efecte androgenice slabe. Se
administrează pe cale internă în tulburările ginecologice datorate insuficienţei luteinice
absolute sau relative. Nu trebuie folosită în timpul sarcinii.
Megestrolul, compus înrudit cu clormadinona, este un progestativ eficace pe cale
orală folosit în cancerul endometrial în doze de 40-320 mg pe zi.
Noretisteronul este un derivat de estran de tip 19-nortestosteron. Inhibă
eliberarea de gonadotrofine hipofizare şi ovulaţia. Se administrează pe cale orală, fiind
folosit în scop contraceptiv, în asociaţie cu un estrogen, precum şi pentru tratamentul
menometroragiilor. (a se vedea 68. Contraceptivele hormonale sistemice)
Levonorgestrelul şi noretinodrelul, progestative de sinteză derivate de 19-
nortestosteron, au proprietăţi asemănătoare noretisteronului, fiind inhibitori puternici ai
secreţiei de gonadotrofine şi ai ovulaţiei. Intră în compoziţia unor asociaţii
estroprogestative contraceptiveîn doze de 100-250 micrograme pentru preparatele
monofazice sau 50 micrograme/75 micrograme/125 micrograme pentru preparatele
trifayice. (a se vedea 68. Contraceptivele hormonale sistemice)
Etinodiolul folosit ca diacetat, are de asemenea proprietăţi asemănătoare
noretisteronului. Are activitate progestativă, antiestrogenică şi androgenică slabă. Scade
secreţia de hormon luteinizant. Se utilizează în tratamentul sângerărilor uterine
funcţionale şi al altor afecţiuni ginecologice caracterizate prin insuficienţă luteinică, în
endometrioză şi ca tratament complementar în formele avansate de cancer de endometru.
Nu trebuie folosit în timpul sarcinii.
Linestrenolul derivat de 19-nortestosteron, are efecte progestative moderate,
efecte estrogenice, antiestrogenice şi androgenice slabe, inhibă ovulaţia. Intră în
compoziţia unor asociaţii estroprogestative contraceptive; se foloseşte şi în insuficienţa
luteală şi endometrioză. Sarcina constituie o contraindicaţie.
Desogestrelul, norgestimatul şi gestodenul sunt progestative derivate de 19-
nortestosteron înrudite cu levonorgestrelul, lipsite practic de acţiuni androgenice. Intră în
compoziţia unor asociaţii estroprogestative contraceptive. (a se vedea 68. Contraceptivele
hormonale sistemice)
Alilestrenolul, derivat de 19-nortestosteron, are proprietăţi asemănătoare
progesteronului. În plus, stimulează secreţia placentară de oxitocinază, mărind nivelul
seric al acestei enzime, care inactivează oxitocina. Este utilizat în caz de avort habitual.

35.3. Testosteronul

Steroizii hormonali androgeni sunt secretaţi de testicul şi, în măsură mică, de ovar
şi de corticosuprarenală.
Testosteronul, principalul hormon androgen, se formează şi este secretat de către
celulele interstiţiale sau celulele Leydig din testicul, pornind de la colesterol, prin
intermediul progesteronului şi androstendionei. Circulă legat de o globulină care leagă
hormoni sexuali (sex hormone-binding globulin - SHBG), de transcortină (globulina care
fixează hidrocortizonul) şi de o albumină. Înainte de pubertate secreţia de testosteron este
minimă. La femei, ovarul produce mici cantităţi de testosteron. În timpul sarcinii
concentraţia plasmatică creşte progresiv ajungând, la termen, la nivelul celei de la bărbaţi
şi revenind la normal după 1-2 săptămâni de la naştere. În unele ţesuturi extraglandulare,
testosteronul este aromatizat, transformându-se în estradiol, proces responsabil de sinteza
estrogenului la femeile în menopauză şi la bărbaţi; de asemenea, explică unele efecte
estrogenice ale testosteronului folosit ca medicament (de exemplul ginecomastia).
În afara testosteronului, alţi steroizi cu activitate androgenică, comparativ slabă,
sunt androstendiona, androstandiona, androsteronul şi dehidroepiandrosteronul, compuşi
cu structură 17-cetonică.
Steroidogeneza testiculară este sub controlul gonadotrofinelor adenohipofizare.
Hormonul luteinizant (luteinizing hormone - LH) este în acelaşi timp stimulant al
celulelor interstiţiale testiculare, crescând formarea androgenilor. Hormonul
foliculostimulant (follicle-stimulating hormone - FSH) are, de asemenea, oarecare
acţiune de stimulare a secreţiei de testosteron şi favorizează acţiunea hormonului
luteinizant. La rândul său, testosteronul, în cantităţi mari, suprimă secreţia de
gonadotrofine.
Testosteronul şi alţi androgeni provoacă două categorii principale de efecte:
virilizante şi anabolizante.
 Testosteronul, care începe să fie secretat în cantităţi mari la pubertate (sub
influenţa LH), provoacă maturarea organelor genitale masculine şi dezvoltarea
caracterelor sexuale secundare caracteristice. Se produce creşterea organelor genitale
externe şi a prostatei, creşterea şi distribuirea de tip masculin a părului, modificarea
laringelui cu îngroşarea vocii, dezvoltarea musculaturii de tip masculin, maturarea
oaselor cu creşterea în lungime, apoi închiderea epifizelor, cu oprirea creşterii. Este
stimulată creşterea şi activitatea secretorie a glandelor sebacee şi uneori apare o acnee
caracteristică. Comportamentul sexual al bărbaţilor, vigoarea fizică sunt de asemenea în
legătură cu secreţia androgenilor.
Efectul anabolizant este evident mai ales la nivelul muşchilor striaţi şi al oaselor.
În afara dezvoltării muşchilor în cadrul caracterelor sexuale secundare masculine,
testosteronul şi alţi steroizi înrudiţi determină mărirea masei musculare a adultului. Acest
efect este favorizat de exerciţiul muscular intens şi prelungit, aşa cum a fost dovedit la
atleţi. Hormonul uşurează fixarea calciului în oase, probabil datorită dezvoltării matricei
proteice osteoide; este posibilă şi micşorarea reactivităţii ţesutului osos la hormonul
paratiroidian. Metabolic, se produce o retenţie de azot, potasiu şi fosfat, creşte
anabolismul proteic şi scade catabolismul aminoacizilor.
Testosteronul şi alţi androgeni stimulează hematopoieza, îndeosebi eritropoieza.
Efectul se datoreşte stimulării formării de eritropoietină. Este de asemenea favorizată
leucopoieza şi formarea trombocitelor.
Testosteronul acţionează la nivelul organelor genitale masculine mai ales sub
formă de dihidrotestosteron, care se formează local. Glandele pilo-sebacee sunt capabile
să folosească un precursor 17-cetonic – androstendiona, care este slab activă, dar se
transformă în testosteron, apoi în dihidrotestosteron. La nivelul muşchilor striaţi şi
măduvei hematopoietice, testosteronul este activ ca atare şi sub forma unor metaboliţi
diferiţi de dihidrotestosteron. În hipotalamus şi hipofiză este posibil ca metabolitul activ
să fie un estrogen format din testosteron.
Testosteronul şi alţi steroizi androgenici şi anabolizanţi acţionează asupra unor
receptori nucleari specifici, numiţi receptori testosteronici. Afinitatea pentru receptori
este mare şi legarea este mai stabilă pentru dihidrotestosteron, în comparaţie cu
testosteronul. Complexul activ format cu receptorul se leagă de ADN şi se comportă ca
factor de transcripţie, determinând creşterea sintezei de ARN şi de proteine specifice
importante pentru funcţiile testosteronului – diferenţierea şi maturarea sexuală,
spermatogeneza, reglarea secreţiei gonadotropinice.
Testosteronul şi alţi steroizi androgeni sunt indicaţi pentru acţiunile virilizantă şi
anabolizantă, în primul rând în scopul corectării hipogonadismului masculin. În
hipogonadismul peripubertar primar tratamentul androgenic stimulează procesul de
dezvoltare a caracterelor sexuale secundare şi a libidoului. La copiii cu hipopituitarism
androgenii se adaugă tratamentului numai la pubertate, începând cu doze mici, care se
cresc progresiv. În hipogonadismul dobândit, la adult, tratamentul androgenic permite
normalizarea caracterelor sexuale şi a libidoului.
Androgenii în doze mari sunt indicaţi în cancerul de sân hormonodependent la
femeia în premenopauză, mai ales în caz de recurenţă sau metastază. Sunt de preferat
compuşi sintetici cu proprietăţi androgenice relativ slabe – inclusiv steroizi anabolizanţi –
şi cu efect de scurtă durată.
Anumiţi steroizi înrudiţi cu testosteronul, care au predominant proprietăţi
anabolizante, se folosesc în situaţiile clinice caracterizate prin bilanţ azotat negativ,
datorit carenţei, consumului exagerat sau pierderii de proteine. Tratamentul androgenic şi
anabolizant poate realiza beneficii şi în osteoporoză, eventual asociat estrogenilor.
Steroizii androgeni şi anabolizanţi administraţi în doze mari timp îndelungat sunt
utili în tratamentul hipoplaziilor şi aplaziilor măduvei hematopoietice, în anemia din
boala canceroasă, limfoame şi leucemie, în anemia insuficienţei renale cronice, ca şi în
anemiile hemolitice cronice.
Efectele androgenilor în sfera sexuală pot avea consecinţe nedorite. La femei se
produc fenomene de virilizare, uneori chiar la doze mai mici: acnee, îngroşarea vocii,
hirsutism, mai rar calviţie temporală sau difuză, creşterea libidoului, tulburări
menstruale, chiar amenoree (prin inhibarea secreţiei de gonadotrofine), hipertrofia
clitorisului, dezvoltarea musculaturii. Bărbaţii se plâng uneori de priapism, mai ales la
începutul tratamentului. Administrarea îndelungată determină diminuarea
spermatogenezei (secundar micşorării stimulului gonadotrofinic); întreruperea medicaţiei
poate fi urmată de micşorarea potenţei sexuale (prin insuficienţa testosteronului
endogen). La bărbaţii în vârstă se poate produce hipertrofia prostatei. Ginecomastia, care
apare uneori la bărbaţi (mai ales în prezenţa insuficienţei hepatice) sau la băieţi, este
atribuită formării de estradiol. La copii există riscul opririi creşterii. Băieţii pot prezenta
o dezvoltare sexuală precoce. La fetiţe, administrarea de androgeni în primii ani de viaţă
poate provoca modificări profunde ale procesului de maturare a centrilor nervoşi, care
comandă şi reglează dezvoltarea sexuală fiziologică. În timpul sarcinii androgenii pot
provoca virilizarea fătului feminin. Favorizează retenţia hidrosalină, iar la dozele mari
pot apărea edeme. La bolnavele cu cancer de sân, ca şi la persoanele care stau la pat timp
îndelungat, androgenii pot produce o creştere a calcemiei, care impune oprirea
tratamentului.
Testosteronul are acţiuni virilizante şi anabolizante intense. Este puţin folosit ca
atare, din cauza cineticii sale neprielnice – când este injectat intramuscular se absoarbe,
se metabolizează şi se elimină repede (timpul de înjumătăţire este de 10-20 minute), iar
când se administrează oral este inactivat, în majoritate, la primul pasaj hepatic. Pentru
tratamentul hipogonadismului masculin este avantajoasă folosirea sub formă de implant
subcutanat care asigură nivelele fiziologice de testosteron timp de 4-5 luni. Există, de
asemenea, un preparat de eliberare transdermică, care conţine 15 mg testosteron. Aplicat
pe pielea scrotului, furnizează circa 3,6 mg hormon pentru 24 ore.
Esterii testosteronului la gruparea 17-OH – acetat, propionat, enantat, cipionat,
fenilacetat, fenilpropionat – sunt mai puţin polari, având un tranzit mai lent în organism.
Injectaţi intramuscular în soluţie uleioasă, se absorb cu încetul, având acţiune prelungită.
Testosteronul propionat se injectează intramuscular în hipogonadism şi în
cancerul mamar. Testosteronul fenilpropionat se injectează intramuscular în
hipogonadism, în cancerul de sân la femeie şi în aplazia medulară. Testosteronul
enantat este un ester cu efect mult prelungit. Se utilizează în hipogonadism, în cancerul
de sân al femeii şi în aplazia medulară. Testosteronul undecilat administrat oral, se
absoarbe predominant în căile limfatice, ceea ce reduce fenomenul de prim pasaj
hepatic. Se foloseşte în administrare orală prntru tratamentul hipogonadismului masculin.
Metiltestosteronul este mai puţin activ decât preparatele injectabile de
testosteron, dar este mai lent metabolizat hepatic. Se administrează pe cale orală sau
perlingual în tratamentul hipogonadismului sau al cancerului de sân. Poate provoca icter
colestatic.
Fluoximesteronul derivat fluorat al metiltestosteronului, are o potenţă de 5 ori
mai mare decât acesta. Nu formează estradiol în organism. Se ztilizează pentru
tratamentul hipogonadismului şi ca stimulant al hematopoiezei. Poate provoca icter
colestatic.
Mesterolona derivatul 1 alfa-metil al 5 alfa-dihidrotestosteronului este mai activ
decât testosteronul. Deprimă mai puţin spermatogeneza, nu formează estradiol şi nu
inhibă secreţia de gonadotropine. Este indicat pentru tratamentul hipogonadismului
masculin, mai ales în prezenţa oligospermiei.
Danazolul este derivatul izoxazol de 17a-etiniltestosteronului (etisteron). Are
proprietăţi androgenice şi progestative slabe. Inhibă secreţia hipofizară de gonadotrofine.
Principala indicaţie este endometrioza, danazolul determinând inactivitatea şi atrofia
ţesutului endometrial normal şi ectopic, în doze de 200-400 mg pe zi.
Danazolul este utilizat şi pentru prevenirea crizelor la bolnavii cu edem
angioneurotic ereditar în doze de 200 mg pe zi deoarece favorizează sinteza hepatică a
unei proteine inhibitoare a primei componente a complementului, corectând tulburarea
metabolică generatoare a crizelor de angioedem.
Reacţiile adverse sunt frecvente, dar: creştere ponderală, edeme, micşorarea
sânilor, piele grasă şi acnee, hirsutism, îngroşarea vocii, modificări de libido, bufeuri,
cefalee, crampe musculare. Dozele mari pot afecta ficatul, provocând creşterea enzimelor
serice sau icter. Danazolul poate produce virilizarea fătului feminin, de aceea tratamentul
este incompatibil cu sarcina. Nu se administrează în timpul alăptării. Sângerările uterine
nediagnosticate, insuficienţa hepatică, renală sau cardiacă marcate reprezintă
contraindicaţii. Înaintea începerii tratamentului mastozei fibrochistice trebuie exclusă
posibilitatea cancerului de sân.

35.4. Antiestrogenii

Medicamentele din această grupă antagonizează specific estrogenii şi determină o

creştere a secreţiei de gonadotrofine. Ele acţionează antagonist competitiv cu estrogenii
faţă de receptorii specifici de la nivelul sistemului hipotalamo-hipofizar şi din celulele
cancerului de sân la femeie. Se folosesc pentru tratamentul amenoreei şi pentru inducerea
ovulaţiei, în scopul fertilizării. De asemenea, pot fi utile în cazuri selecţionate de cancer
mamar.
Clomifenul provoacă mărirea ovarului, induce ovulaţia şi permite fertilizarea. O
cură de tratament provoacă o singură ovulaţie, de aceea trebuie repetată până la obţinerea
sarcinii. În condiţiile în care sistemul hipotalmo-hipofizo-ovarian este funcţional,
clomifenul induce ovulaţia la circa 80% din femeile cu tulburări de ovulaţie, iar sarcina
survine la jumătate din acestea. Clomifenul acţionează ca agonist parţial, împiedicând
stimularea receptorilor hipotalamici specifici de către estrogenii endogeni (care se
comportă ca agonişti deplini). Consecutiv creşte secreţia de gonadotropine hipofizare şi
este stimulată funcţia ovarului. Antagonismul competitiv se exercită şi la nivelul celulelor
cancerului de sân. Indicaţia principală constă în inducerea fertilităţii, când ovulaţia
lipseşte dar funcţia hipofizei este păstrată. Tratamentul se face obligatoriu după un
diagnostic precis şi obligă la un control strict, medical şi biologic (dozări hormonale); se
începe în ziua a 5-a a ciclului menstrual (sau în a 3-a zi a ciclului în cazul unei ovulaţii
timpurii/fază foliculară mai scurtă de 12 zile) iar doza uzuală este de 50 mg/zi pe o
perioadă de 5 zile, între timp trebuie controlată reacţia ovariană prin examinări clinice şi
investigaţii de laborator. Ovulaţia survine de regulă între ziua a 11-a şi a 15-a a ciclului
menstrual.
Clomifenul este contraindicat la femeile însărcinate; absenţa menstruaţiei sub
tratament obligă la investigarea sarcinii. Hemoragiile genitale nediagnosticate, chisturile
de ovar (cu excepţia ovaritei polichistice), cancerele organelor genitale, insuficienţa
ovariană reprezintă alte contraindicaţii. Medicamentul trebuie evitat în afecţiunile
hepatice.
Tamoxifenul un antagonist al estrogenilor, este folosit pentru tratamentul
cancerului de sân metastatic, la femeie. Este eficace mai ales când tumora conţine
receptori estrogenici, situaţie mai frecventă după menopauză. Doza zilnică recomandată
este de 20 mg tamoxifen. Poate fi folosit şi în premenopauză, dar rezultatele sunt mai
slabe. Se administrează oral. Provoacă relativ frecvent reacţii adverse (anemie,
somnolenţă, cefalee, tulburări de vedere, greaţă, erupţii cutanate, alopecie).
Aminoglutetimida împiedică sinteza estrogenilor acţionând prin inhibarea
aromatazei. Este folosită pentru tratamentul cancerului mamar metastatic la femeia în
postmenopauză, în special cel care are receptori pentru estrogeni, tratamentul cancerului
de prostată şi în hipercorticism.
Formestanul un alt inhibitor al sintezei estrogenilor, este folosit ca medicaţie
adjuvantă la femeile cu cancer de sân. Doza recomandata este de 250 mg i.m., o data la
doua saptamani.

35.5. Antiprogestativele

Antagoniştii progesteronului împiedică acţiunile hormonului la nivelul uterului,

importante pentru nidare şi dezvoltarea sarcinii. Consecutiv poate fi provocat avortul.
Mifepristona un derivat 19-norsteoridic, acţionează ca antagonist competitiv la
nivelul receptorilor progesteronului şi glucocorticoizilor.
Blocarea receptorilor progesteronului are consecinţe luteolitice la 80% din
femeile cărora li s-a administrat medicamentul la mijlocul fazei luteale. Acţiunea
antiprogestativă poate fi utilizată pentru provocarea avortului în primul trimestru de
sarcină; asocierea de prostaglandină E1, introdusă intravaginal în scopul înmuierii colului
şi stimulării contracţiilor uterine, creşte proporţia avortului la 95%. Acest procedeu
abortiv de început de sarcină este eficace şi puţin nociv. Mifepristona poate fi utilă şi
pentru inducerea avortului în trimestrul II de sarcină. Reacţiile adverse care pot fi
produse de asociaţia mifepristonă-prostaglandină sunt: greaţă, vomă, dureri abdominale,
ameţeli, astenie, sângerări uterine.
Mifepristona este utilizată ca anticoncepţional, inclusiv pentru contracepţia
postcoitală, dar are dezavantajul de a deregla ciclul menstrual. Alte indicaţii sunt
endometrioza, leiomioamele, cancerul de sân şi alte cancere care conţin receptori pentru
progesteron şi glucocorticoizi, sindromul Cushing.

35.6. Antiandrogenii

În afara antagoniştilor fiziologici ai testosteronului – estrogenii şi progesteronul –

efectele hormonului androgen pot fi împiedicate prin antagonism competitiv la nivelul
receptorilor specifici.
Ciproterona acetat este un derivat de clormadinonă (progestativ de sinteză) cu
activitate antiandrogenică marcată şi proprietăţi progestative; inhibă secreţia de
gonadotropine, cu scăderea consecutivă a nivelului plasmatic al testosteronului. Acţiunea
antiandrogenică se realizează prin blocarea competitivă a receptorilor
dihidrotestosteronului.
Ciproterona este utilă la bărbaţi pentru combaterea deviaţiilor sexuale cu
hipersexualitate şi a sexualităţii psihopatice de natură hormonală, provocând scăderea
libidoului şi a capacităţii funcţionale sexuale. O altă indicaţie este cancerul de prostată la
bolnavii la care alte medicamente s-au dovedit ineficace sau nu sunt suportate, ca şi
pentru a împiedica unele efecte ale analogilor antagonişti ai gonadorelinei. La femeie,
ciproterona este uneori indicată pentru combaterea fenomenelor de virilizare, ca
hirsutismul excesiv, alopecia androgenică, formele severe de acnee şi seboree. În caz de
hirsutism, creşterea părului diminuează după 4-5 luni de tratament, iar părul epilat nu mai
apare. Pentru această indicaţie se recomandă doze mici în asociaţie cu un estrogen (există
combinaţii fixe de ciproteronă şi etinilestradiol care au şi proprietăţi contraceptive). La
băieţi se foloseşte în caz de pubertate precoce idiopatică. Împiedică dezvoltarea sexuală
precoce, micşorează impulsurile sexuale şi permite dezvoltarea somatică normală.
Ca efect nedorit, ciproterona inhibă spermatogeneza, cu oligospermie, chiar
azoospermie consecutive, reversibile doar după câteva luni de la oprirea tratamentului.
De asemenea, uneori se dezvoltă o ginecomastie. Unii bolnavi se plâng de adinamie. La
femei pot apărea tulburări menstruale sau amenoree.
Ciproterona este contraindicată la femeia însărcinată, deoarece împiedică
dezvoltarea organelor genitale externe şi poate feminiza fătul masculin; din acelaşi motiv
utilizarea trebuie evitată la femeile în perioada de activitate genitală.
Flutamida o anilidă substituită, are efect antiandrogenic asemănător celui al
ciproteronei. Se foloseşte în cancerul de prostată, în asociaţie cu analogi ai gonadorelinei.
Administrată pe cale generală provoacă frecvent ginecomastie şi poate afecta toxic
ficatul.
Finasterida împiedică formarea dihidrotestosteronului acţionând prin inhibarea
5α-reductazei. Este utilă pentru tratamentul medical al adenomului de prostată.
Eficacitatea se evidenţiază lent – uneori după 6 luni – şi constă în micşorarea volumului
prostatei şi, în oarecare măsură, ameliorarea simptomatologiei. Asocierea cu un alfa-
blocant poate realiza beneficii suplimentare. Ca efecte nedorite au fost semnalate
scăderea libidoului, reducerea volumului ejaculării, impotenţă, ginecomastie. Folosirea la
bolnavii cu cancer de prostată trebuie evitată, deoarece medicamentul poate diminua
nivelul seric al markerilor specifici. Finasterida este prezentă în spermă şi poate fi cauză
de malformaţii genitale la copiii rezultaţi din contactul sexual cu bărbaţi sub tratament;
aceasta face necesară folosirea de mijloace contraceptive de către parteneră.

35.7. Gonadotropinele şi gonadorelina

Gonadotropinele şi gonadorelina (hormonul de eliberare a gonadotropinelor)

stimulează dezvoltarea şi funcţia ovarelor şi a testiculelor. Sunt indicate, în principal,
pentru tratamentul stărilor de hipogonadism de origine hipotalamo-hipofizară.

35.7.1. Gonadotropinele

Gonadotropinele sunt hormoni cu structură glicoproteică cu rol important în

reglarea funcţiei ovariene şi testiculare. Hormonul foliculostimulant (follicle-stimulating
hormone - FSH) şi hormonul luteinizant (luteinizing hormone - LH) sunt secretaţi de
adenohipofiză; gonadotrofina corionică este secretată de placentă.
Hormonul foliculostimulant induce dezvoltarea şi maturarea foliculilor ovarieni
şi, împreună cu hormonul luteinizant, stimulează sinteza şi secreţia estrogenilor de către
celulele foliculare. Hormonul luteinizant declanşează ovulaţia, induce formarea corpului
galben şi stimulează sinteza şi secreţia progesteronului de către celulele luteinice.
Gondotrofina corionică are predominant acţiune de tip LH, favorizând menţinerea
corpului galben şi secreţia progesteronului până în luna a 3-a a sarcinii când secreţia de
hormoni sexuali feminini este preluată de placentă. La bărbaţi, hormonul
foliculostimulant stimulează gametogeneza iar hormonul luteinizant stimulează
producerea şi secreţia de testosteron de către celulele interstiţiale –hormon stimulant al
celulelor interstiţiale.
Efectele asupra gonadelor se datoresc fixării de receptorii specifici, urmată de
activarea adenilat ciclazei şi creşterea consecutivă a cantităţii de adenilat ciclic la nivelul
celulelor ţintă din ovar şi testicul. Secreţia hipofizară de gonadotrofine este controlată
stimulator de către hipotalmus, prin intermediul unui hormon eliberator specific –
gonadorelina (gonadotropin-releasing hormone - GnRH). Estradiolul şi testosteronul
exercită o acţiune inhibitoare asupra secreţiei hipotalamice de gonadorelină.
Gonadotrofina umană de menopauză (human menopausal gonadotropin -
HMG) este obţinută din urina femeilor la menopauză, perioadă când se elimină cantităţi
mari de gonadotropine din cauza lipsei acţiunii inhibitoare a estrogenilor. Menotropina
este un preparat de gonadotrofină umană de menopauză, care constă într-un amestec de
FSH şi LH, cu predominanţa acţiunii foliculostimulante. Urofolitropina un alt extract
din urina de menopauză, are practic numai acţiune foliculostimulantă.
Gonadotrofina corionică se obţine din urina de femeie gravidă, la care placenta
secretă cantităţi mari de gonadotropine. Preparatele de acest tip au activitate luteinizantă.
Gonadotropinele folosite ca medicamente sunt indicate pentru tratamentul
sterilităţii. La femeie favorizează dezvoltarea foliculului ovarian, ovulaţia şi nidarea, la
bărbat stimulează spermatogeneza şi producerea de testosteron. Gonadotropinele sunt
utilizate şi pentru pregătirea femeilor sterile în vederea fertilizării in vitro sau pentru
tratamentul amenoreei la bolnavele cu amenoree sau cicluri anovulatorii asociate cu
galactoree sau hirsutism. Gonadotropinele sunt indicate la bărbaţi pentru tratamentul
hipogonadismului prin hipopituitarism şi la băieţii cu criptorhidism, mai ales bilateral.
Gonadotrofinele pot provoca reacţii adverse severe. Pericolul principal decurge
din stimularea excesivă a ovarelor, în condiţii de supradozare, cu eliminarea în urină a
unei cantităţi mari de estrogen şi pregnandiol şi mărirea volumului ovarelor, care devin
dureroase, cu formare de chisturi foliculinice sau luteale. Există riscul rupturii de ovar,
care impune intervenţia chirurgicală de urgenţă.

35.7.2. Gonadorelina şi analogii săi

Gonadorelina sau hormonul de eliberare a gonadotropinei (gonadotropin-

releasing hormone - GnRH) este o decapeptidă produsă la nivelul hipotalamusului.
Preparatele folosite ca medicamente conţin gonadorelină obţinută prin sinteză.
Gonadorelina controlează producerea şi eliberarea gonadotropinelor hipofizare.
Este secretată periodic de hipotalamus asigurând eliberarea ritmică a gonadotrofinelor de
către hipofiză – hormonul foliculo-stimulant (follicle-stimulating hormone - FSH) şi
hormonul luteinizant (luteinizing hormone - LH) – cu controlul secreţiei de estrogeni şi
progesteroni şi menţinerea ciclurilor menstruale ovulatorii.
Administrarea continuă de gonadorelină determină reducerea secreţiei de hormoni
sexuali, ca urmare a unui fenomen de "down regulation", cu sinteza scăzută de proteine
receptoare ale gonadorelinei de la nivelul hipofizei.
Gonadorelina se leagă de receptorii specifici ai celulelor de la nivelul celulelor
gonadotrofe, stimulând procesul de biosinteză a gonadotropinelor.
Când este utilizată ca medicament, gonadorelina stimulează secreţia de
gonadotropine şi poate provoca ovulaţia. În acest scop, gonadorelina se foloseşte la
femeile cu amenoree şi infertilitate prin hipogonadism hipogonadotropic şi ovare
multifoliculare. Gonadorelina este indicată şi pentru diagnosticul hipogonadismului
hipogonadotrop la adolescenţii cu pubertate întârziată.
Analogii gonadorelinei obţinuţi prin sinteză au o potenţă superioară şi efect mai
durabil, datorită afinităţii mai mari pentru receptori şi stabilităţii moleculare. Se folosesc
ca medicamente buserelina, goserelina, nafarelina, deslorelina, leuprorelina şi
triptorelina.
Analogii gonadorelinei sunt utilizaţi la bolnavii cu cancer de prostată, inhibând
secreţia de androgeni, respectiv provocând o castrare biochimică. Alte indicaţii sunt
endometrioza şi pubertatea precoce.
Analogii gonadorelinei pot provoca bufeuri, uscarea mucoasei vaginale,
dispareunie, osteoporoză. În cancerul de prostată, în primele 2-3 săptămâni de tratament
se poate produce exacerbarea durerilor osoase (datorită creşterii trecătoare a secreţiei de
testosteron). La femei, tratamentul prelungit mai mult de 6 luni nu este recomandabil din
cauza riscului mare de osteoporoză.
 36. Substanţele anabolizante

Câţiva steroizi de sinteză, derivaţi de testosteron, 19-nortestosteron şi 5 alfa-

dihidrotestosteron, prezintă o predominanţă a efectelor anabolizante faţă de cele
virilizante.
În condiţii clinice, sunt indicaţi la bătrânii cu stare de denutriţie şi caşexie, după
intervenţiile chirurgicale majore, în caz de arsuri întinse şi escare, în osteoporoză.
Eficacitatea terapeutică este slabă iar beneficiul este condiţionat de o alimentaţie
suficientă şi echilibrată.
Steroizii anabolizanţi ca şi testosteronul, cresc masa musculară, mai ales în
condiţii de antrenament susţinut. Utilizarea abuzivă de doze mari care prezintă risc
important de reacţii adverse a determinat trecerea steroizilor anabolizanţi printre
substanţele dopante, interzise sportivilor.
Steroizii anabolizanţi utilizaţi terapeutic au efecte virilizante de tipul celor ale
testosteronului. Nu trebuie folosiţi înaintea pubertăţii, la femeile tinere, în timpul sarcinii.
Metandienona este indicată în sindroame de deficit proteic, astenii, stări de
denutriţie, stări de involuţie caracteristice vârstei, convalescenţă, infecţii acute şi cronice,
osteoporoză, sindroame hipercorticosuprarenale sau hipogonadice, tireotoxicoză,
tratament prelungit cu cortizon, în perioada de consolidare a fracturilor, tratament pre- şi
post-operator la bolnavi cu stare generală precară, arsuri şi escare. Se administrează oral
în doze de 10 - 20 mg pe zi. Metandienona potenţează efectul anticoagulantelor
cumarinice (doza de anticoagulant trebuie scăzută cu circa 25%, sub controlul activităţii
protrombinei), poate inhiba metabolizarea antidiabeticelor orale.
Poate provoca icter colestatic, mai ales când se administrează în doze mari,
prelungit, scăderea toleranţei la glucoză, creşterea nivelului LDL şi scăderea HDL. La
doze mari, a mai fost raportată creşterea în greutate, datorită efectului anabolizant şi
retenţiei hidrosaline. Pot să apară tulburări ale sistemului nervos - excitare psihomotorie,
insomnie, depresie, hipertensiune arterială, inhibarea funcţiilor testiculare cu diminuarea
spermatogenezei, micşorarea potenţei. La băieţi în prepubertate produce dezvoltare
sexuală precoce iar la femei produce virilizare, metroragii şi proliferări endometriale.
Nandrolona decanoat ester de 19-nortestosteron, este un preparat cu acţiune
anabolizantă mai puternică decât a testosteronului. Se administrează injectabil şi are efect
prelungit până la 3 săptămâni. Datorită activităţii antiestrogenice poate fi cauză de
tulburări menstruale şi anovulaţie. Scade toleranţa la glucide şi potenţează efectul
medicamentelor hipoglicemiante. La bolnavii cu hiperlipidemie poate determina
creşterea trigliceridelor serice.
Stanozololul un derivat de 17 alfa-metildihidrotestosteron, are proprietăţi
anabolizante şi androgenice. Este indicat pentru tratamentul angioedemului ereditar şi al
manifestărilor vasculare din sindromul Behçet. Ca şi alţi derivaţi 17 alfa-alchilaţi, trebuie
evitat la hepatici.
 37. Calciul şi fosfaţii

Calciul şi fosfaţii, constituenţi minerali majori ai osului şi care prezintă de asemenea roluri
importante pentru funcţionarea celulară în ansamblu, sunt elemente esenţiale în remodelarea osoasă.
Peste 95% din cantitatea totală de calciu (1-2 kg) din organismul unui adult şi 85% din cea
de fosfaţi (1 kg) se află în oase, principalul rezervor al acestor minerale. Restul se găseşte în sânge,
în lichidul extra- şi intracelular, fiind în echilibru cu cel osos.
Calciul şi fosfaţii sunt absorbiţi la nivel intestinal (duoden şi jejunul proximal) într-un
procent de aproximativ 30% din cantitatea ingerată. Sunt excretate renal şi în mare parte (peste
85%) reabsorbite în tubii contorţi distali.
Concentraţia serică normală a calciului este de 8,5 –10,4 mg/dl, din care aproximativ 50% o
reprezintă calciul ionizat, responsabil de activitatea biologică (reacţii enzimatice, funcţia
mitocondriilor, comunicare intracelulară, transmisie sinaptică, contracţie musculară, coagularea
sângelui).
Dinamica osoasă este complexă, suferind remodelări constante în timpul vieţii, sub influenţa
diferiţilor factori umorali şi hormonali, dintre aceştia hormonii sexuali fiind cei esenţiali.
Remodelarea fiziologică a osului este un proces de reglare locală şi se realizează prin intervenţia
principalelor tipuri de celule osoase: osteoblastele, răspunzătoare de formarea osului şi
osteoclastele, responsabile de resorbţia osoasă. Secvenţa continuă sinteză-distrucţie (remodelarea
osoasă) evoluează sub formă de cicluri de 6 luni şi este influenţată de diverşi stimuli (dietă,
hormoni, medicamente) care influenţează astfel masa totală a osului.
Hipocalcemia de multiple cauze (hipoparatiroidism, hipovitaminoză D, sindroame de
malabsorbţie, insuficienţă renală) se manifestă prin tetanie cu hiperexcitabilitate musculară,
parestezii, convulsii, confuzie mintală. Este o indicaţie majoră de administrare de săruri de calciu,
pe cale parenterală sau orală.
Preparatele parenterale de calciu (Ca) sunt gluconatul de calciu, glubionatul de calciu,
levulinatul de calciu şi clorura de calciu; ultima, datorită efectului iritant, nu se injectează decât pe
cale intravenoasă.
Dintre formele orale, există carbonatul de calciu (40% Ca), lactatul de calciu (13% Ca),
glubionatul de calciu (6,5% Ca), gluconatul de calciu (9% Ca), levulinatul de calciu, citratul de
calciu (17%Ca).
În esenţă, pentru tratamentul injectabil se preferă gluconatul de calciu, deoarece are cel mai
redus efect iritant asupra venelor, iar pentru tratamentul oral se preferă carbonatul de calciu,
datorită conţinutului crescut în calciu (40%), a efectelor antiacide suplimentare şi a unui preţ
scăzut. Are dezavantajul efectului constipant la doze de peste 2 g Ca/zi. Alături de indicaţia majoră
în hipocalcemii, sărurile de calciu pot fi indicate şi în osteoporoză, definită ca o distrucţie osoasă
anormală, cu predispoziţie la fracturi, precum şi în hiperkaliemie, caz în care care calciul combate
unele efecte miocardice ale concentraţiilor serice mari de potasiu.
 38. Reglatorii homeostaziei minerale osoase

Principalii reglatori ai homeostaziei calciului şi fosfaţilor sunt parathormonul sau paratirina

(PTH), vitamina D şi calcitonina, prin intervenţia lor asupra organelor ţintă: oase, intestin, rinichi.
Alţi hormoni – prolactina, hormonul de creştere (GH), insulina, hormonii tiroidieni (T3 şi T4),
glucocorticoizii şi hormonii sexuali, precum şi unii factori de creştere (FGF23) pot fi consideraţi
reglatori secundari ai homeostaziei calciului şi fosfaţilor.

38.1. Parathormonul (paratirina)

Paratirina (PTH) este un hormon peptidic secretat de paratiroide. Secreţia sa este stimulată
de scăderea nivelului calcemiei. Reglează fluxul de calciu şi fosfaţi prin membranele celulare de la
nivel intestinal, osos şi renal, rezultatul fiind creşterea nivelului calcemiei serice şi scăderea
potasemiei.
La nivel intestinal, creşte absorbţia calciului şi fosfaţilor,, prin intermediul calcitriolului
(formă activă a vitaminei D).
La nivel renal creşte reabsorbţia tubulară a calciului şi scade reabsorbţia fosfaţilor, rezultatul
final fiind de reducere a excreţiei calciului şi de creştere a eliminării fosfatului. fosfaţilor, În plus,
prin acţiunea sa la nivel renal, stimulează producţia de calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D -
1,25(OH)2D) (fig.nr. 38.1).
La nivel osos efectele diferă în funcţie de nivelul plasmatic al PTH. Astfel, în doze mici
stimulează formarea osoasă, prin creşterea activităţii osteoblaştilor. În doze mari stimulează
activitatea şi numărul osteoclaştilor, responsabili de resorbţia osoasă, cu eliberare de calciu şi fosfaţi
în circulaţie.

Tabel nr. 38.1. Acţiunile PTH, vitaminei D, calcitoninei şi FGF 23 (factorul de creştere fibroblastic 23) asupra
metabolismului fosfocalcic şi a procesului de mineralizare osoasă
 Parathormon Vitamina D Calcitonina FGF23
(PTH)

Intestin Creşte absorbţia Creşte absorbţia Creşte absorbţia

Reduce absorbţia
calciului şi calciului şi fosfaţilor – calciului (prin
de calciu şi
fosfaţilor (prin prin forma cea mai stimularea formării de fosfaţi prin
activarea calcifediol activă (calcitriol) calcitriol în rinichi) scăderea
în calcitriol) producţiei de
calcitriol
Rinichi Scade excreţia de Scade excreţia de Creşte excreţia de calciu Creşte excreţia
calciu (favorizând calciu şi fosfaţi prin şi fosfaţi prin inhibarea de fosfaţi
reabsorbţia tubulară stimularea reabsorbţiei reabsorbţiei lor tubulare
distală) tubulare proximale
În doze mici creşte (calcifediol şi
excreţia de fosfaţi calcitriol)
(inhibă reabsorbţia
tubulară)
Oase În doze mari creşte Stimulează osteogeneza Inhibă osteoliza prin Scade
osteoliza prin
şi mineralizarea osoasă scăderea activităţii mineralizarea
stimularea activităţii normală (calcifediol şi osteoclastelor osoasă datorită
osteoclaştilor, cu
calcitriol); hipofosfatemiei
eliberare de calciu şi în doze mari stimulează şi a scăderii
fosfaţi în circulaţie osteoclaştii, cu nivelului de
mobilizarea calciului calcitriol
din oase (calcitriol)
Efectele Creşte calcemia, Creşte calcemia şi Scade calcemia şi Scade fosfatemia
asupra scade fosfatemia fosfatemia fosfatemia
nivelelor
serice de
calciu si
fosfaţi

Efectul osos global al PTH este de creştere a turnover-ului osos sau de stimulare a
remodelării osoase (tabel nr. 38.1). În prezent s-au putut explica acţiunile PTH la nivel molecular
prin descrierea unei proteine solubile numită RANK-ligand, care este un ligand al receptorului
responsabil de activarea factorului nuclear-kB. Această proteină specifică este sintetizată de
osteoblaşti sub acţiunea PTH şi a 1,25(OH)2D. Ea acţionează pe osteoclaşti şi pe precursorii
acestora (preosteoclaşti), pe care îi stimulează, crescându-le numărul şi activitatea. Prin acţiunea sa,
RANKL stimulează remodelarea osoasă, care se constituie de fapt dintr-o succesiune de evenimente
celulare iniţiate de resorbţia osoasă sub acţiunea osteoclaştilor, urmată de formarea osoasă sub
acţiunea osteoblaştilor.
Acţiunile paratirinei se datorează în principal activării adenilat ciclazei, cu creşterea
cantităţii de AMPc în celulele ţintă menţionate anterior.
Utilizările sale terapeutice au fost iniţial ca tratament de substituţie al stărilor acute de
hipoparatiroidism cu tetanie. Actualmente se folosesc analogi de sinteză, cum ar fi teriparatida,
polipeptidă recombinantă ce conţine doar 34 aminoacizi din structura paratirinei; aceasta este
utilizată în scop diagnostic al hipoparatiroidismului şi în terapia osteoporozei, în doze de 2mcg
subcutanat zilnic, timp de 2 ani. Teriparatida stimulează formarea unor structuri osoase noi,
normale, cu scăderea incidenţei fracturilor de şold.

38.2. Vitamina D

Vitamina D este, alături de parathormon, un reglator principal al homeostaziei calciului şi

fosfaţilor. Este un secosteroid produs în piele din 4-dehidrocolesterol sub influenţa razelor
ultraviolete (fig. nr. 38.1), rezultând colecalciferolul (vitamina D3). Există şi un alt precursor
conţinut în mucegaiuri şi fungi, ergosterolul, care, tot sub influenţa radiaţiilor UV, formează
ergocalciferolul (vitamina D2). Vitamina D (în speţă formele D2 şi D3) sunt prohormoni-calciferoli,
servind ca precursori unor metaboliţi biologic activi. Aceste procese de activare au loc în ficat,
unde suferă o primă hidroxilare în poziţia 25 şi se formează 25-hidroxivitamina D: 25-OH-
calciferol: calcifediol. Acest calcifediol suferă, în rinichi, o nouă activare, printr-o hidroxilare fie
în poziţia 1, rezultând 1,25 dihidroxivitamina D: 1,25-dihidroxicalciferol-calcitriol, fie în poziţia
24, rezultând 24,25 dihidroxivitamina D: 24,25-dihidroxicalciferol-secalciferol. Dintre toţi aceşti
compuşi, calcitriolul este cel mai activ, ceilalţi având un efect biologic mai redus.
Calciferolii se absorb în intestinul proximal în prezenţa bilei, apoi sunt transportaţi la ficat
incluşi în chilomicroni. Circulaţia în sânge se face sub formă legată de o alfa globulină specifică,
iar depozitarea are loc în ficat şi ţesutul gras, pentru mai multe luni. Eliminarea se face în special pe
cale biliară.
Diferitele forme de vitamina D, fiind derivaţi steroidieni, acţionează asupra unor receptori
nucleari care aparţin superfamiliei receptorilor steroidieni şi, după fixarea de ADN, modulează
transcripţia genică.
După cum se observă în tabelul nr. 38.1 vitamina D, sub toate formele ei, acţionează la toate
cele 3 nivele – intestin, rinichi, oase – pentru a menţine homeostazia fosfocalcică şi a creşte nivelul
calcemiei şi a fosfatemiei.
La nivel intestinal, 1,25 (OH)2 D – calcitrolul, care este forma cea mai activă de vitamină D,
stimulează absorbţia calciului şi a fosfaţilor. Acţiunea la nivel intestinal are ca substrat molecular pe
de o parte inducerea sintezei de noi proteine (proteina fixatoare a calciului şi TRPV6 – un canal de
calciu prezent la nivel intestinal) şi pe de altă parte modularea fluxului de calciu prin marginea în
perie a enterocitelor.
La nivel osos, calcitrolul, alături de PTH, induce sinteza de RANKL în osteoblaşti, cu
reglarea proceselor de mineralizare osoasă (vezi anterior).
La nivel renal, acţionează atât calcitrolul cât şi calcifediolul, şi stimulează reabsorbţia de
calciu şi fosfaţi.
Receptori specifici pentru calcitriol există şi în multe ţesuturi, nu numai în intestin, oase sau
rinichi. La aceste niveluri, vitamina D3 posedă o serie de acţiuni deoasebite de cele legate de
metabolismul fosfo-calcic şi anume: reglarea secreţiei de PTH (calcitrolul inhibă în mod direct
secreţia de PTH prin efect inhibitor asupra transcripţiei genice a PTH), stimularea producţiei de
FGF23 din oase (factor de creştere fibroblastică 23), reglarea secreţiei de insulină şi renină. De
asemenea, vitamina D reglează diferenţierea şi proliferarea celulelor dendritice, a limfocitelor T
precum şi a unor celule canceroase.
 Fig. nr. 38.1. Calea de activare a vitaminei D şi mecanismele de control (a se vedea textul)
Legendă: stimulează; inhibă; ↑ creşte; UV – ultraviolete
FGF23 – Factor de creştere fibroblastic 23; PTH - Parathormon

În plus faţă de efectele menţionate în tabel, derivaţii de vitamină D favorizează acţiunea

PTH pe rinichi (calcifediolul), inhibă sinteza de ARNm pentru PTH (realizează un control de tip
feed-back negativ – calcitriolul), reglează sinteza de citokine, cu stimularea diferenţierii celulare
(calcipotriolul utilizat în tratamentul psoriazisului).
Derivaţii de vitamină D au indicaţii variate:
- profilaxia şi tratamentul rahitismului şi osteomalaciei. Acestea sunt datorate unui deficit
de vitamină D, manifestându-se prin scăderea mineralizării osoase la copii (rahitism) sau la adulţi
(osteomalacie). Profilaxia rahitismului la sugari se face prin suplimentarea a 400 u.i. vitamina D
zilnic. Curativ, în hipovitaminoze, se dau intre 4000 u.i./zi la copii şi 2000 u.i./zi la adulţi, în
asociere cu preparate de calciu şi fosfaţi şi cu o dietă hipercalcică. Se folosesc mai ales
colecalciferolul (vitamina D3) sau ergocalciferolul (vitamina D2), mai rar calcifediolul. În formele
severe, cu tulburări digestive, sau în urgenţe, se pot utiliza preparate injectabile i.m. în doze mari
(între 50 000 – 200 000 u.i./zi) câteva zile, cu scăderea ulterioară a dozelor.
- hipoparatiroidism – se foloseşte vitamina D (25 000 – 100 000 u.i. de 3 ori/săptămână) în
asociere cu preparate orale de calciu. Se poate folosi şi calcitriolul, cu efect mai rapid de creştere a
calcemiei sau dihidrotahisterolul (derivat de ergosterol) cu acţiune semnificativă la nivel osos şi
care nu necesită activare renală, controlată şi de PTH.
- osteoporoza – vitamina D (400-800 u.i./zi) în asociaţie cu suplimente orale de calciu pot fi
utilizate cu oarecare succes pentru a stimula absorbţia intestinală a calciului, deficitară frecvent în
caz de osteoporoză. În plus, inhibă secreţia de PTH şi stimularea turn-over-ului osos de către acesta.
Studiile au arătat că atât calcitriolul cât şi analogul său 1 α (OH) D3 –alfacalcidol – cresc masa
osoasă şi reduc incidenţa fracturilor.
- osteodistrofia din insuficienţa renală cronică este dată de inhibarea formării de
calcitriol, cu perturbarea homeostaziei calciului a cărui nivel plasmatic scade, şi a fosfaţilor cărora
le cresc nivelurile serice, cu stimularea secundară a secreţiei de PTH. Se foloseşte dihidrotahisterol,
alfacalcidol sau calcitriol, compuşi care nu necesită activare renală.
- psoriazis – se foloseşte calcipotriolul, un analog sintetic al calcitriolului, în aplicaţii
topice, în formele uşoare sau medii de psoriazis vulgar.

38.3. Calcitonina

Este un hormon peptidic secretat de celulele parafoliculare ale tiroidei mamiferelor. Ca şi

pentru PTH şi vitamina D, acţiunile sale se manifestă la cele 3 niveluri: intestinal, renal şi osos, aşa
cum se observă în tabelul 38.1.
În ansamblu, este un hormon de cruţare a calciului, cu inhibarea eliberării sale din oase şi
protecţia acestora, prin inhibarea efectului osteoclaştilor de favorizare a resorbţiei osoase. Ca atare,
creşterea concentraţiei serice a calciului determină creşterea secreţiei de calcitonină. Acţiunea sa
fiziologică este importantă mai ales la copiii în creştere, fiind minoră la adulţi.
Principalele indicaţii terapeutice sunt boala Paget, în care există un turn-over osos
exagerat, cu creşterea numărului de osteoclaşti şi osteoblaşti şi osteoporoza postmenopauză, în care
calcitonina este eficientă mai ales când turn-over-ul osos este mare. Calcitonina creşte masa osoasă,
reduce numărul de fracturi, dar doar a celor de la nivel vertebral. Are o eficacitate inferioară
bifosfonaţilor în tratamentul osteoporozei. Calcitonina este indicată şi în stările de hipercalcemie de
diverse cauze precum şi în pancreatita acută, pentru că inhibă secreţia gastrică şi pancreatică.
Se folosesc terapeutic calcitonina umană sau de somon (cu durată de acţiune mai lungă şi
potenţă mai mare). Acestea se administrează în urgenţe subcutanat, intramuscular sau în tratamentul
de întreţinere, sub formă de spray nazal.

38.4. Factorul de creştere fibroblastic 23 (FGF23)

FGF23 este sintetizat în mod normal la nivel osos, de către osteoblaşti şi osteoclaşti. El
poate fi produs, la nivele mai mici, şi în alte ţesuturi, precum şi în tumorile mezenchimale. FGF23
este implicat în metabolismul fosfo-calcic, având rolul de a scădea fosfatemia în principal prin
creşterea excreţiei renale a fosfaţilor. În plus, inhibă producţia renală de 1,25 (OH)2D cu scăderea
nivelurilor circulante ale calcitriolului. Anomalii genetice în procesul de sinteză sau de inactivare
(degradare) a FGF23 determină fie creşterea exagerată a fosfatemiei cu depunerea fosfaţilor în
ţesuturile periarticulare (calcinoză tumorală), fie creşterea nivelului seric al calcitriolului, care poate
fi considerată o caracteristică a fenomenului de îmbătrânire prematură.

38.5. Glucocorticoizii

Alterează homeostazia minerală osoasă prin antagonizarea acţiunii vitaminei D de creştere a

transportului intestinal de calciu, prin stimularea excreţiei renale de calciu, prin blocarea sintezei de
colagen osos şi prin creşterea acţiunii PTH de tip osteolitic (efect incert). Se ştie că administrarea
prelungită de glucocorticoizi induce osteoporoză la adulţi şi afectează creşterea scheletului la copii.
(a se vedea 31.1. Glucocorticoizii).

38.6. Estrogenii

Pornind de la observaţia că estrogenii pot preveni pierderea osoasă accelerată imediat în

postmenopauză, s-a avansat ipoteza că aceştia reduc acţiunea de creştere a resorbţiei osoase a PTH.
Prezenţa de receptori estrogenici la nivel osos sugerează că aceşti hormoni sexuali au un efect direct
asupra procesului de remaniere osoasă. Din aceste considerente, principala utilizare terapeutică a
estrogenilor în ceea ce privesc tulburările homeostaziei minerale osoase este osteoporoza
postmenopauză. În această situaţie, estrogenii se asociază cu un progestativ la femeile care au încă
uter, pentru a preveni riscul de cancer endometrial.
Deoarece în cursul terapiei estrogenice postmenopauză există riscul creşterii incidenţei
cancerului de sân sau uterin, sau chiar a bolilor cardiovasculare, aceştia trebuie indicaţi cu multă
prudenţă, mai ales la femeile în vârstă.
În prezent există modulatori ai receptorilor estrogenici (raloxifen), aprobaţi în terapia
osteoporozei (a se vedea 39. Medicaţia osteoporozei).
 39. Medicaţia osteoporozei

Osteoporoza este o afecţiune caracterizată printr-o distrucţie accentuată a matricei osoase

în paralel cu o formare osoasă insuficientă. Ea are multiple cauze, cea mai frecventă fiind
scăderea marcată a secreţiei de estrogeni la femeile în postmenopauză sau care au suferit o
castrare chirurgicală. La bărbaţi, osteoporoza este mai rar întâlnită, dar poate apărea la cei
castraţi chirurgical sau care urmează un tratament cu inhibitori ai sintezei de androgeni.
Medicaţia osteoporozei este complexă. Cele 3 substanţe menţionate anterior, care sunt principali
reglatori endogeni ai homeostaziei minerale osoase, fosfo-calcice, sunt active practic în
profilaxia sau tratarea acestei afecţiuni. În afară de acestea, mai există o serie de substanţe
medicamentoase care se utilizează în prezent în terapia osteoporozei; acestea vor fi analizate în
continuare.

39.1.Bifosfonaţii

Sunt analogi ai pirofosfatului, reglator fiziologic al remanierii osoase, şi conţin în moleculă

gruparea P-C-P nonhidrolizabilă. Utilitatea lor clinică se datorează capacităţii de a inhiba
selectiv procesul de resorbţie osoasă, cu scăderea numărului şi activităţii osteoclastelor şi
creşterea densităţii osoase. În plus, este întârziată atât formarea cât şi dizolvarea cristalelor de
hidroxiapatită, crescându-le stabilitatea. Recent, s-a descris doar pentru amino-bifosfonaţi
(alendronat, risedronat, pamidronat) o acţiune de inhibiţie a pirofosfat-sintetazei, enzimă
implicată în ciclul mevalonatului, care este foarte important în supravieţuirea osteoclastelor. În
acelaşi timp, s-a demonstrat în studii pe animale de laborator, că statinele hipocolesterolemiante
(ex. Lovastatina), care blochează sinteza mevalonatului, stimulează procesul de formare osoasă.
Astfel, ciclul mevalonatului pare să fie important în turn-over-ul osos şi poate reprezenta o nouă
ţintă terapeutică, ce urmează a fi cercetată în vederea dezvoltării de noi clase de medicamente
anti-osteoporotice.
Există în uz clinic mai multe forme: etidronatul de primă generaţie, utilizat în boala
Paget, alendronatul, de generaţie mai recentă, alături de risedronat, ibandronat, pamidronat
şi zoledronat, utilizaţi şi în osteoporoză.
Bifosfonaţii au o farmacocinetică aparte, în sensul că doar 10% din doza orală se
absoarbe, procent redus de alimentele administrate concomitent. Aproximativ jumătate din doza
absorbită se acumulează în oase, timp de mai multe luni, durata retenţiei depinzând de turn-over-
ul osos, iar restul este excretat neschimbat în urină.
Reacţiile adverse ale bifosfonaţilor sunt dependente de doză şi de calea de administrare.
Toate substanţele din această clasă au efecte iritante intense la nivelul esofagului şi stomacului.
Pentru minimalizarea acestor fenomene nedorite şi creşterea biodisponibilităţii orale,
comprimatele trebuie administrate pe stomacul gol, cu aprox. 200ml apă şi după administrare
pacientul trebuie să stea 30 de minute în poziţie ortostatică. O altă metodă de evitare a
fenomenelor iritative directe la nivelul esofagului şi stomacului o constituie folosirea formelor
de administrare pe cale intravenoasă (ibandronat sodic, pamidronat disodic, zoledronat). O altă
complicaţie o reprezintă osteonecroza mandibulară, care este rară în condiţiile utilizării dozelor
uzuale, în osteoporoză, ea fiind mai fecventă când se administrează doze mari intravenoase în
tratamentul metastazelor osoase sau a hipercalcemiei patologice din neoplazii. Recent, s-au
descris cazuri de fracturi femurale subtrohanteriene, care sunt relativ atipice şi apar după
tratamente prelungite cu bifosfonaţi. Explicaţia acestor fracturi poate fi aceea că bifosfonaţii
suprimă în mod exagerat turn-over-ul osos (atât resorbţia cât şi formarea) şi favorizează apariţia
aşa-numitelor oase de porţelan, tari, dar uşor casabile. Din aceste motive, se recomandă ca
tratamentul continuu cu bifosfonaţi să nu depăşească 5 ani.
Principalele lor contraindicaţii sunt insuficienţa renală şi ulcerul gastric sau esofagian.
Etidronatul sodic este indicat în boala Paget deoarece inhibă resorbţia osoasă. Alte
indicaţii sunt hipercalcemia din bolile maligne sau calcificările ectopice. Utilizarea sa este
limitată de faptul că poate induce defecte de mineralizare a osului neoformat, cu risc crescut de
fracturi.
Alendronatul sodic are avantajul că nu are practic acţiune demineralizantă, împiedicând
în schimb resorbţia osoasă. De aceea, este bifosfonatul de ales şi cel mai utilizat până în prezent,
pentru tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză. Se poate administra zilnic 10 mg,
sau o dată pe săptămână, forma retard de 70 mg. În doze mai mari, de 40 mg/zi, este indicat în
boala Paget, cu risc crescut de iritaţie gastrică. Studii clinice indică faptul că alendronatul poate
fi util şi în alte forme de osteoporoză, inclusiv cea indusă de terapia cu glucocorticoizi.
Risedronatul sodic este autorizat, alături de alendronat, pentru tratamentul osteoporozei,
în doze zilnice de 5mg sau săptămânale de 35mg.
Ibandronatul sodic se poate administra pe cale orală zilnic, 2.5mg sau lunar, 150mg, sau
parenteral, pe cale intravenoasă (3mg la 3 luni).
Pamidronatul disodic ca şi zoledronatul se administrează doar parenteral, pe cale
intravenoasă (5mg la interval de 1 an).

39.2. Denosumabul

Denosumab-ul este un anticorp monoclonal uman care se fixează şi inhibă acţiunea

RANKL. Ligandul RANK este o proteină secretată de osteoblaste care are rolul de a stimula
osteogeneza prin fixarea de RANK, receptorul pentru RANKL prezent pe osteoclaste şi pe
precursorii acestora. Prin interferarea funcţiei RANKL, denosumab-ul inhibă formarea şi
activitatea osteoclastelor. Are astfel un efect de inhibare a resorbţiei osoase, motiv pentru care a
primit recent autorizarea de a fi utilizat în tratamentul oeteoporozei postmenopauză precum şi a
unor cancere cu potenţial metastazant în oase (prostată şi sân). Studiile clinice au evidenţiat că
denosumab are efect de reducere a numărului de fracturi vertebrale şi non-vertebrale, având o
eficacitate similară bifosfonaţilor.
Denosumab se admnistrează în injecţii subcutanate, o dată la 6 luni.
Reacţiile adverse sunt minime, dar există posibilitatea creşterii frecvenţei infecţiilor
deoarece unele celule aparţinând sistemului imun exprimă receptori pentru RANKL. În plus,
prin suprimarea turn-over-ului osos, denosumab poate avea efecte negative la nivel osos,
similare bifosfonaţilor (osteonecroză de mandibulă, fracturi subtrohanteriene).

39.3.Fluorul

Fluorul se concentrează la nivelul oaselor şi al dinţilor, unde formează cristale de

hidroxiapatită. Sub formă de fluorură de sodiu este demonstrat a fi eficient în profilaxia cariei
dentare.
Suplimentarea aportului de fluor fie prin îmbogăţirea apei, fie prin comprimate zilnice,
este cel mai eficient mod de prevenţie a cariilor dentare, cu condiţia consumului înaintea erupţiei
dentiţiei permanente. Aplicaţia topică de preparate de fluor are eficacitate maximă dacă se face
în momentul erupţiei dentare.
Cu toate că fluorul este singurul agent cunoscut până în prezent care poate stimula direct
formarea masei osoase, îndeosebi a celei trabeculare, cu creşterea progresivă a densităţii osoase,
utilizarea fluorurilor în prevenţia sau tratamentul osteoporozei de postmenopauză este
controversată. Aceasta se datorează indicelui lor terapeutic redus, cu o frecvenţă mare de apariţie
a reacţiilor adverse la doze terapeutice (greaţă, vărsături, sângerări gastrointestinale, artralgii şi
chiar artrite). Oricum, folosirea fluorurilor în terapia osteoporozei trebuie făcută prin asocierea
preparatelor de calciu, pentru a preveni apariţia osteomalaciei.
Din păcate, studiile clinice efectuate în vederea stabilirii utilităţii fluorurilor în
osteoporoză nu au avut rezultate pozitive, motiv pentru care în prezent sărurile de fluor nu sunt
indicate clar în această afecţiune.

39.4. Ranelatul de stronţiu

 Ranelatul de stronţiu are în structură 2 atomi de stronţiu legaţi de acidul ranelic, un ion
anorganic. Ranelatul de stronţiu blochează diferenţierea şi favorizează apoptoza osteoclastelor,
având efect de inhibare a resorbţiei osoase. În acelaşi timp, stimulează formarea osoasă. Prezenţa
concomitentă a acestor două acţiuni, care se apropie foarte mult de procesul fiziologic de
remaniere osoasă, nu se întâlneşte nici la bifosfonaţi, denosumab sau teriparatidă. Studiile clinice
largi efectuate până în prezent i-au demonstrat eficacitatea în creşterea densităţii minerale
osoase, în paralel cu reducerea numărului de fracturi vertebrale şi de şold. Se administrează pe
cale orală, în doze zilnice de 2 grame. Reacţiile adverse sunt minore, comparabile cu placebo.

39.5. Raloxifenul

Raloxifenul este un modulator selectiv al receptorilor estrogenici. El are acţiuni similare

estrogenilor la nivel osos, prin stimularea receptorilor estrogenici de la acest nivel, cu blocarea
selectivă a acestor receptori la nivelul sânilor si uterului. Inhibă resorbţia osoasă exagerată care
apare postmenopauză.
Raloxifenul este indicat în tratamentul osteoporozei postmenopauză sau după castrare
chirurgicală, scăzând riscul de fracturi vertebrale dar nu şi de şold. Previne creşterea riscului de
cancer de sân şi de endometru, care apare în timpul tratamentului cu estrogeni.
Are reacţii adverse mult inferioare estrogenilor, fiind similare acestora doar în ceea ce
priveşte riscul de trombembolism venos.
Se condiţionează sub formă de capsule de 60mg.
 40. Imunosupresivele

Imunosupresivele sunt medicamente care deprimă imunitatea. Deprimarea imunităţii

poate fi utilă fie pentru profilaxia rejetului de grefă la bolnavii cu transplant de organe solide
(rinichi, ficat, inimă, plămân, etc.) sau a profilaxiei reacţiei grefon contra gazdă la bolnavii cu
tranplant de măduvă osoasă, fie în tratamentul unor boli autoimune sau cu o importantă
componentă autoimună. În cazul transplantului de organe solide sau de măduvă osoasă este
vorba de o reacţie firească a organismului sau a măduvei osoase faţă de structuri recunoscute ca
străine (nonself). În cazul bolilor autoimune sau cu o importantă componentă autoimună este
vorba de o imunitate deviată cu nerecunoaşterea unor structuri ca fiind proprii şi producerea de
autoanticorpi îndreptaţi împotriva acestor structuri proprii. Spre exemplu în poliartrita
reumatoridă au fost descrişi anticorpi de tip IgM întreptaţi împotriva imunoglobulinelor de tip
IgG cu care formează complexe imune care se depun în articulaţii şi în rinichi, în lupus au fost
descrişi anticorpi îndreptaţi împotriva ADN-ului, a unor histone, a hematiilor, a trombocitelor,
etc., în scleroza multiplă au fost descrişi anticorpi îndreptaţi împotriva mielinei, etc. Din aceste
considerente practic toate medicamentele imunosupresive scad capacitatea de apărare a
organismului iar prin aceasta cresc frecvenţa şi gravitatea infecţiilor, favorizează apariţia
infecţiilor cu germeni oportunişti şi favorizează apariţia unor cancere, în special cancere
limfatice şi, posibil, şi cutanate (cu excepţia melanomului).

40.1. Cortizonii

Cortizonii, şi în special prednisonul şi prednisolonul, sunt primele medicamente

recunoscute ca imunosupresive. Mecanismul de acţiune constă probabil, în principal, în
inhibarea proliferării celulelor T, deprimarea imunităţii dependente de celulele T şi interferarea
funcţiei unor citokine printre care interleukinele 1, 2 şi 6, a interferonului , a factorului de
necroză tumorală TNF, etc. Scăderea numărului de limfocite circulante se pare că se produce,
în principal, prin redistribuire.Totuşi, sub efectul cortizonilor scade masa şi conţinutul
ganglionilor limfatici şi a splinei. Imunitatea celulară este mai afectată decât imunitatea umorală
dar, în timp, cortizonii cresc viteza de metabolizare a imunoglobulinelor de tip G (IgG) ceea ce
deprimă şi imunitatea umorală. În formele acute efectul antiinflamator foarte intens al acestor
medicamente este indiscutabil de o mare importanţă patogenică. Reacţiile adverse sunt discutate
în capitolul special rezervat cortizonilor (a se vedea 31.1. Glucocorticoizii). Cortizonii sunt în
continuare larg utilizaţi ca imunosupresive în tratamentul unor boli autoimune, în profilaxia
rejetului de grefă la bolnavii cu transplant de organ sau a reacţiei grefonului contra gazdei în
cazul transplantului medular, cât şi în tratamentul rejetului acut de organ sau a reacţiei acute
grefon contra gazdă. Sunt, de asemenea, utili în tratamentului aproape al tuturor manifestărilor
alergice severe, fiind, practic, cele mai puternice antialergice. Se utilizează cel mai adesea în
diverse asociaţii medicamentoase împreună cu alte medicamente imunosupresoare. Dozele sunt
variabile după caz, în fenomenele acute fiind necesare în general doze foarte mari, în cazul
prednisonului până la 60 mg pe zi sau chiar până la 1-2 mg/kg corp pe zi.

40.2. Antiproliferativele

Antiproliferativele sunt medicamente care scad proliferarea limfocitelor şi prin aceasta

deprimă imunitatea. Cele mai vechi antiproliferative utilizate ca imunosupresive sunt unele
medicamente chimioterapice anticanceroase care au o specificitate de acţiune relativ mică faţă de
limfocite dar, ulterior, au apărut şi medicamente antiproliferative cu o mai mare specificitate de
acţiune asupra celulelor imunologice.
Chimioterapicele anticanceroase clasice împiedică proliferarea celulară în general ca
urmare a acţiunii lor, prin variate mecanisme, asupra ADN-ului nuclear (a se vedea 76.
Chimioterapicele anticanceroase). Capacitatea lor de a inhiba proliferarea celulară este cu atât
mai mare cu cât viteza de proliferare a celulelor este mai mare şi cu cât proliferarea se face mai
sincron. Celulele imunologice stimulate antigenic sunt celulele care se multiplică cel mai sincron
din organism, ceea ce face ca aceste medicamente să acţioneze cu o relativ mare selectivitate
asupra acestor celule. Ele prezintă însă şi riscul de a afecta şi alte celule decât cele imunologice
şi anume celule care se multiplică în mod normal cu viteză mare, cum ar fi celulele măduvei
hematopietice, celulele tubului digestiv, celulele foliculului pilos, celulele germinative, celulele
embrionului şi fătului în dezvoltare dacă se administrează la femeia gravidă. Aceasta face ca
aceste medicamente să poată produce reacţii adverse hematopoietice (leucopenii şi
trombocitopenii), reacţii adverse digestive, căderea părului, azoospermie, malformaţii
congenitate dacă sunt administrate la femeia gravidă. Acţionând asupra ADN-ului nuclear, aceste
medicamente sunt, de asemenea, mutagene şi cancerigene.
Datorită sensibilităţii foarte mari a limfocitelor stimulate antigenic la medicamentele
anticanceroase, aceste medicamente se utilizează ca imunosupresive în doze mult mai mici decât
cele utilizate în tratamentul cancerului, ceea ce face ca riscurile de mai sus să fie practic foarte
mici. Deprimarea imunităţii face, totuşi, ca aceste medicamente să scadă capacitatea de apărare a
organismului ceea ce creşte frecventa şi gravitatea infecţiilor, iar dintre cancerele care pot să
apară în cursul tratamentului cu aceste medicamente, cele mai frecvente să fie cancerele
limfatice şi cutanate (cu excepţia melanomului).
Nu toate medicamentele anticanceroase se utilizează însă în scop imunosupresiv. Există
citostatice care se utilizează atât ca anticanceroase, la doze mari, cât şi ca imunosupresive, în
doze mici şi în tratament în general continuu pe perioade lungi de timp. Astfel sunt spre exemplu
ciclofosfamida, metotrexatul şi, în mai mică măsură, vincristina şi vinblastina. Există însă şi
citostatice care se utilizează numai ca imunosupresive, nu în scop anticanceros, cum este spre
exemplu azatioprina.
Azatioprina este un promedicament care se transformă foarte repede în 6-
mercaptopurină, un antimetabolit al acizilor nucleici utilizat şi ca atare în tratamentul anumitor
forme de leucemii. 6-Mercaptopurina suferă ulterior o serie complexă de transformări
metabolice generând produşi de metabolism care afectează atât ADN-ul cât şi ARN-ul celular.
Azatioprina şi 6-mercaptopurina scad atât proliferarea cât şi funcţiile limfocitelor. Unii autori
consideră că azatioprina are un efect imunosupresiv mai intens decât 6-mercaptopurina, probabil
din unele considerente de ordin farmacocinetic. Alţi autori consideră însă că cele două
medicamente au aceeaşi eficacitate, dar nu în aceleaşi doze (6-mercaptopurina se administrează
în doze mai mici decât azatioprina). Din punct de vedere farmacocinetic cele două medicamente
se absorb bine din tubul digestiv, t1/2 al azatioprinei este de cca. 10 minute, iar t1/2 al 6-
mercaptopurinei este cca. o oră. Se elimină din organism în principal prin metabolizare. Reacţiile
adverse specifice medicamentelor anticanceroase sunt rare la aceste doze, dar medicamentul
poate fi toxic pentru ficat. Azatioprina se utilizează în profilaxia sau tratamentul rejetului de
grefă, fiind de fapt, din punct de vedere istoric, unul din medicamentele care a permis
transplantul de organ (iniţial rinichi), când se administrează în doze de 3-5 mg/kg/zi sau în
tratamentul unor boli autoimune cum este artrita reumatoidă, când se administrează în doze mai
mici, de 1 mg/kg/zi.
Metotrexatul este considerat tot un antimetabolit, el fiind o substanţă care inhibă
dihidrofolat reductaza, enzimă care transformă acidul dihidrofolic în forma sa activă metabolic,
acid tetrahidrofolic. Acidul tetrahidrofolic este foarte important pentru sinteza bazelor azotate,
între altele transformând uridilatul în timidilat. Scade proliferarea şi funcţiile limfocitelor. Din
punct de vedere farmacocinetic, la doze de până la 15 mg medicamentul se absoarbe bine
digestiv, dar la doze mai mari absorbţia scade cu până la 50% prin afectarea celulelor epiteliale
ale intestinului subţire. Timpul de înjumătăţire este în jur de 4 ore, medicamentul eliminându-se
în principal prin excreţie urinară. Reacţiile adverse de tip citostatic (specifice medicamentelor
anticanceroase) sunt rare la dozele utilizate ca imunosupresiv, dar medicamentul este
hepatotoxic. Se utilizează în tratamentul multor boli autoimune, sau în patogenia cărora sunt
implicate procese autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă, psoriazisul, unele boli inflamatorii
intestinale.
Ciclofosfamida este un promedicament încadrat în categoria agenţilor alchilanţi. După
administrarea pe cale orală medicamentul suferă complexe transformări metabolice, unele în
ficat, altele în alte celule, care generează în final agenţi care alchilează ADN-ul celular
împiedicând multiplicarea celulelor. Este un medicament imunosupresiv foarte eficace dar, din
păcate, reacţiile adverse specifice medicamentelor anticanceroase sunt mult mai frecvente decât
la imunosupresivele discutate mai sus. În plus de aceasta, prin metabolizare hepatică poate
genera şi un metabolit numit acroleină care este toxic pentru vezica urinară putând genera cistite
sau chiar cancer vezical. Este considerat un imunosupresiv de rezervă utilizabil în unele forme
speciale de glomerulonefrită sau în forme speciale de vasculite.
Micofenolatul de mofetil este tot un promedicament care prin metabolizare se
transformă în acid micofenolic, forma activă a medicamentului. Acidul micofenolic inhibă
inozin monofosfat dehidrogenaza, o enzimă implicată în sinteza de novo a guaninei. Sinteza de
novo a guaninei este un proces care se petrece preferenţial în limfocitele B şi T, alte tipuri de
celule având şi alte căi de producere a guaninei. Aceasta face ca acidul micofenolic, spre
deosebire de medicamentele anticanceroase discutate mai sus, să acţioneze cu selectivitate
asupra limfocitelor. Medicamentul scade atât proliferarea cât şi unele funcţii ale limfocitelor
printre care producerea de anticorpi, migrarea, adeziunea. Se absoarbe bine din tubul digestiv.
T1/2 al micofenolatului de mofetil este de ordinul minutelor iar al acidului micofenolic în jur de
16 ore. Se elimină din organism prin metabolizare. Ca reacţii advesre poate produce leucopenie,
anemie, diaree, vărsături. A fost asociat cu apariţia leucoencefalopatiei focale. Administrat la
femeia gravidă poate produce malformaţii congenitate sau avort. Se utilizează în profilaxia şi
tratamentul rejetului de grefă, în asociere cu alte imunosupresive, dar nu azatioprină. Off label se
utilizează în tratamentul lupusului.

40.3. Inhibitoarele de calcineurină

Calcineurina este o fosfatază intracelulară implicată în activarea limfocitelor T. Practic,

în urma stimulării receptorilor celulelor T (T cell receptor, TCR) este activată o tirozin kinază
care activează o fosfolipază C care, la rândul ei, trensformă fosfatidil inozitolul membranar în
diacilglicerol şi inozitol trifosfat (IP3). IP3 eliberează calciul din depozitele intracelulare
(reticulul endoplasmic), iar creşterea concentraţiei intracelulare a calciului activeză calcineurina.
Prin defosforilare calcineurina acţivează factorul nuclear al celulelor T activate (nuclear factor
of activated T cells, NFAT). NFAT activat pătrunde în nucleul celulelor T activate şi creşte
transcripţia genelor care codifică sinteza unor interleukine, în special IL-2, dar şi IL-3 şi
interferonul  (IFN) şi, pe cale de consecinţă, creşte sinteza acestor proteine. IL-2 este, în fapt,
un factor de creştere care determină creşterea şi proliferarea celulară. Inhibitoarele calcineurinei
întrerup (sau în orice caz încetinesc) acest proces, ceea ce are drept consecinţă scăderea (sau mai
degrabă necreşterea) activităţii limfocitare cu consecinte imunosupresive.
Practic există două asemenea medicamente, ciclosporina şi tacrolimus, care sunt
considerate la ora actuală cele mai eficace medicamente imunosupresive, cel puţin în profilaxia
şi tratamentul rejetului de grefă în transplatul de organe solide şi al reacţiei grefon contra gazdă
în transplantul de măduvă osoasă. Desigur, aceste medicamente nu produc reacţii adverse
specifice medicamentelor anticanceroase. Deprimarea imunităţii favorizează însă infecţiile şi
dezvoltarea unor cancere, în special limfoame şi cancere de piele (cu excepţia melanomului).
Ciclosporina este un antibiotic peptidic care se fixează de o proteină specifică din grupul
de proteine intracelulare numite imunofiline, numită ciclofilină. Complexul ciclosporină-
ciclofilină inhibă activitatea calcineurinei cu scăderea de IL-2 dar şi de IL-3 şi IFN ceea ce are
consecinţe imunosupresive. Medicamentul se administrează intravenos sau oral, absorbţia
digestivă fiind variabilă, între 20-50%. Se elimină prin metabolizare hepatică cu participarea
citocromului P450 ceea ce implică numeroase interacţiuni farmacocinetice cu alte medicamente.
Reacţiile adverse sunt relativ numeroase. Poate să producă nefrotoxicitate, hipertensiune
arterială, creşterea potasemiei, stări mintale alterate, convulsii, hirsutism. Este asociată cu
creşterea frecvenţei limfoamelor şi cancerelor de piele. Este posibil să crească concentraţia
acidului uric cu agravarea gutei şi creşteri ale LDL colesterolului. Nefrotoxicitatea se poate
manifesta la aproximativ 75% din bolnavii trataţi şi este unul din principalii factori limitativi ai
terapiei. Raportul risc/beneficiu este însă considerat favorabil având în vedere indicaţiile pentru
care se utilizează.
Este utilizată singură sau în asociere cu alte imunosupresive, de preferinţă cortizoni. Este
considerată foarte eficientă în tratamentul şi profilaxia rejetului de grevă în toate tipurile de
transplant de organ cât şi în profilaxia şi tratamentul reacţiei grefon contra gazdă din transplantul
medular când se preferă să se asocieze cu metotrexat. În transplantul de plămân se poate
administra în aerosoli (există asemenea forme farmaceutice). Este utilizată, de asemenea, în
tratamentul unor boli cu patogenie imunologică cum ar fi artrita reumatoidă, psoriazisul şi chiar
unele forme de astm bronşic.
Tacrolimus este un antibiotic macrolidic care, la fel cu ciclosporina, se leagă în mod
specific de o aminofilină, dar nu ciclofilina ci imunofilina numită FKBP (demunirea vine de la
FK 506 binding protein, proteina care se leagă de FK 506, FK 506 fiind un alt nume al
medicamentului tacrolimus). Complexul tacrolimus-FKBP inhibă activitatea calcineurinei şi în
continuare evenimentele se petrec la fel ca în cazul ciclosporinei. Tacrolimus are însă o potenţă
de 10-100 de ori mai mare decât ciclosporina. Se administrează atât oral cât şi intravenos şi se
elimină din organism prim metabolizare cu implicarea citocromului P450 ceea ce generează
numeroase interacţiuni farmacocinetice cu alte medicamente. Se apreciază că are aceeaşi
eficacitate terapeutică, cel puţin în transplantul de organe solide şi în transplantul medular, şi
aceleaşi reacţii adverse ca şi ciclosporina cu excepţia hirsutismului, creşterii concentraţiei
acidului uric cu agravarea gutei şi creşterii LDL colesterolului (tacrolimus nu produce asemenea
reacţii adverse). Are aceleaşi indicaţii terapeutice cu ciclosporina, inclusiv în dermatologie
(dermatite atopice, psoriazis).

40.4. Inhibitoarele de mTOR

Proteina mTOR (mamalian target of rapamycin, ţinta rapamicinei la mamifere) este o

kinază intracelulară cu rol important în derularea a o serie de evenimente declanşate de fixarea
IL-2, un factor de creştere, de receptorul său specific notat IL-2R sau CD25. Unele medicamente
pot inhiba activitatea acestei kinaze. Ca urmare, stimularea receptorului pentru IL-2 de către IL-2
nu va mai conduce la creştere, proliferare, angiogeneză, etc, ceea ce are consecinţe
imunodepresive. Prima substanţă din acestă grupă este medicamentul sirolimus, numit şi
rapamicină, urmat de alte medicamente asemănăroare, numite uneori rapalogi, dintre cate cel
mai important este everolimus.
Sirolimus (rapamicină) este un antibiotic macrolidic dezvoltat iniţial ca antimicotic.
Medicamentul se fixează în mod specific de imunofilina FKBP, la fel ca si tacrolimus, dar
complexul sirolimus-FKBP nu inhibă calcineurina ca în cazul medicamentului tacrolimus, ci
inhibă activitatea kinazei mTOR. Consecutiv interleukina IL-2 nu îşi mai poate îndeplini fruncţia
de factor de creştere, ciclul celular blocându-se la trecerea din faza G1 în faza S, ceea ce are
consecinţe imunodepresive. Este considerat la fel de eficace ca medicamentele inhibitoare ale
activităţii calcineurinei.
Medicamentul se administrează pe cale orală, are o biodisponibilitate de 15% şi un timp
de înjumătăţire în jur de 60 de ore. Se elimină din organism prim metabolizare cu participarea
citocromului P450 ceea ce poate genera numeroase interacţiuni farmacocinetice cu alte
medicamente.
Reacţiile adverse sunt multiple dar relativ diferite de ale medicamentelor inhibitoare ale
activităţii calcineurinei. Poate să producă mielosupresie, hepatotoxicitate, hipertrigliceridemie,
diaree, cefalee. Sirolimus nu este însă nefrotoxic ceea ce este considerat un mare avantaj faţă de
ciclosporină şi tacrolimus.
Este utilizat în tratamentul şi profilaxia rejetului de grefă la bolnavii cu transplant de
organe solide şi al reacţiei grefon contra gazdă la bolnavii cu transplant medular. Este preferat ca
înlocuitor al inhibitorilor de calcineurină dacă aceştia au produs toxicitate renală. Datorită lipsei
de nefrotoxicitate este uneori preferat în transplantul de rinichi.
Everolimus este un medicament foarte asemănător cu sirolimus, inclusiv în ceea ce
priveşte potenţa, diferind de acesta numai prin timpul de înjumătăţire care la everolimus este mai
mic, respectiv de 43 de ore. Are aceeaşi eficacitate, aceleaşi reacţii adverse şi aceleaşi utilizări.

40.5. Substanţele biologice

O serie de substanţe biologice, extrase naturate sau produse prin inginerie genetică, sunt
astăzi utilizate ca imunosupresive. Unele din aceatea distrug limfocitele, altele le modifică
funcţia, iar altele interferă cu semnalizarea intercelulară în care sunt implicate limfocitele. Unele
din aceste substanţe sunt imunoglobuline policlonale, altele sunt anticorpi monoclonali
heterologi, himerici, umanizaţi sau complet umani, altele sunt proteine de fuziune între o
fracţiune Fc, de obicei de tip IgG, şi un situs receptor pentru o substanţă endogenă implicată în
derularea proceselor imune.
Globulinele antitimocite şi globulinele antilimfocite sunt imunoglobuline obţinute prin
extracţie din serul unor animale relativ mari (cai, oi, iepuri) imunizate cu timocite, respectiv,
limfocite umane. Ele sunt anticorpi policlonali care se fixează de foarte multe tipuri de antigene
de pe suprafaţa limfocitelor şi astfel distrug aceste limfocite având efect inmunosupresiv. Cele
mai utilizate sunt globulinele antitimocite preparate la iepure. Administrate intravenos distrug
limfocitele umane ceea ce face să scadă numărul acestora în sângele periferic, dar efectul poate
fi variabil de la o serie de fabricaţie la alta. Sunt relativ greu de mânuit având în vedere că sunt
proteine heteroloage. Produc frecvent febră şi stare gripală care pot fi însă prevenite foarte bine
dacă se administrază cortizoni, paracetamol şi antihistaminice. Pot produce boala serului, dar
reacţiile anafilactice sunt rare. Ca orice imunosupresiv, poate favoriza infecţiile şi apariţia unor
cancere. Se administrează în rejetul acut de grefă timp de 7-14 zile, dar limfocitele scad chiar de
a doua zi.
 Muromonab CD3 este un anticorp monoclonal murin îndreptat împotriva proteinei CD3
de pe suprafaţa limfocitelor. CD3 este o componentă a receptorului celulelor T (T cell receptor,
TCR) implicată în recunoaşterea antigenului, semnalizare celulară şi proliferare. Muromonab
CD3 determină o scădere importantă a limfocitelor în sânge, ganglioni limfatici şi splină.
Aceasta se datorează distrugerii, complement mediată, a limfocitelor, marginalizării acestora pe
pereţii vaselor, cât şi migrării lor în organe nelimfatice cum este plămânul. Scade, de asemenea,
producţia interlekinei 2 (IL-2). Fiind un anticorp murin, prin natura porţiunii Fc a acestui
anticorp, medicamentul poate determina o eliberare masivă de citokine care apare în 30 de
minute de la administrare, se manifestă prin febră, cefalee, artralgii, mialgii, greţuri, vărsături,
diaree, stare de rău, fenomene care pot fi prevenite prin administrarea de cortizoni. Se utilzeză în
rejetul acut de grefă când se administrează timp de 10-14 zile. Limfocitele dispar într-un minut
de la administrare şi reapar la o săptămână după oprirea tratamentului.
Basiliximab şi daclizumab sunt anticorpi monoclonali îndreptaţi împotriva receptorului
prntru IL-2 notat fie prin IL-2R, fie prin CD25. Basiliximab este un anticorp monoclonal himeric
cu fracţiunea Fc de natură umană şi fracţiunea Fab de natură murină, iar daclizumab este un
anticorp monoclonal umanizat. După cum se arăta mai sus, IL-2 este un factor de creştere pe
care aceşti doi anticorpi îl împiedică să acţioneze asupra receptorului său. Nu scad limfocitele
dar probabil nu răspund la stimularea IL-2. Basiliximab are un t1/2 de 7 zile iar daclizumab are un
t1/2 de 10 zile. Sunt bine suportaţi, nu produc eliberare de citokine (nu au fracţiunea Fc de natură
heteroloagă), dar pot produce reacţii anafilactoide. Por agrava infecţiile şi pot creşte frecvenţa
unor cancere. Sunt autorizaţi pentru profilaxia rejetului de grefă.
Alemtuzumab este un anticorp monoclonal umanizat îndreptat împotriva proteinei
CD52 care se găseşte pe suptafaţa limfocitelor, monocitelor, macrofagelor şi celulelor numite
natural killer (NK). În urma fixării de antigenul său specific, anticorpul induce apoptoză. Este
propus în profilaxia şi tratamentul rejetului de grefă.
O serie de substanţe biologice au fost produse pentru a antagoniza factorul de necroză
tumorală  (tumor necrosis factor , TNF), o citokină implicată într-o serie de procese
inflamatorii ale unor boli cu componentă patogenică autoimună. Spre exemplu au fost găsite
cantităţi crescute de TNF în lichidul sinovial al bolnavilor cu artrită reumatoidă şi în scaunul
bolnavilor cu boală Crohn. Infliximab este un anticorp monoclonal himeric care se fixează de
toate tipurile de TNF, atât solubil cât şi fixat de celule, pe care îl neutralizează. În primele 30
de minute de la administrarea intravenoasă poate produce febră, urticarie, hipotensiune arterială,
dispnee. Uneori poate determina un sindrom lupoid. Pe termen lung poate activa o tuberculoză
latentă, poate favoriza infecţiile oportuniste şi poate agrava o insuficienţă cardiacă. Este indicat
în artrita reumatoidă, spondilita ankilozantă, psoriazis. Adalimumab este tot un anticorp
monoclonal anti TNF dar umanizat. Are aceleaşi proprietăţi cu infliximab. Etanercept este o
proteină de fuziune care conţine situs-ul receptor pentru TNF fuzionat cu o fracţiune Fc umană
de tip IgG. Se fizează numai de TNF solubil dar are aceleaşi proprietăţi cu infliximab şi
adalimumab.
Alte substanţe biologice sunt îndrepate împotriva interleukinei 1 (IL-1), citokină
proinflamatorie importantă în special în patogenia artritei reumatoide. Anakinra este o substanţă
produsă prin tehnica ADN-ului recombinant care reproduce la scară industrială blocantul naturat
al receptorilor pentru IL-1 notat IL-1RA (IL-1 receptor antagonist). Este eficace în tratamentul
artritei reumatoide. Conakinumab este un anticorp monoclonal umanizat îndreptat împotriva
IL-1, iar rilonacept este o proteină de fuziune formată din situsul receptor al IL-1 şi o fracţiune
Fc de tip IgG care se fixează de IL-1 şi o împiedică astfel să acţioneze asupra receptorilor pentru
IL-1. Au aceleşi proprietăţi cu anakinra.
Există şi substanţe concepute să împiedice migrarea limfocitelor către focarele
inflamatorii. Efalizumab este un anticorp umanizat îndreptat împotriva antigenului asociat
funcţiei lifocitelor 1 (lymphocyte function associated antigen 1, LFA-1). În acest fel împiedică
interacţiunea dintre LFA-1 şi moleculele de adeziune intercelulară (intercellular adhesion
molecule, ICAM) ceea ce face să scadă adeziunea, circulaţia şi activarea limfocitelor. Cele mai
importante reacţii adverse sunt cele datorate imunodepresiei, inclusiv creşterea frevenţei
limfoamelor. S-au semnalat cazuri de leucoencefalopatie focală. Este autorizat în tratamentul
psoriazisului şi în rejetul de organ. Natalizumab este un anticorp monoclonal umanizat îndreptat
împotriva subunităţii 4 a integrinei, proteină exprimată pe suprafaţa limfocitelor şi monocitelor
activate circulante în sânge. Această integrină, prin cuplarea ei cu molecula de adeziune
vasculară 1 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM1) de pe celulele endoteliale permite
extravazarea acestor celule sanguine. Prin împiedicarea acestei interacţiuni moleculare
natalizumab sechestrează practic aceste celule în torentul circulator nepermiţându-le să migreze
către focarele inflamatorii.
În fine, o posibilă nouă grupă de medicamente utilizabile în viitor în acest domeniu ar
putea fi constituită de aşa-numiţii tolerogeni. Pentru ca celulele T să fie stimulate antigenic este
nevoie de doi stimuli transmişi de celulele prezentatoare de antigen (celule dendritice, macrofage
sau celule B). Un stimul îl reprezintă cuplarea antigenului MHC împreună cu un fragment din
molecula antigenică străină organismului (nonself) de receptorul celulelor T (TCR), iar un al
doilea stimul îl reprezintă cuplarea altor structuri de pe membrana limfocitului T cu structuri de
pe suprafaţa celulei prezentatoare de antigen. Spre exemplu cuplarea proteinei CD28 de pe
suprafaţa limfocitului T cu proteina CD80 sau CD86 de pe suprafaţa celulelor prezentatoare de
antigen determină, împreună cu stimularea TCR, activarea limfocitului T. La fel este cuplarea
proteinei CD40 cu ligandul său, proteina CD40L. Anticorpi monoclonali împotriva acestor
structuri, spre exemplu împotrina a CD28, CD80 sau CD86 ar putea împiedica stimularea
lifocitului T la prezentarea antigenului de către celulele prezentatoare de antigen astfel încât
celulele T ar deveni tolerante faţă ce antigenul heterolog. O altă posibilitate de interferare a
acetsui sistem o oferă medicamentul alefacept. Acesta este o proteină de fuziune constituită din
situs-ul de legate a LFA-3 de pe suprafaţa proteinei CD2 cu un fragment Fc de tip IgG1, ceea ce
permite alefacept să se fixeze pe CD2. Consecutiv are loc o scădere a limfocitelor T cu memorie
de tip CD4 şi CD8. Medicamentul este autorizat deocamdată pentru tratamentul psoriazisului.
Asemenea substanţe sunt studiate ca posibile medicamente utile în profilaxia rejetului de grefă.
Există autori care afirmă că asemenea medicamente, care cresc toleranţa şi nu deprimă
imunitatea, ar putea să fie avantajoase faţă de imunosupresivele clasice deoarece ele nu ar
favoriza infecţiile. Este greu de crezut că, dacă sub influenţa tolerogenilor organismul nu
recunoaşte antigenii microbieni ca nonself, tolerogenii nu favorizeză infecţiile. De altfel unele
studii clinice efectuate cu astfel de medicamente au scos în evidenţă favorizarea infecţiilor.
 41. Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente

Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente sunt anticorpi, de obicei de tip IgG,

care recunosc drept antigen o anume structură specifică organismului uman de care se leagă în
mod specific. Prin aceasta, anticorpul monoclonal fie împiedică structura de care s-a fixat să îşi
exercite funcţia biologică, fie determină, prin mecanisme imunologice, liza celulei pe suprafaţa
căreia există structura de care s-a fixat. Primii anticorpi monoclonali au fost produşi pe
limfocite de şoarece, astfel încât sunt anticorpi murini, ulterior au apărut anticorpii himerici la
care fracţiunea Fc este de natură umană iar fracţiunea Fab este de natură murină, ceea ce face
ca un astfel de anticorp să conţină 67% proteină umană şi 33% proteină murină, ulterior au
apărut anticorpii umanizaţi, care conţin peste 90% proteină umană sau chiar complet umani,
care conţin 100% proteină umană. Există şi posibilitatea obţinerii de anticorpi monoclonali
(îndreptaţi împotriva unor structuri umane) şi la alte animale decât şoarecele.
Evoluţia acestei categorii de medicamente a fost foarte rapidă în ultimii ani, ceea ce a
impus chiar o standardizare a denumirii lor comune internaţionale. Cu puţine excepţii, în
general, aceste medicamente prezintă sufixul -mab (de la monoclonal antibody) care este
precedat de –xi- dacă este himeric, de –zu- dacă este umanizat, de –u- dacă este uman, sau de
–o- dacă este murin. Există şi alte posibilităţi de notare pentru alţi anticorpi monoclonali. Spre
exemplu sufixul –mab ar putea fi precedat de litera –e- dacă anticorpul este produs la hamster,
de litera -a- dacă este produs la şobolan, etc. Denumirea primului anticorp monoclonal utilizat
ca medicament este o excepţie de la acestă regulă, dar denumirea sa este, totuşi, foarte
sugestivă, el se mumeşte muromonab CD3 adică muro de la şoarece, mon de la monoclonal şi
ab de la antibody (anticorp).
Din punct de vedere farmacodinamic, mecanismul de acţiune al acestor medicamente
este comun. Toţi anticorpii monoclonali recunosc o anume structură din organismul uman ca
fiind antigen, se fixează de acestă structură conform oricărei reacţii antigen-anticorp şi
împiedică acestă structură să îşi exercite funcţia sau, uneori, distrug prin mecanism imun celula
pe suprafaţa căreia se găseşte acestă structură. S-au construit prin inginerie genetică asemenea
anticorpi monoclonali orientaţi împotriva a variate structuri biologice din organismul uman.
Evoluţia acestor medicamente pare să fi ţinut însă seama de trei aspecte importante. În primul
rând au fost ţintite structuri a căror neutralizare împiedică derularea unei funcţii cu rol
patogenic important într-o anume boală, astfel încât neutralizarea acelei structuri să aibă
consecinţe terapeutice. Spre exemplu, neutralizarea factorului de necroză tumorală  (tumor
nectosis factor , TNF) cu rol patogenic foarte important în artrita reumatoridă. În al doilea
rând, s-a ţinut seama că aceşti anticorpi nu pătrund în interiorul celulelor astfel încât ei nu pot
să ţintească decât structuri aflate fie pe suprafaţa celulelor, fie în afara celulelor, desigur,
inclusiv în circulaţia sanguină. În al treilea rând, s-a urmărit interferarea unor procese
funcţionale care până la data apariţiei anticorpilor monoclonali nu puteau fi interferate cu
medicamentele clasice. Spre exemplu, nu există anticorpi monoclonali dezvoltaţi ca
medicamente care să fie îndreptaţi împotriva receptorilor cuplaţi cu proteinele G sau a
receptorilor canale ionice. În funcţie de mecanismul patogenic interferat, anticorpii
monoclonali pot avea indicaţii terapeutice foarte diferite de la unul la altul. Totuşi, cele mai
multe medicamente din această categorie au fost dezvoltate ca imunosupresive şi ca
anticanceroase, pentru alte indicaţii terapeutice existând mai puţine asemenea medicamente.
Farmacocinetica acestor medicamente are multe elemente comune având în vedere că
toţi anticorpii monoclonali sunt derivaţi de imunoglobuline şi, în principal, de IgG. În aceste
condiţii farmacocinetica lor ar trebui să fie asemănătoare cu cinetica IgG natural.
Fiind proteine, aceste medicamente nu pot fi administrate pe cale orală deoarece se
digeră în tubul digestiv ca orice proteină. Se pot administra pe cale intravenoasă, subcutanată
sau intramusculară. Dacă se administrează pe altă cale decât intravenoasă, prin absorbţie de la
locul injectării, trec în limfă. Fluxul limfatic fiind lent, absorbţia este lentă iar vârful
concentraţiei plasmatice se atinge tardiv, după mai multe zile. În limfă pot suferi unele
degradări datorită acţiunii unor enzime proteolitice, astfel încât biodisponibilitatea este între
50-70%.
Distribuţia acestor medicamente în organism este limitată. Volumul lor de distribuţie
este de regulă între 3-8 l, adică de cel mult 3 ori mai mare decât volumul plasmatic al unui
adult. Raportul între concentraţia tisulară şi concentraţia plasmatică variază de regulă între 0,1-
1,0, ceea ce înseamnă că aceste medicamente nu se concentrază în organe, nu constituie în nici
un caz depozite în organism. Datorită masei moleculare mari, de regulă, nu străbat bariera
hematoencefalică.
Datorită dimensiunilor mari ale moleculei, anticorpii monoclonali nu filtrează
glomerular (şi nici nu se secretă tubular), deci nu se elimină din organism prin excreţie urinară.
Ei se elimină din organism prin catabolism proteic. Fac excepţie fragmentele de anticorpi de
dimensiuni mici, cum sunt fragmentele Fab utilizate uneori ca medicamente, care filtrează
glomerular, se reabsorb tubular şi sunt metabolizate în celulele tubului renal proximal.
Enzimele proteolitice sunt practic ubiquitare în organism, proteoliza nu implică activitatea
citocromului P450, iar anticorpii monoclonali nu prezintă interacţiuni medicamentoase de tip
farmacocinetic. Activarea proceselor de eliminare a anticorpilor monoclonali este declanşată
de fixarea acestora de receptorul specific pentru fracţiunea Fc numit FcR. Există trei tipuri de
receptori celulari pentru fracţiunea Fc a imunoglobulinelor G exprimaţi constitutiv pe diverse
celule sanguine cum ar fi macrofagele, eozinofilele, neutrofilele, celulele natural killer, sau
limfocitele. Familia receptorilor FcR constă în 6 membri, respectiv, FcRI (CD64), FcRIIa, b
şi c (CD32a, b şi c) şi FcRIIIa şi b (CD16a şi b). Fixarea Fc de FcR poate declanşa şi una sau
mai multe funcţii precum citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (antibody dependent
cellular cytotoxicity, ADCC), fagocitoză, reacţii oxidative, eliberare de mediatori inflamatori.
În funcţie de gradul şi tipul de glicozilare a fragmentului Fc, aceste procese pot fi mai mult sau
mai puţin exprimate. Astăzi se studiază dirijarea gradului şi tipului de glicozilare a fracţiunii
Fc a IgG cu consecinţe terapeutice în funcţie de fiecare anticorp monoclonal în parte.
Cei mai mulţi anticorpi monoclonali utilizaţi ca medicamente sunt de tip IgG1, puţini
de tip IgG2. Timpul de înjumătăţire al IgG1, 2 şi 4 la om este de 21 de zile, iar t1/2 al IgG3 este
de 7 zile. Timpul de înjumătăţire al anticorpilor monoclonali utilizaţi ca medicamente creşte cu
gradul de umanizare. La anticorpii monoclonali murini t1/2 este de 1,5 zile, la cei himerici este
de 10 zile, la cei umanizaţi este de 12-20 de zile, iar la cei complet umani este de 15-20 de zile.
Generarea de anticorpi împotriva anticorpilor de şoarece (human anti mouse antibodies,
HAMA) scurtează timpul de înjumătăţire.
Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente, cu precădere cei murini, pot produce
aşa-numitul sindrom de eliberare de citokine, caracterizat prin febră, senzaţie de frig, greaţă,
vărsături, hipotensiune arterială, oboseală, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, dispnee,
cefalee, prurit, diaree. Reacţii grave, precum bronhospasm, hipoxie, sincopă, infiltrate
pulmonare, sindrom de detresă respiratorie acută, stop respirator, infarct de miocard, aritmii,
insuficienţă cardiacă acută şi stop cardiac, cu consecinţe letale sunt rare. Există şi un sindrom
sever de eliberare de citokine care se caracterizează prin dispnee marcată, adesea însoţită de
bronhospasm şi hipoxie la care se adaugă febră, frison, rigiditate, urticarie şi angioedem. În
cazul bolnavilor care dezvoltă un sindrom sever de eliberare de citokine se întrerupe imediat
perfuzia şi se administrează un tratament simptomatic intensiv.
Anticorpii murini, dar şi cei himerici şi umanizaţi pot determina, de asemenea, reacţii
adverse alergice, inclusiv reacţii anafilactice.
În funcţie de mecanismul patogenic interferat, anticorpii monoclonali pot avea indicaţii
terapeutice foarte diferite de la unul la altul. Totuşi, cele mai multe medicamente din această
categorie au fost dezvoltate ca imunosupresive (a se vedea 40. Imunosupresivele) şi ca
anticanceroase, pentru alte indicaţii terapeutice existând mai puţine asemenea medicamente.

41.1. Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente

anticanceroase

Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente anticanceroase sunt îndreptaţi

fie împotriva unor proteine care sunt exprimate numai, sau cu precădere, pe suprafaţa
unor anumite celule cancerose şi, ca urmare a fixării lor, induc liza respectivelor celule
cancerose, fie împotriva unor proteine implicate în creşterea şi dezvoltarea unor
cancere şi previn, în acest fel, agravarea cancerelor respective.
Alemtuzumab (mabcampath) este un anticorp monoclonal umanizat îndreptat
împotriva unei glicoproteine numită CD52, accesibilă anticorpului pe suprafaţa extracelulară a
membranelor unor celule şi a cărei funcţie nu este deocamdată cunoscută. În urma fixării de
CD52 anticorpul induce liza celulelor respective prin reacţia de fixare a complementului şi
citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorp (ADCC). Alemtuzumab este un
medicament interesant în tratamentul cancerului deoarece CD52 este foarte bine exprimată pe
suprafaţa celulelor unor cancere cum ar fi leucemia prolimfocitară, leucemia
limfocitară cronică, leukemia cu celule păroase, leucemia limfoblastică acută,
limfoamele ne-Hodgkin-iene. Dar CD52 este foarte bine exprimată şi pe suprafaţa externă a
membranelor celulelor B şi T, monocitelor, macrofagelor, eozinofilelor, celulelor numite
ucigaşe naturale (natural killer, NK), celulelor dendritice, celulelor epiteliale ale tractului
reproducător masculin. Poate produce reacţii adverse la peste 80 % din bolnavi, mai ales
reacţii adverse legate de eliberarea de citokine (extrem de variate, de la febră, frison, până la
bronhospasm, detresă respiratorie acută, aritmii cardiace, infarct miocardic, etc.). Scade
apărarea organismului la infecţii. A fost autorizat de Agenţia Europeană a Medicamentului
(European Medicines Agency, EMA) pentru tratamentul bolnavilor cu leucemie limfocitară
cronică cu celule B (LLC-B) pentru care nu este indicată chimioterapia de asociere cu
fludarabină (text din RCP-ul autorizat de EMA) şi ulterior retras de pe piaţă.
Rituximab (mabthera) este un anticorp monoclonal himeric de tip IgG1 îndreptat
împotriva unei glicoproteine numită CD20, accesibilă anticorpului pe suprafaţa extracelulară a
membranelor unor celule şi a cărei funcţie nu este deocamdată cunoscută. CD20 este un
marker al limfocitelor B care este prezent pe aceste limfocite începând cu stadiul prelimfocite
B până la stadiul de limfocite B mature. Din punct de vedere al chimioterapiei anticanceroase
CD20 este o ţintă interesantă deoarece acest marker este prezent, de asemenea, la peste 95%
din celulele limfoamelor non-Hodgkin-iene cu celule B. Rituximab se fixează de CD20 şi
induce liza celulară prin variate mecanisme cum ar fi citotoxicitatea mediată de anticorpi,
citotoxicitatea mediată de complement, inclusiv apoptoză. Poate produce fenomene legate de
eliberarea de citokine, fenomene legate de distrugerea celulară masivă (a se vedea 76.
Chimioterapice anticanceroasele) şi agravarea infecţiilor prin scăderea imunităţii. Au fost
raportate, de asemenea, reacţii adverse anafilactice. Este autorizat pentru tratamentul
limfoamelor non-Hodgkin-iene şi al artritei reumatoide.
Ibritumomab (zevalin) este un anticorp murin de tip IgG1 îndreptat împotriva
glicoproteinei CD20 ca şi rituximab. Spre deosebire de rituximab ibritumomab este marcat
radioactiv fie cu indiu 111 (111In), fie cu Ytriu 90 (90Y). Forma marcată cu 111In, care emite
radiaţii , este utilizată în scop diagnostic (marker scintigrafic al celulelor B şi al aglomerării
celulelor tumorale din limfoamele ne-Hodgkin-iene). Forma marcază cu 90Y, care emite radiaţii
, este utilizată în scop terapeutic apreciindu-se că radiaţia emisă este capabilă să distrugă şi
celulele tumorale vecine lipsite de markerul CD20. Este autorizat în tratamentul limfoamelor
ne-Hodgkin-iene, inclusiv la bolnavii cu recădere după rituximab sau cu limfom refractar la
rituximab.
Bevacizumab (avastin) este un anticorp monoclonal umanizat obţinut prin tehnologia
ADN recombinant pe celule ovariene de hamster chinezesc îndreptat împotriva factorului de
creştere a endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF). VEGF este un
factor de creştere proangiogenic care îşi exercită activitatea prin intermediul a doi receptori
cuplaţi cu tirozinkinaza, notaţi VEGFR 1 sau Flt 1 şi VEGFR 2 sau Flk 1/KDR, şi situaţi pe
suprafaţa limfocitelor şi celulelor endoteliale ale vaselor. Prin intermediul acestor receptori
VEGF determină proliferare celulară, inhibarea apoptozei şi formarea de noi vase sanguine.
VEGF este implicat în procesele de neovascularizaţie retiniană precum şi în neovascularizaţia
unor tumori. Producţia de VEGF este crescută într-o serie de cancere printre care cancerul
colorectal, pulmonar, de sân şi altele. Neutralizarea activităţii biologice a VEGF determină
regresia vascularizării tumorilor, normalizează vascularizaţia tumorală rămasă şi inhibă
formarea unei noi vascularizaţii tumorale inhibând astfel creşterea tumorală. Cele mai
frecvente reacţii adverse sunt hipertensiunea arterială, astenia, diareea şi durerile abdominale.
Pot să apară însă şi reacţii adverse grave precum perforaţia gastro-intestinală,
tromboembolismul arterial sau hemoragii pulmonare cu hemoptizie la bolnavii cu cancer
pulmonar. Este autorizat singur sau în asociere cu alte anticanceroase pentru tratamentul
cancerelor metastatice de de colon, rect, sân, plămân (cu excepţia cancerului pulmonar cu
celule mici), renal.
Cetuximab (erbitux) este un anticorp monoclonal himeric îndreptat împotriva
receptorului pentru factorul uman de creştere epidermică (epidermal growth factor receptor,
EGFR). Familia receptorilor pentru factorul uman de creştere epidermică (EGFR ErbB, şi
HER) cuprinde 4 membrii, respectiv, EGFR (ErbB1 şi HER1), p185Her2/neu (ErbB2 şi HER2),
ErbB3 (HER3) şi ErbB4 (HER4), toţi fiind receptori enzimatici de tip tirozinkinază. EGFR
este un receptor de tip tirozinkinazic a cărui stimulare determină creştere celulară, invazie,
adeziune. EGFR este supraexprimat în unele cancere precum cele de cap şi gât, colon, plămân,
sân, ovar şi rinichi. Hiperexpresia sa se asociază cu progresie rapidă a bolii, răspuns redus la
tratament, creşterea rezistenţei la chimioterapicele anticancerose, supravieţuire redusă.
Cetuximab blochează legarea liganzilor endogeni de EGFR. În plus, cetuximab determină
internalizarea EGFR, ceea ce poate determina scăderea numărului de receptori EGFR. De
asemenea, cetuximab determină inducerea unui răspuns al celulelor efectoare imune de tip
citotoxic împotriva celulelor tumorale care exprimă EGFR prin aşa-numita citotoxicitate
celulară dependentă de anticorpi (ADCC). Principalele reacţii adverse sunt reacţiile cutanate,
care apar la peste 80% din bolnavi, hipomagnezemia, care apare la peste 10% din bolnavi, şi
reacţiile legate de perfuzie, care se manifestă prin simptome uşoare până la moderate la mai
mult de 10% din bolnavi şi simptome severe la mai mult de 1% din bolnavi. Este autorizat în
cancerul cu celule scuamoase al capului şi gâtului şi în cancerul colorectal metastatic care
exprimă receptorul pentru factorul de creştere epidermică (EGFR).
Trastuzumab (herceptin) este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant,
îndreptat împotriva receptorului 2 al factorului uman de creştere epidermică (HER2).
Cancerele primare de sân prezintă, în proporţie de 20-30%, exprimare în exces a HER2.
Pacienţii ale căror tumori prezintă exprimare în exces a receptorului HER2, prezintă o durată
mai mică de supravieţuire fără semne de boală decât cei ale căror tumori nu hiperexprimă
HER2. Porţiunea extracelulară a receptorului (ECD, p105) poate fi eliberată în circuitul
sanguin şi măsurată în plasmă. Trastuzumab inhibă proliferarea celulelor tumorale umane care
hiperexprimă HER2. În plus, trastuzumab este un mediator puternic al citotoxicităţii mediate
celular dependentă de anticorpi (ADCC). In vitro, ADCC este orientată preferenţial asupra
celulelor canceroase cu HER2 hiperexprimat. După administrarea prin perfuzie intravenoasă
timpul de înjumătăţire este de aproximativ 28,5 zile. Timpul de eliminare este de până la 24 de
săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cele legate de administrarea perfuziei, cum
sunt febra şi frisoanele, care apar în mod obişnuit după prima perfuzie. Este autorizat în
tratamentul cancerului de sân metastatic şi al cancerului de sân incipient HER2 pozitiv, după
intervenţie chirurgicală, chimioterapie şi radioterapie

41.2.Anticorpii monoclonali cu alte utilizări

Aceştia sunt anticorpi monoclonali îndreptaţi împotriva unor anumite proteine care au
un rol important în derularea unor procese funcţionale cu profundă implicare patogenică într-o
anumită boală. Fixarea anticorpului de respectiva proteină, o scoate practic din funcţie, ceea ce
diminuează mult intensitatea procesului funcţional respectiv, cu consecinţe favorabile în
evoluţia bolii în care procesul funcţional interferat are rol patogenic important. Indicaţiile
terapeutice ale acestor medicamente sunt extrem de variate, în funcţie de procesul funcţional
interferat.
Abciximab (reopro) este un anticorp monoclonal himeric de tip IgG îndreptat
împotriva glicoproteinei IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) şi a receptorului pentru vitronectină, cei doi
receptori aparţinând aceleiaşi clase de receptori şi având secvenţe commune de aminoacizi. GP
IIb/IIIa este un receptor exprimat în cantităţi mari pe suprafaţa trombocitelor activate de
factorii locali, după adeziunea plachetară. De acest receptor se fixează fibrinogenul circulant,
factorul von Willebrand şi alte proteine adezive, ceea ce are drept consecinţă agregarea
plachetară şi tromboză. Vitronectina face parte din moleculele de adeziune numită astfel
deoarece, în codiţii experimentale, ea asigură adeziunea celulelor la suprafeţe de sticlă.
Receptorul vitronectinic mediază proprietăţile pro-coagulante ale plachetelor şi proprietăţile
proliferative ale celulelor endoteliale şi musculare netede din peretele vaselor. Prin inhibarea
acestor procese funcţionale, abciximab blochează cascada de generare a trombinei. După
administrarea intravenoasă medicamentul rămâne în plasmă 15 zile dar concentraţia plasmatică
scade foarte repede, în câteva zeci de minute, datorită legării de factorii plachetari. Cele mai
frecvente reacţii adverse sunt trombocitopenie, sângerări, hipotensiune arterială, greaţă,
vărsături, bradicardie, febră, dureri dorsale, dureri de piept, cefalee, durere la locul
administrării. Rar au fost raportate tamponadă cardiacă, hemoragie pulmonară şi sindromul de
detresă respiratorie acută a adultului. Abciximab este autorizat ca adjuvant al heparinei şi
acidului acetilsalicilic pentru prevenirea complicaţiilor ischemice cardiace la pacienţii supuşi
intervenţiilor coronariene percutanate şi micşorarea pe termen scurt (o lună) a riscului de
infarct miocardic la pacienţii cu angină instabilă care nu răspund la tratamentul uzual complet
şi care au fost planificaţi pentru intervenţie coronariană percutanată.
Omalizumab (xolair) este un anticorp monoclonal umanizat de tip IgG1 îndreptat
împotriva IgE. Fixându-se de IgE împiedică acţiunea acesteia asupra receptorilor specifici,
scade disponibilul de IgE circulantă şi printr-un fenomen de reglare (down-regulation) scade
numărul receptorilor pentru IgE de pe suprafaţa bazofilelor. Eliberarea histaminei in vitro din
bazofilele scade cu aproximativ 90%, comparativ cu valorile dinaintea tratamentului.
Concentraţiile serice ale IgE libere sunt reduse, în funcţie de doză, în prima oră după prima
doză şi revin la un an după întreruperea administrării, fără observarea unui rebound al
concentraţiilor IgE după eliminarea medicamentului. Absorbţia de la locul injectării
subcutanate este lentă, timpul de înjumătăţire este lung (în jur de 26 de zile). Poate să producă
reacţii adverse locale (la locul injectării s.c.), cefalele, manifestări alergice şi, eventual,
favorizarea infecţiilor. Este autorizat pentru tratamentul astmului alergic sever dacă există
certitudinea că acesta este mediat prin intermediul IgE.
Eculizumab (soliris) este un anticorp monoclonal de tip IgG2 umanizat dezvoltat
pentru tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne. Aceasta este o boală caracterizată
prin anume defecte genetice care fac posibilă hemoliza intravasculară sub influenţa produşilor
de activare terminală a complementului, când componenta C5 a complementului clivează în
componentele C5a şi C5b. Boala se caracterizează prin hemoliză intravasculară cu anemie,
tromboze vasculare şi insuficienţă vasculară. Eculizumab se fixează de componenta C5 a
complementului împiedicând activarea terminală a acestuia şi, pe cale de consecinţă, inclusiv
hemoliza intravasculară. Administrarea de eculizumab a avut ca rezultat o reducere rapidă şi
durabilă a activităţii hemolitice mediate de complementul terminal. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 11-13 zile. La majoritatea bolnavilor menţinerea
concentraţiilor plasmatice minime peste ≥ 35 g/ml blochează practic complet activitatea
hemolitică specifică acestei boli. Se apreciază însă că medicamentul creşte riscul infecţiilor
meningeale.
Ranibizumab (lucentis) este un fragment de anticorp monoclonal recombinant
umanizat îndreptat împotriva factorului A de creştere a endoteliului vascular uman (human
vascular endothelial growth factor A, VEGF-A) prevenind astfel legarea acestuia de receptorii
săi. VEGF-A determină proliferarea celulelor endoteliale, neovascularizaţia şi creşterea
permeabilităţii vasculare, aceştia contribuind probabil la progresia formei neovasculare a
degenerescenţei maculare senile. Se administrează lunar, prin injectare intravitroasă. Timpul
mediu de înjumătăţire prin eliminare din corpul vitros este de aproximativ 9 zile. Se absoarbe
puţin de la locul injectării, concentraţiile plasmatice ale ranibizumab fiind de aproximativ 90
000 de ori mai mici decât concentraţiile intravitroase. Poate produce reacţii adverse oculare cu
afectarea corpului vitros, hemoragie retiniană, hemoragie conjunctivală, blefarită,
hiperlacrimaţie, hiperemie oculară, dar şi reacţii adverse sistemice precum cefalee sau reacţii
alergice. Este indicat în tratamentul neovascularizaţiei (forma umedă) din cadrul
degenerescenţei maculare senile.
Sulesomab (leukoscan) este un fragment de anticorp murin (Fab) îndreptat împotriva
glicoproteinei numită NCA-90 care există pe suprafaţa granulocitelor activate (NCA-90 surface
antigen). Glicoproteina NCA-90 face parte din familia cunoscută sub numele de antigen
carcinoembrionar (carcinoembryonic antigen, CEA) fiind cunoscută şi sub numele de
CEACAM6 sau CD66c şi fiind crescută în circulaţia sanguină în unele cancere. Sulesomab nu
are efecte farmacodinamice, dar pare să adere preferenţial la nivelul granulocitelor activate
ceea ce, dacă anticorpul este marcat cu tehneţiu radioactiv, permite depistarea scintigrafică a
localizării infecţiilor. După administrarea intravenoasă are un t1/2 de aproximativ 1,5 ore şi se
elimină din organism predominant pe cale renală. Nu s-au decelat anticorpi antisulesomab
(HAMA), deşi au fost descrise erupţii cutanate la nivelul feţei. Sulesomab este autorizat pentru
determinarea localizarii si extinderii infecţiei/inflamaţiei la nivelul oaselor, la pacienţii
supectati de osteomielită.
Palivizumab (synagis) este un anticorp monoclonal umanizat îndreptat împotriva
proteinei de fuziune a virusului sinciţial respirator, în acest fel neutralizând şi inhibând
fuziunea virusului. Este bine suportat. Se utilizează pentru profilaxia infecţiilor cu virus
sinciţial respirator la copiii prematuri sau la cei mai mici de 2 ani cu patologie pulmonară sau
cardiacă congenitală.
 42. Digitalicele şi alte inotrop pozitive

Termenul de medicamente inotrope semnifică faptul că aceste medicamente cresc forţa

de contracţie a miocardului. Prin tradiţie însă, prin medicamente inotrop pozitive se înţeleg
numai medicamentele numite digitalice, alte medicamente care cresc forţa de contracţie a
miocardului decât digitalicele fiind numite alte medicamente imotrop pozitive.

42.1. Digitalicele

Digitalicele, numite şi tonicardiace, cardiotonice sau glicozide tonicardiace, sunt

substanţe de origine vegetală care cresc forţa de contracţie a miocardului.
Termenul de digitalice provine de la faptul că aceste substanţe sunt alcaloizi care se
găsesc într-o serie de plante din genul Digitalis. În planta Digitalis purpurea, numită la noi
degeţelul roşu, se găsesc digitalicele numite purpureaglicozide, cea mai importantă substanţă
fiind digitoxina, în planta Digitalis lanata, numită la noi degeţelul galben, se găsesc digitalicele
numite lanatozide, cea mai importantă substanţă fiind digoxina, iar într-o serie de liane din genul
Strophantus se găsesc digitalicele numite strofantine.
Din punct de vedere chimic, aceste substanţe sunt constituite dintr-o parte glucidică, cu
structură ozidică, de unde termenul de glicozide, şi o parte neglucidică, cu structură sterolică,
numită aglicon sau genină (fig. nr. 42.1.).
Toate digitalicele au aceleaşi proprietăţi farmacodinamice, ele fiind diferite între ele
numai din punct de vedere farmacocinetic.
Dacă se administrează la omul sănătos, în doze terapeutice, au puţine efecte. Pot să
producă o uşoară bradicardie şi o uşoară scădere a conductibilităţii atrio-ventriculare, iar în
periferie pot să producă vasoconstricţie.
La bolnavul cu insuficienţă cardiacă, efectul lor este însă spectaculos. Prin creşterea
contractilităţii cordului aceste medicamente cresc debitul-bătaie şi minut-volumul cardiac. Dacă
este o insuficienţă cardiacă stângă, aceasta face să dispară staza pulmonară, dispneea se
ameliorează, dispar ralurile de stază de la baza plămânilor. Dacă este o insuficienţă cardiacă
dreaptă sau o insuficienţă cardiacă globală, dispare staza sistemică, dispare turgescenţa
jugularelor, scade hepatomegalia, dispar edemele gambiere. Creşterea debitului cardiac
determină creşterea fluxului plasmatic renal cu creşterea filtrării glomerulare. Diureza se reia, iar
creşterea diurezei contribuie la mobilizarea edemelor.
În condiţii de insuficienţă cardiacă, organismul reacţionează printr-o serie de mecanisme
compensatorii. Unul din primele mecanisme compensatorii care intră în funcţie la bolnavul cu
insuficienţă cardiacă este o hipertonie simpato-adrenergică generalizată. Aceasta face ca
bolnavul cu insuficienţă cardiacă să fie tahicardic, să aibă o vasoconstricţie genetalizată şi să
aibă, în general, o tensiune arterială cu diferenţială mică. Tensiunea arterială sistolică este
scăzută prin scăderea forţei de contracţie a miocardului, iar tensiunea arterială diastolică este
crescută prin creşterea rezistenţei vasculare periferice ca urmare a vasoconstricţiei generalizate.
Prin creşterea debitului cardiac digitalicele scad hipertonia simpato-adrenergică ceea ce are
consecinţe importante. Frecvenţa cardiacă scade mult, până la valori apropiate de 60 bătăi pe
minut. Înlăturarea vasoconstricţiei generalizate este echivalenţă cu o vasodilataţie sistemică
(invers decât la omul sănătos). Tensiunea arterială se modifică şi ea corespunzător. Prin creşterea
forţei de contracţie a mocardului creşte tensiunea arterială sistolică iar prin vasodilataţia
sistemică şi scăderea rezistenţei periferice scade tesniunea arterială diastolică ceea ce face să
crească diferenţiala. Digitalicele nu agravează însă o hipertensiune arterială.
Clasic, digitalicele exercită în mod direct patru efecte asupra cordului: cresc
contractilitatea (efect inotrop pozitiv), cresc excitabilitatea (efect batmotrop pozitiv), scad
conductibilitatea (efect dromotrop negativ) şi scad frecvenţa sinusală (efect cronotrop
negativ). Creşterea contractilităţii presupune creşterea forţei de contracţie şi a vitezei de scurtare
a fibrei miocardice. Această creştere a contractilităţii nu presupune creşterea consumului de
oxigen al miocardului ceea ce face ca digitalicele să nu fie contraindicate la bolnavii cu
cardiopatie ischemică. Creşterea excitabilităţii poate fi atât de importantă încât să producă aritmii
cardiace variate, ca reacţii adverse. Scăderea conductibilităţii poate fi cauză de blocuri atrio-
ventriculare, iar scăderea frecvenţei sinusale poate determina apariţia unei bradicardii excesive,
ca reacţie adversă.
În afara efectelor directe asupra fibrei miocardice, digitalicele cresc tonusul vagal.
Aceasta contribuie în mod semnificativ la scăderea conductibilităţii şi la scăderea frecvenţei
sinusale. Dozele mici de digitalice par să producă atât scăderea frecvenţei sinusale cât şi scăderea
conductibilităţii, în primul rând, prin mecanism vagal, deoarece aceste efecte sunt antagonizate
prin atropină şi nu se manifestă pe cordul transplantat (care nu este inervat).
Din punct de vedere al mecanismului molecular de acţiune, digitalicele se fixează în mod
specific de Na+/K+ ATP-aza membranară, căreia îi inhibă activitatea. Au fost descrise mai multe
tipuri de de Na+/K+ ATP-ază membranară, cu afinităţi diferite pentru digitalice, prezente în
membranele variatelor tipuri de celule din organism. În orice caz, cel puţin în membranele
celulelor miocardice, ale celulelor musculare striate şi ale hematiilor, pare să fie acelaşi tip de
Na+/K+ ATP-ază membranară cu mare afinitate pentru digitalice. De asemenea, au fost descrise
şi digitalice endogene al căror rol nu este însă foarte clar precizat.
Legarea digitalicelor de Na+/K+ ATP-aza membranară pare să fie influenţată de ionii de
potasiu şi de ionii de calciu. Ionii de potasiu par să scadă capacitatea digitalicelor de a se lega de
Na+/K+ ATP-aza membranară şi, probabil din acest motiv, potasiul amendează manifestările
toxice ale digitalicelor iar hipopotasemia agravează manifestările intoxicaţiei digitalice. Invers,
ionii de calciu par să favorizeze fixarea digitalicelor de Na+/K+ ATP-aza membranară şi, probabil
şi din acest motiv, calciul, în exces, agravează manifestările din intoxicaţia digitalică.
Inhibarea Na+/K+ATP-azei membranare scade fluxurile active transmembranare de sodiu
şi potasiu, ceea ce permite o creştere a fluxurilor pasive transmembranare ale acestor ioni. Are
loc o creştere a influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, o creştere a efluxului net de
potasiu (gradientul electrochimic al sodiului este mai mare decât gradientul electrochimic al
potasiului). Aceasta face să crească concentraţia intracelulară a sodiului, ceea ce afectează
funcţionarea schimbătorului sodiu calciu (NCX). Schimbătorul sodiu calciu este un transportor
care scoate calciul din interiorul celulelor în schimb cu sodiul, utilizând ca sursă energetică
energia potenţială a gradientului electrochimic transmembranar al sodiului rezultat în urma
activităţii Na+/K+ATP-azei membranare. Scăderea gradientului electrochimic al sodiului scade
activitatea NCX. Consecutiv, ionii de calciu nu mai pot fi expulzaţi eficient din citoplasma
celulei prin eflux de calciu. Pentru menţinerea homeostaziei intracitoplasmatice a calciului,
creşte captarea ionilor de calciu în reticulul sarcoplasmic (depozitele intracelulare de calciu) prin
intermediul Ca2+ATP-azei reticulului sarcoplasmic (sarcoplasmic endoplasmic reticulum
Ca2+ATP-ase, SERCA). Cresc astfel depozitele intracelulare de calciu.
Contracţia fibrei miocardice este declanşată de creşterea bruscă a concentraţiei
intracelulare a calciului prin eliberarea acestui ion din reticulul sarcoplasmic printr-un canal de
calciu special numit receptor pentru ryanodină (RyR). Acest receptor ryanodinic este sensibil la
creşterea intracelulară a calciului produsă prin creşterea influxului transmembranar de calciu în
faza de platou a potenţialului de acţiune, astfel încât, calciul, pătruns astfel în celulă, declanşează
o eliberare bruscă a calciului din depozitele intracelulare, fenomen cunoscut sub numele de Ca2+
trigger. Calciul intracelular crescut brusc, declanşează contracţia actino-miozinică. Contracţia
este cu atât mai intensă cu cât depozitele intracelulare de calciu sunt mai mari (şi cu cât sistemul
troponinic are o sensibilitate mai mare la calciu). Creşterea depozitelor intracelulare de calciu
produsă sub efectul digitalicelor creşte astfel contractilitatea fibrelor miocardice.
Pe de altă parte, umplerea excesivă a depozitelor intracelulare de calciu poate fi cauză de
descărcare spontană a acestora, fenomen care se consideră că stă la baza unor depolarizări
produse precoce după declanşarea unui potenţial de acţiune normal, numite postpotenţiale,
Aceste postpotenţiale pot să apară chiar înainte de a se fi terminat potenţialul de acţiune normal,
situaţie în care se numesc postpotenţiale precoce, sau la scurtă vreme după încheierea unui
potenţial de acţiune normal, situaţie în care se numesc postpotenţiale tardive. Dacă sunt suficient
de ample, postpotenţialele pot declaşa un nou potenţial de acţiune care generează o bătaie
precoce, adică o extrasistolă, sau chiar un alt tip de aritmie cardiacă.
Creşterea influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, a efluxului net de potasiu, au ca
rezultat o pozitivare parţială a potenţialulul membranar de repaus (fibra miocardică este parţial
depolarizată în repaus). Această depolarizare parţială a fibrei miocardice poate explica creşterea
excitabilităţii, în ideea că este mai uşor de atins un anume potenţial prag de declanşare a unui
potenţial de acţiune de la un potenţial de repaus mai electropozitiv decât de la un potenţial de
repaus mai electronegativ. Pe de altă parte, această depolarizare parţială a fibrei miocardice în
repaus poate explica scăderea conductibilităţii. În acord cu legea responsivităţii membranare,
viteza depolarizării sistolice a unei fibre miocardice este cu atât mai mică cu cât depolarizarea
începe de la un potenţial de repaus mai electropozitiv. Potenţialul de repaus parţial pozitivat sub
efectul digitalicelor scade viteza depolarizării sistolice a fibrei miocardice ceea ce are drept
consecinţă scăderea conductibilităţii.
În fine, creşterea concentraţiei intracelulare a sodiului şi creşterea concentraţiei
intracelulare a calciului deschid unele canale de potasiu transmembranare sodiu-dependente,
respectiv, calciu-dependente. Aceste canale activate cresc intensitatea curenţilor de potasiu
repolarizanţi, ceea ce are drept onsecinţă scurtarea duratei potenţialului de acţiune al fibrei
miocardice sub efectul digitalicelor.
 Aceste modificări electrofiziologice ale fibrei miocardice produse de digitalice au
expresie electrocardiografică. Scăderea conductibilităţii atrio-ventriculare se exprimă
electrocardiografic prin alungirea segmentului PQ sau PR pe electrocardiogramă (EKG).
Scurtarea duratei potenţialului de acţiune se exprimă pe EKG prin scurtarea intervalului QT,
interval numit, uneori, şi sistola electrică a inimii. Pozitivarea parţială a potenţialului membranar
de repaus are ca expresie pe EKG modificarea aspectului segmentului ST şi a undei T. Unda T
apare diminuată în înălţime iar segmentul ST apare subdenivelat cu o formă concavă în sus
(numită prin unele cărţi de EKG cu aspect în covată sau cu aspect asemănător mustaţei lui
Salvador Dali). Aceste modificări sunt numite uneori semne de impregnare digitalică, de obicei
nu sunt considerate semne de supradozare digitalică şi trebuie diferenţiate de modificările EKG
din cardiopatia ischemică (în special modificările segmentului ST şi undei T).
Digitalicele au două indicaţii terapeutice, în tratamentul insuficienţei cardiace şi în
tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare.
În tratamentul insuficienţei cardiace, digitalicele intervin, în principal, prin creşterea
contractilităţii cu creşterea debitului cardiac şi dispariţia, practic, a simptomatologiei acestei boli,
aşa cum se arăta mai sus.
În tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare, digitalicele acţionează, în principal,
prin scăderea conductibilităţii şi creşterea funcţiei de frână a joncţiunii atrio-ventriculare.
Aritmia de obicei se menţine, dar mai puţini strimuli trec de la atrii la ventriculi, astfel încât
frecvenţa ventriculară scade. O frecvenţă ventriculară mare este dezavantajoasă hemodinamic
prin scurtarea diastolei, cu scăderea capacităţii de umplere a ventriculilor (ventriculii se umplu în
diastolă) şi apariţia unei insuficienţe cardiace hipodiastolice. Digitalicele permit scăderea
frecvenţei ventriculare până la valori convenabile din punct de vedere hemodinamic.
Există şi situaţii în care, probabil prin realizarea unui dezechilibru între conductibilitate şi
perioada refractară efectivă (a se vedea 44. Antiaritmicele), digitalicele pot opri o aritmie
cardiacă. Acest efect este însă absolut inconstant.
Digitalicele îşi manifestă însă toate cele patru efecte principale indiferent de bolnav sau
de boala tratată. Foarte sugestivă în acest sens este evoluţia flutter-ului atrial sub efectul
digitalicelor. În primul rând digitalicele, prin creşterea funcţiei de frână, cresc gradul de bloc
atrio-ventricular, ceea ce are drept consecinţă scăderea frecvenţei ventriculare. În al doilea rând
însă, prin creşterea excitabilităţii, digitalicele pot creşte frecvenţa atrială, spre exemplu de la o
frecvenţă de 300 bătăi pe minut, specifică flutter-ului atrial, la o frecvenţă de 400-600 bătăi pe
minut, specifică fibrilaţiei atriale. Astfel, foarte frecvent, sub efectul digitalicelor, flutter-ul atrial
se transformă în fibrilaţie atrială.
Faptul că digitalicele îşi manifestă toate efectele, indiferent de bolnav sau de boala
tratată, face ca digitalicele să producă frecvente reacţii adverse. Digitalicele produc numai
reacţii adverse toxice, dar frecvenţa lor este foarte mare deoarece au un indice terapeutic mic,
undeva între 2 şi 3 (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală).
Reacţiile adverse produse de digitalice pot fi considerate de două tipuri, reacţii adverse
extracardiace şi reacţii adverse cardiace.
Reacţiile adverse extracardiace constau în greţuri, vărsături, crampe abdominale, ameţeli,
tulburări de vedere (bolnavii declară uneori că văd obiectele cu un halou colorant în jurul lor),
tulburări de auz (tinitus). Aceste reacţii adverse nu sunt periculoase şi ar putea să fie produse
prin inhibarea Na+/K+ATP-azei membranare de la nivelul membranelor celulelor organelor care
prezintă manifestările enumerate.
Reacţiile adverse cardiace pot fi grave. Ele constau, în principiu, din aritmii cardiace,
blocuri atrio-ventriculare sau bradicardii excesive. În ceea ce priveşte aritmiile, clasic se
consideră că acestea apar într-o anume ordine bine definită. Mai întâi apar extrasistole izolate.
Ulterior apare o tendinţă la sistematizare sub formă de trigeminism (grupuri de câte 2 bătăi
normale şi o extrasistolă), bigeminism (bătăi normale alternând cu extrasistole), extrasistole
cuplate (două extrasistole una după alta), salve de extrasistole sau chiar fibrilaţie ventriculară.
Bigeminismul şi trigeminismul sunt considerate în cardiologia clasică foarte sugestive pentru
intoxicaţia digitalică. Exită şi posibilitatea ca aceste manifestări să se combine, spre exemplu
poate să apară o tahicardie joncţională cu bloc atrio-ventricular.
Datorită riscului mare de apariţie, aceste reacţii adverse trebuie monitorizate în mod
activ. Probabil că cea mai simplă modalitate de monitorizare a siguranţei tratamentului digitalic
este măsurarea frecvenţei cardiace (pulsului) în repaus, care nu trebuie să scadă sub 60 de bătăi
pe minut.
Dacă apar reacţii adverse digitalice acestea trebuie tratate. Prima măsură constă în oprirea
tratamentului digitalic. Foarte adesea această unică măsură este suficientă. Dacă este nevoie se
poate administra clorură de potasiu care amendează toate manifestările intoxicaţiei digitalice.
Dacă nici clorura de potasiu nu este suficientă se poate administra un medicament în funcţie de
manifestarea intoxicaţiei digitalice. Bradicardia şi blocul atrio-ventricular digitalic răspund bine
la administrarea de atropină. Pentru tratamentul aritmiilor digitalice, antiaritmicul de elecţie este
fenitoina (a se vedea 44. Antiaritmicele). Există şi posibilitatea administrării de anticorpi
antidigoxină care, în ciuda denumirii lor, se fixează de orice digitalic, nu numai de digoxină.
Digitalicele diferă între ele din punct de vedere al comportamentului farmacocinetic.
Sunt cunoscute multe digitalice cu solubilităţi diferite care, prin aceasta, au comportament
farmacocinetic diferit (a se vedea 2. Farmacocinetica generală). Digitoxina, care are un singur
oxidril în moleculă, este o substanţă nepolară, liposolubilă, care se absoarbe complet din tubul
digestiv, se leagă mult de proteinele plasmatice şi se elimină lent din organism, în principal prin
metabolizare hepatică (aproximativ 70% din cantitatea administrată). Strofantinele, care au 4
oxidrili în moleculă, sunt substanţe polare, care nu traversează membranele biologice, nu se
absorb din tubul digestiv, dacă se administrează intravenos se leagă puţin de proteinele
plasmatice şi se elimină repede din organism, în principal prin excreţie urinară. Undeva
intermediar se situează digoxina care are 2 oxidrili în moleculă fiind astfel parţial polară, se
absoarbe parţial din tubul digestiv (în jur de 70% din cantitatea administrată), se leagă moderat
de proteinele plasmatice şi se elimină preponderent prin excreţie urinară (cca. 70% din cantitatea
administrată).
Legarea mică de proteinele plasmatice face ca strofantinele injectate intravenos să
realizeze concentraţii ale formei libere de digitalic foarte înalte într-un timp scurt, ceea ce le face
foarte periculoase. Strofantinele au fost scoase din terapie în foarte multe ţări (inclusiv
România). În schimb digitoxina, care se leagă mult de proteinele plasmatice, realizează
concentraţii ale formei libere foarte joase şi care cresc lent, la care, dacă se adaugă faptul că nu
se poate administra intravenos, ci numai pe cale orală, este evident că nu este utilă în tratamentul
urgenţelor cardiologice. Digoxina poate fi administrată intravenos şi realizează concentraţii ale
formei libere suficient de înalte pentru a fi utilă în urgenţele cardiologice, nu este la fel de
periculoasă precum strofantinele şi se poate administra şi pe care orală pentru tratamernt cronic.
Atât digitoxina cât şi digoxina se elimină lent din organism, după o cinetică de ordimul I,
digitoxina cu un t1/2 de aproximativ 7 zile (10% pe 24 de ore), iar digoxina cu un t1/2 de
aproximativ 1,5 zile (25% pe 24 de ore). Dacă se administrează zilnic, ambele medicamente se
acumulează în organism până când ating o cantitate atât de mare încât proporţia de epurare
aplicată acelei cantităţi este egală cu doza administrată, după care cantitatea de medicament din
organism se menţine constantă sau în platoru (a se vedea 2. Farmacocinetica generală). Prin
tradiţie, perioada de timp necesară atingerii platoului (de 4 ori mai lungă decât t1/2) este numită
digitalizare, înălţimea platoului este numită prag de digitalizare, doza administrată pe parcursul
digitalizării este numită doză de atac, iar doza administrată pentru menţinerea constantă a
platoului este numită doză de întreţinere. Se apreciază clasic că pragul de digitalizare este în jur
de 1 mg pentru digitoxină (şi poate fi atins după 28 de zile de digitalizare cu o doză de 0,1 mg pe
zi – 4 x t1/2) şi este în jur de 1-3 mg pentru digoxină (şi poate fi atins după 6 de zile de
digitalizare cu o doză de 0,25-0,75 mg pe zi – 4 x t1/2). Pe de altă parte, conform principiilor
farmacocineticii generale, digitalicul dispare din organism după un timp de 4 ori mai lung decât
t1/2 adică după 28 de zile în cazul digitoxinei şi după 6 zile în cazul digoxinei. Faptul că digoxina
atinge platoul concentraţiei plasmatice mult mai repede decât digitoxina şi faptul că, în caz de
intoxicaţie digitalică, digoxina dispare mult mai repede din organism decât digitoxina, au făcut
pe mulţi medici să prefere digoxina digitoxinei. În multe ţări digitoxina nici nu mai este
autorizată de punere pe piaţă. Ea continuă să existe însă în multe ţări, inclusiv în ţări ale Uniunii
Europeene.
Digoxina are toate proprietăţile farmacodinamice arătate mai sus. Din punct de vedere
farmacocinetic, medicamentul se absoarbe în jur de 70% din cantitatea administrată, absorbţia
putând fi influenţată de tranzitul intestinal – creşte la persoanele cu tranzit intestinal încetinit şi
scade la persoanele cu tranzit intestinal accelerat – ceea ce poate avea semnificaţie clinică.
Eubacterium lentum, o bacterie ce poate fi prezentă la aproximativ 10 % din populaţie, poate
inactiva digoxina, scăzându-i în acest fel biodisponibilitatea. Se leagă moderat de proteinele
plasmatice. Se distribuie cu precădere în zonele bogate în Na+/K+ ATP-ază membranară. Se
concentrază bine în cord şi în musculatura striată. Persoanele cu masă musculară striată bine
dezvoltată pot necesita doze mai mari de digoxină decât restul populaţiei. Datorită
hidrosolubilităţii sale se poate distribui în lichidul de edem. Aceasta poate face ca bolnavii în
anasarcă să necesite doze mai mari de digoxină la începutul tratamentului decât ulterior, după ce
au dispărut edemele. Se elimină din organism predominant prin excreţie urinară (70% din
cantitatea administrată) şi mai puţin prin metabolizare hepatică (30 % din cantitatea
administrată). La bolnavii cu insuficienţă renală se impune adaptarea dozelor în funcţie de gradul
insuficienţei renale apreciată prin clearence-ul creatininei endogene. Clasic este indicată în
tratamentul tuturor formelor de insuficienţă cardiacă (cu excepţia bolnavilor care prezintă
cardiomiopatie hipertrofivă obstructivă sau stenoză subaortică) şi a tahiaritmiilor
supraventriculare.
Studiile clinice efectuate în ultimii 20-30 de ani arată că medicamentul este mai eficace
în insuficienţa cardiacă sistolică, în care este scăzută fracţia de ejecţie, decât în insuficienţa
cardiacă diastolică, în care este scăzută umplerea diastolică a ventriculilor, fracţia de ejecţie fiind
normală, sau în insuficienţa cardiacă cu debit crescut. Se consideră, de asemenea, că este mai
eficace în insuficienţa cardiacă cu fibrilaţie atrială cronică decât în insuficienţa cardiacă cronică
în ritm sinusal. Se apreciză că, practic, nu este eficace în insuficienţa cardiacă foarte avansată
(clasa IV NYHA). Pe baza studiilor clinice efectuate, se apreciază că beneficiul digoxinei în
insuficienţa cardiacă cronică constă în scăderea frecvenţei complicaţiilor, scăderea frecvenţei
spitalizărilor şi scăderea mortalităţii de cauză cardio-vasculară. Studiile clinice efectuate nu au
putut demonstra scăderea mortalităţii generale (adică creşterea supravieţuirii) dar din
considerente de ordin etic studiile clinice efectuate au fost studii de oprirea tratamentului
digitalic la bolnavi digitalizaţi cronic, nu studii de introducere a unui digitalic în terapie, şi nu au
avut un număr suficient de mare de subiecţi ca să poată decela scăderea mortalităţii generale
(adică o creştere a supravieţuirii). Mulţi autori consideră astăzi digoxina un medicament de a
doua alegere în tratamentul insuficienţei cardiace cronice, după medicamentele vasodilatatoare
(a se vedea 43. Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace). Dozele utilizate astăzi
sunt mai degrabă doze mici, în jur de 0,25 mg/zi. Altă dată se utilizau doze variind între un
maxim de 0,75 mg pe zi şi un minim de 0,25 mg pe zi 5 zile pe săptămână. Se poate administra
şi intravenos la începutul tratamentului în doză de 0,5 mg o dată sau de două ori pe zi, după care
se continuă cu digoxină administrată oral.
În tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare trebuie ţinut cont de câteva aspecte
importante. În primul rând, dacă digitalicele sunt eficace în tratamentul tahiaritmiilor
supraventriculare, deoarece, prin creşterea funcţiei de frână a juncţiunii atrio-ventriculare, scad
frecvenţa ventriculară, deşi aritmia se menţine, în schimb digitalicele agravează aritmiile
ventriculare prin efectul lor aritmogen. Deci, este foarte important să existe un diagnostic
diferenţial foarte clar între tahiaritmiile supraventriculare şi tahiaritmiile ventriculare. În al
doilea rând, trebuie ţinut seama că la persoanele cu sindroame de preexcitaţie, digitalicele cresc
viteza de conducere pe calea accesorie, ceea ce creşte riscul de fibrilaţie ventriculară. Deci
digitalicele sunt contraindicate la bolnavii cu sindroame de preexcitaţie. Astăzi digoxina se
preferă la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică care prezintă şi insuficienţă cardiacă cronică.
Dozele sunt aceleaşi ca în tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
O altă indicaţie clasică a digoxinei este edemul pulmonar acut. Se administrează
intravenos lent, în doză de 0,5 mg pentru o dată, de obicei în asociere cu un diuretic intens şi cu
latenţă scurtă de acţiune (furosemid) care precede administrarea digoxinei. Creşterea debitului
ventricular stâng face să dispară staza pulmonară. Nu este eficace în edemul pulmonar acut la
bolnavii cu stenoză mitrală. Se apreciază, în general, că, pentru această indicație, este mai puţin
eficace decât furosemidul. În ultima vreme nu mai este considerată de primă alegere, pentru
această indicaţie preferându-se diureticele şi vasodilatatoarele.
Digitoxina este un digitalic mai puţin utilizat astăzi. În România nu mai este autorizată.
În ţările în care există, acest medicament se găseşte fie sub formă de comprimate conţinând 0,1
mg digitoxină, fie sub formă de soluţie hidro-alcoolo-glicerinată de concentraţie 1%o, astfel
încât un comprimat este echivalent cu 5 picături de soluţie. Are un timp de înjumătăţire lung, de
cca. 7 zile, ceea ce face ca platoul să se atingă tardiv, după cca. 28 de zile, dacă doza de atac este
egală cu doza de întreţinere. Există şi posibilitatea aşa-numitelor digitalizări rapide, când se
administrează ca doză de atac doze relativ mari, pe termen scurt, urmate ulterior de doze mici ca
tratament de întreţinere. Spre exemplu se poate administra 0,4 mg pe zi timp de 3-4 zile urmate
de doze de întreţinere de 0,1 mg p zi, ceea ce reduce digitalizarea la aproximativ o săptămână, ca
în cazul digoxinei. Se elimină predominant prin metabolizare hepatică (70% din cantitatea
administrată) şi puţin prin excreţie urinară (30 % din cantinatea administrată). Spre deosebire de
digoxină nu necesită modificarea dozelor la bolnavii cu insuficienţă renală. Se distribuie în
ţesutul adipos necesitând doze ceva mai mari la bolnavii obezi, dar nu se distribuie în lichidul de
edem precum digoxina. După oprirea tratamentului (eventual în caz de intoxicaţie digitalică)
medicamentul dispare greu din organism, după cca. 28 de zile. Are aceleaşi indicaţii ca şi
digoxina cu excepţia situaţiilor de urgenţă, în care medicamentul nu este util (are latenţă mare de
acţiune). Doza de întreţinere obişnuită variază între un maxim de 0,15 mg pe zi (un comprimat şi
jumătate) şi 0,1 mg o dată pe săptămână.
 42.2. Alte medicamente inotrop pozitive

Datorită faptului că mulţi ani digitalicele au fost singurele medicamente cunoscute ca

fiind inotrop pozitive, deşi astăzi au ajuns pe locul doi în tratamentul insuficienţei cardicace (nu
şi ca inotrop pozitive însă), alte medicamente care au efect inotrop pozitiv sunt cunoscute, în
general, sub numele de alte medicamente inotrop pozitive. Sunt, în fapt, medicamente care cresc
forţa de contracţie a miocardului prin mecanisme foarte variate.
Cele mai vechi medicamente din această grupă sunt, fără discuţie, medicamentele 1
adrenomimetice. Este bine cunoscut că stimularea receptorilor 1 adrenergici de la nivelul
cordului creşte forţa de contracţie a miocardului (a se vedea 11. Sistemul adrenergic). Sunt mai
puţin avantajoase decât digitalicele. Stimularea receptorilor 1 adrenergici determină, pe de o
parte, tahicardie, creşterea consumului de oxigen al miocardului şi fenomene ischemice
miocardice sau agravarea acestora, iar pe de altă parte, creşterea excitabilităţii cu apariţia de
aritmii cardiace, uneori foarte grave precum fibrilaţia ventriculară. Adrenomiticele neselective,
stimulează şi receptorii  adrenergici putând determina creşteri grave ale tensiunii arteriale care
pot merge până la accident vascular cerebral. Medicamente simpatomometice neselective
precum adrenalina ( şi  adrenomimetic neseselctiv) sau izoprenalina ( adrenomimetic
neselectiv) nu se mai utilizează astăzi ca medicamente inotrop pozitive decât în cazuri foarte
selecţionate (spre exemplu adrenalina în tratamentul şocului anafilactic).
Dobutamina este un medicament adrenomimetic utilizat în continuare în tratamentul
unor forme speciale de insuficienţă cardiacă acută. Este, în fapt, un medicament foarte complex
aşa cum se utilizează astăzi. Dobutamina se utilizează în formă racemică, unul din izomerii
optici fiind agonist pe receptorii 1 adrenergici iar celălalt pe receptorii 2 adrenergici, iar asupra
receptorilor  adrenergici un izomer având efect agonist, iar celălalt antagonist. În acest fel
dobutamina creşte mult forţa de contracţie a miocardului, frecvenţa cardiacă nu creşte mult,
produce coronarodilataţie, astfel încât nu creşte mult necesarul de oxigen al miocardului faţă de
posibilităţile de aport ale circulaţiei coronariene (crescute de medicament). Scade uşor rezistenţa
vasculară periferică prin efect 2 adrenomimetic. Este utilă în anumite forme speciale de
insuficienţă cardiacă acută când se administrează în perfuzie intravenoasă continuă.
Dopamina este un medicament complex de asemenea. Administrat în perfuzie
intravenoasă continuă, la doze mici, de 2-5 g/min., stimulează selectiv receptorii dopaminergici
din periferie cu vasodilataţie dominant splahnică şi renală, scăderea rezistenţei vasculare
periferice şi creşterea debitului cardiac. Debitul cardiac creşte prin scăderea rezistenţei
periferice, nu prin creşterea contractilităţii, rezistenţa periferică scăzută permiţând cordului să
expulzeze un volum mai mare de sânge la fiecare bătaie cu aceeaşi forţă de contracţie. La doze
cuprinse între 5 şi 10 g/min., stimulează şi receptorii  adrenergici astfel încât se adaugă un
efect inotrop pozitiv prin stimularea receptorilor 1 adrenergici. În fine, la doze mai mari de 15
g/min dopamina stimulează şi receptorii  aderenergici, ceea ce poate avea drept consecinţă
creşteri periculoase ale tensiunii arteriale prin vasoconstricţie generalizată. Se utilizează în
perfuzie intravenoasă continuă în diverse stări de insuficienţă cardiacă acută sau de şoc în doze
variate în funcţie de condiţiile patologice. Dozele mai mari de 15 g/min. în general se evită.
Inhibitoarele de fosfodiesterază (phosphodiesterase, PDE) sunt o altă grupă de
medicamente bine definite ca medicamente inotrop pozitive. Întrucât aceste medicamente
asociază la efectul inotrop pozitiv şi un efect vasodilatator, util în insuficienţa cardiacă (a se
vedea 43. Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace), unii autori le mai numesc şi
inodilatatoare. Fosfodiesterazele sunt un grup de izoenzime care degradează, în funcţie de tipul
de fosfodiesterază, fie AMPc, fie GMPc. Medicamentele care inhibă neselectiv fosfodieterazele,
de tipul cafeinei sau aminofilinei, sunt puţin eficace ca inotrop pozitive. Se utilizează ca
medicamente inotrop pozitive unele medicamente care inhibă specific fosfodiesteraza de tip 3
(PDE-3) o fosfodiesterază care degradează AMPc. Consecutiv se acumulează AMPc în interiorul
celulei, ceea ce explică atât creşterea contractilităţii fibrei miocardice cât şi vasodilataţia din
periferie, ambele utile în insuficienţa cardiacă. Astfel sunt medicamente precum inamrinona,
numită şi amrinonă, şi milrinona. Se pot absorbi pe cale orală dar există unele studii care arată
că administrate pe cale orală cresc mortalitatea, astfel încât astăzi se utilizează numai pe cale
intravenoasă. Au un timp de înjumătăţite scurt comparativ cu digitalicele, de numai 3-6 ore. Pot
produce numeroase reacţii adverse precum greţuri, vărsături, aritmii cardiace, hepatotoxicitate,
trombocitopenie. Trombocitopenia este mai frecventă în cazul inamrinonei (amrinonei) decât în
cazul milrinonei, motiv pentru care în unele ţări inamrinona (amrinona) a şi fost retrasă de pe
piaţa farmaceutică. Se administrează intravenos pe termen scurt la bolnavi cu insuficienţă
cardiacă acută, sau la bolnavi cu forme severe de insuficienţă cardiacă.
Istaroxima (istaroxime) este un medicament cu structură sterolică, oarecum
asemănătoare cu partea neglucidică (aglicon sau genină) din structura chimică a digitalicelor.
Substanţa inhibă Na+/K+ATP-aza membranară, la fel ca digitalicele, dar, spre deosebire de
digitalice, sechestrează calciul în reticulul sarcoplasmic. Este în studii clinice preautorizare. Se
aşteaptă să fie la fel de eficace ca şi digitalicele, dar cu risc mai mic decât digitalicele de a
produce aritmii cardiace, deoarece, sechestrând calciul în reticulul sarcoplasmic, nu mai apar
eliberări spontane de calciu din depozitele intracelulare, eliberări considerate responsabile de
producerea postpotenţialelor.
 Fig. nr. 42.1. Structura chimică comparativă a istaroximei şi digoxinei

Levosimendan este un medicament relativ nou care se fixează de troponina C de o

manieră calciu-dependentă şi, în acest fel, creşte sensibilitatea sistemului troponinic (aparatul
contractil miocardic) la calciu. Creşte forţa de contracţie fără să afecteze relaxarea fibrei
miocardice. În plus de aceasta, deschide canalele de potasiu ATP sensitive cu consecinţe
vasodilatatoare la nivelul arterelor, inclusiv arterelor coronare, şi venelor. In vitro este un
inhibitor selective al fosfodieterazei 3, dar nu este clar dacă acest efect se manifestă şi in vivo. La
bolnavii cu insuficienţă cardiacă medicamentul creşte forţa de contracţie şi scade atât presarcina
cât şi postsarcina. Din punct de vedere farmacocinetic, se administrează intravenos, se leagă
foarte mult de proteinele plasmatice (97-98%), se elimină din organism prin acetilare, fără
implicarea citocromului P450, şi are un t1/2 lung, de aproximativ 80 de ore. Ca reacţii adverse
poate produce, printre altele, aritmii cardiace şi hipotensiune arterială. Este autorizat în unele ţări
pentru tratamentul insuficienţei cardiace acute care nu răspunde la alte tratamente şi care
necesită un tratament inotrop pozitiv.
 43. Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace

Insuficienţa cardiacă constă în incapacitatea cordului de a asigura necesarul de oxigen al

ţesuturilor. Frecvent se caracterizează prin debit cardiac scăzut sub nevoile organismului, datorat
disfuncţiei ventriculului stâng sau disfuncţiei biventriculare. Are diverse etiologii, mai frecvente fiind
boala cardiacă ischemică şi hipertensiunea arterială (HTA).
Există diverse clasificări şi diverşi termeni utilizaţi cu privire la insuficienţa cardică. Mai
frecvent se discută despre insuficienţa cardiacă de tip sistolic şi de tip diastolic sau despre insuficienţa
cardiacă cronică şi acută. Insuficienţa cardiacă de tip sistolic se caracterizează prin deficit de
contractilitate, fracţia de ejectie fiind scăzută, iar insuficienţa cardiacă de tip diastolic prin deficit de
relaxare a miocardului (în diastolă). Aceasta apare îndeosebi la hipertensivi sau la vârstnici, iar fracţia
de ejectie este normală. Insuficienţa cardiacă cronică este întâlnită frecvent în practica clinică, iar
insuficienţa cardiacă acută este fie o formă de insuficienţă cardiacă cu debut acut, fie o agravare a
insuficienţei cardiace cronice.
Clinic, insuficienţa cardiacă se caracterizează prin stază venoasă şi debit cardiac scăzut,
implicând, în afara suferinţei cardiace, şi o serie de mecanisme compensatorii. Acestea au iniţial rol
adaptativ, dar în evoluţie duc la modificări hemodinamice sau miocardice. Dintre aceste mecanisme, au
un rol important activarea sistemului nervos simpatic şi activarea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. În plus, se discută tot mai mult şi despre o perturbare a fluxului ionilor de claciu la nivelul
celulei miocardice.
Activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron este consecinţa scăderii debitului
cardiac, fapt ce determină scăderea perfuziei renale şi implicit creşterea eliberării de renină. Consecutiv
creşte cantitatea de angiotensină II, ceea ce dermină vasoconstricţie şi creşterea eliberării de
aldosteron cu retenţie hidrosalină. Creşterea cantităţii de angiotensină duce în timp la modificări
celulare miocardice (hipertrofia miocitelor, fibroză, apoptoză şi necroza miocitelor) şi la modificări de
formă a ventriculului stâng. Dacă iniţial aceste procese au rol adaptativ intervenind în menţinerea
debitului cardiac, în timp vor fi implicate într-un cerc vicios cu consecinţe nefavorabile asupra
evoluţiei insuficienţei cardiace. Toate aceste modificări sunt cunoscute sub numele de remodelare
miocardică.
Activarea sistemului nervos simpatic (hipersimpaticotonia) apre în contextul scăderii
debitului cardiac şi implicit al tensiunii arteriale, fapt ce determină stimularea baroreceptorilor de la
nivelul arterelor carotide şi arcului aortic. Consecutiv se produce stimularea cordului (stimulare β1) cu
tahicardie şi creşterea consumului miocardic de oxigen, plus vasoconstricţie periferică (stimulare α)
cu creşterea rezistenţei în faţa cordului, repectiv creşterea postsarcinii.
Mecanismele compensatorii prezentate duc de fapt la vasoconstricţie sistemică (arterială şi
venoasă) cu creşterea presarcinii, postsarcinii şi muncii inimii, la retenţie hidrosalină, tahicardie şi
modificări locale de tip ischemie, fibroză, remodelare miocardică. Vasodilatatoarele sunt utile în

1
corectarea parţială a acestor mecanisme, întrucât reducerea presarcinii sau postsarcinii are
consecinţe favorabile, determinând ameliorarea condiţiilor de lucru ale miocardului. Actualmente
vasodialtatoarele sunt folosite curent în tratamentul insuficienţei cardiace. Nu beneficiază de acest
tratament (este chiar contraindicat) formele de insuficienţă cardiacă datorată unor stenoze valvulare,
întrucât vasodialtaţia nu poate determina creşterea debitului cardiac, rămânând esenţială îndepărtarea
obstacolului mecanic.
Venodilatatoarele scad presarcina, reducând astfel munca inimii şi necesarul de oxigen al
miocardului cu menţinerea însă a debitului cardiac şi cu ameliorarea simptomatologiei determinată de
staza pulmonară (ameliorarea dispneei). Efectul este diferit faţă de cel produs la subiecţii normali, unde
venodilataţia şi scăderea presarcii pot determina scăderea debitului cardiac, posibil simptomatică
(exemplu – hipotensiunea arterială după administrare de nitraţi).
Arteriolodilatatoarele scad rezistenţa periferică (postsarcina) şi permit creşterea debitului
cardiac, fapt ce va compensa tendinţa la scădere a tensiunii arteriale şi va împiedica declanşarea
reflexelor simpatice. De menţionat că la subiecţii normali, vasodialtatoarele dermină tendinţă la
scăderea tensiunii arteriale, cu activarea reflexelor simpatice şi tahicardie consecutivă. Creşterea
debitului cardiac ameliorează simptomatologia din insuficienţa cardiacă, cu dispariţia asteniei şi
reluarea diurezei (ameliorează ”simptomatologia de debit mic”).
Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) reprezintă actualmente medicaţia de primă alegere în
insuficienţa cardiacă cu fracţie de ejecţie scăzută. Produc scăderea cantităţii de angiotensină II şi
vasodilataţie arteriolară cu scăderea rezistenţei periferice şi reducerea postsarcinii. Scad secreţia de
aldosteron, ceea ce determină reducerea retenţiei de apă şi sodiu cu săderea presarcinii. Reduc
remodelarea cardiacă şi ameliorează simptomatologia din insuficienţa cardiacă. Studii clinice au
dovedit creşterea duratei supravieţuirii, scăderea numărului de spitalizări pentru insuficienţă cardiacă şi
scăderea mortalităţii.
Dintre inhibitorii enzimei de conversie, în tratamentul insuficienţei cardiace se utilizează
îndeosebi captoprilul, enalaprilul, perindoprilul (prestarium), lisinoprilul (ranolip), ramiprilul
(tritace, zenra), trandolaprilul (gopten). Tratamentul se începe cu doze mici, care pot fi crescute
progresiv, astfel încât să se evite hipotensiunea. Pe parcursul tratamentului se vor monitoriza funcţia
renală (creatinina serică), potasemia, tensiunea arterială. Reacţiile adverse posibile sunt:
hiperpotasemie, apariţia sau agravarea insuficienţei renale; tuse iritativă (necesită înlocuirea cu un
blocant al receptorilor pentru angiotensină), angioedem (contraindică IEC sau sartanii).
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensină (blocanţi ai receptorilor AT1) conoscuţi sub
denumirea de sartani, au efecte similare IEC în tratamentul insuficienţei cardiace. Se utilizează în
general ca alternativă la pacienţii care prezintă tuse la inhibitorii de enzimă de conversie. Se folosesc
mai frecvent: losartanul, candesartanul (atacand), valsartanul (diovan). La pacienţii care rămân
simptomatici sub tratament cu IEC se poate recurge la asocierea unui antagonist al receptorilor pentru
angiotensină (asociere IEC-sartan).
Nitraţii organici produc vasodilataţie venoasă, cu scădera presarcinii, iar la doze mari produc
şi arteriodiolataţie scăzând postsarcina. Nitroglicerina se utilizează în tratamentul insuficienţei
cardiace acute, administrată în perfuzie venoasă, în condiţii de spitalizare. Se poate administra şi
sublingual în urgenţe, ambulator pe perioadă limitată, la bolnavii cu edem pulmonar acut. Doza se va
limita însă la maximum 3 comprimate de Nitroglicerină, respectiv 1,5 mg, spaţiate la intervale de
ordinul minutelor, cu evitarea hipotensiunii arteriale. În tratamentul insuficienţei cardiace cronice se
pot utiliza nitraţi cu durată lungă de acţiune de tipul izosorbid dinitratului sau izosorbid
mononitratului.
Hidralazina are acţiune vasodialtatoare directă şi produce îndeosebi vasodilataţie arteriolară.

2
Se poate indica bolnavilor care asociază insuficienţă cardiacă şi insuficienţă renală şi nu pot primi
inhibitor de enzimă de conversie.
Asocierea nitraţi-hidralazină poate fi folosită în insuficienţa cardiacă, producând atât dilataţie
venoasă cât şi arterială, cu ameliorarea perfuziei tisulare. Există date care sugerează că utilizarea pe
termen lung a acestei asocieri reduce remodelarea cordului. În ceea ce priveşte supravieţuirea, s-a
dovedit că efectul este superior faţă de placebo sau prazosin. Asocierea nitraţi-hidralazină poate
reprezenta o alternativă la bolnavii care nu tolerează inhibitorii enzimei de conversie.
Prazosinul, α1 blocant, produce vasodilataţie arterială cu scăderea rezistenţei periferice şi
venodialtaţie cu scăderea întoarcerii venoase, uşurând astfel munca inimii. Efectul favorabil iniţial este
limitat după 2-6 luni de tratament datorită hiperfuncţiei reactive a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. Nu influenţează mortalitatea prin insuficienţă cardiacă, datorită autolimitării efectului în
timp.
Nitroprusiatul de sodiu, vasodilatator direct, produce venodilataţie cu scăderea întoarcerii
venoase şi arteriodilataţie cu scăderea rezistenţei periferice. Consecutiv se produce creşterea debitului
cardiac. Este util în insuficienţa cardiacă acută. Se administrează în perfuzie venoasă sub monitorizarea
tensiunii arteriale.
Nesiritida (peptid natriuretic recombinant uman) este un compus nou, identic cu peptidul
endogen BNP (brain natriuretic peptide; BNP) care produce vasodilataţie venoasă şi arterială.
Mecanismul de acţiune constă în stimularea guanilat-ciclazei de la nivelul celulelor musculare netede
ale peretelui vascular şi celulelor endoteliale. Consecutiv creşte cantitatea de GMPc şi se produce
vasodilataţie. Se administrează intravenos (bolus, urmat de perfuzie venoasă). Este indicat în
insuficienţa cardiacă acută, dar ar putea avea beneficii şi în insuficienţa cardiacă cronică. Principala
reacţie adversă este hipotensiunea arterială.

3
 44. Antiaritmicele

Medicamentele antiaritmice sunt substanţe capabile să oprească o aritmie cardiacă. În

afara antiaritmicelor în tratamentul aritmiilor supraventriculare se pot utiliza, de asemenea,
medicamente digitalice care, însă, nu opresc aritmia ci, prin creşterea funcţiei de frână a
joncţiunii atrio-ventriculare, scad frecvenţa ventriculară deşi aritmia se menţine (a se vedea
42. Digitalicele şi alte ionotrop pozitive).
Antiaritmicele acţionează prin influenţarea activităţii electrice a fibrei miocardice
caracterizată prin apariţia periodică a unor potenţiale de acţiune. Potenţialul de acţiune
debutează cu o depolarizare rapidă a fibrei miocardice care generează sistola inimii, numită
depolarizare rapidă sistolică sau faza 0 a potenţialului de acţiune. După această depolarizare
rapidă urmează repolarizarea care, la nivelul fibrelor miocardice de lucru, se produce în 3
faze, o repolarizare rapidă şi de scurtă durată numită faza 1, urmată de o perioadă în care
potenţialul fibrei miocardice se menţine relativ constant numită faza 2 sau de platou şi, în
final, o nouă repolarizare rapidă numită faza 3, care aduce potenţialul fibrei miocardice la
valorile dinaintea debutului fazei 0.
Între două astfel de depolarizări potenţialul fibrei miocardice de lucru se menţine
constant, la o anume valoare care, raportată la suprafaţa extracelulară a membranei celulare,
este în jur de -90 - -95 mV, şi care este numită potenţial de repaus. Această valoare a
potenţialului membranar de repaus este datorată, în principal, activităţii Na+/K+ATP-azei
membranare care generează un continuu eflux activ de Na+ şi un continuu influx activ de K+.
Urmare a acestei activităţi ionii de Na+ sunt mult mai concentraţi la exteriorul membranei, iar
ionii de K+ sunt mult mai concentraţi la interiorul membranei. În aceste condiţii, aceşti ioni
sunt supuşi concomitent la doi gradienţi, unul de concentraţie şi unul electric. Ecuaţia lui
Nerst (fig. nr. 44.1.) ne permite să calculăm cât ar trebui să fie potenţialul electric membranar
pentru ca cei doi gradienţi să fie egali. Potenţialul membranar de repaus are o valoare foarte
apropiată de valoarea rezultată din ecuaţia lui Nerst pentru ionii de K+. Adică, la -95 mV
gradientul de concentraţie al potasiului, care tinde să scoată ionii de K+ din celulă, este egal
cu gradientul electric al potasiului, care tinde să introducă ionii de K+ în celulă. Eventualele
abateri de la acest echilibru sunt corectate prin anumiţi curenţi transmembranari de K+ numiţi
curenţi rectificatori tardivi notaţi cu iK. Au fost descrişi mai mulţi asemenea curenţi
rectificatori de potasiu, un curent lent notat cu iKs (de la cuvântul englezesc slow), un curent
rapid notat iKr şi un curent ultrarapid notat iKur.
La nivelul fibrelor miocardice dotate cu automatism propriu, din nodul sinusal şi
nodul atrio-ventricular, în repaus fibra miocardică se depolarizează lent până când potenţialul
fibrei miocardice atinge o valoare capabilă să declanşeze un nou potenţial de acţiune. Această
depolarizare lentă care se produce în diastolă este numită depolarizare lentă diastolică sau
faza 4.
Evoluţia ciclică a potenţialului de acţiune este datorată unor curenţi ionici care apar la
un moment dat bine definit (se activează) şi dispar, de asemenea la un moment dat bine
definit (se inactivează). Sunt importante trei tipuri de curenţi ionici, un curent de sodiu şi un
curent de calciu, care sunt curenţi depolarizanţi, şi un curent de potasiu, care este un curent
repolarizant. Faza 0 a potenţialului de acţiune, la nivelul fibrei miocardice de lucru, este
produsă printr-un curent de sodiu notat iNa, care este de mare intensitate dar de durată scurtă şi
depolarizează foarte rapid fibra miocardică, motiv pentru care aceste fibre miocardice se mai
numesc şi fibre cu răspuns rapid. La nivelul fibrelor dotate cu automatism propriu, faza 0 a
potenţialului de acţiune este produsă printr-un curent de calciu notat iCa, care este de
intensitate mai mică dar de durată mai lungă şi depolarizează lent fibra miocardică, motiv
pentru care aceste fibre se mai numesc şi fibre cu răspuns lent. Repolarizarea care urmează
fazei 0 se produce printr-un curent de potasiu care este complex. La producerea acestui curent
de potasiu participă atât unii curenţi tranzitori de potasiu notaţi iTO, unul activ numai în faza 1
notat iTO1 şi altul activ atât în faza 1 cât şi în faza 2, notat iTO2, cât şi curenţii rectificatori de
potasiu iK (iKs, iKr şi iKur). În faza 2 există concomitent un curent de calciu depolarizant (iCa) şi
un curent de potasiu repolarizant care sunt egali din punct de vedere al intensităţii electrice
ceea ce menţine potenţialul fibrei miocardice relativ constant. Faza 3 este produsă printr-un
curent repolarizant de potasiu, iK. În ceea ce priveşte faza 4, acolo unde ea există, este
produsă printr-un curent complex numit curent de pace-maker, notat if, la formarea căruia
participă un curent de sodiu, un curent de potasiu, iar în ultima porţiune a fazei 4 şi un curent
de calciu.

Fig. nr. 44.1. Ecuaţia lui Nerst. Ex = potenţialul de echilibru pemtru ionul x. R = constanta universală
a gazelor. T = temperatura absolută. F = constanta lui Faraday. Zx = valenţa ionului x. [x]i =
concentraţia intracelulară a ionului x. [x]o = concentraţţia extracelulară a ioniului x

Aceşti curenţi ionici sunt produşi prin mişcarea ionilor respectivi sub influenţa
gradientului electro-chimic membranar prin unele structuri specifice numite canale ionice.
Canalele ionice prezintă selectivitate pentru diferiţii ioni implicaţi în proces existând astfel
canale de sodiu, canale de calciu şi canale de potasiu. Toate aceste canale ionice sunt voltaj-
dependente, funcţia lor fiind dependentă de potenţialul electric transmembranar, probabil
datorită existenţei unui senzor de voltaj în componenţa acestor canale. Creşterea potenţialului
electric transmembranar deschide aceste canale activând curenţii ionici corespunzători. După
ce au fost deschise voltaj-dependent, cel puţin canalele de sodiu şi calciu, se închid automat şi
trec într-o stare inactivabilă (numită în unele lucrări inactivată) în care canalul nu poate
permite trecerea ionilor dar nici nu poate fi deschis. Perioada de timp cât un canal ionic poate
rămâne deschis este numită constantă de timp a canalului şi ea este de aproximativ 0,5 msec.
pentru canalul de sodiu, de cca. 50 msec. pentru canalul de calciu si foarte lungă pentru unele
canale de potasiu (responsabile de curenţii rectificatori iK). Practic canalele ionice au 3 stări
posibile, o stare activabilă (închisă), în care canalul nu permite trecerea ionilor dar poate fi
deschis, o stare deschisă sau activă în care canalul permite trecerea ionilor, şi o stare
inactivabilă (inactivată), în care canalul nu permite trecerea ionilor dar nici nu poate fi
deschis.
În termeni de canale ionice evoluţia potenţialului de acţiune se produce aproximativ
după cum urmează. Creşterea potenţialului transmembranar deschide canalele de sodiu şi
activează curentul de sodiu care depolarizează rapid fibra miocardică şi se produce astfel faza
0 a potenţialului de acţiune. După aproximativ 0,5 msec., constanta de timp a canalului de
sodiu, canalele de sodiu se închid automat şi trec în stare inactivabilă, ceea ce opreşte
depolarizarea sistolică. Depolarizarea sistolică deschide canalele de potasiu şi calciu. Canalele
de calciu sunt însă aşa-numite canale lente, care se deschid de aproximativ 10 ori mai lent
decât canalele de potasiu, astfel încât, puţină vreme după închiderea canalelor de sodiu,
singurele canale deschise sunt canalele de potasiu, curentul de potasiu fiind responsabil de
producerea fazei 1. La sfârşitul fazei 1, corespunzător latenţei canalelor lente de calciu, se
deschid şi aceste canale activând curentul de calciu, curentul de potasiu repolarizant fiind
astfel contracarat de curentul de calciu depolarizant şi realizându-se astfel faza 2, de platou.
După 50 msec., constanta de timp a canalului de calciu, se închid automat canalele de calciu
şi trec în stare inactivabilă. Aceasta inactivează curentul de calciu depolarizant, singurul
curent ionic rămas activ fiind curentul de potasiu care repolarizează membrana celulară
realizând în acest fel faza 3 a potenţialului de acţiune. Repolarizarea din faza 3 trece canalele
de sodiu şi calciu din starea inactivabilă în stare activabilă şi aceeaşi repolarizare închide
canalele de potasiu.

Fig.nr.44.2. Reprezentare schematică a evoluţiei în timp potenţialului de acţiune al unei fibre

miocardice cu răspuns rapid. Se remarcă cele 4 faze caracteristice ale potenţialului de acţiune, faza 0
sau depolarizarea sistolică, faza 1 de repolarizare iniţială, faza 2 sau de platou şi faza 3 de
repolarizare propriu-zisă. Între 2 depolarizări potenţialul fibrei miocardice de lucru se menţine
constant astfel încât la aceste fibre nu există o fază 4 sau de depolarizare lentă diastolică. Aceste faze
corespund unor curenţi ionici a căror evoluţie este prezentată imediat sub reprezentarea potenţialului
de acţiune. Curenţii de sodiu şi calciu depolarizanţi sunt reprezentaţi cu valori pozitive iar curentul de
potasiu repolarizant este reprezentat cu valori negative. Corespunzător acestor curenţi ionici este
reprezentată evoluţia în timp a stărilor funcţionale ale canalelor ionice, starea activă în care este activ
curentul ionic, starea activabilă sau de repaus şi starea inactivabilă sau inactivată în care canalul nu
permite trecerea ionilor (curentul ionic este inactiv) dar nici nu poate fi activat (a se vedea textul). În
figură nu nu se face distincţie între dideritele tipuri de curenţi de potasiu (iTO1, iTO2, IKs, IKr, IKur)

Aceste proprietăţi electrofiziologice ale fibrei miocardice stau la baza proprietăţilor

electrofiziologice ale cordului în ansamblu.
Cordul poate fi considerat un sinciţiu funcţional. Depolarizarea unei fibre miocardice
deschide canalele de sodiu ale fibrelor miocardice vecine, fibrele vecine se depolarizează şi,
în acest fel, impulsul circulă în întreg miocardul. Impulsul circulă însă cu viteză mult mai
mare în direcţie longitudinală decât în direcţie transversală. Viteza cu care impulsul circulă în
miocard este cu atât mai mare cu cât viteza depolarizării sistolice este mai mare.
Medicamentele care scad viteza depolarizării sistolice scad, implicit, conductibilitatea.
Perioada refractară efectivă este definită ca o perioadă de timp în care o fibră
miocardică nu poate fi depolarizată. În termeni de canale ionice, perioada refractară efectivă
este corelată cu existenţa stării inactivabile a canalelor ionice. Medicamentele care
îngreunează trecerea canalelor ionice din starea inactivabilă în starea activabilă cresc durata
perioadei refractare efective. Trecerea canalelor din starea inactivabilă în starea activabilă este
realizată însă de repolarizarea fibrei miocardice în faza 3. Cu cât această repolarizare se
produce mai tardiv, cu atât perioada refractară efectivă este mai lungă şi invers.
Medicamentele care alungesc durata potenţialului de acţiune determină astfel inclusiv o
creştere a perioadei refractare efective pe când medicamentele care scurtează durata
potenţialului de acţiune produc, implicit, o scurtare a perioadei refractare efective.
Excitabilitatea fibrei miocardice este, în principiu, cu atât mai mare cu cât canalele
de sodiu (sau de calciu în cazul fibrelor cu răspuns lent) se deschid mai uşor. Medicamentele
care îngreunează deschiderea canalelor de sodiu sau de calciu (îngreunează trecerea lor din
starea activabilă în stare activă) scad, în acest fel, excitabilitatea.
Echilibrul dinamic între parametrii electrofiziologici ai cordului, şi în special între
conductibilitate şi perioada refractară efectivă, asigură buna funcţionare a cordului. Când
aceşti parametri sunt în echilibru, impulsul care ia naştere în nodul sino-atrial circulă exclusiv
anterograd, deoarece retrograd fibrele miocardice sunt în perioadă refractară efectivă, şi nu
pot fi depolarizate. Pe parcursul evoluţiei sale, impulsul poate merge pe mai multe căi
paralele care, pe alocuri, sunt unite de zone de ţesut conductor, realizând adevărate circuite
funcţionale. Când pe parcursul unor astfel de circuite apar dezechilibre între conductibilitate
şi perioada refractară efectivă, pot lua naştere aritmii, aşa-numite prin reintrare. Dacă, spre
exemplu, pe una din ramurile unui astfel de circuit apare o zonă de fibre miocardice la care
perioada refractară efectivă a crescut mult, de pildă datorită unei ischemii locale, stimulul
care circulă anterograd poate găsi aceste fibre în perioadă refractară efectivă şi va fi blocat.
Stimulul care circulă pe celaltă ramură a circuitului, când ajunge în zona de întâlnire a celor
două ramuri, unde în condiţii normale era antagonizat de stimulul care sosea pe calea alternă,
poate evolua retrograd, deoarece fibrele miocardice din această zonă nu au fost depolarizate şi
nu sunt în perioadă refractară efectivă. Până când stimulul ajunge în zona patologică, fibrele
din această zonă pot ieşi din perioada refractară efectivă astfel încât stimulul este condus
retrograd şi evoluează în continuare circular generând o aritmie prin reintrare cu frecvenţă
mare. Astfel de aritmii prin reintrare pot fi declanşate în zone cu modificări patologice
minime de către depolarizări miocardice precoce (extrasistole).
Din cele descrise mai sus, rezultă că pentru declanşarea unei aritmii prin reintrare sunt
necesare cel puţin patru condiţii: (1) stimulul să evolueze pe mai mult de o singură cale, (2)
între aceste căi să existe zone de legătură, (3) pe una din căi să fi apărut o zonă cu perioadă
refractară crescută (spre exemplu prin creşterea duratei potenţialululi de acţiune la nivelul
fibrelor miocardice din acea zocă) şi (4) să existe un stimul precoce (o extrasistolă, o
postdepolarizare precoce, o postdepolarizare tardivă ...) care să iniţieze un impuls suficient de
precoce ca să găsească fibrele miocardice din zona patologică în perioadă refractară efectivă.
Perioada refractară efectivă poate fi crescută prin creşterea duratei potenţialului de acţiune
care are ca expresie electrocardiografică alungirea intervalului QT. Alungirea intervalului QT,
sau sindromul de QT lung, este considerată astăzi una din cauzele de aritmii cardiace grave şi,
în special, de aritmia ventriculară cunoscută sub numele de torsada vârfurilor. Unele din
cazurile de QT lung sunt de natură genetică, altele sunt produse de anumite medicamente iar
altele sunt mixte. O cauză congenitală de QT lung o reprezintă prezenţa unor mutaţii genetice
care codifică existenţa unor anunite canale de sodiu care nu se închid normal de repede, ci
persistă deschise şi în faza de platou a potenţialului de acţiune, ceea ce alungeşte durata
potenţialului de acţiune, creşte intervalul QT pe electrocardiogramă (EKG) şi se asociază cu o
frecvenţă mare a torsadei vârfurilor. Aceste canale de sodiu anormale par să fie foarte
sensibile la mexiletină şi  blocante adrenergice (a se vedea mai jos). O altă cauză de QT lung
o constituie blocarea unor canale de potasiu, în special canale de potasiu responstabile de
curentul de potasiu iKr, de către anumite medicamente antiaritmice care astfel alungesc durata
potenţialului de acţiune, cresc durata QT şi se asociază cu o frecvenţă crescută a torsadei
vârfurilor. În fine, există anumite variante genetice ale canalelor de potasiu responsabile
pentru curentul de potasiu iKr, numite canale HERG, care pot fi blocate de anumite
medicamente precum chinidina, cisaprida sau antibioticele macrolidice, ceea ce face ca aceste
medicamente să alungească durata intervalului QT pe EKG şi să se asocieze cu torsada
vârfurilor. Totuşi, aceste fenomene par să fie mai complexe decât apar în această descriere.
Spre exemplu, chinidina alungeşte moderat intervalul QT pe EKG dar se asociază cu o
creştere a frecvenţei torsadei vârfurilor care pare să nu depindă de doză, ca la medicamentele
care alungesc mult intervalul QT, pe când amiodarona alungeşte mult intervalul QT pe EKG
dar se asociază cu o foarte mică creştere a frecvenţei torsadei vârfurilor.

Fig.nr.44.3. Schemă de reprezentare a mecanismului de formare a aritmiilor prin reintrare. Se remarcă

în imaginea din stânga evoluţia fiziologică a stimulului care, după ce a parcurs două căi divergente, la
reunirea acestora stimulii proveniţi din cele 2 căi se anulează reciproc. În imaginea din dreapta, pe
una din căile laterale (cea din dreapta) este reprezentat un bloc funcţional unidirecţional. Acest bloc
nu permite stimulului anterograd să evolueze în mod fiziologic (este blocat), dar stimulul retrograd
poate fi condus astfel încât impulsul circulă în mod continuu pe traiectul unui astfel de circuit (a se
vedea textul).

Medicamentele antiaritmice pot opri o aritmie prin reintrare, dar este interesant de
semnalat că aceste medicamente nu refac practic dezechilibrul stricat ci produc dezechilibre
suplimentare incompatibile cu existenţa circuitului. Unele din aceste medicamente cresc
durata perioadei refractare efective fără să modifice semnificativ conductibilitatea. În aceste
condiţii stimulul care circulă retrograd găsește fibrele din zona patologică a circuitului în
perioadă refractară efectivă iar blocul care era unidirecţional se transformă în bloc
bidirecţional. Circuitul se întrerupe iar aritmia dispare. Alte medicamente antiaritmice scad
conductibilitatea fără să modifice semnificativ perioada refractară efectivă. În aceste condiţii,
stimulului care circulă anterograd îi trebuie un timp mai lung până să ajungă în zona
patologică, atât de lung încât fibrele din zona patologică apucă să iasă din perioada refractară
efectivă şi stimulul este condus la fel ca în condiţii normale. Practic blocul unidirecţional este
astfel anulat. Circuitul se întrerupe şi aritmia dispare de asemenea.
Medicamentele antiaritmice sunt capabile, de asemenea, să oprească o aritmie prin
focar ectopic. De obicei, în această situaţie aceste medicamente scad frecvenţa de descărcare a
impulsurilor în focarul ectopic sub frecvenţa de descărcare a impulsurilor în nodul sino-atrial
astfel încât nodul sino-atrial îşi poate relua funcţia sa de pace-maker fiziologic. Unele din
medicamentele antiaritmice scad viteza depolarizării lente diastolice (faza 4). În aceste
condiţii va fi necesar un timp mai îndelungat pentru atingerea potenţialului prag de declanşare
a unui potenţial de acţiune şi, în acest fel, scade frecvenţa de descărcare a impulsurilor în
focarul ectopic. Alte medicamente îngreunează deschiderea canalului de sodiu sau de calciu
scăzând deci excitabilitatea. Aceasta presupune că acest canal poate fi deschis numai la
potenţiale membranare mai înalte ceea ce necesită un timp mai îndelungat pentru atingerea
acestui potenţial chiar în condiţiile unei viteze normale de depolarizare lentă diastolică. De
asemenea frecvenţa de descărcare a impulsurilor în focarul ectopic scade.

Fig. nr. 44.4. Reprezentare schematică a mecanismului de acţiune al antiaritmicelor în aritmiile prin
focar ectopic. Este prezentat mecanismul prin care aceste medicamente scad frecvenţa descărcărilor
de impulsuri în focarul ectopic. În partea de sus (A) se arată evoluţia în timp a potenţialelor de acţiune
sub influenţa unui antiaritmic care scade viteza depolarizării lente diastolice. Această scădere a pantei
fazei 4 face să fie necesar un timp mai lung pentru a se atinge potenţialul prag de declanşare a unui
potenţial de acţiune astfel încât următorul stimul se produce mai tardiv decât s-ar produce în lipsa
antiaritmicului. În partea de jos (B) se arată evoluţia în timp a potenţialelor de acţiune sub influenţa
unui antiaritmic care scade excitabilitatea ceea ce, într-o astfel de reprezentare grafică, este echivalent
cu înălţarea potenţialului prag de declanşare a unui potenţial de acţiune. Sub influenţa antiaritmicului
următorul stimul se produce mai tardiv decât s-ar produce în lipsa antiaritmicului. Este reprezentată
punctat evoluţia în timp a potenţialului de acţiune în absenţa antiaritmicului iar cu linie continuă
evoluţia în timp a potenţialului de acţiune sub influenţa antiaritmicului. p.p.d.p.a. = potenţialul prag
de declanşare a unui potenţial de acţiune. p.p.d.p.a.i. = potenţialul prag de declanşare a unui potenţial
de acţiune înălţat de antiaritmic (scăderea excitabilităţii) (a se vedea textul).

Principalele mecanisme de acţiune ale medicamentelor antiaritmice constau în

blocarea canelelor de sodiu, blocarea canalelor de calciu, creşterea duratei potenţialului de
acţiune (prin blocarea unor canale de potasiu) sau blocarea receptorilor 1-adrenergici. Foarte
adesea ele se clasifică în patru mari clase de medicamente antiaritmice după o clasificare
iniţiată de Vaughan-Williams şi modificată ulterior. Clasa I cuprinde medicamente care
blochează canalele de sodiu, clasa II cuprinde medicamente care blochează receptorii -
adrenergici, clasa III cuprinde medicamente care cresc durata potenţialului de acţiune, iar
clasa IV cuprinde medicamente care blochează canalele de calciu. Există însă şi medicamente
antiaritmice care nu pot fi clasificate în nici una din aceste 4 clase, precum există şi
medicamente antiaritmice care ar putea face parte din mai mult de o singură clasă (spre
exemplu sotalolul este un  blocant adrenergic care creşte durata potenţialului de acţiune).
Toate acestea îi fac pe unii autori să renunţe la orice fel de clasificare a antiaritmicelor şi să le
prezinte, pur şi simplu, în ordinea alfabetică a denumirii lor.

44.1. Antiaritmicele blocante ale canalelor de sodiu (clasa I)

Această clasă cuprinde multe medicamente care blochează canalele de sodiu voltaj-
dependente şi au efect antiaritmic. Ele au multe proprietăţi în comun dar prezintă şi unele
particularităţi.
Canalul de sodiu voltaj-dependent prezintă două porţi, una situată intracanalicular,
numită poarta m, iar alta situată la capătul intracelular al canalului, numită poarta h. În starea
sa activabilă, canalul este cu poarta m închisă şi cu poarta h deschisă. Creşterea potenţialului
membranar comandă modificarea poziţiei celor două porţi, dar poarta h răspunde la stimul cu
o latenţă mai mare decât poarta m. În aceste condiţii, iniţial se deschide poarta m, canalul
trecând în stare activă (deschisă), cu ambele porţi deschise şi, ulterior, în acord cu constanta
sa de timp (0,5 msec.), se închide poarta h, canalul trecând în stare inactivabilă (inactivată),
cu poarta m deschisă şi poarta h închisă. În acest fel stimulul care deschide canalul este unul
şi acelaşi cu cel care trece canalul din starea activă (deschisă) în starea inactivabilă
(inactivată). Pentru trecerea canalului din starea inactivabilă în starea activabilă este nevoie de
un al doilea stimul şi acesta este repolarizarea membranară. Repolarizarea membranară
închide poarta m şi deschide poarta h. Situsul de legare al blocantului canalului de sodiu de
canalul de sodiu este situat intracanalicular între cele două porţi.
Fixarea blocantului canalului de sodiu de situsul său receptor determină scăderea
intensităţii curentului de sodiu (scade viteza de circulaţie a ionilor de sodiu prin canalele de
sodiu) şi îngreunează trecerea canalelor de sodiu dintr-o stare în alta. Scăderea intensităţii
curentului de sodiu scade viteza depolarizării sistolice (panta 0), ceea ce are drept consecinţă
scăderea conductibilităţii. Toate blocantele canalelor de sodiu scad conductibilitatea deşi nu
cu aceeaşi intensitate. Îngreunarea trecerii canalului din starea activabilă în starea activă
(îngreunarea deschiderii canalului) scade excitabilitatea iar îngreunarea trecerii canalului din
starea inactivabilă în starea activabilă (prelungirea duratei stării inactivabile) are drept
consecinţă alungirea perioadei refractare efective. După cum se arăta mai sus însă, perioada
refractară efectivă depinde, de asemenea, de durata potenţialului de acţiune, astfel încât unele
dintre blocantele canalelor de sodiu, care scad durata potenţialului de acţiune (printr-un alt
mecanism decât blocarea canalelor de sodiu), nu modifică perioada refractară efectivă în
ciuda creşterii duratei stării inactivabile a canalelor ionice sau, dacă scurtarea duratei
potenţialului de acţiune este suficient de mare, perioada refractară efectivă poate chiar să
scadă, în ciuda creşterii duratei stării inactivabile a canelelor ionice. Toate blocantele
canalelor de sodiu cresc însă raportul între durata perioadei refractare efective şi durata
potenţialului de acţiune (perioada refractară efectivă devine mai lungă decât ar fi de aşteptat
să fie corespunzător duratei potenţialului de acţiune). Scăderea excitabilităţii este responsabilă
de eficacitatea acestor medicamente în aritmiile prin focar ectopic iar modificarea raportului
între conductibilitate şi perioada refractară efectivă este responsabilă de eficacitatea acestor
medicamente în aritmiile prin reintrare.

Fig.nr.44.5. Reprezentare schematică a canalelor de sodiu voltaj-dependente de la nivelul fibrelor

miocardice. Se remarcă cele două porţi m şi h şi situsul de legare a blocantelor canalelor de sodiu de
canalele de sodiu situat intracanalicular între cele două porţi. Se remarcă, de asemenea, modul de
legare a blocantelor canalelor de sodiu de canalele de sodiu în funcţie de starea acestor canale. În
stare activă legarea este maximă (reprezentată printr-o săgeată continuă) în starea inactivabilă legarea
este de mai mică importanţă (reprezentată printr-o săgeată discontinuă) iar în starea activabilă legarea
nu este posibilă (reprezentată printr-o săgeată blocată de poarta m).

Faptul că situsul de legare a blocantelor canalelor de sodiu de canalele de sodiu este

situat intracanalicular între cele 2 porţi face ca blocantul să nu se poată fixa oricând de canal.
El se fixează foarte bine de canalul ionic când acesta este în stare activă, cu ambele porţi
deschise, se fixează mai puţin bine când canalul este în stare inactivabilă, cu poarta m
deschisă şi poarta h închisă, şi practic nu se fixează deloc când canalul este în stare activabilă,
cu poarta m închisă şi poarta h deschisă. Aceasta face ca fixarea moleculelor de blocant de
canalele ionice să se producă practic numai în timpul când fibra miocardică este depolarizată
şi să fie cu atât mai intensă cu cât depolarizările sunt mai frecvente. Toate acestea conferă
blocantelor canalelor de sodiu oarecare selectivitate faţă de tahiaritmii. Practic, de la o
depolarizare la alta numărul de canale de sodiu de care s-a fixat antiaritmicul creşte până când
se ajunge la un echilibru în funcţie de constanta de disociere medicament-canal ionic.
Intensitatea efectului acestor medicamente depinde astfel nu numai de frecvenţa cordului dar
şi de viteza cu care disociază medicamentul de pe canalul ionic. Medicamentele care
disociază foarte uşor de pe canelele ionice, cum este spre exemplu lidocaina, influenţează
puţin proprietăţile electrofiziologice ale inimii, deoarece în bună măsură moleculele de
medicament care s-au fixat de canalele ionice la deschiderea lor precedentă se desprind de
aceste canale la deschiderea lor următoare. Medicamentele care disociază greu de pe canalele
ionice, cum este spre exemplu encainida, au, dimpotrivă, efecte electrofiziologice foarte
intense deoarece de la o depolarizare la alta numărul canalelor ionice blocate creşte progresiv.
Pe de altă parte, se poate aprecia că, imediat după terminarea unui potenţial de
acţiune, există o inomogenitate a canalelor de sodiu din punct de vedere funcţional, existând
canale de sodiu de care nu s-a fixat antiaritmicul şi pe care repolarizarea le-a trecut din starea
inactivabilă în starea activabilă concomitent cu canale de sodiu de care s-a fixat antiaritmicul
şi pe care repolarizarea nu le-a trecut încă în stare activabilă, deoarece antiaritmicul
îngreunează acestă trecere. Pe măsură ce se înaintează în timp, tot mai multe canale de sodiu
trec din starea inactivabilă în starea activabilă. Aceasta face ca, dacă următorul stimul cade în
apropiere de stimulul precedent, să găsească foarte multe canale de sodiu în stare inactivabilă
şi să nu poată produce o depolarizare, pe când dacă el cade la distanţă în timp de stimulul
precedent să găsească toate canalele de sodiu în stare activabilă şi să se valideze într-o
depolarizare. Toate acestea fac ca blocantele canalelor de sodiu să prezinte selectivitate faţă
de bătăile precoce (extrasistole) pe care le inhibă preferenţial.
În funcţie de modul cum influenţează viteza depolarizării sistolice (faza 0) şi durata
potenţialului de acţiune, au fost descrise trei tipuri de antiaritmice blocante ale canalelor de
sodiu care corespund la trei subclase în clasificarea iniţiată de Vaughan-Williams, notate IA,
IB şi IC. Subclasa IA de antiaritmice cuprinde blocante ale canalelor de sodiu care deprimă
moderat viteza depolarizării sistolice şi alungesc durata potenţialului de acţiune, subclasa IB
cuprinde blocante ale canalelor de sodiu care deprimă slab viteza depolarizării sistolice şi
scurtează durata potenţialului de acţiune, iar subclasa IC cuprinde blocante ale canalelor de
sodiu care deprimă mult viteza depolarizării sistolice şi nu modifică semnificativ durata
potenţialului de acţiune. După cum se arăta mai sus, blocantele canalelor de sodiu deprimă cu
atât mai mult viteza depolarizării sistolice cu cât disociază mai greu de pe canalele de sodiu.
Din acest motiv, unii autori definesc subclasele IA, IB şi IC în funcţie de capacitatea de
disociere a medicamentului de pe canalele de sodiu. Rezultă exact aceleaşi trei subclase,
fiecare cuprinzând exact aceleaşi medicamente, ca şi atunci când se clasifică după modul în
care medicamentele influenţează viteza depolarizării sistolice.
Subclasa IA are ca reprezentant principal chinidina, un alcaloid din scoarţa arborelui
cinchona. Medicamentul deprimă moderat viteza depolarizării sistolice şi alungeşte durata
potenţialului de acţiune prin blocarea canalelor de sodiu. Prin aceste mecanisme chinidina
determină scăderea conductibilităţii (ca urmare a scăderii vitezei depolarizării sistolice),
scăderea excitabilităţii (ca urmare a îngreunării deschiderii canalelor de sodiu), creşterea
perioadei refractare efective (atât prin creşterea raportului între perioada refractară efectivă şi
durata potenţialului de acţiune cât şi prin alungirea duratei potenţialului de acţiune). Scăderea
excitabilităţii este responsabilă de eficacitatea chinidinei în aritmiile prin focar ectopic, iar
modificarea raportului între conductibilitate şi perioada refractară efectivă este responsabilă
de eficacitatea chinidinei în aritmiile prin reintrare. În afară de efectele directe asupra fibrei
miocardice, chinidina are, de asemenea, slabe efecte parasimpatolitice (de tip atropinic) care
tind să antagonizeze unele din efectele directe, mai ales pentru dozele mici (efectul
parasimpatolitic are intensitate mică astfel încât la doze mari este depăşit în intensitate de
efectul direct). Astfel, spre exemplu, la doze mici chinidina produce uşoară tahicardie prin
efect parasimpatolitic pe când la doze mari produce întotdeuna bradicardie. Asupra nodului
atrio-ventricular, la doze mici tendinţa de scădere a vitezei de conducere atrio-ventriculară
prin efect direct este contracarată de tendinţa de creştere a vitezei de conducere prin efect
parasimpatolitic astfel încât conductibilitatea, practic, nu este modificată, în timp ce pentru
dozele mari se produce întotdeauna o scădere a vitezei de conducere atrio-ventriculare
(efectul parasimpatolitic este slab).
Aceste efecte ale chinidinei pot fi evaluate şi electrocardiografic. Scăderea vitezei de
conducere atrio-ventriculară are drept expresie electrocardiografică alungirea intervalului PQ
sau PR pe electrocardiogramă iar alungirea duratei potenţialului de acţiune are ca expresie
electrocardiografică alungirea intervalului QT.
Chinidina este un antiartimic cu spectru larg fiind indicată în foarte multe tipuri de
aritmii atriale sau ventriculare. Eficacitatea este considerată convenabilă putând ajunge în jur
de 75% din bolnavii trataţi.
Chinidina prezintă însă frecvente reacţii adverse, frecvenţa acestora atingând cca. 25%
din bolnavii trataţi, ceea ce face ca medicamentul să nu fie foarte uşor de mânuit. Chinidina
este relativ greu suportată digestiv putând produce disconfort abdominal, greţuri, vărsături,
crampe abdominale. Asupra sistemului nervos central chinidina poate produce ameţeli,
cefalee, tulburări de auz, tulburări de vedere. Asupra cordului poate produce bloc atrio-
ventricular sau agravarea unui bloc atrio-ventricular, deprimarea funcţiei de pompă a inimii,
scăderea tensiunii arteriale. Aceste fenomene toxice, întâlnite însă uneori chiar la doze mici la
persoanele sensibile, sunt în general cunoscute sub numele de cinconism. Chinidina poate
produce și reacţii adverse de tip alergic. Chinidina poate produce, de asemenea, torsada
vârfurilor, posibil prin alungirea intervalului QT pe EKG, deşi, pe de o parte efectul nu pare
să fie dependent de doză, iar pe de altă parte, chinidina alungeşte mai puţin durata intervalului
QT pe EKG decât antiaritmicele din clasa IC şi cele din clasa III (a se vedea mai jos).
Chinidina este considerată absolut contraindicată la bolnavii cu bloc atrio-ventricular
complet. La aceşti bolnavi, ca urmare a efectului său antiaritmic, chinidina poate opri
activitatea focarului idioventricular astfel încât bolnavul să intre în asistolie. Prezintă de
asemenea risc de asistolie administrarea chinidinei la bolnavii cu bloc atrio-ventricular de
gradul II deoarece, sub efectul chinidinei, blocul de gradul II poate evolua către bloc complet
(de gradul III) şi datorită efectului antiaritmic al chinidinei nu este posibilă intrarea în funcţie
a unui focar idio-ventricular.
De asemenea, chinidina necesită prudenţă la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică
veche. La aceşti bolnavi administrarea chinidinei poate opri fibrilaţia iar ritmul sinusal astfel
instalat poate mobiliza eventuale cheaguri de sânge prezente în atrii, cu producerea de
embolii.
Chinidina se administrează numai pe cale orală (administrarea intravenoasă este
considerată extrem de periculoasă). Obişnuit se administrează iniţial doze relativ mari ca
tratament de atac (de exemplu între 200-600 mg la 6 ore) iar ulterior se administrează un
tratament de întreţinere cu doze mai mici (de exemplu 200-400 mg la 8 ore).
Procainamida este un alt antiaritmic din subclasa IA foarte asemănător chinidinei.
Practic procainamida are aceleaşi efecte farmacodinamice cu chinidina cu excepţia faptului că
proprietăţile parasimpatolitice sunt mult mai slab exprimate. Aceasta face ca procainamida să
nu producă niciodată tahicardie şi să scadă întotdeauna viteza de conducere atrio-ventriculară.
Eficacitatea este similară cu cea a chinidinei dar reacţiile adverse, în cazul administrării orale
pe termen lung, sunt mult mai frecvente putând atinge 80% din bolnavii trataţi. În principiu
sunt tot reacţii adverse digestive, cardiace şi neurologice. În plus procainamida poate produce
unele reacţii adverse imunologice sistemice cum ar fi un sindrom lupoid. Prin acetilare
procainamida se transformă in N-acetilprocainamidă (NAPA). NAPA este o substanţă care
aungeşte mult intervalul QT pe EKG (asemănător cu antiaritmicele din clasa III) şi prezintă
risc crecut de torsada vârfurilor. La acetilatorii rapizi, care formeză cantităţi mari de NAPA,
este mult mai frecventă torsada vârfurilor decât la acetilatorii lenţi, în schimb la acetilatorii
lenţi este mult mai frecvent lupusul eritematos difuz. Spre deosebire de chinidină,
procainamida se poate administra pe cale parenterală. Obişnuit, procainamida se
administrează pe cale intravenoasă pentru tratamentul diverselor aritmii care reprezintă
urgenţe cardiologice. Administrarea este de obicei de scurtă durată, până la rezolvarea
situaţiei de urgenţă, după care, eventual, se continuă tratamentul cu un alt antiaritmic.
Disopiramida este un alt antiaritmic din această clasă asenănător chinidinei. Este
rezervat aritmiilor severe, atât atriale cât şi ventriculare. Se administrează oral şi poate
produce reacţiile adverse caracteristice clasei din care face parte (digestive, cardiace,
neurologice) precum şi reacţii adverse de tip atropinic care pot să apară cu o frecvenţă de
până la 25 % din bolnavii trataţi.
Subclasa IB de antiaritmice are ca medicament prototip lidocaina. Lidocaina este un
blocant al canalelor de sodiu care disociază foarte repede de situsul de legare. În principiu se
apreciază că moleculele care s-au fixat de canalele de sodiu la o primă depolarizare
membranară se desprind de canalele de sodiu la depolarizarea următoare. Aceasta face ca
lidocaina să deprime puţin viteza depolarizării sistolice şi, pe cale de consecinţă, să scadă
puţin conductibilitatea. Probabil că nici excitabilitatea nu este mult scăzută şi nici raportul
între perioada refractară efectivă şi durata potenţialului de acţiune nu creşte mult. Durata
potenţialului de acţiune este însă scurtată, probabil prin deschiderea unor canale de potasiu.
Perioada refractară efectivă este puţin influenţată în sensul reducerii acesteia. Toate acestea
fac ca lidocaina să fie practic lipsită de efecte asupra miocardului normal. În condiţii
patologice însă, când fibrele miocardice sunt parţial depolarizate şi canalele de sodiu rămân
deschise perioade mai lungi de timp, medicamentul este un bun antiaritmic în special faţă de
artimiile ventriculare.
Din punct de vedere farmacocinetic lidocaina este practic complet metabolizată la
prima trecere prin ficat astfel încât nu este eficace ca antiaritmic în administrare orală. În
administrare intravenoasă durata persistenţei lidocainei în organism este foarte scurtă (de
ordinul minutelor). În cazul administrării în perfuzie intravenoasă continuă durata efectului
lidocainei este aproximativ egală cu durata perfuziei.
Lidocaina se utilizează ca antiaritmic pentru tratamentul aritmiilor ventriculare. În
tratamentul profilactic al aritmiilor produse de infarctul miocardic acut recent instalat s-a
demonstrat că lidocaina scade frecvenţa aritmiilor ventriculare dar nu s-a demonstrat că scade
şi mortalitatea, motiv pentru care s-a renunţat la administrarea sistematică de lidocaină în
asemenea situaţii. De obicei se administrează o doză intravenos in bolus de 50-100 mg/kg şi
dacă aritmia răspunde la administrarea de lidocaină se instalează o perfuzie intravenoasă
continuă care să nu depăşească 2-4 g lidocaină pe 24 de ore. În aritmiile din infarctul
miocardic acut recent instalat durata perfuziei este de obicei în jur de 24-48 de ore după care,
prin stabilizarea şi cicatrizarea zonei infarctizate, de obicei aritmiile nu mai apar.
Medicamentul este bine tolerat. Principalele reacţii adverse sunt reacţii de tip toxic
care interesează sistemul nervos central. Pot să apară parestezii, convulsii, deprimare nervos
centrală, comă. Medicamentul este contraindicat la bolnavii cu bloc atrio-ventricular total
(risc de asistolie ca şi în cazul chinidinei) şi necesită prudenţă la bolnavii hepatici şi la
bolnavii cu insuficienţă cardiacă la care metabolizarea hepatică este scăzută (în insuficienţa
cardiacă prin scăderea debitului sanguin hepatic), la care se administrează doze mai mici.
Fenitoina este un alt medicament din subclasa IB ale cărui proprietăţi antiaritmice
sunt foarte asemănătoare lidocainei. Diferă însă de lidocaină din punct de vedere
farmacocinetic. Medicamentul se absoarbe complet dar lent din tubul digestiv. Este utilizat de
obicei pentru tratamentul aritmiilor digitalice (care sunt aritmii ventriculare). În aritmiile
digitalice, pe lângă eficacitatea sa faţă de artimiile ventriculare, fenitoina oferă avantajul că
nu influenţează practic conducerea atrio-ventriculară scăzută adesea de digitalice. Lidocaina
nu este avantajoasă în tratamentul aritmiilor digitalice în principal datorită farmacocineticii
(trebuie administrată în perfuzie). Reacţiile adverse constau în afectarea tubului digestiv şi a
sistemului nervos central.
Mexiletina este un antiaritmic oarecum intermediar între lidocaină şi chinidină.
Mexiletina deprimă moderat viteza depolarizării sistolice, la fel cu chinidina, dar scurtează
durata potenţialului de acţiune, la fel cu lidocaina. Din punct de vedere al efectului antiaritmic
mexiletina se comportă ca un antiaritmic din clasa IB fiind eficace faţă de aritmiile
ventriculare. Farmacocinetica medicamentului permite administrarea sa atât pe cale orală cât
şi în perfuzie intravenoasă. Mexiletina este utilizată pentru tratamentul aritmiilor ventriculare.
În aritmiile din infarctul miocardic acut recent instalat de obicei se administrează în perfuzie
intravenoasă. În aritmiile digitalice de obicei se administrează pe cale orală.
Subclasa IC are ca prototip medicamentul encainidă care deprimă mult viteza
depolarizării sistolice, şi prin urmare scade mult conductibilitatea, fără să modifice
semnificativ durata potenţialului de acţiune şi prin urmare nici perioada refractară efectivă. În
aceste condiţii encainida produce un marcat dezechilibru între conductibilitate, care scade
mult, şi perioada refractară efectivă, care este puţin influenţată. Aceasta face ca encainida să
fie foarte eficace în aritmiile prin reintrare la care blocul funcţional unidirecţional care a stat
la baza aritmiei este anulat. Dar, întrucât asemenea dezechilibre stau la baza apariţiei
aritmiilor prin reintrare, encainida poate produce ea însăşi astfel de aritmii. Frecvenţa mare a
aritmiilor ventriculare produse de encainidă a făcut ca medicamentul să fie retras de pe piaţa
farmaceutică în multe ţări, în ciuda eficacităţii sale foarte bune.
Flecainida este un alt medicament blocant al canalelor de sodiu care deprimă mult
viteza depolarizării sistolice. Spre deosebire de encainidă, flecainida alungeşte însă durata
potenţialului de acţiune, ceea ce o apropie, în oarecare măsură, de antiaritmicele din clasa III.
Din punct de vedere clinic, flecainida este un foarte eficace antiaritmic atât faţă de aritmiile
prin reintrare cât şi faţă de aritmiile prin focar ectopic, dar prezentând riscul de a produce
aritmii ventriculare severe ca reacţii adverse, inclusiv torsada vârfurilor. Flecainida este
considerată un antiaritmic de rezervă utilizabil numai pentru tratamentul aritmiilor maligne,
ameninţătoare de viaţă.
Propafenona este un antiaritmic care scade mult viteza depolarizării sistolice, scade
conductibilitatea şi creşte perioada refractară efectivă. Este eficace în tratamentul aritmiilor
severe atât atriale cât şi ventriculare. Poate produce reacţii adverse digestive, neurologice şi
cardiace, inclusiv bloc atrio-ventricular, bradiaritmii sau tahiaritmii.
Alte antiaritmice din această clasă, foarte eficace dar cu risc aritmogen şi rezervate
tratamentului aritmiilor maligne, includ tocainida, lorcainida, ş.a.

44.2. Antiaritmicele blocante  adrenergice (clasa II)

Toate blocantele 1 adrenergice deprimă activitatea miocardică în ansamblul său

producând scăderea excitabilităţii, scăderea conductibilităţii, scăderea frecvenţei sinusale şi
scăderea contractilităţii. Scăderea frecvenţei sinusale permite utilizarea acestor medicamente
pentru tratamentul tahicardiilor sinusale. Scăderea excitabilităţii face ca aceste medicamente
să fie utile în tratamentul aritmiilor prin focar ectopic. Eficacitatea acestor medicamente este
cu atât mai mare cu cât în producerea aritmiei intervine un mecanism simpatoadrenergic.
Astfel se consideră, spre exemplu, că -blocantele sunt medicamente de ales la bolnavii cu
tahicardie sinusală, în extrasistolia adultului tânăr şi la bolnavii cu aritmii cardiace pe fond de
hipertiroidism (hormonii tiroidieni potenţează catecolaminele). Se apreciază că există, de
asemenea, aritmii cardiace datorate unor modificări foarte focalizate ale inervaţiei
adrenergice, greu de identificat clinic, dar care răspund foarte bine la tratament cu -blocante.
Scăderea vitezei de conducere atrio-ventriculare permite utilizarea acestor medicamente
pentru controlul frecvenţei ventriculare la bolnavii cu tahiaritmii supraventriculare.
Se apreciază, în general, că toate blocantele -adrenergice au eficacitate antiaritmică
similară. Teoretic -blocantele cu activitate simpatomimetică intrinsecă (agonişti parţiali ai
receptorilor -adrenergici cum sunt pindololul şi acebutololul) ar putea avea efect antiaritmic
mai slab decât -blocantele fără activitate simpatomimetică intrinsecă. Unele -blocante
prezintă de asemenea un slab efect chinidinic de membrană (propranololul, acebutololul)
constând în scăderea uşoară a vitezei depolarizării sistolice (probabil prin blocarea canalelor
de sodiu sau prin deschiderea canalelor de potasiu). Teoretic acest efect chinidinic de
membrană ar putea aduce un plus de eficacitate antiaritmică dar acest fenomen nu a fost
demonstrat.
Se consideră că -blocantele sunt foarte bine suportate ca antiaritmice. Reacţiile
adverse sunt cele datorate blocării receptorilor 2-adrenergici (agravarea astmului bronşic sau
a spasticităţii arteritelor periferice) sau blocării receptorilor 1-adrenergici (bradicardie
excesivă, bloc atrio-ventricular sau agravarea unui bloc atrio-ventricular preexistent, scăderea
funcţiei de pompă a miocardului şi decompensarea unei insuficienţe cardiace, hipotensiune
arterială). La bolnavii pulmonari sau la cei cu fenomene de ischemie periferică sunt de
preferat blocantele adrenergice 1 selective ( blocantele cardio-selective) care necesită totuşi
prudenţă.
Obişnuit, în tratamentul aritmiilor se preferă administrarea orală a -blocantelor, spre
exemplu, propranolol în doze variind între 80 mg şi 320 mg pe 24 de ore, repartizat în 2-4
prize, în funcţie de răspunsul clinic al bolnavului, sau un alt -blocant în doze echivalente.
Pentru tratamentul urgenţelor cardiologice se preferă de obicei esmololul care este un
blocant cu o durată foarte scurtă de acţiune, el fiind metabolizat foarte rapid (timp de
înjumătăţire de aproximativ 9 minute) prin intermediul unor esteraze la nivelul hematiilor.
Efectul esmololului fiind controlabil, medicamentul se poate administra intravenos.

44.3. Antiaritmicele care prelungesc durata potenţialului de acţiune

(clasa III)

Această grupă cuprinde medicamente antiaritmice care cresc mult durata potenţialului
de acţiune, fără să modifice semnificativ viteza depolarizării sistolice. Această prelungire a
duratei potenţialului de acţiune este datorată blocării unor canale de potasiu, deşi nu toate
medicamentele din această grupă blochează aceleaşi canale de potasiu. Prin creşterea duratei
potenţialului de acţiune aceste medicamente prelungesc mult perioada refractară efectivă.
Datorită faptului că nu modifică substanţial viteza depolarizării sistolice, conductibilitatea
este însă puţin influenţată. Acest dezechilibru între conductibilitate, care este puţin
influenţată, şi perioada refractară efectivă, care este mult crescută, explică eficacitatea foarte
mare a acestor medicamente în tratamentul aritmiilor prin reintrare, ele transformând blocul
funcţional unidirecţional în bloc bidirecţional. Eficacitatea lor în aritmiile prin reintrare este
similară antiaritmicelor din clasa IC. Creşterea perioadei refractate efective şi, implicit, a
intervalului QT pe EKG face ca aceste medicamente să prezinte risc aritmogen şi, în special,
risc de a produce torsada vârfurilor. Acest risc este însă variabil de la un medicament la altul
în cadrul acestei grupe terapeutice.
Amiodarona prelungeşte durata potenţialului de acţiune prin blocarea unor canale de
potasiu responsabile de curenţii rectificatori de potasiu de tip iK. Pare să blocheze şi canale de
sodiu dar preferenţial în faza inactivabilă (inactivată) a acestora, probabil prin inserarea
medicamentuilui în membrana celulară în vecinătatea acestor canale, ca urmare
liposolubilităţii foarte mari a amiodaronei. În ciuda faptului că alungeşte intervalul QT pe
EKG, amiodarona prezintă un risc mic de a produce torsada vârfurilor. Pe lângă proprietăţile
clasei din care face parte, prezintă efecte bradicardizante şi este, de asemenea, un bun
antianginos. Nu se utilizează ca antianginos datorită riscurilor pe care le prezintă şi care sunt
mai mari decât ale altor medicamente antianginoase, dar probabil că este de ales la bolnavii
cu aritmii ameninţătoare de viaţă care sunt în acelaşi timp anginoşi. Farmacocinetica
amiodaronei se caracterizează printr-o eliminare lentă cu acumularea sa în organism (după
oprirea tratamentului persistă în organism încă 1-3 luni). Uneori poate realiza depozite în
anumite zone ale organismului. Poate realiza astfel depozite pigmentare la nivelul corneei cu
producerea de tulburări de vedere. Depozitarea la nivelul tegumentelor poate fi cauză de
fenomene de fotosensibilizare. Structura sa chimică fiind asemănătoare hormonilor tiroidieni,
amiodarona poate afecta glanda tiroidă, uneori producând fenomene de hipotiroidism, alteori
fenomene de hipertiroidism. Foarte rar a fost descrisă, de asemenea, o afectare a ficatului.
Dronedarona este un analog structural al amiodaronei care nu conţine atomi de iod.
Blochează curenţii de potasiu iKr şi iKs precum şi curentul de sodiu. Nu afectează tiroida. Este
mai bine suportată decât amiodarona dar şi mai puţin eficace.
Dofetilida este un blocant pur (foarte selectiv) al curentului de potasiu iKr. Creşte
astfel durata potenţialului de acţiune şi creşte durata intervalului QT pe EKG. Riscul de a
produce torsada vârfurilor este proporţional cu doza. Nu prezintă reacţii adverse
extracardiace. Se absoarbe complet din tubul digestiv. Este eficace cu precădere în fibrilaţia
atrială.
Ibutilida este tot un blocant al curentului de potasiu de tip iKr. Este foarte eficace în
aritmiile supraventriculare. Administrat intravenos opreşte flutter-ul atrial în 75 % din cazuri
iar fibrilaţia atrială în 25 % din cazuri, fiind cu atât mai eficace cu cât fibrilaţia este mai
recent instalată. Prezintă risc de torsada vârfurilor.
Sotalolul este un  blocant, dar pe lângă efectul  blocant prelungeşte mult durata
potenţialului de acţiune astfel încât proprietăţile lui antiaritmice corespund clasei III. În cazul
sotalolului însă riscul aritmiilor ventriculare creşte paralel cu intensitatea efectului  blocant.
Monitorizarea intensităţii blocării  adrenergice (de exemplu, prin monitorizarea duratei
intervalului PQ sau PR pe electrocardiogramă) ca expresie a riscului aritmogen, poate creşte
siguranţa utilizării clinice a acestui antiaritmic.
Bretiliul este un antiaritmic de administrare intravenoasă care creşte foarte mult
pragul fibrilaţiei ventriculare. Este util în tratamentul urgenţelor cardiologice. Pe lângă
efectele caracteristice grupei din care face parte, bretiliul determină, de asemenea, eliberarea
de catecolamine în fanta sinaptică astfel încât este tahicardizant. Este practic abandonat astăzi
ca antiaritmic.

44.4. Antiaritmicele blocante ale canalelor de calciu (clasa IV)

În această grupă sunt incluse medicamente care blochează canalele de calciu de la

nivelul cordului cum ar fi blocantele de calciu cu structură fenilalchilaminică, de tipul
verapamilului, sau blocantele de calciu cu structură benzotiazepinică, de tipul diltiazemului.
Nu sunt incluse însă blocantele de calciu cu structură dihidropiridinică, de tipul nifedipinei,
care, în condiţii clinice, practic nu au efecte asupra cordului. Blocarea canalelor de calciu face
ca aceste medicamente să producă asupra fibrelor miocardice cu răspuns lent, a căror
depolarizare sistolică se produce prin intermediul unui curent de calciu, efecte asemănătoare
cu cele produse de blocantele canalelor de sodiu asupra fibrelor miocardice cu răspuns rapid,
a căror depolarizare sistolică se produce prin intermediul unor canale de sodiu. Asupra
fibrelor miocardice cu răspuns lent, situate supraventricular, aceste medicamente scad viteza
depolarizării sistolice şi deci scad conductibilitatea, scad excitabilitatea, prin îngreunarea
deschiderii canalelor de calciu, şi alungesc perioada refractară efectivă, prin îngreunarea
trecerii canalului de calciu din starea inactivabilă în starea activabilă. Asupra fibrelor
miocardice cu răspuns rapid blocantele canalelor de calciu scad intensitatea curentului de
calciu în faza de platou, ceea ce are drept consecinţă scăderea contractilităţii. În concluzie,
aceste medicamente deprimă activitatea cardiacă în ansamblul său scăzând frecvenţa cardiacă,
excitabilitatea, conductibilitatea şi contractilitatea şi crescând perioada refractară efectivă.
Asupra vaselor de sânge produc vasodilataţie. Vasodilataţia şi deprimarea cordului determină
scăderea tensiunii arteriale. Ele sunt antiaritmice eficace în toate tipurile de aritmii
supraventriculare dar sunt considerate în general ineficace în aritmiile ventriculare.
Verapamilul este medicamentul cel mai utilizat din această grupă. Se poate utiliza ca
antiaritmic în toate tipurile de aritmii supraventriculare. În tratament de fond se administrează
pe cale orală iar în urgenţe se administrează pe cale intravenoasă. Principalele reacţii adverse
constau în cele care rezultă din deprimarea activităţii cardiace (bradicardie excesivă, bloc
atrio-ventricular sau agravarea unui bloc atrio-ventricular preexistent, deprimarea
contractilităţii şi eventual decompensarea unei insuficienţe cardiace) şi hipotensiune arterială
(se apreciază că este contraindicată administrarea de verapamil dacă tensiunea arterială
sistolică este mai mică de 100 mm Hg.). Având în vedere că efectele verapamilului sunt foarte
asemănătoare cu efectele  blocantelor, asocierea celor două tipuri de medicamente necesită
foarte multă prudenţă datorită creşterii riscului de reacţii adverse.
Diltiazemul este un medicament în bună măsură asemănător cu verapamilul. Se
apreciază însă că deprimarea cardiacă produsă de verapamil este mai slabă dar vasodilataţia
sistemică este mai intensă decât în cazul verapamilului.

44.5. Alte medicamente antiaritmice

Există unele substanţe ale căror efecte antiaritmice sunt recunoscute dar care nu pot fi
încadrate în nici una din cele 4 clase ale clasificării iniţiată de Vaughan-Williams. Din punct
de vedere istoric şi de exemplaritate se impune discutarea iniţial a acetilcolinei.
Acetilcolina deprimă cordul sub toate aspectele scăzând conductibilitatea,
excitabilitatea, contractilitatea şi frecvenţa cardiacă la nivel supraventricular (ventriculii sunt
puţin inervaţi vagal). Aceste efecte se manifestă prin intermediul unor receptori muscarinici,
probabil în special receptori de tip M2 (a se vedea 10. Sistemul colinergic). Prin intermediul
acestor receptori acetilcolina deschide canale de potasiu crescând intensitatea curentului
transmembranar de potasiu. Aceasta determină hiperpolarizare membranară în repaus,
diminuarea vitezei depolarizării sistolice şi scurtarea duratei potenţialului de acţiune.
Hiperpolarizarea este probabil responsabilă de scăderea excitabilităţii, scăderea vitezei
depolarizării sistolice este responsabilă de scăderea conductibilităţii, iar scurtarea duratei
potenţialului de acţiune determină scurtarea duratei perioadei refractare efective. Scăderea
excitabilităţii poate fi la baza unui efect antiaritmic în aritmiile prin focar ectopic.
Dezechilibrul între conductibilitate şi perioada refractară efectivă face ca acetilcolina să fie
eficace în artimiile prin reintrare. Acetilcolina a fost utilizată ca antiaritmic dar astăzi nu mai
este interesantă ca medicament. Prin intermediul acetilcolinei endogene acţionează însă aşa-
numitele manevre vagale, manevre prin care se stimulează reflex nervul vag, ceea ce
determină eliberarea de acetilcolină în sinapsele parasimpatice neuroefectorii de la nivelul
cordului. Aceste manevre vagale sunt considerate cert eficace în oprirea unor aritmii
paroxistice supraventriculare.
Tot prin intermediul acetilcolinei acţionează edrofoniul, un anticolinesterazic
reversibil cu durată foarte scurtă de acţiune (a se vedea 10.6. Anticolinesterazicele).
Edrofoniul creşte disponibilul de acetilcolină în sinapsele parasimpatice neuroefectorii de la
nivelul cordului putând opri o aritmie paroxistică supraventriculară. Efectul edrofoniului este
considerat mai intens decât cel produs prin manevrele vagale, de aceea se administrează de
obicei dacă manevrele vagale s-au dovedit ineficace (de altfel manevrele vagale sunt şi mai
simplu de administrat şi sunt mai bine suportate decât edrofoniul).
Adenozina este, de asemenea, un medicament eficace ca antiaritmic, în special în
tahiaritmiile paroxistice supraventriculare prin reintrare. Medicamentul acţionează prin
intermediul unor receptori specifici, numiţi receptori adenozinici şi care sunt din categoria
receptorilor cuplaţi cu proteine G, şi deschide canalele de potasiu dependente de acetilcolină.
Prin deschiderea acestor canale produce hiperpolarizare membranară de repaus, scade viteza
depolarizării sistolice şi scurtează durata potenţialului de acţiune şi, implicit, durata perioadei
refractare efective. Durata scurtă a efectului face ca adenozina să nu implice riscuri majore.
Cel mai important risc este oprirea cordului. Se apreciază însă că oprirea activităţii cardiace
nu depăşeşte niciodată 6 secunde şi chiar este un element important în oprirea aritmiei.
Adenozina este eficace numai dacă se administrează intravenos in bolus. Altfel este foarte
repede captată în diverse celule, inclusiv endoteliale, şi este dezaminată, înainte de a ajunge la
nivelul cordului. Efectul său este crescut de dipiridamol, care îi inhibă captarea celulară, şi
este antagonizat de cafeină şi teofilină, care blochează receptorii adenozinici.
În fine, trebuie amintit de digitalice. Glicozidele tonicardiace sunt medicamente
utilizate în tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare pentru scăderea frecvenţei
ventriculare, în principiu cu menţinerea aritmiei. Digitalicele sunt, în primul rând,
medicamente aritmogene (a se vedea 42. Digitalicele şi alte iontrop pozitive). În anumite
situaţii însă digitalicele pot opri o aritmie. Aceasta se datorează probabil dezechilibrului între
conductibilitate, care scade, şi perioada refractară efectivă, care este scurtată prin scurtarea
duratei potenţialului de acţiune.
 45. Antianginoasele

Antianginoasele sunt medicamente utilizate în tratamentul anginei pectorale şi al altor forme

clinice de boală cardiacă ischemică, care înlătură sau previn durerea din crizele de angină pectorală,
împiedicând episoadele de ischemie miocardică.
Boala cardiacă ischemică, şi implicit durerea anginoasă, este consecinţa unui dezechilibru
între aportul de oxigen prin arterele coronare (disponibilul sau oferta de oxigen) şi necesarul de
oxigen la nivelul miocardului (cererea de oxigen). Aportul scăzut de oxigen se datorează obstrucţiei
coronariene de tip aterosclerotic sau spasmului coronarian din angina vasospastică, cunoscută şi sub
denumirea de angină variantă sau angină Prinzmetal. Necesarul de oxigen al miocardului creşte în
condiţii de efort, de solicitare psiho-emoţională sau în alte condiţii care implică stimularea simpato-
adrenergică. În patogenia bolii cardiace ischemice intervine de asemenea disfuncţia endotelială
coronariană caracterizată prin scăderea sintezei şi eliberării de factor relaxant endotelial (endothelium-
derived relaxing factor; EDRF), reprezentat de oxidul nitric. Oxidul nitric (NO) este o substanţă
endogenă sintetizată de endoteliul vascular sau de alte celule (plachete, neutrofile, macrofage, celule β
pancreatice, neuroni), care produce vasodialtaţie marcată. În formele severe de boală cardiacă
ischemică apar şi fenomene de tromboză la nivelul leziunilor ateromatoase coronariene, cu
obstrucţie vasculară marcată sau completă a acestora.
Medicaţia antianginoasă reface echilibrul “ofertă/cerere”, fie prin: creşterea ofertei (prin
vasodilataţia coronarelor mari), fie prin diminuarea cererii (prin scăderea consumului de oxigen al
inimii; ameliorarea condiţiilor de lucru ale inimii; ameliorarea metabolismului miocardic).
Vasodilataţia coronarelor mari (nitraţii organici) şi înlăturarea spasmului coronarian (blocantele
canalelor de calciu, nitraţii organici) determină creşterea aportului de oxigen către ţesutul miocardic.
La ameliorarea perfuziei coronariene şi creşterea aportului de oxigen contribuie de asemenea şi
medicamentele care scad frecvenţa cardiacă (β blocantele, blocantele canalelor de calciu) întrucât
alungesc diastola cu o mai bună irigare a miocardului (arterele coronare primesc sânge în diastolă).
Diminuarea necesarului miocardic de oxigen se poate obţine prin scăderea frecvenţei cardiace şi a
forţei de contracţie a miocardului (blocante β adrenergice şi unii antagonişti ai canalelor de calciu).
Ameliorarea condiţiilor de lucru ale inimii se realizează prin reducerea presarcinii (venodilataţie) sau/şi
post-sarcinii (arteriodilataţie) în cazul utilizării nitraţiilor organici şi a blocantelor canalelor de calciu.
Medicamentele antianginoase acţionează prin unul sau mai multe din mecanismele prezentate
anterior şi pot fi încadrate în 4 grupe farmacodinamice: nitraţi (nitriţi) organici, blocante beta-
adrenergice, blocante ale canalelor de calciu, alte antianginoase.

1
 45.1. Nitraţii organici

Nitraţii sau nitriţii sunt esteri polialcoolici ai acidului azotic sau azotos (fig.nr.45.1). Eficacitatea
lor în angina pectorală se datorează în primul rând venodilataţiei sistemice cu scăderea consecutivă a
muncii inimii. Produc de asemenea dilataţia coronarelor mari (epicardice) cu îmbunătăţirea irigării
miocardului (efect favorabil pe termen lung), înlătură sau previn spasmul coronarian (efect util în
angina vasospastică). Arteriodilataţia apare la doze terapeutice mari şi scade postsarcina, contribuind la
ameliorarea condiţiilor de lucru ale inimii.

Fig.nr.45.1. Structura chimică a nitroglicerinei

Mecanismul producerii vasodilataţiei constă în transformarea tisulară a nitraţilor în oxid nitric.

Nitraţii se fixează pe grupări tiolice existente la nivel celular, formând nitrozo-tioli care eliberează oxid
nitric. Astfel se explică şi utilitatea acestora în ameliorarea disfuncţiei endoteliale. Oxidul nitric
eliberat stimulează guanilat-ciclaza, cu creşterea GMPc. Consecutiv, se produc procese de fosforilare
ce duc la micşorarea disponibilului de calciu intracelular şi la vasodialtaţie. Creşterea cantităţii de
GMPc produce şi scăderea agregării plachetare, cu consecinţe benefice în boala cardiacă ischemică. În
producerea vasodilataţiei intervine şi producera de prostaglandine şi prostacicline la care se asociază
hiperpolarizarea membranară. Cei mai importanţi donori de molecule de NO sunt substanţele din grupa
nitrovasodilatatoare - nitraţii organici, nitroprusiatul de sodiu, molsidomina.
Administrarea de cantităţi mari de nitraţi la intervale scurte de timp, pe o perioadă îndelungată,
duce la scăderea eliberării de NO, întrucât numărul de grupări tiol tisulare este finit. Consecutiv, apare
fenomenul de toleranţă la nitraţi. Acesta se caracterizează prin faptul că este produs numai de nitraţii
cu durată lungă de acţiune, are caracter încrucişat pentru toţi compuşii din această categorie, apare şi
dispare foarte repede. Nu este valabil pentru molsidomină, în cazul căreia eliberarea de NO nu depinde
de grupările tisulare tiolice. Pentru evitarea toleranţei la nitraţi se recomandă scheme de administrare
intermitentă a acestora (”schemă asimetrică”), constând în administrarea a două doze pe zi la intervale
inegale (preferabil la prânz şi seară), precum şi evitarea dozelor mari. Creşterea producerii de radicali
liberi pe parcursul tratamentului cu nitraţi poate fi un alt mecanism care să explice apariţia toleranţei la
nitraţi.
Din punct de vedere farmacocinetic, nitraţii se absorb foarte bine, indiferent de locul
administrării (sublingual, oral, transdermic), fiind compuşi foarte liposolubili. Biodisponibilitatea
nitraţilor depinde de compus şi de calea de administrare. Dozele mici de nitraţi sunt metabolizate la
primul pasaj hepatic, de aceea administrarea unor astfel de doze pe cale orală este ineficace.
Administrarea aceloraşi doze pe o cale care scurtcircuitează circulaţia hepatică (sublingual, intravenos,

2
transdermic) determină un efect de durată relativ scurtă, întrucât nitraţii vor persista un timp foarte
scurt în organism, fiind complet metabolizaţi după ce ajung în circulaţia hepatică. Prin urmare,
administrarea sublinguală (îndeosebi în cazul nitroglicerinei) produce efect de ordinul minutelor,
administrarea în perfuzie venoasă are efect cu durată egală cu cea a menţinerii perfuziei, iar în cazul
administrării transdermice, durata efectului este aproximativ egală cu cea a menţinerii dispozitivului
transdrermic. Administrarea nitraţilor în doze mari depăşeşte capacitatea de metabolizare a ficatului şi
este urmată de persistenţa acestora în orgasnism pe o durată mai lungă (4-6 ore), explicând utilizarea
lor ca tratament de fond în angina pectorală. Eliminarea nitraţilor se face prin metabolizare.
Reacţiile adverse sunt datorate îndeosebi vasodilataţiei, cea mai frecventă şi supărătoare fiind
cefaleea, de intensitate variabilă, cu caracter pulsatil sau cu aspect migrenoid, care în general nu mai
apare după 1-2 săptămâni de tratament. Există situaţii în care scăderea dozei de nitrat duce la dispariţia
cefaleei, menţinându-se însă efectul antianginos. Scăderea tensiunii arteriale poate fi importantă,
îndeosebi în cazul nitroglicerinei. Alte reacţii adverse ca înroşirea tegumentelor, în special la nivelul
extremităţii cefalice, tahicardie, palpitaţii sunt relativ rare şi tranzitorii. Toleranţa la nitraţi poate fi
considerată reacţie adversă.
Principalii compuşi din categoria nitraţi sunt: nitroglicerina, isosorbid dinitratul, isosorbid
mononitratul, pentaeritritil tetranitratul.
Nitroglicerina este o substanţă cu liposolubilitate mare, care se absoarbe rapid de la locul
administrării. După administrare sublinguală ajunge direct în circulaţia sistemică, evitând primul pasaj
hepatic şi asigurând efect rapid, de calmare a durerii anginoase. Durata efectului este însă scurtă.
Administrarea pe cale orală în doze mici (uzuale pentru administrarea sublinguală) este practic
ineficientă, întrucât nitroglicerina se metabolizează în totalitate la primul pasaj hepatic. Dacă se
administrează pe cale orală în doze mari (de 5-10 ori mai mari decât cele administrate sublingual) are
efect relativ lung (6-8 ore) şi este utilă în tratamentul de fond al anginei pectorale. Din aceste
considerente, administrarea sublinguală este utilă în tratamentul crizei anginoase, cu eficacitate în
angina stabilă de efort şi angina vasospastică. În angina pectorală de efort, nitroglicerina se poate
utiliza pentru profilaxia crizei anginoase, administrîndu-se sublingual înaintea efortului care
declanşează criza.
Administrarea sublinguală a nitroglicerinei se face sub formă de comprimate a 0,5 mg, sub
formă de spray sau de soluţie alcoolică 1%. Comprimatele sublinguale au termen de valabilitate limitat,
întrucât nitroglicerina este volatilă. Preparatele sub formă de spray sau soluţie sunt mai avantajoase din
acest punct de vedere. După administrarea sublinguală, durerea anginoasă cedează prompt, în
aproximativ 2-5 minute, nitroglicerina utilizându-se atât ca tratament cât şi ca test de diagnostic al
anginei pectorale. Administrarea sublinguală nu induce toleranţă întrucât efectul este de durată scurtă,
iar administrarea este discontinuă (la nevoie). Administrarea orală (internă) se face sub formă de
preparate retard (conţin cel puţin 2,5 mg/doză). Acestea au o durată a efectului de 4-6 ore şi sunt utile
în tratamentul de fond (cronic) al anginei pectorale, scăzând frecvenţa şi intensitatea crizelor de angină
pectorală. Astefel de preparate nu trebuie administrate însă sublingual. Aplicarea sub formă de plasturi
retard (sisteme de eliberare transdermică – exemplu preparatul nitroderm TTS 5) sau sub formă de
unguent asigură o concentraţie sanguină relativ constantă pe o perioadă lungă de timp şi este utilă în
tratamentul de fond. Aplicarea trebuie făcută pe zone cu tegument subţire, nepăroase (pe faţa internă a
braţelor, pe torace sau abdomen), pentru o durată de 12 ore, întrucât menţinerea lor până la 24 de ore
produce toleranţă. Deoarece în intervalul de 12 ore în care nu se menţine plasturele pot să apară dureri
anginoase sau să scadă toleranţa la efort, se recomandă asocierea cu β blocant sau blocant al canaleor
de calciu. Administrarea în perfuzie venoasă este indicată pentru forme severe de boală cardiacă
ischemică (angor instabil; angină vasospastică care nu răspunde la tratamentul obişnuit; unele cazuri de

3
infarct miocardic acut), în edemul pulmonar acut sau în insuficienţa cardiacă cronică care nu a răspuns
la alte tratamente. Dat fiind riscul de hipotensiune, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale.
Vasodilataţia generalizată, mai intensă în teritoriul carotidian, explică reacţiile adverse: cefalee
cu caracter pulsatil şi ameţeli; înroşirea feţei, gâtului şi urechilor cu creşterea temperaturii locale;
hipotensiune ortostatică şi chiar sincopă sau colaps (este preferabil ca administrarea sublinguală a
nitroglicerinei să se facă cu pacientul în decubit dorsal).
Izosorbid dinitratul (isodinit retard, isoket, diniter) are acţiune prelungită şi se utilizează
îndeosebi pentru tratamentul de fond al anginei pectorale. La nivelul ficatului se transformă în
izosorbid mononitrat, considerat metabolitul activ. Se utilizează în tratamentul de fond al anginei
pectorale, administrat după schemă asimetrică. Eficacitatea sa în angina pectorală constă în scăderea
frecvenţei crizelor de angină, cu scăderea consumului de nitroglicerină administrată sublingual, şi în
reducerea duratei acestora.
Izosorbid mononitratul (olicard, mono mack, mononitron), este de fapt metabolitul izosorbid
dinitratului, având proprietăţi asemănătoare acestuia, biodisponibilitate mai mare şi efect mai stabil. Se
administrează în tratamentul de fond, după schemă asimetrică sau ca preparat retard, în doză unică
zilnică.
Pentaeritritil tetranitratul (pentalong, nitropector) se administrează oral în tratamentul de
fond al anginei pectorale. Are eficacitate moderată, ceea ce îi limitează utilizarea.
Molsidomina este un compus cu proprietăţi farmacodinamice asemănătoare nitraţilor, care însă
nu determină toleranţă încrucişată cu nitraţii. Produce dilatarea coronarelor mari şi înlătură spasmul
coronarian. Acţionează prin eliberare de NO, stimularea guanilat-cicalzei cu creşterea GMPc şi
vasodilataţie consecutivă. Mecanismul de acţiune nu depinde însă de grupările tiol. Molsidomina se
indică în angina pectorală de efort stabilă sau instabilă care se asociază insuficienţă cardiacă. Se poate
administra oral sau injectabil intravenos în urgenţe şi în infarctul miocardic acut.

45.2. Blocantele β adrenergice

Blocantele β adrenergice constituie actualmente medicaţia de primă alegere în tratamentul de

fond al anginei pectorale stabile de efort. În condiţii de efort sau emoţii, în organism se descarcă
catecolamine care stimulează cordul şi cresc necesarul de oxigen al inimii accentuând dezechilibrul
cerere/ofertă apărut în contextul aterosclerozei coronariene. În prezenţa β blocantelor, catecolaminele
eliberate la efort sau emoţii nu mai stimulează cordul atât de mult, astfel încât scade frecvenţa crizelor
anginoase şi creşte toleranţa la efort a bolnavilor anginoşi. Prin blocarea receptorilor β1 de la nivelul
cordului scade frecvenţa cardiacă şi debitul cardiac, consecutiv scade consumul de oxigen al
inimii, la care se adaugă ameliorarea perfuziei coronariene consecutivă alungirii duratei diastolei.
Beta-blocantele se indică în toate tipurile de angină pectorală, cu excepţia anginei vasospastice,
în care nu sunt de primă intenţie întrucât nu au efect coronarodialtator. Se administrează la bolnavii cu
infarct miocardic acut, cât mai precoce posibil, întrucât s-a dovedit prin studii clinice că reduc
mortalitatea post-infarct şi riscul reinfarctizării.
Reacţiile adverse constau în: bradicardie excesivă, bloc atrio-ventricular, agravarea

4
insuficienţei cardiace. Pentru propranolol, este posibilă alterararea profilului lipidic (creşterea
colesterolului total şi a trigliceridelor, scăderea HDL colesterolului), agravarea bronhospasmului la
astmatici şi a afecţiunilor ischemice periferice. În cazul β blocantelor liposolubile (propranolol, mai
puţin metoprolol) este posibilă apariţia senzaţiei de oboseală sau agravarea unei eventuale depresii.
Administrarea β blocantelor este contraindicată la pacienţii cu bradicardie sinusală, boală de
nod sinusal, bloc atrio-ventricular preexistent. Beta-blocantele neselective sunt contraindicate la
astmatici, la bolnavii care asociază boli vasculare periferice, inclusiv sindrom Raynaud. Administrarea
la diabeticii aflaţi sub medicaţie antidiabetică necesită prudenţă datorită riscului de hipoglicemie (β
blocantele maschează unele manifestări ale hipoglicemiei). Întreruperea bruscă a tratamentului β
blocant poate creşte frecvenţa şi intensitatea crizelor anginoase, agravând boala cardiacă ischemică,
probabil ca urmare a creşterii sensibilităţii cordului la catecolamine, consecutiv β blocării.
Blocantele β adrenergie se utilizează ca antianginoase, antiaritmice, antihipertensive şi în
tratamentul insuficienţei cardiace cronice. Ca antianginoase se folosesc îndeosebi beta blocantele
selective (β1 blocante), respectiv metoprolol, atenolol, bisoprolol (concor), betaxolol (lokren), mai
rar beta-blocante neselective, exemplu propranolol. Dozele se ajustează în funcţie de frecvenţa
cardiacă; se recomandă să se menţină o frecvenţă de aproximativ 60 bătăi pe minut.
Atenololul, β blocant selectiv hidrosolubil, cu efect durabil, se utilizează în doze de 25-100
mg/zi, administrat oral în priză unică.
Metoprololul este β1 blocant cu selectivitate medie, utilizat sub formă de săruri, respectiv tartrat
şi succinat. Doza obişnuită este de 25-100 mg de 2 ori pe zi. Preparatele care conţin metoprolol
succinat (betaloc zok) au acţiune prelungită şi permit administrarea unei singure doze zilnice.
Bisoprolol (concor) se utilizează în general în doze de 5-10 mg o dată pe zi; excepţional se poate
ajunge la doze de 20 mg pe zi administrate în doză unică.
Propranololul este betablocant neselectiv, utilizat actualmente ceva mai rar. Se administrează în
doze ce variază între 40 şi 320 mg pe zi, fracţionat în 2-4 prize.

45. 3. Blocantele canalelor de calciu

Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente al căror efect antianginos se datorează

vasodilataţiei coronariene, vasodilataţiei sistemice sau/şi scăderii consumului de oxigen al inimii.
Vasodialtaţia coronariană duce la creşterea aportului de oxigen. Este foarte importantă în angina
vasospastică, deoarece înlătură spasmul coronarian. Vasodilataţia sistemică ameliorează condiţiile de
lucru ale miocardului, în general prin scăderea postsarcinii. Scăderea consumului de oxigen al inimii,
mai importantă pentru anumite preparate, este rezultatul scăderii contractilităţii şi frecvenţei cardiace.
Blocantele canalelor de calciu au structură chimică şi specificitate de acţiune diferită. Se clasifică
în dihidropiridine, fenilalchilamine şi benzotiazepine.
Dihidropiridinele au acţiune îndeosebi la nivelul vaselor, producând vasodilataţie coronariană
şi arteriolară. Au ca prim reprezentant nifedipina, urmată de compuşi mai noi, respectiv amlodipină,
felodipină, nicardipină.
Fenilalchilaminele au ca principali reprezentanţi verapamilul (înrudit cu papaverina) şi

5
galopamilul. Acţionează preponderent asupra miocardului contractil, deprimă nodul sino-atrial şi
atrio-ventricular, asociază acţiune vasodialtatoare.
Benzotiazepinele sunt reprezentate de diltiazem, cu acţiune similară verapamilului, dar mai
activ ca vasodialtator.
Blocantele canalelor de calciu acţionează asupra canalelor membranare de caciu, de la nivelul
celulelor miocardice sau celulelor musculare netede din peretele vascular. Aceste canale sunt voltaj
dependente şi sunt numite canale de tip L. Se caracterizează prin prag de activare scăzut (aproximativ
- 40 mV) şi stare de inactivare prelungită (”long lasting” - de unde notarea cu L). Alte 2 tipuri de
canale ale calciului, tot voltaj dependente, sunt canalele de tip T din celulele miocardice nodale, cu
inactivare transitorie (notate cu T de la ”transient”), puţin sensibile la blocantele canalelor de calciu şi
canalele N cu localizare neuronală.
Canalele de tip L sunt formate din 4 subunităţi – α1, α2/δ (cu 2 segmente legate disulfidic), β şi γ.
Subunitatea α1, inserată în membrană, are funcţie receptoare. Legarea blocantelor canalelor de calciu la
nivelul subunităţii α1 se face pe situsuri diferite pentru diversele grupe de blocante ale canalelor de
calciu. Consecutiv blocării acestora, scade disponibilul de calciu intracelular, cu consecinţe asupra
miocardului (scade contractilitatea, excitabilitatea şi conductibilitatea miocardică; scade frecvenţa
cardiacă şi implicit consumul de oxigen al inimii) sau tonusului vascular (produc vasodilataţie). La
nivelul musculaturii netede vasculare există şi canale de calciu dependente de receptor (comandate
chimic prin acţionarea unor receptori), dar neinfluenţate practic de blocantele canalelor de calciu. În
afara acţiunii principale de blocare a canalelor de calciu, unele medicamente din această categorie pot
asocia şi alte acţiuni. Astfel, verapamilul şi diltiazemul au şi acţiune modestă de blocare a canaleor de
Na+, iar diltiazemul inhibă schimbul Na+-Ca2+ la nivel mitocondrial, efect avantajos în ischemia
miocardică.
Blocantele canalelor de calciu sunt utile ca antianginoase în tratamentul tuturor formelor de
angină pectorală, inclusiv în cazurile severe de angină stabilă de efort şi în angina instabilă. Sunt de
primă alegere în tratamentul de fond al anginei vasospastice întrucât înlătură spasmul coronarian.
Dihidropiridinele au efect similar nitraţilor organici, producând vasodilataţie sistemică (cu reducerea
post-sarcinii şi ameliorarea condiţiilor de lucru ale inimii) şi vasodilataţie coronariană (cu amelioararea
fluxului coronarian). Fenilalachilaminele şi benzotiazepinele acţionează predominent pe cord, cu efect
asemănător β blocantelor, constând în scăderea consumului de oxigen al cordului.
Blocantele canalelor de calciu reprezintă o alternativă de tratament la bolnavii la care sunt
contraindicate β blocantele. În general se pot asocia cu alte antianginoase, însă asocierea
fenilalchilamine-β blocante implică risc de potenţare a efectului deprimant miocardic. Asociază efect
antihipertensiv şi antiaritmic (pentru fenilalchilamine şi benzotiazepine). Sunt utile şi în tratamentul
bolilor vasculospastice periferice de tipul sindromului Raynaud. Date din literatură (clinice şi
experimentale) menţionează că blocantele canalelor de calciu limitează procesele care intervin în
formarea plăcilor de aterom.
Reacţiile adverse sunt în general puţin periculoase, dar impun adesea prudenţă în utilizarea
blocantelor canalelor de claciu. Deprimarea marcată a cordului, îndosebi în cazul fenilalchilaminelor,
mai rar al benzotiazepinelor, poate provoca bradicardie severă, bloc atrio-ventricular sau agravarea
unor tulburări de conducere preexistente, scăderea contractilităţiii cu decompensarea unei eventuale
insuficienţe cardiace. Vasodilataţia sistemică, mai importantă în cazul dihidropiridinelor, poate fi cauză
de hipotensiune, tahicardie reflexă (în general uşoară), senzaţie de căldură, cefalee. Arteriodilataţia
sistemică produsă de dihidropiridine determină creşterea fluxului capilar cu depăşirea capacitatăţii de
preluare a acestuia de către sistemului venos şi transudare în interstiţiu. Consecutiv apar edeme
gambiere, mai frecvente în cazul nifedipinei.

6
 Nifedipina poate produce tahicardie reflexă cu agravarea ischemiei la pacienţii cu infarct
miocardic acut şi angină instabilă (se contraindică în astfel de cazuri). Se utilizează rar ca antianginos,
sub formă de preparate retard (nifedipin retrad, adalat CR 30) în doze de 20 mg de 2 ori pe zi sau 30
mg în priză unică. Utilizarea preparatelor obişnuite este dezavantajoasă. Produce frecvent edeme
periferice, care nu sunt expresia unei decompensări cardiace ci a arteriodialtaţiei eficiente. După
administrare îndelungată poate produce hipertrofie gingivală.
Amlodipina (norvasc) este dihidropiridină de generaţie nouă, care se leagă lent de canalele de
calciu. Are timp de înjumătăţire lung, efect de lungă durată, nu modifică semnificativ frecvenţa
cardiacă, fiind în general bine suportată. Se administrează în doze de 5-10 mg o dată pe zi.
Verapamilul (isoptin) este principalul reprezentant al fenilalchilaminelor. Are acţiune deprimantă
miocardică marcată şi acţiune vasodilatatoare. Efectul deprimant miocardic constă în deprimarea
nodului sinusal, scăderea conducerii atrio-ventriculare şi reducerea contractilităţii miocardice îndeosebi
în condiţii de insuficienţă cardiacă. Ca antianginos se administrează oral, în doze zilnice de 180-480
mg, fracţionat în 3 prize. Este contraindicat în tulburări de conducere severe, insuficienţă cardiacă,
hipotensiune marcata, fibirilaţie atrială apărută în contextul sindromului de preexcitaţie Wolf-
Parkinson-Withe (favorizează aritmiile ventriculare). Pentru vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă
hepatică sau cu insuficienţă renală se recomandă scăderea dozelor. Asocierea cu β-blocante necesită
prudenţă sau trebuie evitată.
Diltiazemul (dilzem, diacordin) are proprietăţi faramcodinamice intermediare între verapamil şi
nifedipină. Efectul deprimant miocardic este mai redus decât în cazul verapamilului. Ca antianginos se
utilizează în doze de 90-180 mg pe zi, fracţionat în 3 prize.
În angina vasospastică, sunt de primă alegere verapamilul, diltiazemul sau amlodipina. În
tratamentul de fond al anginei pectorale de efort sunt de preferat verapamilul sau diltiazemul , care
au efect similar cu β blocantele.

45. 4. Alte antianginoase

Nicorandilul (angedil), ester al azotatului nicotinamidei, este activator al canalelor de potasiu cu

acţiune vasodialtatoare de tip nitrat, cosecutiv căreia se produce scădera presarcinii şi postsarcinii, cu
ameliorarea muncii inimii. Se utilizează în tratamentul de fond al anginei pectorale.
Trimetazidina (preductal), un compus antianginos relativ nou, nu are efecte hemodinamice dar
se afirmă că ameliorează metabolismul celulei miocardice prin inhibarea oxidării acizilor graşi,
împiedicarea depleţiei rezervelor de ATP în celulele miocardice supuse ischemiei şi scăderea cantităţii
de acid lactic cu reducerea acidozei intracelulare. Scade de asemenea producerea de radicali liberi în
zonele cu ischemie. Se poate asocia cu alte categorii de antianginose, îndeosebi cu β blocante.
Ranolazina este un agent metabolic recent apărut, care ar acţiona prin scăderea contractilităţii
miocardice consecutiv blocării curentului lent de sodiu şi scăderii schimburilor ionice Na+/Ca2+ la
nivelul celulei miocardice.
Ivabradina (corlentor) scade frecvenţa cardiacă prin inhibarea directă a canalelor ionice de tip
”fuuny” (If) de la nivelul nodulului sinusal. Constituie o alternativă pentru bolnavii care nu pot

7
beneficia de tratament cu β blocante, eficacitatea fiind comparabilă cu a acestora.
Tratamentul actual al pacientului cu boală cardiacă ischemică este complex, implicând şi
utilizarea unor compuşi din alte clase medicamentoase (antiagregante plachetare, statine, inhibitori
de enzimă de conversie – prezentate în alte capitole), cu rol important în scăderea riscului cardio-
vascular şi în creşterea supravieţuirii.

8
 46. Antihipertensivele

Medicaţia antihipertensivă, utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale (HTA), cuprinde

medicamente care scad tensiunea arterială, acţionând prin mecanisme farmacodinamice diferite.
Hipertensiunea arterială este o afecţiune cronică, întâlnită frecvent, care în evoluţie poate
determina complicaţii cardiace, cerebrale şi renale, fiind considerată un factor de risc cardio-vascular
major. Constă în creşterea persistentă a valorilor tensionale peste 140mm Hg pentru valoarea sistolică
şi peste 90 mm Hg pentru cea diastolică. Se apreciază că riscul cardiovascular se dublează la o creştere
tensionala de 20 mm Hg pentru maximă şi 10mm Hg pentru minimă, iar afectarea de organ poate fi
determinată atât de hipertensiunea sistolică cât şi de cea diastolică. Clasificarea HTA se poate face
după criteriul etiologic şi după valorile tensionale, existând actualmente clasificări diverse care ţin cont
de severitatea HTA. După etiologie, HTA poate fi esenţială (fără cauză cunoscută; frecvent întâlnită în
populaţie) şi HTA secundară (de cauză cunoscută; mai puţin frecventă).
Tratamentul HTA are ca obiectiv atât scăderea valorilor tensionale cât şi prevenirea
complicaţiilor acesteia. Iniţierea lui are în vedere nivelul crescut al valorilor tensionale, dar şi riscul
cardio-vascular crescut constând în coexistenţa factorilor de risc cardio-vascular – vârstă, fumat,
dislipidemie, obezitate, diabet zaharat, antecedente familiale de boală cardio-vasculară. Tratamentul
antihipertensiv are caracter cronic, practic toată viaţa, şi urmăreşte scăderea şi menţinerea valorilor
tensionale cât mai aproape de normal. Include măsuri farmacologice (medicaţie antihipertensivă) şi
igieno-dietetice (reducera consumului de sare şi grăsimi animale, oprirea fumatului, reducerea
excesului ponderal, evitarea sedentarismului). Pentru pacienţii hipertensivi care asociază diabet zaharat
şi/sau cardiopatie ischemică se recomandă reducerea valorilor tensionale sub 130/80 mm Hg.
Valoarea tensiunii arteriale (TA) este direct proporţională cu debitul cardiac şi cu rezistenţa
vasculară periferică. Creşterea unuia sau altuia din cei doi factori determină creşterea valorii TA.
Debitul cardiac depinde la rândul său de frecvenţa cardiacă şi de forţa de contracţie a miocardului, de
presarcină şi de activitatea sistemului nervos vegetativ. Rezistenţa vasculară periferică depinde de
tonusul vascular, elasticitatea vaselor (care scade cu înaintarea în vârstă) şi vâscozitatea sanguină. În
mod fiziologic, în reglarea valorilor tensionale intervin preponderent: sistemul nervos vegetativ
simpatic, volemia şi sistemul renină-angiotensină aldosteron. Rol important mai au rinichiul (implicat
în reglarea volemiei) şi substanţe vasoactive ca endotelina şi oxidul nitric (NO), eliberate de endoteliul
vascular. Endotelina are efect vasoconstrictor intens, iar oxidul nitric efect vasodilatator.
La bolnavii hipertensivi, controlul tensiunii arteriale implică aceleaşi mecanisme, dar valoarea
tensională la care se face reglarea este superioară celei normale.

1
 Antihipertensivele acţionează prin influenţarea unuia sau mai multor mecanisme ce intervin în
reglarea TA. După principalul mecanism de acţiune, antihipertensivele se clasifică în:
 Medicamente care scad controlul simpatic, acţionând:
 la nivelul structurilor simpatice centrale – simpatolitice cu acţiune centrală (clonidină,
alfa-metildopa, etc.);
 la nivelul ganglionilor vegetativi - ganglioplegice (trimetafan);
 la nivelul sinapsei neuro-efectoare simpatice:
- neurosimpatolitice (guanetidină, rezerpină, etc.)
- blocante alfa adrenergice (prazosin);
- blocante beta adrenergice (propranolol, metoprolol, atenolol, carvedilol,
labetalol, etc);
 Vasodilatatoare directe - scad rezistenţa periferică prin acţiune directă pe muşchiul neted vascular,
independent de controlul simpatic (hidralazine, diazoxid, minoxidil);
 Blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, diltiazem, verapamil, etc.);
 Medicamente care interferă sistemul renină-angiotensină- aldosteron
 inhibitorii enzimei de conversie (captopril, enalapril, perindopril, etc.);
 antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină (blocanţi ai receptorilr AT1) -
(losartan, valsartan, candesartan, etc.);
 Antagonişti ai reninei (aliskiren);
 Blocante β-adrenergice.
 Medicamente care scad volumul sanguin – diuretice.

46.1. Medicamentele care scad controlul simpatic

2
 Aceste medicamente scad controlul simpatic asupra aparatului cardio-vascular acţionând la
variate niveluri anatpmice.

46.1.1. Simpatoliticele cu acţiune centrală

Simpatoliticele cu acţiune centrală sunt medicamente care stimulează direct sau indirect
formaţiuni α adrenergice centrale, cu efect inhibitor asupra controlului simpatic periferic. Efectul
hipotensiv este moderat, iar reflexele simpatice de adaptare ortostatică şi la efort sunt în general
păstrate. Scad în general secreţia de renină.
Clonidina (clonidină, catapresan, haemiton), derivat imidazolinic, stimulează receptorii α2
adrenergici centrali de la nivelul unor structuri bulbare şi hipotalamice, cu scăderea tonusului simpatic
periferic şi a tensiunii arteriale. Acţionează şi pe receptori non-adrenergici, respectiv receptori
imidazolinici (receptori I1) - specifici pentru structura clonidinei, cu aceeaşi localizare.
După administrarea orală produce bradicardie şi scade moderat forţa de contracţie a
miocardului, cu scăderea tensiunii arteriale în aproximativ o oră. Efectul are o durată medie de 8-12
ore, dar se poate prelungi la hipertensivi până la 24 ore. Reduce fluxul sanguin în teritoriul cerebral şi
splahnic, fară să scadă însă fluxul sanguin renal şi filtrarea glomerulară, ceea ce recomandă utilizarea
clonidinei la hipertensivii care asociază insuficienţă renală. Scade moderat secreţia de renină şi scade
natriureza, crescând consecutiv volemia. Poate realiza scăderea tensiunii arteriale la bolnavii care nu au
răspuns la altă medicaţie antihipertensivă. Nu scade rezistenţa periferică şi nu produce hipotensiune cu
caracter ortostatic.
Este liposolubilă şi ca urmare se absoarbe bine digestiv şi trece repede în creier. Are însă timp
de înjumătăţire scurt, necesitând 2 – 4 administrări pe zi.
Tratamentul oral se începe cu doze mici, de obicei 1 comprimat de 0,1 mg sau 0,15 mg seara la
culcare sau 0,1 mg de 2 ori pe zi. Dacă este necesar se creşte treptat doza până la 0,4-0,6 mg pe zi,
fracţionat în 2 – 4 prize. Se indică în formele medii şi severe de hipertensiune arterială. Se utilizează
rar în monoterapie. Se poate asocia cu diuretice, evitând astfel retenţia hidro-salină, sau cu hidralazină.
Poate fi administrată şi transdermic, cu avantajul menţinerii scăderii tensionale pe o durată de 7 zile de
la aplicarea preparatului şi al unei sedări mai reduse. Administrarea intravenoasă se foloseşte rar, în
general în urgenţe hipertensive, dar efectul hipotensor poate fi precedat de creştere tranzitorie a TA, ce
s-ar putea explica prin faptul că la doze mai mari clonidina îşi pierde selectivitatea α2 şi acţionează

3
tranzitor pe receptorii α1 vasculari.
Ca reacţii adverse produce frecvent sedare, somnolenţă, constipaţie, uscăciunea gurii
(xerostomie) datorată inhibării secreţiei salivare prin mecanism central. Oprirea bruscă a medicaţiei nu
este recomandată întrucât apar ”fenomene de rebound” (tensiunea arterială poate creşte brusc la valori
mai mari decât cele preexistente tratamentului).
Este contraindicată la pacienţi care asociază psihoze depresive (poate reactiva psihoza). În
timpul tratamentului cu clonidină se recomandă evitarea băuturilor alcoolice (efect deprimant sinergic)
şi prudenţă în dozarea barbituricelor. Asocierea cu β blocante sau alte medicamente bradicardizante
necesită prudenţă. Antidepresivele triciclice administrate concomitent anulează efectul antihipertensiv.
Metildopa (aldomet, dopegyt) este analog al DOPA (dihidroxifenilalanină - precursor al
catecolaminelor fiziologice). Pătrunde în creier şi substituie DOPA în lanţul metabolic, determinând
sinteza de alfa-metilnoradrenalină (fals neurotrasmiţător) care stimulează receptori α2-adrenergici
centrali, cu inhibiţia simpaticului periferic şi, consecutiv, scăderea rezistenţei vasculare periferice,
reducerea variabilă a frecvenţei şi debitului cardiac. Este avantajoasă la hipertensivii cu insuficienţă
renală întrucât nu scade filtrarea renală. Se poate asocia cu furosemid şi vasodilatatoare. Este indicată
şi în hipertensiunea din sarcină. Se administrează oral, în doze de 250 mg până la 2 g pe zi, fracţionat
în 2-3 prize. După administrarea unei doze, efectul este maxim la 4-6 ore şi se menţine 24 de ore.
Ca reacţii adverse, produce: sedare, somnolenţă (se atenuează pe durata tratamentului), stare
depresivă, coşmaruri, vertij. Uscăciunea gurii, congestia nazală şi constipaţia apar mai rar decât în
cazul clonidinei. După tratament îndelungat, se poate produce pozitivarea tesului Coombs. La un
număr mic din pacienţii cu test Coombs pozitiv poate să apară anemie hemolitică, ceea ce impune
oprirea tratamentului. Produce rar manifestări extrapiramidale, ginecomastie şi galactoree (prin
creşterea secreţiei de prolactină datorată probabil inhibării mecanismelor dopaminergice din
hipotalamus), afectare hepatică reversibilă ce poate merge însă uneori până la necroză hepatică şi
impune oprirea tratamentului. Fenomenele de ”rebound” la oprirea medicaţiei sunt mult mai rare decât
în cazul clonidinei. Este contraindicată la hipertensivii care asociază afectare hepatică sau depresie.
Moxonidina (physiotens, cynt) este derivat imidazolinic care scade tensiunea arterială, în
special ca urmare a acţionării receptorilor imidazolinici (I1) de la nivelul bulbului. Asociază efect α2
agonist central mai slab, care explică unele reacţii adverse (sedarea şi xerostomia). Tratamentul se
începe cu doze mici, respectiv 0,2 mg pe zi, care se cresc progresiv până la 0,4 mg pe zi sau chiar 0,3
mg de 2 ori pe zi. Este tolerată mai bine decât clonidina. Asocierea cu medicamente bradicardizante (β
blocante) impune prudenţă.
Rilmenidina (tenaxum) acţionează îndeosebi la nivelul receptorilor imidazolinici şi mai puţin
pe receptorii α2. Determină scăderea tensiunii arteriale fară hipotensiune ortostatică, iar efectul sedativ
este minor. Se administrează 1 mg pe zi, la nevoie 1 mg de 2 ori pe zi. Este contraindicată în depresia
severă şi insuficienţa renală severă. Poate produce uscăciunea gurii.
Guanabenzul şi guanfacina (estulic) sunt substanţe asemănătoare clonidinei, cu efect
antihipertensiv similar. Se administrează oral şi se utilizează foarte rar.

46.1.2. Ganglioplegicele

4
 Ganglioplegicele acţionează prin blocarea receptorilor nicotinici din ganglionii vegetativi
simpatici şi parasimpatici. Îndepărtarea controlului simpatic vasomotor şi cardiostimulator conduce
la scăderea marcată a tensiunii arteriale cu pronunţat caracter ortostatic. Se produce sensibilizarea
cordului la acţiunea catecolaminelor, cu creşterea riscului de ischemie miocardică şi aritmii. Scăderea
fluxului plasmatic splanhnic, renal şi cerebral poate avea consecinţe dăunătoare la persoanele cu
ateroscleroză. Paralizia brutală a ganglionilor vegetativi simpatici şi parasimpatici explică reacţiile
adverse numeroase şi limitarea utilizării clinice a acestor medicamente.
Trimetafanul este un antihipertensiv de administrare intravenoasă al cărui efect se instalează foarte
repede (circa 1 minut) şi are durată scurtă, de aproximativ 5-10 minute. Se utilizează în perfuzie
venoasă continuă al cărei debit este reglat în funcţie de răspunsul terapeutic (valorile tensionale). Se
indică în: urgenţe hipertensive, îndeosebi în hipertensiunea cu disecţie acută de aortă; în edemul
pulmonar acut; pentru producerea hipotensiunii controlate pe durata unor intervenţii chirurgicale (se
reduce sângerarea în condiţiile scăderii valorilor tensionale). Utilizarea lui necesită multă prudenţă,
fiind greu de manevrat terapeutic. La bolnavii cu istoric de alergii necesită prudenţă întrucât poate
stimula eliberarea de histamină.

46.1.3. Neurosimpatoliticele

Neurosimpatoliticele (blocante ale terminaţiilor simpatice) acţionează la nivelul componentei

presinaptice a sinapselor simpatice periferice, scăzând disponibilul de catecolamine în fanta
sinaptică şi consecutiv tensiunea arterială.
Guanetidina pătrunde în terminaţiile presinaptice, prin acelaşi mecanism transportor care
asigură recaptarea noradrenalinei, stabilizează membrana presinaptică şi produce “bloc presinaptic” cu
împiedicarea eliberării noradrenalinei din teminaţiile simpatice. Acţiunea se produce exclusiv în
sinapsele periferice întrucât guanetidina nu străbate bariera hematoencefalică. Administrea orală a
guanetidinei produce scăderea marcată a tensiunii arteriale, cu pronunţat caracter ortostatic. Din acest
motiv, este contraindicată la persoanele vârstnice care asociază în general ateroscleroză. Sensibilizează
cordul la catecolamine, agravând boala cardiacă ischemică şi tulburările de ritm. Produce de asemenea
scăderea fluxului sanguin renal (este contraindicată la hipertensivii care asociază insuficienţă renală),
bronhospasm (contraindicată la astmatici) şi agravarea insuficienţei cardiace. La pacienţii cu
feocromocitom poate produce crize hipertensive. Reacţiile adverse şi variabilitatea mare a dozelor
teraputice de la un pacient la altul limitează utilizarea guanetidinei. Este rezervată cazurilor de
hipertensiune severă sau care nu răspund la alt tratament. Se administrează în asociere cu diuretice şi
alte antihipertensive (preferabil hidralazină). Tratamentul se începe sub control medical, urmărind
valorle tensionale şi în ortostatism, cu doze mici care se cresc progresiv. Doza utilă obişnuită este de
20-30mg/zi, în priză unică.
Rezerpina, alcaloid din Rauwolfia serpentina, acţionează în special la nivelul sinapselor
simpatice periferice şi în mai mică măsură la nivelul terminaţiilor noradrenergice din sistemul nervos
central (hipotalamusul posterior) printr-un mecanism comun, de împiedicare a recaptării noradrenalinei

5
în granulele de depozit ale terminaţiilor catecolaminergice. Rămasă în citoplasma terminaţiei
presinaptice, noradrenalina este în mare parte metabolizată de către MAO, scăzând astfel disponibilul
de neurotransmiţător, iar sinteza de noi cantităţi de noradrenalină în granulele de depozit este
împiedicată. La nivelul sistemului nervos central produce şi scăderea depozitelor sinaptice de
dopamină şi serotonină, ceea ce explică alte efecte ale rezerpinei (sedare-depresie, tulburări
extrapiramidale). Efectul hipotensor se instalează lent (este maxim după 2 săptămâni de tratament) şi
persistă un timp după întreruperea tratamentului (1 până la 6 săptămâni). Se administrează oral (0,25-
0,5mg/zi) în asociere cu un diuretic, în hipertensiunea uşoară sau medie. Datorită efectului de lungă
durată poate fi administrată şi intermitent, ceea ce conferă o mai bună aderenţă a pacienţilor la
tratament. Administrată intramuscular în doze mai mari (raunervil – fiole; doze de 0,5 – 5mg o dată)
poate fi utilă în urgenţe hipertensive, când scade valorile tensionale în 1,5-3 ore.
Ca reacţii adverse mentionăm: sedare, stări depresive, congestie nazală, fenomene digestive
(activarea ulcerului, pirozis, diaree), xerostomie, modificări ale gustului, durere şi/sau tumefacţia
glandelor salivare, rareori sângerări ale mucoasei bucale. Este contraindicată la hipertensivii care
asociază ulcer sau depresie, pe durata sarcinii şi alăptării. Tratamentul cu rezerpină trebuie întrerupt cu
2 săptămâni înaintea intervenţiilor chirurgicale.

46.1.4. Blocantele α adrenergice

Blocantele α adrenergice produc vasodilataţie prin blocarea receptorilor α1. Tensiunea

arterială în general nu scade deoarece vasodilataţia declanşează reflexe simpatice presoare (tahicardie
şi creşterea forţei de contracţie a miocardului, cu mărirea debitului cardiac) şi stimulează reflex secreţia
de renină crescând activitatea sistemului renină angiotensină-aldosteron. Din aceste considerente, ele
nu se utilizează în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Scad însă valorile tensionale mari la
bolnavii cu feocromocitom, tumoră care secretă necontroloat catecolamine. Efectul este atât de
caracteristic, încât poate fi folosit chiar ca test de diagnostic.
Blocantele α adrenergice neselective, respectiv fentolamina (regitin) şi fenoxibenzamina, sunt
utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale secundare din feocromocitom, administrându-se ca
tratament al crizelor hipertensive, pentru prevenirea creşterilor tensionale pe durata extirpării
chirurgicale a tumorii (manipularea tumorii provoacă descărcarea de catecolamine) sau ca tratament
cronic la pacienţii inoperabili. Asocierea cu β blocante adrenergice este necesară pentru a contracara
efectele catecolaminelor asupra cordului. Administrarea α blocantelor trebuie să preceadă însă
obligatoriu pe cea a β blocantelor. Dacă se administrează β blocante în lipsa asocierii cu α blocante sau
anterior acestora, poate să apară o creştere brutală şi periculoasă a TA, deoarece blocarea receptorilor
β2 adrenergici de la nivelul vaselor (a căror stimulare determină vasodialtaţie) agravează hipertensiunea
din feocromocitom. Fentolamina şi fenoxibenzamina se utilizează de asemenea pentru combaterea
creşterilor tensionale apărute după oprirea administrării clonidinei sau în cazul supradozării accidentale
a simpatomimeticelor.
În tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale se utilizează actualmente α1-blocante selective,
de tipul prazosin, doxazosin, terazosin. Efectul antihipertensiv al acestora se produce ca urmare a

6
blocării selective a receptorilor α1 de la nivelul arteriolelor şi venulelor. Tahicardia reflexă este mai
redusă decât în cazul blocanţilor α neselectivi. Produc însă retenţie de apă şi sodiu prin mecanism
compensator, de unde necesitatea asocierii cu un diuretic.
Prazosinul (minipress) blochează receptorii α1 adrenergici postsinaptici la nivelul musculaturii
netede vasculare, fără să influenţeze receptorii presinaptici alfa2. Consecutiv, receptorii α2 presinaptici
pot fi acţionaţi de noradrenalina eliberată în fanta sinaptică, cu scăderea ulterioară a eliberării acesteia,
explicând lipsa tahicardiei şi a hipersecreţiei de renină. Prin blocarea receptorilor α1 produce
vasodilataţie arterială (cu scăderea rezistenţei periferice) şi venodialtaţie (cu scăderea întoarcerii
venoase şi uşurarea muncii inimii), ceea ce explică utilitatea prazosinului şi în tratamentul
insuficienţei cardiace. Circulaţia renală nu este influenţată. Se utilizează în formele medii şi severe de
hipertensiune, asociindu-se în general cu un diuretic, eventual şi cu alte antihipertensive. Tratamentul
se începe cu doze mici (0,5–1 mg) care vor fi crescute progresiv. Prima doză trebuie administrată sub
supraveghere medicală, cu bolnavul în clinostatism, deoarece în primele zeci de minute de la
administrare poate să apară un sindrom caracterizat prin ameţeli, palpitaţii, lipotimie, rareori sincopă,
cunoscut sub denumire de ”fenomen de primă doză”. Mecanismul acestuia nu este pe deplin cunoscut,
dar este mai frecvent la pacienţii cu depleţie de sodiu şi apă şi este agravat de efort. După prima
administrare, dozele pot fi crescute progresiv, în funcţie de răspunsul terapeutic. Doza medie este de 5-
10 mg/zi. Se indică în toate formele de hipertensiune, inclusiv în feocromocitom. Blocarea receptorilor
α influenţează favorabil profilul lipidelor plasmatice.
Prazosinul acţionează ca antagonist şi la nivelul receptorilor α1 situaţi în capsula prostatei,
ameliorând simptomatologia secundară adenomului de prostată. Este avantajos la bărbaţii hipertensivi
care asociază hiperplazie benignă de prostată (a se vedea 11.2 Simpartoliticele)
Ca reacţii adverse poate produce hipotensiune ortostatică, cefalee, greaţă, xerostomie,
poliartralgii. Rar, poate agrava starea clinică a hipertensivilor care asociază angină pectorală de efort,
motiv pentru care la astfel de pacienţi se indică asocierea cu un β blocant.
Doxazosinul (cardura, kamiren) este α1 blocant selectiv, cu efect asemănător prazosinului şi
durată mai lungă de acţiune. Se administrează o singură doză pe zi. Se indică în tratamentul
hipertensiunii arteriale şi al simptomatologiei adenomului de prostată.
Terazosinul are acţiune şi indicaţii similare doxazosinului.
Urapidilul (ebrantil, tachyben) este un α1 blocant care asociază şi alte acţiuni (agonist α2, slab
β1 blocant, agonist slab pe unii receptori serotoninergici). Se admnistrează injectabil intravenos în
unele urgenţe hipertensive. Administrarea orală (ca preparate retard) poate fi utilă în hipertensiunea
moderată.

46.1.5. Blocantele β-adrenergice

Blocantele beta-adrenergice sunt medicamente care scad tensiunea arterială îndeosebi prin
inhibarea secreţiei de renină (controlată β1-adrenergic). Asociază deprimare cardiacă (cu scăderea
debitului cardiac) şi în unele cazuri blocarea unor formaţiuni β adrenergice centrale, cu scăderea
tonusului simpatic periferic. Se pot administra în monoterapie sau asociate cu un diuretic sau cu alte

7
hipotensoare. În cazul asocierii cu vasodialtatoare au avantajul că previn tahicardia reflexă şi creşterea
secreţei de renină induse de acestea. Se indică în toate formele de hipertensiune. Sunt utile în
hipertensiunea arterială asociată cu cardiopatie ischemică sau/şi tulburări de ritm, întrucât asociază
efect antianginos şi antiaritmic. Se recomandă şi la tineri cu hipertensiune datorată hiperactivităţii
adrenergice.
Reacţiile adverse se datorează scăderii controlului simpatic beta-adrenergic şi constau în:
agravarea insuficienţei cardiace, bradicardie, tulburări de conducere, iar în cazul beta-blocantelor
neselective se adaugă bronhoconstricţie şi agravarea fenomenelor de ischemie periferică. Alte reacţii
adverse constau în xerostomie şi afectarea mucoasei bucale (leziuni veziculoerozive, reacţii lichenoide
sau de tip pemfigus). Administrarea β-blocantelor la diabeticii sub medicaţie hipoglicemiantă
(preparate de insulină sau antidiabetice orale) necesită prudenţă, datorită faptului că pot favoriza
reacţiile hipoglicemice şi maschează simptomatologia dată de hipoglicemie.
Tratamentul β-blocant trebuie întrerupt treptat. Înteruperea bruscă la pacienţii care asociază boală
cardiacă ischemică poate agrava angina, poate determina aritmii sau chiar infarct miocaridc.
Se pot utiliza β blocante neselective (blochează receptorii β1 si β2) sau selective (blochează
receptorii β1). Beta-blocantele neselective – propranolol, nadolol – sunt contraindicate la pacienţii
care asociază astm bronşic sau afecţiuni vasculo-spastice periferice. Beta-blocantele selective -
atenolol, metoprolol, bisoprolol (concor), betaxolol (lokren), nebivolol (nebilet) şi esmolol - sunt
mai avantajoase şi se utilizează mai frecvent.
Propranololul, β blocant neselectiv, fără activitate simpatomimetică intrinsecă şi cu efect
chinidinic de membrană, este cel mai vechi medicament din grupă şi se foloseşte de multă vreme ca
antihipertensiv. Doza zilnică este variabilă, funcţie de răspunsul terapeutic, de regulă 80-320 mg/zi
reapartizată în 2-3 prize.
Pindololul şi penbutololul sunt β blocante neselective care asociază şi activitate simpatomimetică
intrinsecă, utilizate în tratamentul HTA.
Atenololul este β1 blocant hidrosolubil. Se elimină renal, se administrează în doză zilnică unică, de
50-100 mg. La pacienţii care asociază insuficienţă renală este necesară scăderea dozei.
Metoprololul, β1 blocant cu selectivitate relativă (echipotent cu propranololul ca β1 blocant, dar de
50-100 de ori mai slab ca β2 blocant), este avantajos la hipertensivii care asociază astm, diabet zaharat,
boli vasculare periferice. Se metabolizează semnificativ la primul pasaj hepatic, se administerează în
doze zilnice de de 50-200 mg/zi, fracţionat în 2 prize.
Bisoprololul (concor) şi betaxololul (lokren) sunt compuşi β1 selectivi care se metabolizează
hepatic, au timp de înjumătăţite lung şi se administrează o dată pe zi.
Nebivololul (nebilet) este β1 blocant selectiv care asociază efect vasodialatator. Vasodilataţia este
rezultatul creşterii eliberării de NO la nivel endotelial, consecutivă stimulării nitric-oxid-sintetazei
endoteliale. Produce scăderea semnificativă a rezistenţei vasculare periferice. Are timp de înjumătăţire
lung, se administrează o dată pe zi, în doză de 2,5 - 5 mg care în situaţii de excepţie se poate creşte la
10 mg/zi. Asocierea cu diuretic de tipul hidroclorotiazidei este avantajoasă (preparatul tipizat co-
nebilet asociază 5 mg nebivolol cu 12,5 mg hidroclorotiazidă).
Esmololul, este β1 blocant selectiv, rapid metabolizat de către esteraza de la nivelul hematiilor, cu
timp de înjumătăţire foarte scurt (9-10 minute). Se administrează numai în perfuzie venoasă. Se indică
în creşteri acute ale TA, în special în cele însoţite de tahicardie sau în hipertensiunea intra şi post-
operatorie.
Carvedilolul şi labetalolul sunt antagonişti atât faţă de receptorii β cât şi faţă de cei α1

8
adrenergici.
Carvedilolul (dilatrend, coryol), blocant al receptorilor β1, β2 şi α1 adrenergici, se utilizează rar
ca antihipertensiv, rămânând un blocant adrenergic de primă alegere în tratamentul de fond al
insuficienţei cardiace compensate. Este avantajos la pacienţii care asociază hipertensiune arterială şi
insuficienţă cardiacă. Se administrează oral, în doze de 6,25-12,5 mg/zi în priză unică sau de 2 ori pe
zi, excepţional doza zilnică se poate creşte până la 50 mg/zi.
Labetalolul blochează receptorii β1, β2 şi α1. Scăderea tensiunii arteriale se produce prin
reducerea rezistenţei vasculare periferice, urmare a efectului α1 blocant, fără modificarea seminificativă
a frecvenţei şi debitului cardiac. Se poate administra atât oral cât şi injectabil. Se indică în tratamentul
feocromocitomului (asocierea blocării receptorilor α şi β fiind avantajoasă) şi al unor urgenţe
hipertensive.

46.2. Vasodilatatoarele directe

Vasodilatatoarele directe (musculotrope) produc relaxarea musculaturii netede arteriolare prin

mecanism direct, cu scăderea rezistenţei periferice şi a întoarcerii venoase. Unii compuşi
(nitroprusiatul de sodiu, nitraţii) produc şi venodilataţie. Scăderea rezistenţei vasculare periferice
determină mecanisme compensatorii mediate prin baroreceptori, sistemul vegetativ simpatic, sistemul
renină-angiotensină-aldosteron. Acestea produc o serie de modificări care fie limitează efectul
hipotensor (retenţie hidro-salină, tahicardie indusă reflex), fie explică unele reacţii adverse. Astfel,
consecutiv tahicardiei se agravează starea pacienţilor cu angină pectorală, iar creşterea fluxului sanguin
în extremitatea cefalică determină cefalee, eritem facial, congestie nazală, accentuarea unui eventual
edem cerebral (ca în cazul encefalopatiei hipertensive). Nu produc hipotensiune ortostatică sau
disfuncţii sexuale. Mecanismul vasodialtator nu este complet precizat, dar este atribuit cel puţin în
parte stimulării guanilat ciclazei, cu creşterea GMPc în celula musculară netedă vasculară.
Vasodilatatoarele directe sunt indicate în tratamentul HTA, în asocirere cu diuretice şi β blocante, şi al
unor forme de insuficienţă cardiacă.
Hidralazinele (hidralazina şi dihidralazina) produc îndeosebi scăderea tensiunii arteriale
diastolice prin vasodilataţie arteriolară. Datorită mecanismelor compensatorii, se asociază obligatoriu
cu un simpatolitic (obişnuit β blocant) şi cu un diuretic. Se indică în forme moderate sau severe de
hipertensiune arterială, inclusiv în cazurile care asociază insuficienţă renală (cresc fluxul sanguin renal,
deşi nu îmbunătăţesc funcţia renală). Metabolizarea hidralazinelor se face la primul pasaj hepatic, în
principal prin N-acetilare hepatică. Acetilarea prezintă variaţii individuale, după cum pacientul este
acetilator rapid sau lent şi prin urmare disponibilitatea individuală a medicamentului este diferită. La
acetilatorii lenţi, disponibilitatea şi concentraţiile plasmatice după administrarea orală a hidralazinei
sunt mai mari. Efectul apare în general la 1-2 ore după admnistrarea orală şi se menţine 6-8 ore. Se
administrează iniţial 10 mg de 2 ori/zi, crescând progresiv doza în funcţie de evoluţia clinică până la
maximum 200 mg/zi în 2 prize. Poate fi folosită în hipertensiunea arterială din sarcină. În unele

9
urgenţe hipertensive se poate folosi forma injectabilă. În asociere cu nitraţii, hidralazina poate fi utilă
în tratamentul insuficienţei cardiace. Ca reacţii adverse poate produce: cefalee, congestie nazală,
greaţă, anorexie, xerostomie, palpitaţii. După administrări prelungite apar polinevrite (se tratează cu
piridoxină) şi sindrom lupoid. Sindromul lupoid constă în artralgii, mialgii, raş tegumentar, febră, fără
afectare renală; este mai frecvent la acetilatorii lenţi trataţi cu doze mari de hidralazină şi este reversibil
la întreruperea medicaţiei. Mai rar apar leucopenie, trombocitopenie, anemie.
Minoxidilul este un antihipertensiv de rezervă, cu admnistrare orală, deosebit de eficace.
Acţionează prin deschiderea canalelor de potasiu din membrana celulelor musculare netede vasculare
de către un metabolit activ, minoxidil-sulfatul. Cosecutiv, creşte permeabilitatea pentru potasiu şi se
reduce capacitatea de contracţie a muscualturii netede vasculare. Ca şi hidralazina, produce numai
arteriodilataţie, declanşează mecanisme compensatorii constând în creşterea activităţii reflexe
simpatice şi retenţie hidro-salină. Reprezintă o alternativă la hidralzină, pentru pacienţii care nu o
tolerează. Reacţiile adverse pot fi uneori severe – tahicardie supărătoare, retenţie hidrosalină marcată
cu edeme sau revarsat lichidian pericardic (la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală),
cefalee, sindrom Stevens Johnson. Favorizează creştera părului, producând hipertricoză la femei. La
bărbaţi acest efect poate fi util în tratamentul alopeciei, utilizîndu-se în acest sens aplicaţii locale cu
minoxidil.
Diazoxidul este o substanţă cu structură asemănătoare diureticelor tiazidice, care produce
vasodilataţie arteriolară dar nu are acţiune diuretică. Mecanismul de acţiune (parţial cunoscut) ar consta
în deschiderea canalelor de potasiu cu stabilizarea potenţialului membranar şi prevenirea contracţiei
muşchiului neted vascular. Efectul se instalează în 1-2 minute şi durează 4-24 de ore. În prima jumătate
de oră, bolnavii pot prezenta hipotensiune ortostatică, de aceea se recomandă menţinerea
clinostatismului în această perioadă. Se foloseşte numai în unele urgenţe hipertensive, injectat
intravenos rapid. Efectul hipotensor este mai important dacă pacientul a primit în prealabil un β
blocant. Reacţiile adverse se corelează cu producerea unei hipotensiuni marcate (ischemie cerebrală,
agravarea ischemiei miocardice până la infarct miocardic şi insuficienţă cardiacă). Are proprietăţi
hiperglicemiante (prin inhibarea eliberării de insulină din pancreas) şi favorizează creşterea uricemiei.
Întrucât se foloseşte ocazional, retenţia de sodiu şi apă este rară.
Nitroprusiatul de sodiu acţionează atât prin stimularea guanilat-ciclazei la nivelul celulei
musculare netede din peretele vascular, cât si prin eliberarea de oxid nitric. Scade rapid tensiunea
arterială (în 1-10 minute), dar efectul este de scurtă durată. Se administrează în perfuzie venoasă, în
urgenţe hipertensive, sub supraveghere medicală cu monitorizarea tensiunii arteriale. Soluţia de
nitroprusiat de sodiu se prepară extemporaneu, nu poate fi păstrată mai mult de 4 ore, iar pe durata
perfuziei venoase flaconul trebuie acoperit cu folie opacă. Modificarea culorii (virare în albastru-
închis, roşu sau verde) semnifică alterarea soluţiei. Este de elecţie în disecţia acută de aortă. Se indică
şi în insuficienţa cardiacă severă sau pentru realizarea ”hipotensiunii controlate”. Ca reacţii adverse
poate produce prăbuşirea tensiunii arteriale (ca urmare a acumulării de cianid), acidoză metabolică,
methemoglobinemie la doze mari.
Fenoldopamul acţionează ca agonist al receptorilor dopaminergici D1, producând vasodialtaţie
arteriolară periferică şi natriureză. Se administrează în perfuzie venoasă continuă, în doze care se cresc
progresiv. Este indicat în hipertensiunea post-operatorie, în urgenţe hipertensive şi în unele forme de
insuficienţă cardiacă.
Nitroglicerina admnistrată în perfuzie venoasă, sub monitorizarea tensiunii arteriale, poate fi
utilă pentru tratamentul hipertensiunii arteriale perioperatorii şi în realizarea ”hipotensiunii controlate”.

10
 46.3. Blocantele canalelor de calciu

Blocantele canalelor de calciu, scad tensiunea arterială ca urmare a vasodilataţiei arteriale şi/sau
deprimării cordului. Vasodilataţia se datorează blocării canalelor de calciu voltaj-dependente de tip
L din membrana celulelor musculare netede din peretele vascular, cu scăderea influxului de Ca2+, şi
implicit a disponibilul de calciu intracelular. Deprimarea cordului se datorează blocării canalelor de
calciu din membrana celulelor miocardice (tot de tip L), cu scăderea disponibilului de calciu
intracelular, a contractilităţii miocardice, frecvenţei cardiace şi implicit a debitului cardiac şi tensiunii
arteriale. Prin acelaşi mecanism se produce scăderea excitabilităţii şi conductibilităţii miocardice, cu
consecinţe antiaritmice. Scăderea tensiunii arteriale nu are caracter ortostatic.
Principalele grupe chimice ale blocantelor canalelor de calciu sunt: dihidropiridinele,
benzotiazepinele, fenilalchilaminele (a se vedea 45. Antianginoasele).
Dihidropiridnele (nifedipina, amlodipina, felodipina, lercanidipina, lacidipina) acţionează
predominent la nivelul vaselor, cu scăderea consecutivă a rezistenţei periferice. În condiţii terapeutice
nu influenţează semnificativ cordul. În plus, ar avea şi efect antiaterogen, prin împiedicarea
supraîncărcării cu calciu a peretelui arterial. Activarea reflexelor simpatice şi tahicardia sunt slabe.
Fenilalchilaminele (verapamilul) acţionează îndeosebi la nivelul canalelor de calciu din
membrana celulelor miocardice.
Benzotiazepinele, cu acţiune intemediară între dihidropiridine şi fenilalchilamine, au ca
reprezentant diltiazemul.
Blocantele canalelor de calciu se pot utiliza la hipertensivi care asociază insuficienţă renală,
diabet zaharat, astm bronşic. Se pot asocia cu alte categorii de antihipertensive. Asocieri de tipul
fenilalchilamine-β blocante sau benzotiazepine-β blocante, necesită însă prudenţă.
Reacţiile adverse sunt oarecum specifice fiecărei grupe de blocante ale canalelor de calciu.
Atfel, dihidropiridinele produc: edeme gambiere prin arteriodilataţie marcată care creşte fluxul sanguin
capilar (îndeosebi nifedipina); cefalee, flush, tahicardie reflexă, hipertrofie gingivală. Pentru
preparatele de nifedipină cu durată scurtă de acţiune s-a semnalat creşterea riscului de infarct miocardic
acut şi a mortalităţii post-infarct miocardic. Preparatele cu durată lungă de acţiune (de tip ”retard”) nu
implică astfel de riscuri. În cazul benzotiazepinelor şi fenilalchilaminelor apar îndeosebi bradicardie,
tulburări de conducere, deprimarea contractilităţii miocardice cu eventuală decompensare a unei
insuficienţe cardiace.
Nifedipina este primul compus din categoria dihidropiridine utilizat în terapie. Actualmente se
poate folosi sub formă de preparate retard (nifedipin retard, epilat retard, adalat CR 30) în tratamentul
HTA uşoare sau medii.
Amlodipina (norvasc) este o dihidropiridină care se foloseşte frecvent în terapie, ca
antihipertensiv sau antianginos, în doze de 5 sau 10 mg administrate o dată pe zi.
Felodipina (plendil), lacidipina (lacipil), lercanidipina (leridip) sunt dihidropiridine de

11
generaţie nouă, cu durată lungă de acţiune, mai bine tolerate. Se utilizează frecvent în tratamentul
HTA, administrându-se în doză zilnică unică. Pe durata utilizării acestor preparate trebuie evitat
consumul sucului de grapefruit, care conţine flavonoide cu acţiune de tip inhibitor enzimatic şi poate
determina creşterea efectului dihidropiridinelor menţionate.
Nicardipina se indică în tratamentul urgenţelor hipertensive, administrată intravenos, iniţial în
bolus lent, apoi în perfuzie venoasă.
Diltiazemul (diltiazem, diacordin, corzem, dilzem), cu acţiune vasodilatatoare şi deprimantă
cardiacă, se utilizează ca antihipertensiv în doze de 30-60 mg de 3 ori pe zi; excepţional doza se poate
creşte la 120 mg de 3 ori pe zi. Poate provoca, rar, bradicardie sau tulburări de conducere.
Verapamilul (isoptin) se indică îndeosebi la hipertensivi care asociază tulburări de ritm sau/şi
boală cardiacă ischemică. Este contraindicat în prezenţa insuficientei cardiace, bradicardiei,
tulburărilor de conducere. Asocierea cu β blocante impune prudenţă deoarece asociază acelaşi tip de
reacţii adverse. Asocierea cu digoxina poate determina antagonizarea efectului inotrop pozitiv al
digoxinei şi creşte riscul bradicardiei. Ca reacţii adverse produce frecvent constipaţie, cefalee.

46.4. Inhibitorii sistemul renină-angiotensină-aldosteron

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate fi influenţat prin: beta-blocante (scad secreţia

de renină prin blocarea receptorilor β1 adrenergici de la nivelul zonei juxta-glomerulare); inhibitori ai
enzimei de conversie (scad cantitatea de angiotensină II ca urmare a inhibării enzimei de conversie),
inhibitori ai receptorilor pentru angiotensină (blochează receptorii AT1 pentru angiotensină);
antagonişti ai reninei (antagonizează efectul reninei), diuretice antialdosteronice (antagonizează
efectul aldosteronului).
Blocantele β adrenergice au fost prezentate mai sus în acest capitol, iar diureticele
antialdosteronice vor fi prezentate separat (a se vedea 48. Diureticele).

46.4.1. Inhibitorii enzimei de conversie

Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) împiedică formarea angiotensinei II ca urmare a

inhibării enzimei de conversie, o peptidil dipeptidază (a se vedea 30.3 Angiotensina). Scăderea
cantităţii de angiotensină II produce dilataţia arteriolelor, cu scăderea rezistenţei periferice totale şi a
tensiunii arteriale. Concomitent scade secreţia de aldosteron şi creşte cantitatea de bradikinină (enzima
de conversie metabolizează bradikinina, situaţie în care poartă numele de kininază II). Creşterea
cantităţii de bradikinină are consecinţe vasodilatatoare atât directe, cât şi prin formarea unor cantităţi

12
sporite de PGE2 şi prostaciclină.
Inhibitorii enzimei de conversie acţionează atât asupra sistemului renină-angiotensină de tip
endocrin (reprezentat de renina secretată la nivel juxtaglomerular şi de angiotensina plasmatică), cât şi
asupra sistemelor renină-angiotensină locale de la nivelul miocardului şi altor ţesuturi. Consecutiv, IEC
au şi alte efecte benefice, utile în tratamentul insuficienţei cardiace, al bolnavilor aflaţi în perioada
post-infarct miocardic acut şi al nefropatiei diabetice (ameliorează funcţia renală scăzută şi reduc
proteinuria).
Inhibitorii enzimei de conversie se absorb bine după administrare orală. Pentru captopril şi
perindopril, absorbţia scade în prezenţa alimentelor. Captoprilul şi lisinoprilul sunt activi ca atare,
iar restul compuşilor se comportă ca promedicamente care se hidrolizează la nivelul ficatului
transformându-se în compuşi activi. Se distribuie în majoritatea ţesuturilor. Compuşii activi ca atare şi
metaboliţii activi ai promedicamentelor se elimină în general prin excreţie urinară. Fac excepţie
fosinoprilul şi trandolaprilul ai căror metaboliţi se elimină atât renal cât şi biliar. În insuficienţa
renală şi la vârstnici riscul de acumulare este mare, impunând prudenţă şi eventual scăderea dozelor.
Administrarea IEC în HTA se poate face ca monoterapie sau în asociere cu alte antihipertensive
- hidroclorotiazidă în doze mici; blocante ale canalelor de calciu (preferabil dihidropiridine), beta-
blocante. În cazul asocierii cu diuretice se va evita administrarea acestora în primele zile de tratament
cu IEC, datorită riscului de hipotensiune şi hipotensiune ortostatică.
Reacţiile adverse produse de IEC sunt reprezentate de: hipotensiune arterială (mai importantă
la începutul tratamentului); tuse seacă (poate necesita oprirea administrării inhibitorilor de enzimă de
conversie); bronhospasm, obstrucţie nazală, erupţii cutanate, edem angioneurotic (risc crescut la
bolnavii cu antecedente de edem angioneurotic de altă etiologie şi la cei cei din rasa neagră); creşterea
creatininemiei şi ocazional insuficienţă renală (la bolnavi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau
rinichi unic), hiperkaliemie (datorată scăderii secreţiei de aldosteron şi favorizată de asocierea
diureticelor care economisesc potasiul). Alterarea gustului (disgeuzie) este mai frecventă în cazul
captoprilului, constând fie în reducerea sau dispariţia gustului, fie în apariţia unui gust metalic.
Reacţiile adverse hematologice sunt rare - neutropenie, leucopenie, excepţional anemie aplastică. IEC
au efect nociv asupra embrionului şi fătului, admnistrarea fiind contraindicată la gravide.
Captoprilul, primul IEC utilizat în terapie (din 1977), are efect rapid dar de scurtă durată, ceea
ce implică admnistrarea a 2-3 doze pe zi. Eliminarea se face pe cale renală parţial sub formă activă,
restul sub formă de metaboliţi. Dozele uzuale sunt de 25 mg de 2-3 ori pe zi, admnistrate înainte de
mese. La nevoie dozele se pot creşte pînă la 100 mg pe zi şi excepţional chiar până la 150 mg pe zi. La
vârstnici şi la bolnavii cu insuficienţă renală se vor scădea dozele.
Enalaprilul (renitec, enap) se transformă în formă activă (enalaprilat) la nivelul ficatului,
comportându-se ca promedicament. Absorbţia nu este influenţată de prezenţa alimentelor, iar durata de
acţiune este mai lungă decât în cazul captoprilului. Doza obişnuită este de 5-10 mg de 2 ori pe zi,
putându-se ajunge la 40 mg pe zi. Enalaprilatul nu se absoarbe ca atare în admnistrarea orală, dar se
foloseşte sub formă de preparat injectabil intravenos (enap - fiole a 1,25 mg).
Actualmente se folosesc numeroşi alţi inhibitori ai enzimei de conversie – lisinopril (ranolip),
perindopril (prestarium), quinapril (accupro), fosinopril (monopril), ramipril (tritace), trandolapril
(gopten), zofenopril (zomen).
Captoprilul si zofenoprilul au în moleculă grupare tiol (SH), care leagă radicalii liberi, având
prin urmare potenţial antioxidant, cu un posibil rol benefic în limitarea aterogenezei şi a modificărilor
ce apar în context de ischemie acută miocardică sau post-infarct miocardic acut.

13
 46.4.2. Antagoniştii receptorilor angiotensinei

Antagoniştii receptorilor angiotensinei folosiţi în practica medicală blochează receptorii AT1,

împiedicând astfel efectele angiotensinei II şi determinând scăderea valorilor tensionale. Efectele
angiotensinei II se realizează prin acţionarea specifică a receptorilor angiotensinici membranari, notaţi
cu AT1 şi AT2. Acţionarea receptorilor AT1 este responsabilă de: vasoconstricţie, eliberarea de
aldosteron, inhibarea eliberării de renină, intensificarea eliberării de noradrenalină; implicarea în
angiogeneză, influenţarea permeabilităţii vasculare, producerea hipertrofiei cardiovasculare. Funcţia
receptorului AT2 este mai puţin cunoscută, existând date care sugerează efecte benefice cardiovasculare
(efect antiproliferativ).
Primul antagonist al receptorilor angiotensinei a fost saralazina, o peptidă asemănătoare
angiotensinei. Întrucât este ineficace pe cale orală şi are proprietăţi agoniste parţiale semnificative, nu
a fost utilizată ca antihipertensiv. Primul compus folosit în practica medicală ca antihipertensiv
a fost losartanul, cu efect antihipertensiv datorat blocării receptorilor AT1.
Actualmente, se folosesc frecvent în taratamentul HTA alţi antagonişti (blocanţi) ai receptorilor
AT1- valsartan (diovan), telmisartan (micardis, pritor), candersartan (atacand), irbesartan
(aprovel), olmersartan (santini), azilsartan (edarbi). Aceste substanţe mai sunt cunoscute şi sub
numele de „sartani”.
Antagoniştii receptorilor angiotensinei au toate efectele IEC. Întrucât nu inhibă enzima de
conversie (repsectiv kininaza II), nu produc tuse şi pot constitui o alternativă de tratament în cazul
bolnavilor care prezintă tuse la IEC. În doze adecvate, au şi alte indicaţii: tratamentul insuficienţei
cardiace; realizarea ”protecţiei renale” la pacienţii cu diabet zaharat (scad albuminuria); post-infarct
miocardic acut, pentru efectul cardioprotector.
În tratamentul hipertensiunii arteriale se poate recurge la asocierea sartanilor cu alte
antihipertensive, inclusiv cu un inhibitor de enzimă de conversie. Actualmente există şi preparate
tipizate care asociază un compus din categoria sartani cu un alt antihipertensiv – exemplu: co-diovan
(valsartan + hidroclorotiazidă); pritor plus (telmisartan + hidroclorotiazidă); exforge (valsartan +
amlodipină).

46.4.3. Antagoniştii reninei

Aliskirenul (rasilez), este primul compus din categoria antagonişti ai reninei utilizat ca
antihipertensiv. Are structură non-peptidică şi specificitate mare pentru renina umană. Se leagă de
situsul activ al reninei (S3bp), producând inhibarea directă a activităţii reninei plasmatice şi
blocarea sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Consecutiv, scade cantitatea de angiotensină I şi

14
angiotensină II, scade eliberarea de aldosteron, se produce vasodilataţie şi scăderea valorilor tensionale
sistolice şi diastolice. Blocarea sistemului renină-angiotensină prin aliskiren nu determină creşterea
compensatorie a secreţiei de renină, ca în cazul IEC sau inhibitorilor receptorilor de angiotensină, şi
nici interferenţe cu bradikinina.
Se administrează oral, doza obişniută fiind de 150 mg/zi, iar la nevoie se poate creşte la 300 mg
pe zi. Se poate utiliza ca monoterapie sau în asociere cu hidroclorotiazida. Asocierea cu un inhibitor al
receptorilor pentru angiotensină sau cu un IEC necesită prudenţă, îndeosebi la bolnavii care asociază
HTA, diabet zaharat şi/sau afectare renală.
Ca reacţii adverse poate determina hiperpotasemie, mai frecventă la hipertensivii diabetici cu
afectare renală. Mai rar produce hipotensiune simptomatică (în condiţii de hipovolemie), rinofaringită
medie/uşoară, greaţă, diaree. Este contraindicat la bolnavii cu antecedente de angioedem, în sarcină şi
pe durata alăptării, în insuficienţa renală severă. Nu trebuie administrat concomitent cu chinidină,
verapamil, ciclosporină.

46.5. Diureticele ca antihipertensive

Diureticele acţionează ca antihipertensive prin scăderea volemiei şi implicit a debitului cardiac,

prin depleţie salină şi eventual prin acţiune vasodilatatoare directă. Se administrează ca monoterapie în
formele uşoare de hipertensiune arterială, iar în formele moderate şi severe se asociază altor
antihipertensive. Se utilizează ca antihipertensive îndeosebi hidroclorotiazida, indapamida, iar în
formele mai severe furosemidul. Diureticele antialdosteronice (spironolactona, triamterenul) se pot
asocia acestor diuretice pentru potenţarea efectului diuretic sau pentru prevenirea hipopotasemiei.
Hidroclorotiazida (nefrix), comprimate a 25 mg, se administrează de obicei 1 cp pe zi,
dimineaţa, cu pauze de 1-2 zile pe săptămână, pentru a preveni hiperaldosteronismul secundar şi
hipopotasemia. Este contraindicată la hipertensivii care asociază diabet zaharat, gută sau insuficienţă
renală.
Indapamida (tertensif) este un diuretic de tip tiazidic non-sulfonamidic. Are acţiune
vasodialtatoare la doze mici şi asociază acţiune diuretică slabă care creşte cu doza. Se utilizează
frecvent în tratamentul hipertensiunii arteriale, fie în monoterapie, fie în asociaţii antihipertensive (în
funcţie de severitatea HTA). Nu este contraindicată la diabetici.
Furosemidul, este un diuretic de ansă. Se poate administra oral în formele mai severe de HTA
sau dacă există contraindicaţii la tiazide. Forma injectabilă se utilizează în urgenţe hipertensive.
Diureticele menţionate pot produce ca reacţii adverse: hipokaliemie, oboseală, slăbiciune
musculară, xerostomie. Furosemidul poate determina modificări sanguine şi reacţii de tip lichenoid (a
se vedea 48. Diureticele).
Diureticele antialdosteronice, reprezentate de spironolactonă, au efect antihipertensiv
modest, antagonizează efectul aldosteronului, interferând schimbul K+/Na+, cu reabsorbţia potasiului
(”diuretice care economisesc de potasiu”) şi eliminarea de sodiu şi apă. Se pot asocia cu diuretice

15
tiazidice sau diuretice de ansă. Asocierea cu IEC sau blocanţi ai receptorilor pentru angiotensină
necesită prudenţă, datorită riscului de hiperpotasemie. Spironolactona reprezintă tratamentul de elecţie
în hiperstensiunea secundară din hiperaldosteronismul primar (sindromul Conn).
Eplerenona (inspra) este un compus relativ nou, antagonist selectiv al receptorilor
aldosteronici, cu mai puţine reacţii adverse decât spironolactona. Se administrează mai frecvent în
tratamentul insuficienţei cardiace.
Alegerea medicaţiei antihipertensive trebuie să se facă individualizat. Terapia individualizată
presupune stabilirea medicaţiei antihipertensive optime care să menţină valorile tensionale în limite
normale la fiecare din pacienţii hipertensivi. Pentru controlul valorilor tensionale se poate recurge la
monoterapie sau la aşa-numita ”terapie combinată”. Monoterapia presupune iniţierea tratamentului
antihipertensiv cu un singur medicament în doză mică, care va fi crescută progresiv dacă este cazul.
Dacă astfel nu se ajunge la normalizarea valorilor tensionale, se poate recurge la schimbarea
preparatului sau la ”terapia combinată”. Aceasta presupune administrarea a 2 sau chiar 3 preparate în
doze mici. Alegerea ”terapiei combinate” este posibilă şi de la începutul tratamentului, fără să fie
obligatorie monoterapia prealabilă. Antihipertensivele care vor constitui schema de tratament se vor
alege astfel încât să aibă mecanisme de acţiune diferite, să permită antagonizarea reciprocă a
mecanismelor de tip compensator, să nu aibă reacţii adverse de acelaşi tip. Nu în ultimul rând, se are în
vedere patologia asociată, precauţiile sau contraindicaţiile ce apar în acest context. Astfel: la
hipertensivii care asociază diabet zaharat se evită diureticele tiazidice, eventual beta-blocantele şi se
admnistrează IEC (pentru protecţia renală); la cei care asociază boală cardiacă ischemică se evită
hipotensoarele care cresc consumul miocardic de oxigen. Terapia ”în trepte” a HTA este actualmente
mai rar adoptată.

16
 47. Medicaţia vasoactivă

Medicaţia vasoactivă cuprinde substanţe care pot modifica tonusul vascular (producând fie
vasodilataţie, fie vasoconstricţie) în teritoriul arterial sau în cel venos, cu consecinţe locale sau
sistemice.
Vasodilatatoarele au acţiune localizată la anumite teritorii (vasele membrelor inferioare, vasele
cerebrale), fiind utilizate pentru amelioarea circulaţiei din aceste teritorii.
Vasoconstrictoarele pot avea acţiune generalizată, producând creşterea rezistenţei periferice
şi a tensiunii arteriale, sau acţiune locală (în anumite teritorii vasculare).

47. 1. Vasodilatatoarele

Vasodilatatoarele produc vasodilataţie de intensitate medie, limitată la nivelul unor teritorii

vasculare (membre, creier), neînsoţită de hipotensiune arterială. Se utilizează îndeosebi în afecţiuni
vasculospastice pentru ameliorarea circulaţiei deficitare la nivelul membrelor sau creierului.
Vasodilataţia produsă de aceste medicamente se realizeazã prin modificarea controlului
vegetativ asupra vaselor sau prin acţiune directã pe muşchiul neted vascular.
Modificarea controlului vegetativ asupra vaselor se realizează în principal prin blocante α
adrenergice şi în mică măsură prin stimulante β2 adrenergice de tipul izoxuprină, bufenină şi
bametan (se utilizează limitat; asociază şi efecte musculotrope directe).

47.1.1. Blocantele α adrenergice

Tolazolina, indicată în sindromul Raynaud şi în alte afecţiuni vasculospastice ale membrelor,

are efect α blocant, efecte musculotrope directe şi efecte β adrenergice în special la nivelul cordului.
Datorită reacţiilor adverse, se utilizează limitat.
Fentolamina (regitin), cu proprietăţi α blocante mai selective decât tolazolina, este indicată în
feocromocitom (ca test de diagnostic sau pe parcursul intervenţiei chirurgicale), în combatera

1
creşterilor tensionale apărute la oprirea bruscă a administrării clonidinei şi pentru combaterea necrozei
produse de extravazarea şi/sau injectarea paravenoasă a noradrenalinei (se administrează în infiltraţii
locale).
Dihidroergotoxina (secatoxin) este un amestec de alcaloizi din secară cornută (ergocornină,
ergocristină, ergocriptină) dihidrogenaţi. Efectele dihidroergotoxinei se produc prin blocarea
receptorilor α adrenergici în periferie, la care se adaugă efecte centrale care diminuă controlul simpatic
periferic şi stimulare dopaminergică şi serotoninergicã cu consecinţe metabolice benefice la nivel
cerebral (creşterea consumului de oxigen, creşterea cantităţii de AMPc etc). Se indică în tulburări
circulatorii cerebrale de diverse etiologii (ateroscleroză cerebrală, accidente vasculare ischemice),
tulburări circulatorii retiniene şi cohleovestibulare.
Nicergolina (sermion, nicerium) acţionează prin blocarea receptorilor α adrenergici şi relaxarea
directă a musculaturii netede vasculare. Se utilizează în tratamentul afecţiunilor vasculare şi metabolice
cerebrale (accidente vasculare cerebrale; demenţă vasculară) şi al tulburărilor circulaţiei cohleo-
vestibulare.

47.1.2. Vasodilatatoarele musculotrope

Acidul nicotinic şi derivaţi ai acestuia (xantinol nicotinat, inozitol nicotinat) au efect

vasodilatator modest şi asociază acţiune hipolipemiantă. Datorită efectelor adverse se utilizează limitat
în tulburări vasculospastice periferice şi în tulburări de irigaţie cerebrală.
Pentoxifilina (trental, pentoxi-retard) are acţiune vasodilatatoare la nivelul vaselor membrelor şi
vaselor cerebrale, fără să modifice tensiunea arterială. În plus, ameliorează microcirculaţia prin
creşterea plasticităţii hematiilor. Se indică îndeosebi în tratamentul arteriopatiilor obliterante cronice
periferice.
Papaverina, alcaloid din opiu cu structură izochinolinică, are efecte vasodilatatoare musculotrope
moderate şi efect antispastic. Ca vasodilatator este utilizată limitat în tulburări circulatorii periferice şi
cerebrale.
Buflomedilul sumează acţiune vasodilatatoare musculotropă şi α blocantă, fiind eficient în
tratamentul arteriopatiilor periferice.
Vincamina (oxybral), alcaloid natural din Vinca minor, are efect vasodilatator cerebral şi
îmbunătăţeşte metabolismul neuronal.
Vipocentina (cavinton), derivat de vincamină, este utilizată în tulburări circulatorii cerebrale,
retiniene şi cohleo-vestibulare.
Extractul de Ginkgo biloba (tanakan, bilobil) ameliorează circulaţia arterială la nivelul
creierului şi membrelor, măreşte tonusul venos şi activează metabolismul celular.
Alprostadilul (vasaprostan), este o prostaglandină (PGE1) cu efect vasodilatator. Administrat în
perfuzie venoasă, este util în tratamentul stadiilor avansate de arteriopatie obliterantă.
Betahistina (betaserc, microser), analog sintetic al histaminei, are un efect agonist slab pe
receptorii H1 şi efect antagonist puternic pe receptorii H3 de la nivelul SNC şi sistemului nervos
autonom. Consecutiv produce relaxarea sfincterelor precapilare de la nivelul microcirculaţiei urechii
interne şi are efect benefic la pacienţii cu vertij.

2
 47. 2. Vasoconstrictoarele

Vasoconstrictoarele pot avea acţiune generalizată (vasoconstricţie sistemică arterială sau

venoasă) sau localizată în anumite teritorii vasculare (vasoconstricţie locală după aplicare pe
mucoase; vasoconstricţie la nivelul tubului digestiv; vasoconstricţie carotidiană – utilă în tratamentul
migrenei). Pot acţiona atât la nivelul arterelor cât şi al venelor (simpatomimeticele), numai la nivelul
arterelor (angiotensina) sau numai în teritoriul venos (dihidroergotamina).

47.2.1. Vasoconstrictoarele cu acţiune generalizată

Vasoconstrictoarele cu acţiune generalizată sunt utile în insuficienţa circulatorie acută periferică

(în condiţii de şoc/colaps), dar şi în unele stări de hipotensiune arterială cronică sau hipotensiune
ortostatică. Sunt reprezentate de catecolamine simpatomimetice sau substanţe înrudite cu acestea.
Noradrenalina (norepinefrina) are acţiune agonistă α adrenergică, producând constricţia
arteriolelor şi venulelor şi consecutiv creşterea valorilor tensionale. Concomitent, creşte fluxul
coronarian (prin creşterea presiunii diastolice ventriculare), dar rămâne scăzut fluxul sanguin la nivel
hepatic, pancreatic şi renal. Cardiostimularea de tip β1, de intensitate slabă, este mascată prin
declanşarea reflexelor vagale cardioinhibitorii consecutive creşterii valorilor tensionale. Se utilizează
forma levogiră a noradrenalinei, levarterenol (noratrinal), 4 mg în 1000 ml glucoză 5%, admnistrată în
perfuzie venoasă montată la nivelul unei vene mari, pentru a evita fenomenele de ischemie/necroză
locală. Administrarea se va face sub controlul tensiunii arteriale, iar oprirea perfuziei trebuie făcută
lent, pentru a evita hipotensiunea de rebound.
Adrenalina (epinefrina) se indică îndeosebi în tratamentul şocului anafilactic, datorită
vasoconstricţiei arteriale şi venoase, stimulării cordului, efectului bronhodilatator şi combaterii
edemului laringo-traheo-bronşic.
Fenilefrina şi etilefrina acţionează ca agonişti α. Sunt compuşi sintetici cu moleculă mai
stabilă şi efect mai prelungit decât noradrenalina.
Metoxamina şi metaraminolul sunt de asemenea substanţe sintetice, dar cu acţiune atât directă
la nivelul receptorilor, cât şi indirectă prin eliberarea noradrenalinei din terminaţia presinaptică.
Etilefrina este un compus de sinteză cu acţiune stimulantă α şi β adrenergică. Se admnistrează
oral în tratamentul hipotensiunii cronice şi hipotensiunii ortostatice sau în perfuzie venoasă în cazul
formelor mai severe de hipotensiune arterială.
Efedrina, alcaloid natural, cu acţiune simpatomimetică predominent indirectă, creşte moderat
tensiunea arterială după administrare orală. Efectul are durată de aproximativ 2-4 ore. Se utilizeză şi ca
decongestiv al mucoasei nazale.
Angiotensina are efect vasoconstrictor arteriolar şi stimulant miocardic. Se administrează în
perfuzie venoasă. Se utilizează rar deoarece poate agrava condiţiile hemodinamice şi tulburările
metabolice din şoc.
Dihidroergotamina, derivat sintetic al ergotaminei (alcaloid din secara cornută) produce
vasoconstricţie venoasă, determinând creşterea întoarcerii venoase şi creşterea consecutivă a debitului

3
cardiac. Este utilă în hipotensiunea ortostatică şi hipotensiunea cronică. Poate fi indicată şi pentru
profilaxia trombozelor venoase postoperatorii, în asociere cu anticoagulante.

47.2.2.Vasoconstrictoarele cu acţiune locală

Vasoconstrictoarele cu acţiune locală acţionează fie la locul administrării (topic -

hemostatice locale; decongestive ale mucoasei nazale şi/sau conjunctivei), fie într-un teritoriu
vascular limitat, respectiv la nivelul tubului digestiv (cu indicaţie pentru tratamentul unor hemoragii
digestive) sau în teritoriul carotidian (cu efect antimigrenos).

47.2.2.1. Vasoconstrictoarele cu acţiune topică

Nafazolina, neurosimpatomimetic cu acţiune decongestivă, este utilă în rinite sau conjunctivite

alergice sau de altă etiologie, precum şi în răceala comună. Se administrează ca soluţie 0,25-1%, în
instilaţii nazale (preparatul rinofug) sau conjunctivale (preparatul proculin). Administrarea frecventă,
la intervale scurte produce diminuarea efectului (tahifilaxie). Folosirea îndelungată favorizează apariţia
rinitei cronice.
Oximetazolina (nasivin), xilometazolina (olinth), tetrizolina (visine) sunt substanţe cu acţiune
stimulantă α adrenergică (acţiune directă) care aplicate local produc decongestionarea mucoasei nazale
sau oculare. Au efect mai durabil decât nafazolina şi nu produc tahifilaxie.
Unele vasoconstictoare simpatomimetice (efedrină, pseudoefedrină) intră în componenţa unor
preparate orale (alături de analgezice-antipiretice, antihistaminice, etc.) folosite pentru combaterea
catarului nazal şi a altor simptome din răceala comună. Utilizarea unor astfel de asocieri poate
determina creşteri tensionale, fiind contraindicată la hipertensivi. Administrarea la vârstnici impune
prudenţă.
Adrenalina (soluţie 1/100 000–1/2000) şi noradrenalina (soluţie 1/5000) aplicate pe suprafeţe
sângerânde pot opri hemoragiile capilare de la nivelul mucoasei nazale şi pot fi utile în intervenţii din
sfera ORL sau în cazul extracţiilor dentare. Efectul vasoconstrictor local al adrenalinei este avanajos şi
în cazul asocierii acesteia la anestezice locale, întrucât creşte durata efectului anestezic şi reduce
sângerarea. Această asociere se utilizează îndeosebi în cazul manevrelor sângerânde din sfera
stomatologică.

47.2.2.2. Vasoconstrictoarele cu acţiune în teritoriul digestiv

Vasoconstrictoarele utilizate în tratamentul hemoragiilor digestive superioare produc scăderea

fluxul sanguin predominent la nivelul tubului digestiv, ca urmare a efectului vasoconstrictor de tip
musculotrop.
Vasopresina (hormonul antidiuretic) şi felipresina (analog sintetic al acesteia), produc
vasoconstricţie prin acţiune musculotropă îndeosebi la nivelul vaselor tubului digestiv, fiind utile
pentru combaterea sângerărilor digestive prin varice esofagiene sau de alte cauze.

4
 Terlipresina (glypressin), compus care eliberează lent vasopresină, are aceleaşi indicaţii şi este
mai bine suportată.

47.2.2.3. Vasoconstrictoarele cu acţiune în teritoriul carotidian

Vasoconstrictoarele cu acţiune în teritoriul carotidian (ergotamină şi substanţe înrudite; triptani;

metisergidă şi alte antiserotoninergice) sunt utile, alături de alte categorii de medicamente, în
tratamentul migrenei.
Ergotamina, alcaloid din secara cornută (ergot) se comportă ca agonist α adrenergic şi ca
agonist parţial sau antagonist faţă de unii receptori serotoninergici şi dopaminergici. Eficacitatea sa în
migrenă s-ar datora blocării eliberării de neuropeptide, fapt ce ar determina inhibarea inflamaţiei
neurogene. Se utilizează ca tartrat de ergotamină, în tratamentul crizei de migrenă şi al altor forme
de cefalee vasculară. Se poate asocia cu cafeină, care favorizează absorbţia ergotaminei – exemplu
preparatul tipizat cofedol, care asociază 1 mg ergotamină cu 100 mg cofeină. Asocierea cu un
antivomitiv (metoclopramid) sau cu un antihistaminic, poate fi de asemenea utilă.
Dihidroergotamina are efect predominent venoconstrictor, efectul vasoconstrictor pe artere
fiind relativ slab. Are durată de acţiune mai mare decât ergotamina şi triptanii, ceea ce face să fie
indicată în tratamentul cronic. Se poate utiliza şi în tratamentul crizelor rebele de migrenă.
Metisergida, compus de sinteză înrudit cu alcaloizii din secara cornută, se comportă ca
antiserotoninic (agonist parţial), asociind efecte α adrenergice şi dopaminergice. Se indică în
tratamentul de fond al migrenei (profilaxia crizelor), în cure cu durată limitată la 3-6 luni. Produce
reacţii adverse importante – manifestări digestive; tulburări ischemice periferice şi miocardice; fibroză
retroperitoneală şi endocardică cu consecinţe severe.
Metilergonovina, metabolit al metisegidei, acţionează ca agonist pe receptorii 5HT1D din
aferenţele trigemino-vasculare, reducând activitatea fibrelor pentru durere. Este indicată în forme
rezistente de migrenă şi în alte forme de cefalee.
Sumatriptanul (imigran) are afinitate selectivă faţă de receptorii serotoninergici 5HT1B,
5HT1D, producând vasoconstricţie pe arterele cerebrale şi meningeale, precum şi scăderea eliberării
neuropeptidelor implicate în inflamaţia aseptică neurovasculară. Se foloseşte ca tratament al crizelor de
migrenă în doze de 25 mg – 50 mg o dată; se repetă dacă este cazul la interval de 2 ore până la o doză
de cel mult 100 mg. Principalul risc în utilizarea sumatriptanului este spasmul coronarian (atribuit
stimulării receptorilor 5HT1B), boala coronariană constituind contraindicaţie. Nu se poate asocia cu
derivaţii de ergot întrucât există risc de accidente ischemice coronariene. Se recomandă ca intervalul
dintre cele 2 tipuri de medicamente să fie de minim 24 de ore. Asocierea cu antidepresive care inhibă
recaptarea serotoninei impune prudenţă.

5
 48. Diureticele

Medicamentele diuretice sunt substanţe capabile să crească formarea urinii mărind în

acest fel diureza.

48.1. Principalele procese implicate în formarea urinei

Unitatea morfofuncţională a rinichiului responsabilă pentru procesul de formare a

urinii este nefronul situat în cea mai mare parte a sa în corticala rinichiului cu excepţia ansei
Henle şi tubului colector care trec din corticală în medulara renală, ceea ce are implicaţii
asupra funcţionalităţii acestei structuri. Formarea urinii debutează prin procesul de filtrare
glomerulară în urma căruia ia naştere urina primară în capsula Bowman. Se apreciază că urina
primară are aproximativ compoziţia plasmei deproteinizate şi că filtrează glomerular circa
180 l de urină primară în 24 de ore. În continuare urina primară este supusă unui foarte intens
proces de reabsorbţie tubulară, în special a sodiului şi apei, astfel încât, în final, diureza este
în jur de 1,5 l pe 24 de ore. Deci se reabsoarbe tubular aproximativ 99% din urina primară
filtrată glomerular. La definitivarea urinii participă de asemenea procese de secreţie tubulară.
Reabsorbţia tubulară constă în principiu în trecerea ionilor de Na+ şi a apei din
lumenul tubular în lichidul interstiţial peritubular. Această reabsorbţie se face de-a lungul
nefronului prin mai multe mecanisme diferite din punct de vedere al localizării, al modului de
funcţionare şi al sensibilităţii la medicamente. Există mecanisme pasive şi mecanisme active.
Unele din aceste mecanisme sunt de tip simport, presupunând trecerea unor perechi de ioni.
Altele sunt de tip antiport, presupunând schimburi ionice. În principiu, reabsorbţia ionilor de
Na+ se face în 2 etape. Într-o primă etapă ionii de Na+ traversează membrana luminală a
celulei tubulare trecând din lumenul tubular în citoplasma celulei tubulare. În cea de-a doua
etapă ionii de Na+ traversează membrana bazală a celulei tubulare trecând din citoplasma
acesteia în lichidul interstiţial peritubular. Există şi posibilitatea reabsorbţiei prin spaţiul
intercelular (paracelular).
Cea de-a doua etapă, de traversare a membranei bazale a celulei tubulare de către ionii
de Na+, este realizată de Na+/K+ATP-aza membranară sau pompa de Na+/K+ care în mod
normal scoate ionii de Na+ din celulă. Această pompă ionică este foarte activă pe toată
lungimea tubului renal şi poate fi inhibată prin digitalice. În anumite condiţii experimentale
digitalicele cresc diureza prin acest mecanism. De asemenea, activitatea Na+/K+ATP-azei
membranare crează un gradient electrochimic transmembranar pentru sodiu care constituie
sursa de energie pentru multe mecanisme de transport activ secundar, fie mecanisme simport,
în cadrul cărora sodiul este transportat intracelular împreună cu alte componente, fie
mecanisme antiport, în cadrul cărora sodiul este transportat intracelular prin schimb cu alte
componente.
Prima etapă, de traversare a membranei luminale a celulei tubulare de către ionii de
Na+, se face prin mai multe mecanisme.
Procesul de reabsorbţie a ionilor de Na+ debutează la nivelul tubului contort
proximal unde se reabsorb aproximativ 66% din totalitatea ionilor de Na+ reabsorbiţi tubular.
La acest nivel ionii de Na+ se reabsorb în principal pasiv sub influenţa gradientului
electrochimic transmembranar. Ionii de Na+ astfel reabsorbiţi atrag echivalentul electrochimic
de Cl-, iar NaCl atrage echivalentul osmotic de apă. Aceasta face ca la nivelul tubului contort
proximal să existe o reabsorbţie izoosmotică a sării şi apei. Urina care ajunge la debutul ansei
Henle descendente este mult mai puţină din punct de vedere cantitativ, dar are aceeaşi
osmolaritate cu urina din capsula Bowman. Alte procese prin care se reabsorb ionii de Na+ la
nivelul tubului contort proximal sunt prin schimb cu ionii de H+ şi prin mecanisme simport
cuplaţi cu anioni organici, cu glucoză, sau cu anioni fosfat. Ionii de hidrogen eliberaţi în
lumenul tubular prin schimb cu ioni de sodiu reacţionează cu ionii bicarbonat (HCO3-) şi
formează acid carbonic (H2CO3). Acidul carbonic, sub influenţa anhidrazei carbonice,
disociază în bioxid de carbon (CO2) şi apă (H2O). CO2 difuzează cu uşurinţă prin membrana
luminală a celulei tubulare, iar în citoplasma celulei, sub influenţa anhidrazei carbonice, se
combină cu H2O şi formează H2CO3 care disociază în H+ şi HCO3-. H+ este eliminat în
lumenul tubular prin schimb cu ioni de Na+ iar HCO3- este eliminat prin membrana bazală în
lichidul interstiţial printr-un mecanism simport înpreună cu ionii de sodiu. În acest fel la
nivelul tubului contort proximal se reabsorb peste 85% din ionii de bicarbonat reabsorbiţi
tubular. Nu în ultimul rând, în porţiunea medie a tubului contort proximal au loc importante
procese de secreţie tubulară care implică mai multe sisteme de transport (transportori) pentru
acizi organici şi pentru baze organice şi care interesează printre altele acidul uric şi
majoritatea medicamentelor diuretice.
Un al doilea proces intens de reabsorbţie a ionilor de Na+ are loc la nivelul porţiunii
îngroşate a ansei Henlse ascendente unde se reabsorb aproximativ 25% din totalitatea
ionilor de sodiu reabsorbiţi tubular. La acest nivel ionii de Na+ se reabsorb printr-un
mecanism simport care presupune reabsorbţia a grupe de câte patru ioni, un ion de Na+, un
ion de K+ şi 2 ioni de Cl-. Epiteliul porţiunii îngroşate a ansei Henle ascendente este însă
impermeabil pentru apă, astfel încât, la acest nivel, are loc o reabsorbţie a sării fără apă. Sarea
trece din lumenul ansei Henle ascendente în medulara renală unde realizează un mediu
hiperosmolar. Epiteliul ansei Henle descendente este permeabil pentru apă, fără să fie
permeabil pentru sare, ceea ce face ca apa să migreze din ansa Henle descendentă în medulara
renală. Aceasta face ca pe parcursul ansei Henle descendente concentraţia urinii să crească
spre vârful ansei, iar pe parcusrul ansei Henle ascendente concentraţia urinii să scadă spre
baza ansei. La vârful ansei Henle concentraţia urinii este mai mare decât în capsula Bowman,
motiv pentru care acest segment se mai numeşte şi segment de concentrare a urinii, iar la baza
ansei Henle ascedente concentraţia urinii este mai mică decât în capsula Bowman, motiv
pentru care această porţiune se mai numeşte şi segment de diluare sau de diluţie a urinii. Pe
de altă parte, permeabilitatea pentru K+ a membranei luminale a celulei tubulare din porţiunea
îngroşată a ansei Henle ascendente este mai mare decât a membranei bazale a acestei celule.
Aceasta crează o diferenţă de potenţial electric de cca. 10 mV între polul luminal şi polul
bazal al celulei tubulare cu polul bazal al celulei negativ. Această diferenţă de potenţial
generează o migrare prin spaţiile intercelulare (paracelulare) a ionoilor de Ca2+ şi Mg2+
dinspre lumenul tubular către lichidul interstiţial peritubular. În acest fel, la nivelul porţiunii
îngroşate a ansei Henle ascendente are loc şi o reabsorbţie a ionilor de calciu şi magneziu.
În porţiunea sa terminală ansa Henle ajunge să străbată spaţiul dintre arteriola aferentă
şi arterioala eferentă de la nivelul glomerulului renal şi face joncţiune cu arteriola aferentă. La
nivelul acestei joncţiuni există o zonă îngroşată, numită macula densa, capabilă să sesizeze
concentraţia sodiului în lumenul ansei Henle. Când concentraţia sodiului în lumenul ansei
Henle este prea mare, se eliberează adenozină care, prin intermediul receptorilor adenozinici
de tip A1, determină vasoconstricţia arteriolei aferente şi scăderea filtrării glomerulare în
cadrul unui mecanism de feedback care evită pierderile excesive de sodiu.
La nivelul tubului contort distal are loc de asemenea o reabsorbţie a sării fără apă,
epiteliul tubului contort distal fiind impermeabil pentru apă. Reabsorbţia la acest nivel este
însă produsă printr-un mecanism simport care transportă un ion de Na+ împreună cu un ion de
Cl-, diferit de mecanismul responsabil de reabsorbţia sării fără apă de la nivelul ansei Henle.
Pe de altă parte, permeabilitatea pentru K+ a membranei luminale a celulei tubulare de la
nivelul tubului contort diatal nu este aşa de mare ca la nivelul ansei Henle, nu mai este
generată o diferenţă de potenţial electric între polul luminal şi polul bazal al celulei tubulare
şi nu mai are loc o reabsorbţie a ionilor de Ca2+ şi Mg2+.
Ultima porţiune a tubului contort distal şi tubul colector conţin celule principlale
care, la polul apical, au o categorie aparte de canale de sodiu, numite canale de sodiu amilorid
sensibile. Influxul ionilor de sodiu prin aceste canale ionice generează un potenţial electric
transmembranar de asemenea natură încât are loc atât un eflux de K+ cât şi un eflux de H+. În
acest fel are loc atât un schimb de ioni Na+/K+ cât şi un schimb de ioni Na+/H+. Schimburile
Na+/K+ şi Na+/H+ sunt cu atât mai intense cu cât concentraţia ionilor de sodiu este mai mare în
lumenul tubular. De asemenea, aceste schimburi ionice sunt accelerate de aldosteron care,
prin intermediul receptorilor pentru mineralocorticoizi, care sunt receptori de tip nuclear,
generează sinteza unor proteine speciale, numite proteine induse de aldosteron (aldosteron
induced proteins, AIP) responsabile de accelerarea acestor schimburi. Ionii de hidrogen pot fi
excretaţi însă la nivelul tubului contort distal şi prin intermediul unei H+ATP-aze (pompe de
hidrogen sau de protoni) care există la membrana apicală a celulelor intercalare de la acest
nivel. Pompa aceasta de protoni este diferită de pompa de protoni de la nivelul celulelor
parietale gastrice. Ionii de H+ expulzaţi prin acest mecanism provin din disocierea acidului
carbonic care se formează intracelular din bioxid de carbon şi apă sub influenţa anhidrazei
carbonice.
În fine, ultima etapă de absorbţie a ionilor de sodiu are loc în porţiunea
intramedulară a tubului colector prin intermediul unor canale de sodiu situate în membrana
luminală a celulelor tubulare şi care pot fi inhibate de peptidele natriuretice. Au fost descrise
patru peptide natriuretice, peptida natriuretică atrială (atrial natriuretic peptide, ANP),
peptida natriuretică cerebrală (brain natriuretic peptide, BNP), peptida natriuretică de tip C
(C natriuretic peptide, CNP) şi urodilatina care funcţionează ca autacoid la nivelul rinichiului.
ANP şi BNP sunt produse de cord (ANP de atrii iar BNP de ventriculi) şi acţionează prin
intermediul receptorilor tip A ai peptidelor natriuretice (natriuretic peptide receptors A,
NPRA) producând blocarea canalelor de sodiu din porţiunea intramedulară a tubului colector
(dar posibil şi în alte segmnente ale nefronului) iar CNP este produs de sistemul nervos
central şi acţionează prin intermediul receptorilor de tip B ai peptidelor natriuretice
(natriuretic peptide receptors B, NPRB) producând vasodilataţie.
În porţiunea medulară a tubului colector există o importantă diferenţă de osmolaritate
între lumenul tubului colector şi medulara renală hiperosmolară ca urmare a activităţii ansei
Henle. Aceasta determină o reabsorbţie a apei fără sare care are drept consecinţă
definitivarea compoziţiei urinii finale. Permeabilitatea epiteliului tubului colector pentru apă
este controlată de hormonul antidiuretic (ADH) numit şi vasopresină. Lipsa acestui hormon
determină eliminarea unor cantităţi foarte mari de urină apoasă, hipoosmolară, în cadrul bolii
numită diabet insipid. În principiu, epiteliul tubului colector este impermeabil pentru apă în
lipsa vasopresinei. Acest hormon, prin intermediul unor receptori pentru vasopresină de tip 2,
notaţi V2, favorizează transportul unor vezicule care conţin canale pentru apă (water channel-
containing vesicles, WCV) către membrana celulelor tubulare şi înglobarea acestor canale
pentru apă (aquaporine de tip 2) în membranele celulare. În plus de aceasta, vasopresina
creşte activitatea unui transportor de uree reglat de vasopresină (vasopresin regulated ureea
transporter, VRUT) ceea ce poate avea drept consecintă o creştere cu până la 400 % a
concentraţiei ureei în medulara renală, accentuând în acest fel diferenţa de osmolaritate dintre
medulara renală şi lumenul tubului colector. Prin intermediul receptorilor V1a vasopresina
produce vasoconstricţie, iar prin intermediul receptorilor V1b alte efecte.

48.2. Principalele mecanisme implicate în producerea efectului

diuretic

În principiu este posibilă creşterea procesului de formare a urinii prin 2 mecanisme –

fie prin creşterea filtrării glomerulare, fie prin scăderea reabsorbţiei tubulare. Având în vedere
că se reabsoarbe tubular aproximativ 99% din urina primară, rezultă că medicamentele care
cresc filtrarea glomerulară au un efect diuretic mult mai slab decât medicamentele care inhibă
reabsorbţia tubulară. Pe de altă parte, creşterea filtrării glomerulare determină, în principal, o
diureză apoasă, pe câtă vreme inhibarea reabsorbţiei tubulare a sării determină creşterea
eliminării urinare atât a apei cât şi a sării. Medicamentele diuretice care cresc eliminarea de
apă şi sare sunt uneori numite diuretice saluretice, iar medicamentele care cresc eliminarea
apei fără să crească eliminarea sării sunt numite uneori diuretice aquaretice.
Creşterea filtrării glomerulare este posibilă în principal prin ingestia unor cantităţi
mari de apă sau prin administrarea de medicamente vasodilatatoare. Ingestia de apă determină
o creştere modestă a diurezei cu eliminarea unei urini apoase. Aceasta este uneori utilă
terapeutic, spre exemplu în anumite infecţii urinare, în calculoze renale, sau pentru a preveni
precipitarea la nivelul tubilor renali a unor medicamente mai puţin hidrosolubile (de exemplu
sulfamide). Se poate administra apă ca atare sau sub forma diferitelor aşa-zise ceaiuri
diuretice (spre exemplu ceai din mătase de porumb, ceai din cozi de cireşe, etc.). În ceea ce
priveşte creşterea filtrării glomerulare cu medicamente vasodilatatoare aceasta are drept
rezultat o creştere modestă a diurezei. Cel mai adesea medicamentele vasodilatatoare se
administrează pentru alte indicaţii, dar se obţine şi un efect diuretic asociat efectului
vasodilatator. Aceste medicamente nu sunt folosite în scop pur diuretic şi nici nu sunt incluse
în mod obişnuit în grupa medicamentelor diuretice. Astfel, pot creşte diureza unele
antihipertensive vasodilatatoare, unele medicamente utilizate în tratamentul unor boli
vasculo-spastice, teofilina, cafeina, etc. Teofilina şi cafeina ocupă însă un loc aparte deoarece
sunt slabe blocante ale receptorilor adenozinici şi prin aceasta importanţa lor diuretică este
diferită (a se vedea mai jos).
Medicamentele diuretice care influenţează reabsorbţia tubulară a sodiului
acţionează prin inhibarea diferitelor procese de reabsorbţie a ionilor de Na+ din lumenul
tubular în citoplasma celulei tubulare. În principiu efectul acestor diuretice este cu atât mai
intens cu cât acţionează mai precoce pe traiectul tubului renal, având în vedere că procesul de
reabsorbţie tubulară este mult mai intens la debutul tubului renal şi mult mai puţin intens spre
sfârşitul acestuia (sodiul se reabsoarbe 66% în tubul contort proximal, 25% în segmentul
ascendent al ansei Henle).
O primă grupă din aceste medicamente inhibă procesul simport de reabsorbţie a
grupelor de 4 ioni formate din un ion de Na+, un ion de K+ şi doi ioni de Cl-, care
funcţionează pe parcursul porţiuni îngroşate a ansei Henle ascendente. La acest nivel se
reabsorb aproximativ 25% din totalul ionilor de sodiu reabsorbiţi tubular astfel încât aceste
medicamente au un efect diuretic foarte intens. Ele cresc foarte mult eliminarea urinară de
sare şi apă, precum şi eliminarea de calciu şi magneziu. De asemenea, aceste diuretice scad
osmolaritatea medularei renale inhibând în acest fel procesul de concentrare a urinii ceea ce
generează o urină hipoosmolară. Deoarece acţionează la nivelul ansei Henle ascendente ele
mai sunt numite şi diuretice de ansă.
O a doua grupă de medicamente diuretice, numite diuretice tiazidice, inhibă
mecanismul simport de transport al unui ion de Na+ cuplat cu un ion de Cl- de la nivelul
tubului contort distal. Împiedicând reabsorbţia sării, tiazidele determină de asemenea o
creştere a eliminării urinare de sare şi apă, dar efectul tiazidelor este mai mic decât efectul
diureticelor de ansă deoarece ele acţionează mai tardiv de-a lungul nefronului. Până să apuce
să acţioneze tiazidele s-au reabsorbit deja aproximativ 90% din ionii de sodiu. În fine
diureticele tiazidice inhibă procesul de diluare a urinii astfel încât, spre deosebire de
diureticele de ansă, ele determină o diureză cu urină hiperosmolară.
Ambele tipuri de diuretice, şi diureticele de ansă şi diureticele tiazidice, cresc
concentraţia ionilor de sodiu în lumenul tubului contort distal şi tubului colector ceea ce
accelerează schimburile Na+/K+ şi Na+/H+. Aceasta determină o creştere a eliminării urinare a
ionilor de K+ şi a ionilor de H+, creşterea eliminării urinare a ionilor de H+ având drept
consecinţă acidifierea urinii.
Există şi unele diuretice care inhibă schimburile Na+/K+. Acestea sunt numite de
obicei diuretice antialdosteronice. Unele din aceste diuretice blochează receptorii pentru
aldosteron, cum este spironolactona, altele acţionează invers aldosteronului, cum sunt
triamterenul şi amiloridul. În ambele cazuri este inhibată reabsorbţia tubulară a sodiului şi
este scăzută eliminarea urinară a potasiului. Scăderea reabsorbţiei tubulare a sodiului are
drept consecinţă creşterea diurezei. Efectul diuretic al acestor medicamente este însă slab
deoarece la nivelul tubului contort distal, unde acţionează ele, se reabsorb numai aproximativ
5% din ionii de sodiu. Împiedicarea eliminării urinare a potasiului poate determina însă
creşterea cantităţii totale de potasiu din organism.
În afara aldosteronului şi alte substanţe cu rol reglator la nivelul rinichiului pot fi
interferate medicamentos cu consecinţe diuretice. După cum se arăta mai sus, la nivelul zonei
numită macula densa există un sistem de feedback în cadrul căruia rinichiul, prin intermediul
adenozinei, produce vasoconstricţia arteriolei aferente şi scăderea filtrării glomerulare atunci
când creşte excesiv concentraţia ionilor de sodiu în porţiunea terminală a ansei Henle
ascendente. Blocarea receptorilor adenozinici de tip A1 de la acest nivel are astfel
consecinţe diuretice. O altă substanţă cu rol reglator la nivelul rinichiului care poate fi
interferată medicamentos este desigur vasopresina. Blocarea receptorilor vasopresinergici
de tip V2 împiedică reabsorbţia apei fără sare la nivelul porţiunii medulare a tubului colector
şi produce o diureză apoasă săracă în săruri minerale şi există astăzi substanţe autorizate ca
medicamente în acest sens. Există şi reproduceri la scară industrială ale unor peptide
natriuretice autorizate ca medicamente diuretice.
Cele mai vechi medicamente care interferă cu substanţe chimice endogene implicate
în procesul de formare a urinii sunt însă medicamentele care inhibă anhidraza carbonică.
Inhibitoarele anhidrazei carbonice inhibă, în primul rând, reabsorbţia ionilor bicarbonat
(HCO3-) la nivelul tubului contort proximal şi, în mai mică măsură şi excreţia ionilor de H+ la
nivelul tubului contort distal şi, prin aceasta, reabsorbţia ionilor de sodiu. Deşi inhibă
reabsorbţia ionilor de sodiu la nivelul tubului proximal, unde are loc cel mai intens proces de
reabsorbţie a ionilor de sodiu, efectul diuretic al inhibitorilor anhidrazei carbonice este slab.
Aceasta probabil datorită faptului că alte mecanisme de reabsorbţie a sodiului sunt mult
intense decât cel cuplat cu ionii bicarbonat iar, pe de altă parte, deoarece ansa Henle
ascendentă reuşeşte să compenseze eventualele pierderi de reabsorbţie a sodiului la nivelul
tubului contort proximal. Scăderea reabsorbţiei ionilor bicarbonat şi a excreţiei ionilor de
hidrogen are drept consecinţă, însă, alcalinizarea urinii.
În fine, o ultimă modalitate prin care pot acţiona diureticele este prin mecanism
osmotic. Unele substanţe hiperosmolare, cum ar fi spre exemplu manitolul, filtrează
glomerular, nu se reabsorb tubular şi se elimină ca atare prin urină împreună cu echivalentul
lor osmotic de apă. Probabil că efectul lor osmotic se exercită pe tot traiectul nefronului dar
este de aşteptat să devină foarte intens la sfârşitul tubului contort proximal unde s-a încheiat
procesul de reabsorbţie izoosmotică a sării şi apei, proces care nu a implicat însă şi manitolul.
Practic concentraţia manitolului creşte progresiv pe parcursul tubului contort proximal şi,
odată cu creşterea concentraţiei, creşte şi presiunea sa osmotică, ceea ce reţine apa în lumenul
tubular. La nivelul porţiunii intramedulare a tubului colector, manitolul poate să atenueze
diferenţele de osmolaritate între lumenul tubului colector şi medulara renală diminuând în
acest fel reabsorbţia apei fără sare.

48.3. Influenţarea homeostaziei hidroelectroliticie şi acidobazice prin

diuretice

Prin mecanismul lor de acţiune diureticele intervin în mod activ asupra echilibrului
hidroelectrolitic şi, în oarecare măsură, şi acidobazic al organismului, consecinţele fiind
variabile în funcţie de condiţiile patologice în care se administrează şi de alte variabile.
În ceea ce priveşte echilibrul hidric medicamentele diuretice determină întotdeauna
creşterea, mai mare sau mai mică, a cantităţii de apă eliminată din organism. Aceasta are
drept consecinţă creşterea osmolarităţii sângelui, iar creşterea presiunii osmotice a sângelui
determină o migrare a apei dinspre ţesuturi către patul vascular, fenomen extrem de favorabil
în rezorbţia edemelor. Tratamentul edemelor reprezintă una din cele mai importante indicaţii
ale medicaţiei diuretice. Practic, diureticele sunt indicate în tratamentul tuturor formelor de
edem - edeme cardiace, hepatice sau renale - cu excepţia edemului inflamator. De asemenea,
creşterea eliminării urinare a apei poate determina scăderea volemiei şi eventual a tensiunii
arteriale. Scăderea tensiunii arteriale prin scăderea volemiei este evidentă în cazul diureticelor
cu efect rapid şi intens şi este utilă pentru tratamentul urgenţelor hipertensive. Această
scădere bruscă a tensiunii arteriale produsă de diureticele cu efect rapid şi intens poate fi însă,
uneori, neplăcut resimţită de bolnav sub forma unor stări de leşin sau neputere. Scăderea
bruscă a volemiei şi, implicit, a presiunii hidrostatice a sângelui, asociată creşterii presiunii
coloidosmotice a sângelui, face din diureticele cu efect rapid şi intens medicamente foarte
eficace în tratamentul edemului pulmonar acut. De asemenea, scăderea volemiei produsă de
medicamentele diuretice scade întoarcerea venoasă a sângelui la inimă ceea ce uşurează
munca inimii, fenomen foarte util la bolnavii cu insuficienţă cardiacă, mai ales în diminuarea
dispneei caracteristice acestor bolnavi. Insuficienţa cardiacă reprezintă, alături de edeme şi
hipertensiunea arterială, o altă indicaţie majoră a medicamentelor diuretice. Pe de altă parte
însă, hemoconcentraţia, produsă de diuretice administrate în doze mari şi, eventual, pe
perioade lungi de timp, poate favoriza trombozele vasculare. În situaţii extreme,
administrarea unor doze excesive de diuretice poate produce stări de deshidratare care pot
merge până la fenomene de letargie cu dispariţia turgorului tegumentar.
Referitor la echilibrul electrolitic, cel mai frecvent implicaţi sunt ionii de sodiu şi,
mai ales, de potasiu. Practic, toate diureticele cresc eliminarea urinară a sodiului. Acesta este
un fenomen util la bolnavii cu edeme, la bolnavii cu insuficienţă cardiacă şi la bolnavii cu
hipertensiune arterială. Sodiul este indiscutabil important în patogenia hipertensiunii arteriale,
având în vedere că, practic întotdeuna, scăderea cantităţii de sodiu din organism determină
scăderea valorilor tensiunii arteriale. Probabil că efectul antihipertensiv pe termen lung al
diureticelor se datorează, în primul rând, scăderii cantităţii totale de sodiu din organism. În
cazuri extreme însă, se poate ajunge la fenomene de pierderi acute sau cronice de sodiu.
Pierderea acută de sodiu poate apărea în urma unei salureze abundente, provocată de diuretice
cu acţiune intensă la bolnavii cu regim hiposodat. Ea se caracterizează prin somnolenţă, chiar
letargie, hipotensiune arterială, turgor scăzut, natremie normală, uneori valori crescute ale
ureei şi creatininei serice. Pierderea cronică de sodiu apare prin tratament diuretic prelungit la
bolnavii cu dietă restrictivă. Ea se manifestă prin somnolenţă şi hipotensiune arterială iar
natremia este scăzută. Pentru corectare în ambele cazuri este necesară liberalizarea dietei, la
nevoie suplimentarea clorurii de sodiu.
În ceea ce priveşte potasiul, unele diuretice, cum sunt diureticele de ansă şi tiazidele,
cresc eliminarea urinară a potasiului ceea ce poate avea drept conscinţă producerea de
hipopotasemie (hipokaliemie). Ea se manifestă prin slăbiciune musculară, parestezii,
hiporeflexie, somnolenţă, anorexie, greaţă, constipaţie, modificări electrocardiografice relativ
caracteristice (subdenivelare de segment ST, unde T aplatizate sau inversate, eventual apariţia
de unde U) şi chiar aritmii ectopice. Hipokaliemia este mai frecventă şi mai gravă în cazul
diureticelor de ansă, care au un efect mai intens, decât în cazul tiazidelor, care au un efect
moderat, şi este mai frecventă la debutul tratamentului când efectul diuretic este în general
mai intens. De asemenea, poate fi agravată de diverse patologii asociate cum ar fi, de pildă,
diareea care determină şi ea pierderi de potasiu din organism. Tratamentul constă în
suplimentarea aportului în potasiu. Se poate recomanda iniţial creşterea aportului alimentar
prin consumul de alimente vegetale care sunt, în general, bogate în potasiu, administrarea de
clorură de potasiu sub formă de aliment ca aşa-numita „sare fără sodiu”, sau clorură de
potasiu ca medicament, spre exemplu sub formă de comprimate (este preferabil să fie
dizolvate în apă înainte de administrare pentru a nu irita mucoasa gastrică). În cazul unui
tratament discontinuu cu diuretice este probabil de dorit să se administreze clorura de potasiu
în zilele în care nu se administrează diureticul pentru a favoriza reţinerea ei în organism.
Există însă şi unele diuretice care împiedică eliminarea potasiului din organism aşa cum sunt
diureticele antialdosteronice. Aceste diuretice pot determina fenomene de hiperpotasemie.
Riscul este mare la bolnavii care asociază mai multe diuretice antialdosteronice, dacă
diureticele antialdosteronice se asociază cu clorură de potasiu şi la bolnavii cu insuficienţă
renală. Hiperpotasemia se poate manifesta prin stare de slăbiciune musculară, parestezii,
hiporeflexie, hipotensiune arterială, modificări electrocardiografice caracteristice (unde P
joase, complexe QRS lărgite, unde T înalte), bradicardie, în cazuri severe chiar fibrilaţie
ventriculară şi oprirea cordului. Tratamentul constă în administrarea de perfuzii cu bicarbonat
de sodiu, glucoză (asociată cu insulină pentru a nu creşte glicemia) şi gluconat de calciu,
substanţe care probabil favorizează pătrunderea potasiului în interiorul celulelor. La nevoie se
poate recurge la hemodializă.
Alţi electroliţi sunt influenţaţi variabil de diuretice. Excreţia urinară a calciului este
crescută de către diureticele de ansă, putând fi cauză de fenomene de hipocalcemie, dar este
scăzută de diureticele tiazidice. Clorul este, de regulă, scăzut în organism de diuretice.
Excreţia clorului este, în general, crescută de diuretice, apreciindu-se că, de regulă, cantitatea
de clor eliminată urinar este egală suma cantităţilor de sodiu şi potasiu eliminate, dacă aceste
cantităţi se exprimă în miliechivalenţi.
Diureticele sunt, de asemenea, în măsură să influenţeze echilibrul acido-bazic prin
influenţarea excreţiei ionilor de hidrogen şi de bicarbonat. Diureticele de ansă, prin
accelerarea schimburilor Na+/H+ la nivelul tubului contort distal şi tubului colector, cresc
eliminarea urinară a ionilor de hidrogen acidifiind urina, ceea ce, în cazuri extreme, poate
conduce la stări de alcaloză sistemică. De obicei, este o alcaloză hipocloremică asociată cu
hipopotasemie deoarece apare la doze care determină şi creşterea eliminărilor urinare de
potasiu şi clor. Inhibitoarele anhidrazei carbonice, invers, cresc excreţia ionilor de HCO3- şi
scad excreţia urinară a ionilor de H+ producând alcalinizarea urinii, ceea ce, în situaţii
extreme, poate fi cauză de acidoză sistemică.
Dacă se administrează în mod regulat pe intervale relativ lungi de timp efectul
diureticelor de ansă şi al tiazidelor poate diminua sau chiar să dispară. Această autolimitare în
timp a efectului diuretic este datorată creşterii compensatorii a reabsorbţiei tubulare a
sodiului, în bună măsură prin dezvoltarea unui hiperaldosteronism secundar. În aceste
condiţii, efectul diureticelor de ansă şi al tiazidelor creşte considerabil dacă se asociază
diuretice antialdosteronice pentru a combate hiperaldosteronismul secundar. Asocierea
diureticelor de ansă, sau tiazidelor, cu diuretice antialdosteronice, oferă, de asemenea,
avantajul diminuării considerabile a riscurilor legate de dezechilibrele potasiului în organism.
Diureticele de ansă şi tiazidele tind să scadă potasemia pe când diureticele antialdosteronice
tind să o crească compensator. O altă modalitate de evitare a hiperaldosteronismului secundar
este considerată administrarea discontinuă a diureticelor, deşi această măsură este criticată de
unii autori. Se apreciază, în general, că o pauză de 1-2 zile este în măsură să readucă secreţia
de aldosteron la valori normale. În acest sens există numeroase scheme terapeutice de
administrare discontinuă a diureticelor aplicate în funcţie de situaţia clinică. Se pot administra
diureticele, spre exemplu, de 2 ori pe săptămână, o zi da una nu, sau 5 zile pe săptămână cu 2
zile de pauză. Această administrare discontinuă, în special de 2 ori pe săptămână, oferă, în
plus, şi o creştere a aderenţei bolnavului la tratament prin comoditatea administrării, ceea ce
poate fi extrem de util în unele boli care necesită tratamente de foarte lungă durată, cum este,
spre exemplu, hipertensiunea arterială.

48.4. Elemente de farmacocinetică generală a diureticelor

Din punct de vedere farmacocinetic medicamentele diuretice de obicei se absorb bine

din tubul digestiv, cu excepţia diureticelor osmotice. Se elimină din organism pe cale urinară
astfel încât pot realiza concentraţii active în lumenul tubului renal şi astfel să acţioneze asupra
polului luminal al celulei tubulare. Eliminarea urinară a diureticelor se face în mai mare
măsură prin secreţie tubulară, la nivelul porţiunii mijlocii a tubului contort proximal, decât
prin filtrare glomerulară. În procesul lor de secreţie tubulară diureticele pot intra în competiţie
cu acidul uric, ceea ce face ca unele din aceste medicamente să crească uricemia. Pe de altă
parte, probenecidul, medicament care inhibă activitatea transportorilor de acizi organici, poate
scădea eficacitatea diureticelor prin scăderea concentrării lor la locul de acţiune în lumenul
tubular (cu excepţia diureticelor antialdosteronice care ajung la nivelul receptorilor situaţi în
citoplasma celulelor prin membrana bazală a acestor celule). Timpul de înjumătăţire este
variabil de la un medicament la altul dar, de obicei, insuficienţa renală îngreunează eliminarea
acestor medicamente din organism.

48.5. Diureticele de ansă

 Diureticele de ansă sunt medicamente care inhibă reabsorbţia sării fără apă la nivelul
porţiuni îngroşate a ansei Henle ascendente inhibând mecanismul de transport al grupelor de
4 ioni Na+K+/2Cl-. Medicamentul prototip al acestei grupe este furosemidul.
Furosemidul este un diuretic al cărui efect este foarte intens, se produce cu o latenţă
scurtă şi este de durată scurtă. Urina eliminată sub efectul acestui medicament este hipotonă,
bogată în sodiu, potasiu, clor şi calciu, iar pH-ul urinar este acid. O doză obişnuită de
furosemid de 40 mg administrată pe cale orală, la un bolnav hidratat normal, poate creşte de
5 ori volumul urinar şi cantitatea ionilor de sodiu şi clor eliminaţi prin urină în decurs de 4
ore. În prezenţa edemelor diureza poate creşte până la 10 l pe 24 de ore, uneori chiar mai
mult. Efectul creşte cu doza după o relaţie doză/efect al cărei grafic are o pantă abruptă, şi pe
un interval foarte larg de doze. Practic furosemidul se poate administra în doze cuprinse între
20 mg şi 2 g pe 24 de ore, dozele mari fiind utilizate, desigur, numai în cazurile care răspund
foarte greu la medicament, altfel putând produce grave dezechilibre hidroelectrolitice şi chiar
colaps. Efectul medicamentului începe la 20-60 de minute după administrarea orală şi la 3-15
minute după administrarea intravenoasă, este maxim după 2-3 ore în cazul administrării orale
şi după 15-30 de minute în cazul administrării intravenoase şi durează aproximativ 4-6 ore
după administrarea orală şi 2-5 ore după administrarea intravenoasă. Efectul diuretic al
furosemidului se menţine şi în stadii avansate de insuficienţă renală, apreciindu-se că acesta
este încă prezent la bolnavii al căror clearance al creatininei endogene este de 10 ml/min.
Este posibil ca această eficacitate mare pe care o are furosemidul la bolnavii cu insuficienţă
renală avansată să fie corelată cu faptul că medicamentul creşte fluxul plasmatic renal. Nu se
cunoaşte exact mecanismul prin care se produce acest fenomen dar el pare să implice unele
prostaglandine şi are o oarecare importanţă în producerea efectului diuretic în ansamblul său.
Astfel medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, care inhibă sinteza de prostaglandine,
scad uşor efectul diuretic al furosemidului.
Efectul diuretic foarte intens şi foarte rapid al furosemidului administrat intravenos
face ca medicamentul să scadă brusc volemia şi tensiunea arterială ceea ce permite utilizarea
medicamentului pentru tratamentul urgenţelor hipertensive. Furosemidul administrat
intravenos este unul din medicamentele de primă alegere pentru tratamentul crizei
hipertensive. De asemenea, efectul său rapid şi intens permite utilizarea furosemidului
administrat intravenos pentru tratamentul edemului pulmonar acut. În această condiţie
patologică, medicamentul determină brusc scăderea presiunii hidrostatice în capilarele
pulmonare şi creşterea presiunii coloid osmotice a sângelui prin hemoconcentraţie, ceea ce are
drept consecinţă rezorbţia revărsatului alveolar caracteristic edemului pulmonar acut. Este
posibil ca la eficacitatea furosemidului în edemul pulmonar acut să intervină şi un proces de
venodilataţie sistemică. Se apreciază uneori că furosemidul este mai eficace decât digoxina
administrată intravenos în tratamentul edemului pulmonar acut. Cele două medicamente se
pot asocia însă în tratamentul edemului pulmonar acut (dar nu în aceeaşi seringă), dacă nu
există contraargumente pentru digoxină (spre exemplu, edemul pulmonar acut la bolnavii cu
stenoză mitrală nu răspunde, practic, la digoxină, ci numai la furosemid).
Administrat pe cale orală, efectul furosemidului este mai puţin brutal. Totuşi, uneori
poate produce scăderi uşoare ale tensiunii arteriale resimţite de bolnav sub forma unor stări de
leşin sau de neputere care uneori apar după fiecare doză în cursul unui tratament cronic. Şi în
cazul administrării orale furosemidul determină însă o scădere a tensiunii arteriale dar aceasta
se instalează lent, după 2-4 săptămâni de tratament, şi este probabil datorată, în principal,
scăderii cantităţii de sodiu din organism. Aceasta face ca furosemidul administrat pe cale
orală să fie unul din medicamentele antihipertensive de primă alegere pentru tratamentul
cronic al hipertensiunii arteriale. Se poate administra singur, ca tratament de primă intenţie, în
formele uşoare de hipertensiune arterială, sau în diverse asociaţii antihipertensive, în formele
moderate şi severe de boală. De asemenea, furosemidul este indicat în tratamentul tuturor
formelor de edem, cu excepţia edemului inflamator. Este util în tratamentul edemelor
cardiace, hepatice sau renale. La bolnavii renali se poate utiliza chiar în stadii avansate de
insuficienţă renală. Bolnavii cu insuficienţă renală necesită uneori doze mari de furosemid
însă, iar în situaţii de insuficienţă renală acută se poate administra chiar în perfuzie
intravenoasă în tentativa de a forţa reluarea diurezei. O altă indicaţie majoră a furosemidului
o reprezintă tratamentul insuficienţei cardiace cronice. În această situaţie acţionează probabil
prin depleţia organismului în sodiu şi scăderea volemiei cu micşorarea întoarcerii venoase
astfel încât scade munca inimii, ameliorând astfel manifestările insuficienţei cardiace, în
special edemele periferice şi dispneea. În fine, furosemidul poate fi util uneori în tratamentul
unor intoxicaţii medicamentoase când, prin creşterea diurezei, poate grăbi eliminarea
toxicului din organism (cu condiţia ca toxicul să se elimine din organism prin excreţie
urinară).
Efectul foarte intens face ca furosemidul, ca de altfel toate diureticele de ansă, să
prezinte un important risc de dezechilibre electrolitice. Hipopotasemia este, de obicei,
frecventă, iar uneori poate fi gravă. La bolnavii cu insuficienţă cardiacă, hipopotasemia poate
agrava o intoxicaţie digitalică (furosemidul nu se administrează în intoxicaţia digitalică).
Frecvent, furosemidul impune suplimentarea aportului alimentar în potasiu, uneori fiind
necesară chiar administrarea de clorură de potasiu ca medicament. La bolnavii în tratament
discontinuu cu furosemid, dacă se impune administrarea de clorură de potasiu, este de
preferat ca aceasta să se administreze în zilele în care nu se administrează furosemid. Este de
preferat măsurarea periodică a potasemiei la bolnavii în tratament cronic cu furosemid. Alte
dezechilibre electrolitice sunt posibile dar apar mult mai rar. Este posibilă, spre exemplu,
scăderea calcemiei şi agravarea unei eventuale tetanii latente. Foarte rar, furosemidul poate
determina, de asemenea, creşterea uricemiei (dar extrem de rar determină gută), sau a
glicemiei. O reacţie adversă caracteristică furosemidului o reprezintă producerea unei
surdităţi trecătoare sau definitive. Aceasta apare însă foarte rar şi numai la doze foarte mari,
de obicei la bolnavii cu insuficienţă renală care, pe de o parte necesită doze mari de
furosemid, pe de altă parte elimină mai greu furosemidul din organism. Totuşi, se impune
prudenţă în asocierea furosemidului cu alte medicamente care pot afecta auzul, cum sunt, spre
exemplu, antibioticele aminoglicozidice.
Furosemidul se utilizează cel mai adesea ca tratament de urgenţă pentru criza
hipertensivă şi pentru edemul pulmonar acut când se administrează pe cale intravenoasă, sau
ca tratament cronic pentru edeme, hipertensiune arterială sau insuficienţă cardiacă. În
tratamentul cronic al edemelor, insuficienţei cardiace sau hipertensiunii arteriale se preferă de
obicei diureticele cu eficacitate moderată, de tipul tiazidelor, care sunt în general mai bine
suportate. Se apelează la furosemid, cel mai adesea, atunci cînd eficacitatea diureticelor cu
activitate moderată nu este suficientă sau când bolnavii prezintă contraindicaţii pentru
diureticele cu eficacitate moderată. Dozele obişnuite de furosemid sunt de 20 mg pentru o
dată pe cale intravenoasă sau 40 mg pentru o dată pe cale orală. La nevoie aceste doze se
cresc însă până la obţinerea răspunsului terapeutic scontat. În cazuri extreme de insuficienţă
renală severă se poate ajunge până la 1-2 g furosemid pe zi administrate în perfuzie
intravenoasă. În principiu, disfuncţiile electrolitice sunt produse de intensitatea diurezei, nu
de mărimea dozei. La doze mari creşte însă semnificativ riscul de surditate. Administrarea
regulată, fără pauze, poate determina diminuarea intensităţii efectului diuretic, în principal
prin dezvoltarea unui hiperaldosteronism secundar. Asocierea de diuretice antialdosteronice
creşte semnificativ efectul diuretic al furosemidului şi micşorează riscul dezechilibrelor
potasiului. Efectul diuretic al furosemidului poate fi crescut şi prin asocierea sa cu diuretice
tiazidice.
Alte diuretice de ansă au efecte foarte asemănătoare furosemidului şi sunt mai puţin
utilizate. Ele diferă de furosemid în special prin potenţă, care poate să varieze foarte mult,
cum este cazul bumetanidului care are o potenţă de 40 de ori mai mare decât a
furosemidului, dar nu prin intensitatea de acţiune. Timpul de înjumătăţire este aproximativ
acelaşi pentru toate diureticele de ansă, de regulă între 0,3 şi 1,5 ore, şi implicit durata
efectului este comparabilă, cu excepţia torsemidului care are un timp de înjumătăţire lung, de
până la 6 ore, şi implicit o durată de acţiune lungă. Unul din cele mai folosite diuretice de
ansă, după furosemid, este acidul etacrinic care are o potenţă de aproximativ 0,7 din potenţa
furosemidului (aproximativ asemănătoare furosemidului) şi un timp de înjumătăţire, şi
implicit o durată a efectului, de asemenea asemănătoare furosemidului. Acidul etacrinic este
singurul diuretic de ansă care nu are structură chimică sulfonamidică (celelalte diuretice de
ansă, începând cu furosemidul, sunt, din punct de vedere chimic, sulfamide).

48.6. Diureticele tiazidice

Diureticele tiazidice cuprind un grup de medicamente cu structură de sulfonamide

benzotiadiazinice, care inhibă reabsorbţia sării fără apă la nivelul tubului contort distal
inhibând mecanismul simport de transport al grupelor de 2 ioni, Na+/Cl-. Ele au un efect
diuretic moderat, care se instalează cu o latenţă relativ mare şi persistă pe o perioadă relativ
lungă de timp. Urina eliminată sub efectul acestor medicamente este hiperosmolară sau cu
osmolaritate normală, bogată în sodiu, potasiu, clor, dar săracă în calciu, iar pH-ul urinar este
acid pentru dozele mici şi alcalin pentru dozele mari. Hiperosmolaritatea urinii eliminate sub
efectul tiazidelor se explică prin inhibarea procesului de diluţie la nivelul tubului contort
distal. La doze mici urina are pH acid prin stimularea schimburilor Na+/H+ în tubul contort
distal şi în tubul colector, ca urmare a creşterii concentraţiei ionilor de sodiu în lumenul
tubular (la fel ca în cazul diureticelor de ansă), dar la doze mari tiazidele inhibă anhidraza
carbonică, ceea ce explică alcalinizarea urinii produsă de aceste doze (tiazidele au apărut ca
urmare a eforturilor de a dezvolta inhibitoare ale anhidrazei carbonice cu mare potenţă
diuretică). Tiazidele diferă între ele din punct de vedere al potenţei şi al duratei efectului, dar
nu diferă din punct de vedere al intensităţii de acţiune. O doză obişnuită de tiazide
administrată pe cale orală, la un bolnav hidratat normal, poate creşte de 3 ori volumul urinar
şi cantitatea ionilor de sodiu şi clor eliminaţi prin urină. Efectul medicamentului începe la 1-2
ore de la administrare şi se menţine 8-12 ore în funcţie de preparat, uneori chiar 24 de ore.
Efectul diuretic al tiazidelor scade foarte mult în condiţii de insuficienţă renală apreciindu-se
că dispare la un clearance al creatininei endogene mai mic de 30 ml/min., posibil prin
scăderea filtrării glomerulare, iar insuficienţa renală se poate chiar agrava.
Efectul moderat şi instalat relativ lent face ca tiazidele să nu poată fi utilizate ca
tratament de urgenţă. În administrare cronică însă, ele sunt medicamente utile în tratamentul
edemelor cardiace, renale, sau hepatice, al insuficienţei cardiace sau al hipertensiunii arteriale
cronice, situaţii în care intervin practic asemănător diureticelor de ansă. În insuficienţa
cardiacă şi, mai ales în hipertensiunea arterială, are probabil importanţă şi faptul că tiazidele
prezintă un efect vasodilatator musculotrop. Acest efect vasodilatator pare să fie un efect de
clasă al tiazidelor dar este foarte variabil de la o tiazidă la alta în raport cu efectul diuretic.
Pentru hidroclorotiazidă este considerat slab la dozele diuretice, pe când pentru diazoxid este
extrem de intens la doze la care efectul diuretic practic nu se manifestă. În afara acestor
indicaţii tipice pentru un diuretic, tiazidele pot fi utile şi pentru alte indicaţii particulare.
Scăderea eliminării urinare a calciului permite utilizarea tiazidelor pentru profilaxia
calculozei renale calcice recurente. Faptul că inhibă procesul de diluare a urinii şi determină
eliminarea unei urini hiperosmolare, permite utilizarea acestor diuretice ca adjuvanţi în
tratamentul diabetului insipid.
La fel cu diureticele de ansă şi tiazidele pot produce fenomene de hipopotasemie, însă,
de obicei, acestea apar mai rar şi sunt de intensitate mai slabă. În ceea ce priveşte homeostazia
calciului, aceasta este influenţată de tiazide invers decât în cazul diureticelor de ansă.
Tiazidele pot creşte calcemia. Scăderea tensiunii anteriale produsă de tiazide se instalează
întotdeauna lent, în general în 2-4 săptămâni de tratament, probabil, în primul rând, ca urmare
a spolierii organismului în sodiu, astfel încât, spre deosebire de diureticele de ansă, tiazidele
nu produc fenomene de hipovolemie cu hipotensiune arterială acută şi stări de leşin sau de
neputere. În schimb, tiazidele pot creşte uricemia, agravând starea bolnavilor cu gută, pot
creşte glicemia, agravând starea bolnavilor diabetici, şi, după cum s-a arătat mai sus, nu sunt
eficace la bolnavii cu insuficienţă renală şi pot chiar să agraveze insuficienţa renală.
În general, tiazidele sunt considerate mai bine suportate decât diureticele de ansă,
astfel încât sunt considerate diureticele de primă alegere pentru tratamentul edemelor,
insuficienţei cardiace şi hipertensiunii arteriale comparativ cu diureticele de ansă (în
tratamentul diabetului insipid şi calculozei renale calcice recurente, comparaţia tiazidelor cu
diureticele de ansă nu îşi are rostul). De regulă, se apelează la diuretice de ansă numai în
urgenţe (criză hipertensivă, edem pulmonar acut), dacă tiazidele s-au dovedit nesatisfăcătoare
prin severitatea bolii, sau dacă bolnavul prezintă contraindicaţii pentru tiazide (gută, diabet
zaharat, insuficienţă renală). În caz de eficacitate necorespunzătoare există şi posibilitatea
asocierii diureticelor tiazidice cu diuretice de ansă. Efectul asocierii lor este probabil cel puţin
aditiv, cele două grupe de medicamente inhibând cele două mecanisme simport de reabsorbţie
a sării fără apă, mecanismul de reabsorbţie a grupelor de 4 ioni – Na+K+/2Cl- la nivelul ansei
Henle ascendente – în cazul diureticelor de ansă şi mecanismul de reabsorbţie a grupelor de 2
ioni – Na+/Cl- la nivelul tubului contort distal – în cazul tiazidelor. La fel ca în cazul
diureticelor de ansă, efectul diureticelor tiazidice poate să scadă în timp prin apariţia
fenomenelor de hiperaldosteronism secundar. În aceste condiţii, asocierea tiazidelor cu
diuretice antialdosteronice poate creşte semnificativ efectul diuretic. Apare, de asemenea,
logică şi tripla asociere de medicamente diuretice – tiazide, diuretice de ansă, diuretice
antialdosteronice.
Una din cele mai utilizate tiazide este hidroclorotiazida (nefrix) care are ca unitate de
doză 25 mg, efectul începe după o oră de la administrare, este maxim după 2-4 ore şi se
menţine 8-12 ore. O altă tiazidă relativ frecvent folosită este butizida care are ca unitate de
doză 5 mg, având deci potenţă mai mare, restul parametrilor fiind aceiaşi ca în cazul
hidroclorotiazidei. Ciclotiazida şi politiazida au un efect prelungit în jur de 24 de ore.
Există şi o serie de medicamente diuretice a căror structură chimică nu este tiazidică,
dar care au toate proprietăţile diuretice ale tiazidelor, inclusiv mecanismul de acţiune. Aceste
medicamente sunt numite uneori false tiazide, alteori sunt considerate diuretice de tip tiazidic,
iar alteori sunt numite pur şi simplu tiazide, deşi au altă structură chimică. Principala lor
diferenţă farmacologică faţă de tiazidele adevărate este durata lungă a efectului diuretic la
care se adaugă, uneori, un efect vasodilatator mai intens decât al tiazidelor utilizate ca
diuretice. Astfel sunt clortalidona, clopamida, indapamida ş.a., a căror durată de acţiune
este mai lungă de 24 de ore. Aceste medicamente sunt considerate de preferat în tratamentul
de fond al hipertensiunii arteriale atât prin durata lungă a efectului cât şi prin intensitatea
efectului vasodilatator. Pentru indapamidă se consideră, spre exemplu, că la dozele obişnuite
(2,5 mg) acţionează în hipertensiunea arterială, în principal, prin vasodilataţie şi numai la
doze mai mari, impuse de evoluţia bolii, se adaugă un efect diuretic tipic tiazidic, la efectul
vasodilatator.
 48.7. Diureticele antialdosteronice

Diureticele antialdosteronice cuprind un grup de medicamente care inhibă reabsorbţia

ionilor de sodiu prin schimb cu ionii de potasiu sau hidrogen, la nivelul tubului contort distal
şi tubului colector. Ele au un efect diuretic slab, care se instalează cu o latenţă foarte mare şi
persistă pe o perioadă foarte lungă de timp. Urina eliminată sub efectul acestor medicamente
este bogată în sodiu şi clor, dar săracă în potasiu, iar pH-ul urinar este alcalin. Efectul diuretic
este slab, se instalează cu o latenţă de 3-4 zile şi persistă 2-3 zile. Intensitatea efectului
diuretic al acestor medicamente creşte însă semnificativ în cazul creşterii cantităţii de
aldosteron din organism.
Unele din aceste diuretice blochează receptorii pentru aldosteron, acţionând ca
antagonişti competitivi ai aldosteronului căruia îi inhibă în acest fel activitatea. Ele nu au
efect în lipsa aldosteronului, dar efectul lor creşte foarte mult cu creşterea cantităţii de
aldosteron din organism. Astfel este spironolactona. Alte diuretice din acest grup, cum sunt
triamterenul şi amiloridul, au efect invers aldosteronului. Triamterenul şi amiloridul
blochează canalele de sodiu amilorid sensibile de la nivelul tubului contort distal şi tubului
colector ceea ce scade atât reabsorbţia tubulară a sodiului, cât şi eliminarea potenţial-
dependentă a ionilor de potasiu şi hidrogen. Efectul lor este slab în mod obişnuit, este prezent
şi în lipsa aldosteronului, dar creşte mult cu creşterea cantităţii de aldosteron din organism.
Există autori care consideră că numai diureticele care blochează receptorii pentru aldosteron
sunt diuretice antialdosteronice, triamterenul şi amiloridul fiind considerate ca făcând parte
dintr-o altă grupă de diuretice numite blocante ale canalelor de sodiu amilorid sensibile,
precum există alţi autori care consideră că toate aceste diuretice trebuie considerate ca făcând
parte din aceeaşi grupă de diuretice numită însă diuretice care economisesc potasiul, nu
diuretice antialdosteronice. Noi am preferat denumirea clasică a acestei grupe de diuretice.
Diureticele antialdosteronice se utilizează în cazul stărilor de hiperaldosteronism. În
hiperaldosteronismul primar (boala Conn) se utilizează în monoterapie şi se preferă
spironolactona. Hiperaldosteronismul secundar poate fi datorat unor anumite boli, cum ar fi
ciroza hepatică sau sindromul nefrotic, sau poate fi dezvoltat de administrarea de diuretice de
ansă sau de diuretice tiazidice. În această situaţie, de obicei diureticele antialdosteronice se
asociază diureticelor tiazidice, dar mai ales diureticelor de ansă, în special furosemidului.
Principala reacţie adversă produsă de diureticele antialdosteronice este
hiperpotasemia. Este mai frecventă dacă aceste diuretice se asociază între ele sau se asociază
cu administrarea de clorură de potasiu.
Cel mai folosit diuretic antialdosteronic este spironolactona care se administrează pe
cale orală în doze de 10-50 mg pe zi de obicei repartizate în 1-4 prize. În afară de riscul de
hiperpotasemie medicamentul poate produce rar ginecomastie şi impotenţă sexuală la bărbaţi,
sau tulburări menstruale la femei. Eplerenona etse un alt blocant al receptorilor pentru
aldosteron care pare să fie mult mai selectiv pentru receptorii aldosteronici decât
spironolactona astfel încât nu produce tulburările sexuale descrise. Canrenoatul de potasiu
poate fi considerat o formă injectabilă de spironolactonă având exact aceleaşi proprietăţi cu
aceasta. Triamterenul şi amiloridul se comportă similar spironolactonei având aceleaşi
indicaţii cu aceasta.
 48.8. Diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice

Principalul diuretic inhibitor al anhidrazei carbonice este acetazolamida. Inhibând

anhidraza carbonică, acetazolamida scade reabsorbţia ionilor bicarbonat în tubul contort
proximal şi excreţia ionilor de hidrogen în tubul contort distal. Efectul diuretic este slab,
deoarece importanţa acestor schimburi este redusă din punct de vedere cantitativ iar efectul
medicamentului la nivelul tubului contort proximal este contracarat prin activitatea foarte
intensă de la nivelul porţiunii îngroşate a ansei Henle ascendente, dar creşte pH-ul urinar,
urina devenind alcalină. Acetazolamida se utilizează puţin ca diuretic. Este utilă în situaţii
selecţionate în care este nevoie de alcalinizarea urinii, poate fi utilă în criza acută de glaucom
şi uneori ca antiepileptic.

48.9. Diureticele osmotice

Diureticele osmotice sunt substanţe coloid-osmotice care nu traversează pereţii

capilarelor sanguine în general (sunt reţinute în patul vascular) dar filtrează glomerular, nu se
reabsorb tubular şi se elimină ca atare prin urină împreună cu echivalentul osmotic de apă.
Efectul începe să devină foarte intens pe parcursul tubului contort proximal, segment al
nefronului pe parcursul căruia are loc o reabsorbţie intensă izoosmotică a sării şi apei fără să
aibă loc şi o reabsorbţie a manitolului filtrat glomerular, dar probabil se exercită şi la nivelul
porţiunii intramedulare a tubului colector unde micşorează diferenţa de presiune coloid-
osmotică între lumenul tubului colector şi medulara renală.
Cel mai important medicament din această grupă este manitolul. Administrat în
perfuzie intravenoasă el este reţinut în patul vascular unde, prin creşterea presiunii coloid-
osmotice a sângelui, extrage apa din ţesuturi fiind deosebit de util în reducerea unor edeme de
mare importanţă, cum ar fi edemul cerebral, sau în reducerea presiunii intraoculare în criza de
glaucom acut. Medicamentul filtrează glomerular şi reţine echivalentul osmotic de apă în
intreg tubul renal. Aceasta permite menţinerea funcţionalităţii nefronilor în stadii avansate de
insuficienţă renală acută. Prin acest mecanism manitolul împiedică evoluţia nefavorabilă a
bolnavilor cu insuficienţă renală acută. Totuşi, în caz de insuficienţă renală, medicamentul se
elimină puţin prin rinichi, rămânând în patul vascular împreună cu echivalentul osmotic de
apă ceea ce creşte semnificativ volemia, putând fi cauză de hipertensiune arterială,
decompensarea unei insuficienţe cardiace, chiar edem pulmonar acut. Se administrează de
obicei la bolnavii cu edem cerebral, criză acută de glaucom, şi necesită foarte multă prudenţă
la bolnavii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă cardiacă pe care o poate decompensa, inclusiv
până la declanşarea unui edem pulmonar acut. La bolnavii cu insuficienţă renală acută previne
agravarea bolii, dar necesită multă prudenţă prin riscul crescut de hipertensiune arterială,
decompensarea unei insuficienţe cardiace, chiar declanşarea unui edem pulmonar acut.
În afară de manitol se mai pot utiliza şi alte diuretice osmotice cum ar fi ureea sau
izosorbidul care au avantajul că se pot administra pe cale orală, dar efectul lor este mai lent şi
de intensitate mai mică.

48.10. Alte diuretice

Progresele ştiinţifice din ultima vreme au permis apariţa şi a altor diuretice al căror rol
în terapie începe a se contura. Ele sunt substanţe care interferă unele mecanisme de reglare
funcţională a rinichiului.
Blocantele receptorilor adenozinici de tip A1 sunt substanţe care împiedică scăderea
filtrării glomerulare declanşată de creşterea concentraţiei sodiului în lumenul porţiunii
terminale a ansei Henle ascendente. Cafeina şi teofilina sunt medicamente vechi, care
blochează slab receptorii adenozinici şi despre care se ştie, de multă vreme, că au un slab
efect diuretic. Un puternic blocant al receptorilor adenozinici de tip A1, rolofilina, nu a putut
fi autorizat ca medicament diuretic din cauza unor importante reacţii adverse nervos centrale.
Alte substanţe din această categorie sunt însă în studiu.
Reproducerea prin tehnica ADN-ului recombinant a peptidelor natriuretice
reprezintă o a doua cale importantă de producere a noi medicamente diuretice. Au fost deja
autorizate ca medicamente în diverse ţări ale lumii reproducerea ANP numită carperitidă,
reproducerea BNP numită nesiritidă, reproducerea urodilatinei numită ularitidă. Studiile
clinice arată că sunt medicamente interesante în anumite forme de insuficienţă cardiacă acută.
În fine, blocantele receptorilor pentru vasopresină reprezintă o altă direcţie de
dezvoltare a medicamentelor diuretice care a generat deja medicamente autorizate. Aceste
medicamente determină o diureză apoasă (sunt aquaretice) şi, în acord cu studiile clinice
efectuate, par să fie eficace în fenomene de hiponatremie, mai ales dacă sunt asociate şi cu
fenomene de hiperhidratare (fenomene care până acum nu puteau fi tratate decât printr-un
regim sever de restricţie a ingestiei de apă). Tolvaptanul este un medicament de administrare
orală care blochează cu selectivitate receptorii vasopresinergici de tip V2 ceea ce face să fie
foarte bine suportat, neacţionând practic decât la nivelul porţiunii intramedulare a tubului
colector. Fiind un medicament de administrare orală poate fi utilizat pe termen lung în
tratament ambulator. Conivaptanul este un medicament care blochează atât receptorii
vasopresinergici de tip V2 cât şi receptorii vasopresinergici de tip V1a. Blocarea receptorilor
V1a, cu producerea de vasodilataţie, pare să facă din conivaptan un medicament foarte
interesant la bolnavii cu hiperhidratare, hiponatremie şi insuficienţă cardiacă. Din păcate este
un medicament de administrare intravenoasă care, din acest motiv, nu poate fi utilizat în
tratament ambulator. Alte medicamente de acelaşi tip, numite vaptani sunt în studiu.
 49. Antidiureticele

Diabetul insipid este caracterizat prin diureză apoasă excesivă şi polidipsie, care apar
din cauza incapacităţii rinichiului de a dilua urina. Tratamentul medicamentos constă în
administrarea de vasopresină, sau alte preparate hormonale asemănătoare. Diureticele
tiazidice, clorpropamida, clofibratul, carbamazepina pot fi uneori utile.

49.1. Vasopresina

Vasopresina sau hormonul antidiuretic este o nonapeptidă secretată de neurohipofiză.

Stimulii majori ai secreţiei de vasopresină sunt hiperosmolaritatea plasmei şi hipovolemia. În
condiţii de deshidratare sau de hipovolemie, concentraţia plasmatică a hormonului creşte;
stimularea parasimpatică şi a receptorilor beta-adrenergici determină eliberarea hormonului,
stimularea receptorilor alfa-adrenergici o inhibă.
Vasopresina acţionează predominant la nivelul rinichiului, determinând reabsorbţia
apei şi concentrarea urinii. Prostaglandinele, care se formează în interstiţiul medular, exercită
un control inhibitor asupra acţiunii renale a hormonului. Efectul antidiuretic este favorizat de
blocantele sintezei prostaglandinelor - inhibitori ai ciclooxigenazei.
În afara acţiunii renale, dozele mari de vasopresină cresc presiunea arterială prin
vasoconstricţie generalizată. Efectul se datoreşte stimulării directe a musculaturii netede
vasculare. La nivelul inimii vasoconstricţia coronariană poate determina fenomene ischemice
– cardiopatia ischemică severă şi infarctul miocardic constituie contraindicaţii. De asemenea,
pot fi favorizate aritmiile. Musculatura netedă digestivă este stimulată, cu creşterea
consecutivă a peristaltismului intestinal – efect care poate fi util pentru combaterea distensiei
abdominale şi în ileusul postoperator.
Vasopresina, administrată oral, este inactivată în tubul digestiv sub influenţa enzimelor
proteolitice. După injectarea intravenoasă este repede inactivată, mai ales la nivelul
rinichiului, prin intervenţia unor peptidaze. Timpul de înjumătăţire este de circa 20 minute.
Vasopresina acţionează la nivelul unor receptori specifici – receptori V – care au două
subtipuri: V1 şi V2. Stimularea receptorilor V2 de la nivelul celulelor epiteliului tubilor renali
activează adenilat ciclaza, cu creşterea disponibilului de AMPc şi activarea unor protein
kinaze care determină modificări ale membranei luminale şi creşterea permeabilităţii pentru
apă a tubilor colectori. Receptorii V1 se găsesc la nivelul musculaturii netede vasculare;
stimularea lor determină activarea sistemului mesager secund fosfatidilinozitol/Ca2+,
favorizând acţiunea vasoconstrictoare.
Hipersecreţia de vasopresină se poate datora fie stimulării sistemului hipotalamo-
hipofizar, fie producerii ectopice a hormonului, în unele cazuri de cancer pulmonar. Retenţia
de apă şi hiponatriemia de diluţie, consecutive, impun limitarea ingestiei de apă, eventual
administrarea unui mineralcorticoid.
Pulberea de retrohipofiză, obţinută din hipofiza de bovine, se administrează în prize
nazale, câte 10-50 mg la fiecare 4-8 ore (1 mg = o unitate). Eficacitatea este de multe ori
slabă şi inegală. Poate provoca iritaţia mucoasei nazale, rinită alergică, astm bronşic, rareori
fenomene de alveolită şi fibroză pulmonară.
Vasopresina utilizată terapeutic poate fi de origine naturală (extract din hipofiza de
bovine şi porcine) şi constă dintr-un amestec de 8-arginin şi 8-lizin vasopresină. Există şi
preparate de vasopresină obţinută prin sinteză care conţin 8-arginin vasopresină (pitressin).
Se foloseşte ca preparat de depozit, util în diabetul insipid central cu evoluţie cronică.
Doza obişnuită, de 1,5-5 u., inhibă diureza după 2-4 ore, efectul menţinându-se 1-3 zile.
Injectarea la intervale prea mici poate favoriza intoxicaţia cu apă, prin sumarea efectului
dozelor succesive. Poate provoca dureri abdominale (prin spasme intestinale sau uterine),
greaţă, tenesme. Rareori se produce creşterea presiunii arteriale. Vasoconstricţia coronariană
se manifestă la doze mari însă boala coronariană poate fi agravată chiar la doze mici.
Lipresina se foloseşte în spray-uri pentru inhalaţie nazală. Efectul, de scurtă durată –
se menţine 3-4 ore – impune administrarea a 4-6 doze/zi, ultima imediat înainte de culcare.
Este de ales în formele grave de diabet insipid. Ca reacţii adverse au fost semnalate crampe
abdominale, cefalee şi, pentru dozele mari, hipertensiune arterială. Reacţiile alergice sunt
rare. Local se poate produce uscăciunea mucoasei şi senzaţie de înţepături. Este contraindicată
la coronarieni. Lipresina în soluţie injectabilă este recomandată pentru combaterea ileusului
paralitic.
Desmopresina diacetat, un analog al vasopresinei, este actualmente considerată ca
medicament de elecţie în tratamentul diabetului insipid central. Se diferenţiază de hormonul
natural prin două caracteristici chimice: dezaminarea 1-cisteinei şi substituţia 8-L-argininei de
către 8-D-arginină, prelungind acţiunea antidiuretică şi eliminând efectul presor la doze
terapeutice. Efectul antidiuretic este selectiv, corespunzător unei afinităţi specifice faţă de
receptorii V2. Introdusă în instilaţie nazală ca soluţie apoasă sau inhalată sub formă de spray,
are efect antidiuretic intens şi de lungă durată – se instalează într-o oră şi se menţine 8-24 ore.
După administrarea orală efectul durează 6-14 ore. Administrarea pe cale orală poate realiza
beneficii la copiii cu enuresis, cu vârstă mai mare de 5 ani. Rareori survin cefalee, greaţă,
crampe abdominale, congestie nazală. Desmopresina este un analog de sinteză al hormonului
natural arginin-vasopresină.

49.2. Alte medicamente utile in tratamentul diabetului insipid

Hidroclorotiazida ca şi alte diuretice tiazidice provoacă concentrarea urinii,

micşorând reabsorbţia sării din segmentul terminal, cortical, al porţiunii ascendente a ansei
Henle, cu împiedicarea consecutivă a procesului de diluare a urinii. (a se vedea 48.
Diureticele). Este de ales în cazurile de diabet insipid central care nu pot fi tratate cu
preparate de vasopresină (coronarieni, bolnavi cu alergie la hormon). Efectele nedorite sunt
cele obişnuite tratamentului îndelungat cu tiazide – îndeosebi hipokaliemie şi hiperuricemie.
Clorpropamida, o sulfamidă antidiabetică, stimulează secreţia de vasopresină şi
favorizează acţiunea asupra rinichiului. Este avantajoasă în cazuri de diabet insipid central
incomplet cu hipernatriemie. Dozele mari pot fi cauză de reacţii hipoglicemice.
 50. Antiastmaticele

În această grupă terapeutică sunt cuprinse substanţe utile în tratamentul profilactic sau
curativ al crizelor de astm bronşic fiind utile, în măsură diferită, pentru controlul variatelor forme
clinice de astm bronşic.
Indiferent de tipul clinic astmul bronşic se caracterizează printr-o scădere parmanentă a
diametrului bronşic cu exacerbări în perioadele de criză ca urmare a unui proces inflamator la
nivelul căilor aeriene pulmonare. Fenomenul patogenic primar este reprezentat de o
hiperreactivitate a musculaturii netede bronşice manifestată printr-o reacţie acută (apare în primele
1-2 ore şi se caracterizează prin bronhoconstricţie) şi una tardivă (survine după 2-3 ore, se menţine
timp îndelungat, se caracterizează prin exacerbarea inflamaţiei) şi care detrmină un răspuns
bronhospastic important la stimuli toleraţi de persoanele normale (alergeni, aer rece, efort, etc.).
În producerea şi menţinerea la nivel respirator a inflamaţiei, bronhospasmului precum şi a
hipersecreţiei bronşice vâscoase (componente incriminate în astmul bronşic) intervin factori
patogeni multipli: aglomerare de celule inflamatorii diverse şi chimicale produse de acestea, leziuni
epiteliale, permeabilitate crescută a capilarelor, dezechilibre neurovegetative.
Printre autacoizii formaţi sau eliberaţi din diferite celule inflamatorii la nivel bronşic care au
un rol important în menţinerea inflamaţiei şi producerea branhospasmului se pot enumera:
histamina, prostanoizii (prostaciclina, prostaglandinele E, tromboxanul), leucotrienele (LTB4, LTC4,
LTD4, LTE4), factorul de agregare plachetar (PAF), ş.a.
În ceea ce priveşte dezechilibrele vegetative incriminate în fiziopatologia astmului,
musculatura netedă bronşică este influenţată atât colinergic cât şi adrenergic. Influenţele
adrenergice sunt datorate predominant adrenalinei circulante (musculatura bronşică este slab
inervată simpatic) care prin intermediul receptorilor β2 produce bronhodilataţie. Influenţele
colinergice care sunt predominant vagale prin intermediul receptorilor colinergici de tip M,
determină bronhoconstricţie şi hipersecreţie bronşică şi presupun în principal reflexe locale cu
punct de plecare traheobronşic. Reflexele parasimpatice sunt importante mai ales la astmaticii cu
hipertonie vagală. Pe lângă mecanismele adrenergice şi colinergice, mecanisme nervoase
peptidergice care folosesc ca neurotransmiţători peptida intestinală vasoactivă, substanţa P, şi poate
şi alte neuropeptide, intervin în controlul activităţii musculaturii netede şi al activităţii secretorii la
nivel bronşic. Importanţa unor astefel de circuite de control este însă incertă în etiopatogenia
astmului bronşic.
La bolnavii cu astm bronşic au fost descrise un deficit al receptorilor adrenergici β2 la
nivelul bronhiilor, o hipertonie vagală precum şi o modificare a raporturilor între diferiţi mesageri
secunzi, mai ales în ceea ce priveşte nucleotizii ciclici (raportul AMPc/GMPc este deviat în favoarea
GMPc).
Actual în tratamentul astmului bronşic se folosesc mai ales substanţe cu acţiune
bronhodilatatoare şi substanţe cu acţiune antiinflamatoare la nivel bronşic. Pe lângă astfel de
substanţe în astmul bronşic, în funcţie de situaţia clinică, mai pot fi utile diferite măsuri terapeutice:
evitarea expunerii la stimuli declanşatori, desensibilizarea specifică, administrarea de antibiotice,
administrarea de expectorante, oxigenoterapia, combaterea dezechilibrelor acidobazice (acidozei).
Substanţele cu acţiune bronhodilatatoare folosite actual pot fi împărţite, după mecanismul
de acţiune, în: bronhodilatatoare simpatomimetice, bronhodilatatoare parasimpatolitice şi
bronhodilatatoare musculotrope. Cu acţiune antiinflamatoare în tratamentul astmului bronşic se
folosesc în principal glucocorticoizii. În profilaxia crizelor de astm bronşic se folosesc inhibitori ai
degranulării mastocitelor. La aceste grupe terapeutice se mai adaugă antagoniştii receptorilor pentru
leucotriene şi inhibitorii de lipooxigenază.
Blocantele canalelor calciului, compuşi care eliberează oxid nitric sau compuşi care deshid
canalele de potasiu sunt actual în studiu privind posibile efecte bronhodilatatoare.
De asemenea, în ultimul timp, ca urmare a acumulării de cunoştinte privind procesele
imunopatologice în astmul bronşic, se incercă dezvoltarea de noi medicamente care vizează
influenţarea proceselor imunologice din astm. Astfel, se încearcă dezvoltarea de anticorpi
monoclonali anti citokine (IL-4, IL-5 şi IL-13), inhibitori ai adeziunii celulare, inhibitori de
protează, şi imunomodulatoare care inhibă trecerea limfocitelor CD4 de la fenotipul TH2 la TH1 sau
care inhibă selectiv limfocitele TH2 îndreptate împotriva antigenelor specifice. În plus, există
dovezi că astmul poate fi agravat sau chiar cauzat de infecţii cronice cu Chlamydia pneumoniae sau
cu Mycoplasma pneumoniae ale căilor respiratorii. Acest lucru putând explica unele beneficii
raportate la pacienţii cu astm în urma tratamentului cu macrolide şi care ar putea stimula
dezvoltarea de noi metode de diagnostic şi tratament antimicrobian.

50.1. Simpatomimeticele bronhodilatatoare

Simpatomimeticele sunt printre cele mai active substanţe în tratamentul şi pentru profilaxia
crizelor de astm bronşic. Asemenea compuşi sunt incluşi în majoritatea schemelor de tratament
antiastmatic.
Beneficiul terapeutic în astmul bronşic este datorat în principal stimulării receptorilor β2
adrenergici care provoacă bronhodilataţie. Tot la nivel pulmonar stimularea β2 adrenergică mai
produce: creşterea clearance-ului mucociliar, inhibarea neurotransmisiei colinergice, menţinerea
integrităţii vaselor mici precum şi inhibarea degranulării mastocitelor. Este împiedicată formarea
şi/sau eliberarea de histamină, leucotriene, prostaglandine din mastocite, bazofile şi posibil din alte
celule pulmonare. Aceste acţiuni nu influenţează însă semnificativ inflamaţia cronică de fond.
Efectele beta2-adrenergice sunt produse ca urmare a stimulării adenilat ciclazei şi creşterii
consecutive a APMc intracelular. Adenilatul ciclic prin intermediul unei proteinkinaze creşte
activitatea Na+, K+ – ATP-azei membranare şi scade nivelul de Na+ citoplasmatic. Consecutiv este
activat schimbul Na+/Ca2+, cu micşorarea disponibilului de Ca2+ intracelular. Scăderea Ca2+
intracelular ducând la relaxarea musculaturii netede bronşice şi la inhibarea degranulării
mastocitelor.
Stimularea α adrenergică, produsă de simpatomimeticele neselective, cu vasoconstricţie şi
descongestionarea mucoasei, de asemenea poate fi utilă în astm, contribuind la dezobstruarea
bronhiilor. Efectul bronhoconstrictor α adrenergic al simpatomimeticelor neselective este
nesemnificativ (la nivelul bronhiilor receptorii β2 sunt predominanţi).
În condiţii clinice β2 stimularea poate înlătura criza astmatică, poate împiedica producerea
crizelor previzibile şi realizează profilaxia de durată a crizelor de astm bronşic, micşorând
intensitatea şi frecvenţa acestora. Probele spirometrice şi ventilaţia sunt ameliorate, presiunea CO2
în sângele arterial scade.
Simpatomimeticele folosite ca antiastmatice prezintă afinităţi diferite pentru receptorii
adrenergici. Sunt folosite simpatomimetice cu acţiuni α şi β adrenergice - de felul adrenalinei -, cu
acţiuni beta (atât β1 cât şi β2), dar lipsite de acţiuni alfa – de exemplu izoprenalina – sau agonişti β2
selectivi – de exemplu salbutamol, fenoterol, etc. – acestea din urmă au avantajul unui risc redus de
reacţii adverse.
Un alt aspect cu repercusiuni importante în utilizarea terapeutică a bronhodilatatoarelor
simpatomimetice este durata de acţiune a compusului. Adrenalina şi izoprenalina, cu durata scurtă
de acţiune, sunt folosite numai pentru tratamentul curativ al crizei astmatice, în timp ce
salbutamolul, terbutalina şi fenoterolul, cu durată medie de acţiune, sunt avantajoase atât pentru
tratamentul crizelor cât şi pentru profilaxia acestora. Salmeterolul, care are durată lungă de acţiune,
este folosit exclusiv profilactic.
Bronhodilatatoarele simpatomimetice sunt condiţionate în forme pentru administrare
inhalatorie, internă sau injectabilă.
Administrarea inhalatorie poate fi utilă atât curativ cât şi profilactic, contribuie la
bronhoselectivitate şi micşorează importanţa reacţiilor adverse sistemice. Acesta reprezintă modul
cel mai frecvent de administrare a β2 simpatomimeticelor. Se pot folosi: aerosoli presurizaţi dozaţi,
dispozitive cu pulbere uscată sau dispozitive de aerosolizare (nebulizare). Cele mai larg utilizate
sunt flacoanele presutizate dozate conţinând substanţa activă micronizată în particule de 1 – 5 µm
(particulele mai mari se depun la nivelul orofaringelui şi sunt înghiţite iar cele mai mici nu se
depun la nivel bronşic şi sunt expirate). Pentru un beneficiu terapeutic maxim, pentru evitarea
supradozării acute şi dezvoltarea toleranţei în condiţii cronice folosirea flacoanelor presurizate
dozate trebuie făcută corect (se agită energic flaconul înainte de întrebuinţare; se scoate capacul de
protecţie a piesei bucale; se ţine piesa bucală a inhalatorului la 4 cm în faţa gurii deschise; se expiră
lent şi complet, apoi se inspiră lent şi, la mijlocul inspirului, se descarcă inhalatorul, continuând
inspirul; la sfârşitul inspiraţiei se opreşte respiraţia timp de 8-10 secunde, după care se expiră lent
pe nas; se pune capacul de protecţie a piesei bucale).
Principalul dezavantaj al utilizării flacoanelor presurizate dozate este reprezentat de
importanţa sincronizării respiraţiei cu momentul administrării. Acest inconvenient este înlăturat
prin utilizarea unui dispozitiv de expansiune ("spacer"), un cilindru sau un rezervor (de circa 750
ml) interpus între flacon şi gură, care creşte disponibilitatea substanţei active pentru bronşiile mici
şi micşorează cantitatea depusă în gură şi faringe.
Administrarea internă poate fi utilă în cazul unui tratament profilactic de durată al crizelor
de astm, mai ales la copii mici sau când aesrosolii nu pot fi utilizaţi. În acest caz efectul se
instalează mai lent dar este de durată mai lungă. Dezavantajul principal este reprezentat de riscul
mai mare de reacţii adverse comparativ cu aerosolii (concentraţiile plasmatice realizate sunt mult
mai mari ceea ce poate duce la pierderea β2 selectivităţii).
Injectarea, subcutanat sau intramuscular, este folosită preponderent pentru oprirea crizei
astmatice. De asemenea, poate fi utilă în astmul sever, în scopul realizării bronhodilataţiei maxime
posibile. Reacţiile adverse sunt frecvente şi pot fi severe.
Folosirea simpatomimeticelor în tratamentul astmului poate duce la apariţia unor reacţii
adverse. Numărul, frecvenţa şi intensitatea acestora este cu atât mai mare cu cât substanţa folosită
are un grad mai mic de selectivitate pentru receptorii β2 adrenergici. După cum s-a mai arătat, calea
de administrare a compusului are şi ea importanţă în ceea ce priveşte producerea reacţiilor adverse.
Simpatomimeticele pot produce: vasoconstricţie şi hipertensiune arterială (efecte α
adrenergice), stimulare cardiacă cu tahiaritmii, palpitaţii şi crize anginoase (efecte β1 adrenergice),
vasodilataţie, relaxarea uterului, stimularea muşchilor striaţi, creşterea glicemiei (efecte β2
adrenergice). De asemenea, simpatomimeticele pot produce stimulare psihomotorie cu anxietate şi
nervozitate de natură β adrenergică. Cefaleea, ameţelile sau tremorul fin al degetelor mâinii sunt
alte reacţii adverse ce pot fi produse de simpatomimetice care uneori pot fi supărătoare.
Simpatomimeticele β2 selective sunt mult mai bine suportate prin lipsa reacţiilor adverse
caracteristice simpatomimeticelor neselective şi mediate prin receptori α şi β1 adrenergici. Totuşi şi
simpatomimeticele β2 selective pot produce un grad de stimulare cardiacă, probabil datorită creşterii
reflexe a tonusului simpatoadrenergic ca urmare a vasodilataţiei sistemice β2 adrenergice. Aceste
reacţii adverse sistemice sunt mult mai slabe în cazul administrării pe cale inhalatorie, situaţie în
care nivelele sistemice de simpatomimetic sunt foarte joase. Practic cele mai frecvente reacţii
adverse ale simpatomimeticelor β2 selective administrate sitemic sau administrate inhalator în doze
mari sunt tremorul extremităţilor şi creşterea excitabilităţii sistemului nervos central.
O problemă a tratamentului cronic cu β2 stimulante este reprezentată de diminuarea duratei
efecteului bronhodilatator în timp, mai puţin micşorarea intensităţii acestuia. Toleranţa se datoreşte,
în principal, micşorării cantităţii de receptori adrenergici prin inhibarea sintezei acestora (fenomen
de "down regulation"). Cortizonii refac cu repeziciune (în 6-8 ore) această reactivitate.
La unii bolnavi cu astm administrarea de simpatomimetice β2 selective, poate determina
iniţial micşorarea saturării în oxigen a sângelui arterial. Acest efect nedorit este consecinţa
dezechilibrului între ventilaţie şi perfuzie – arteriolele, dilatate prin acţiunea beta2-adrenergică,
furnizează o cantitate sporită de sânge alveolelor, încă insuficient ventilate, dacă bronhodilataţia nu
este suficient de operantă (crize severe). Adrenalina care produce vasoconstricţie nu determină
dezechilibru între ventilaţie şi perfuzie.
Prezenţa tahiaritmiilor, anginei pectorale, infarctului miocardic, hipertensiunii arteriale, a
hipertiroidismului, a diabetului zaharat la bolnavii astmatici necesită prudenţă în administrare sau
contraindică administrarea simpatomimeticelor. Vârstnicii reprezintă, de asemenea, o categorie
socială la care aceste substanţe trebuiesc administrate cu precauţie.
Simpatomimeticele antiastmatice folosite actual fac parte în principal din trei grupe
structurale: catecolamine, rezorcinoli şi saligenine.
Diferenţele între cele trei categorii structurale sunt datorate substituenţilor la nucleul fenolic.
De asemenea, mărimea substituenţilor de la gruparea amino este importantă pentru acţiunea
asupra diferiţilor receptori adrenergici. Creşterea dimensiunii substituentului determină creşterea
selectivităţii pentru receptorii β sau β2 adrenergici.
Catecolaminele – adrenalina, izoprenalina, izoetarina – datorită caracterului polar al
substituenţilor, trec greu prin membrane (absorbţia intestinală este slabă, trec puţin bariera
hematoencefalică). Administrate intern catecolaminele sunt în mare parte inactivate prin sulfatare în
intestin, iar cantitatea mică absorbită este practic în totalitate degradată prin metilare la gruparea
oxidril din poziţia 3. Aceasta explică ineficacitatea căii orale. Durata de acţiune este scurtă atât
pentru adrenalina injectată cât şi pentru preparatele introduse prin inhalaţie, datorită inactivării în
organism prin captare tisulară şi metabolizare de către COMT şi MAO.
Rezorcinolii - orciprenalina, terbutalina, fenoterolul; prezintă 2 grupări oxidril substituite în
poziţia 3 şi 5 a nucleului benzenic – au selectivitate mai mare pentru receptorii β2,. Molecula este
mai stabilă ceea ce face ca disponibilitatea după administrare orală să fie mai bună şi prelungeşte
durata efectului.
Saligeninele – salbutamol, prezintă un substituent -CH2OH în poziţia 3 şi o grupare -OH în
poziţia 4. Au acţiuni β2 adrenergice intense. Molecula este stabilă, ceea ce conferă posibilitatea
administrării orale şi prelungeşte efectul.
 Fig. nr. 50.1. Structura chimică comparativă a unor catecolamine (adrenalina şi izoprenalina), a unor
rezorcinoli (orciprenalina şi terbutalina) şi a unor saligenine (salbutamol şi salmeterol).

Compuşii catecolaminici sunt actual puţin folosiţi în astmul bronşic, deoarece spectrul
farmacodinamic este prea larg, efectul este de scurtă durată şi riscul reacţiilor adverse este mare.
Stimulantele β2 adrenergice sunt larg utilizate, mai ales în administrare prin inhalaţie.
Compuşii cu efect de durată medie sunt avantajoşi în astmul uşor sau moderat ca tratament curativ
al crizelor şi profilaxia crizelor previzibile. Cei cu efect de lungă durată (salmeterol) sunt
recomandaţi la bolnavii cu astm moderat sau sever, în administrare zilnică, completând la nevoie
(pentru oprirea crizei) cu un β2 stimulant cu efect de durată medie.
Adrenalina (epinefrina) se foloseşte pentru tratamentul de urgenţă al crizei astmatice
injectabil subcutanat, 0,2-0,3 ml din soluţia 1‰. Se poate administra şi în aerosoli (soluţie 1%). În
ambele situaţii efectul se instalează rapid şi este de durată scurtă.
Izoprenalina - catecolamină de sinteză cu acţiuni predominant beta-adrenergice –
administrată inhalator (0,1 mg/doză – 3 – 4 doze/zi) poate fi folosită ca tratament simptomatic al
crizei astmatice sau al altor situaţii de bronhospasm (în bronşite, bronşiectazie cu emfizem). Efectul
survine rapid şi durează 1/2-2 ore.
Orciprenalina (analogul rezorcinol al izoprenalinei) are un efect mai durabil. Este folosită
pentru profilaxia crizelor administrată inhalator (1-2 pufuri de 3 ori/zi). Beneficiul terapeutic
survine rapid şi se menţine 3-4 ore. Se poate administra şi intern (efectul apare după 15-30 minute
şi durează circa 4 ore).
Terbutalina (analog terţiar al orciprenalinei) are o beta2 selectivitate mai mare şi efect ceva
mai durabil. Se poate administra inhalator (1 – 2 pufuri de 3 – 4 ori/zi), efectul se instalează după 5-
30 minute şi durează 3-6 ore. În cazul administrării orale (2,5 mg de 3-4 ori/zi) efectul apare după
1/2 oră şi durează 4-8 ore. Administrată injectabil subcutanat (0,24 mg/doză) efectul se evidenţiază
după 6-15 minute şi se menţine 1,5-4 ore. Administrată inhalator este indicată pentru tratamentul şi
profilaxia crizelor în astmul de intensitate medie. Administrarea orală este adecvată atunci când
crizele sunt frecvente sau dispneea este continuă. Administrarea injectabilă este recomandă pentru
tratamentul de urgenţă al crizei astmatice.
Clenbuterolul (analog al terbutalinei care are doi substituenţi Cl- în locul oxidrililor
fenolici) are efect agonist parţial pentru receptorii β2 adrenergici. Clenbuterolul are potenţă mare şi
efect de durată medie. Se administrează oral (0,02 mg de 2 ori/zi) sau inhalator.
Fenoterolul (derivat de rezorcinol) are un efect bronhodilatator mai durabil. Se
administrează inhalator (un puf a 0,2 mg în criză sau 1-2 pufuri de 2-3 ori/zi, pentru profilaxia
crizelor) sau intern (2,5-5 mg de 3 ori/zi).
Salbutamolul (derivat de saligenină) are acţiune β2 selectivă şi efect relativ durabil. Se
poate administra inhalator sau intern. În cazul administrării inhalatorii bronhodilataţia este evidentă
după 15 minute şi se menţine 3-4 ore; după administrarea internă efectul începe în 30 minute şi
durează 3-4 ore. Aerosolii sunt utili în astmul de intensitate medie (un puf a 0,1 mg în criză,
repetând, la nevoie, după 1-2 minute sau, pentru profilaxia crizelor, câte un puf la fiecare 4-6 ore).
În astmul cu dispnee continuă se recomandă administrarea internă (1 comprimat a 2 mg de 3 ori/zi).
Salmeterolul (compus asemănător salbutamolului) are efect relativ lent şi de lungă durată.
Efectul apare după 10-20 minute de la inhalare şi durează circa 12 ore. Este avantajos pentru
profilaxia de durată a crizelor de astm, dar nu pentru înlăturarea crizelor odată produse. Durata
lungă a efectului se explică prin fixarea stabilă a catenei laterale la nivelul unui situs de pe
receptorul β2 adrenergic apropiat de sediul activ al acestuia.
Se administrează inhalator (2 pufuri de 1 - 2 ori/zi).

50.2. Parasimpatoliticele bronhodilatatoare

Parasimpatoliticele inhibă bronhoconstricţia directă şi cea reflexă mediată vagal, având

predominant efect asupra bronhiilor mari. De asemenea, inhibă degranularea mastocitelor atunci
când este produsă de acetilcolină. Efectele sunt datorate antagonizării receptorilor colinergici
muscarinici cu modificarea echilibrului nucleotizilor ciclici intracelulari în favoarea GMPc (a se
vedea 10. Sistemul colinergic).
Atropina este puţin avantajoasă ca antiastmatic deoarece, în condiţii clinice, efectul
bronhodilatator apare la doze mari, greu suportabile.
Ipratropiul (un anticolinergic de sinteză asemănător metilatropinei) administrat în aerosoli
are efect bronhodilatator de intensitate moderată, care se instalează ceva mai lent decât pentru
simpatomimetice şi este relativ durabil; clearance-ul mucociliar, volumul şi vâscozitatea secreţiilor
traheobronşice nu sunt modificate semnificativ. Efectele sunt datorate blocării receptorilor
muscarinici la nivel respirator.
Beneficiul terapeutic este evident la astmaticii la care bronhospasmul are o componentă
vagală reflexă importantă, compusul fiind indicat în principal în astmul reflex. Bolnavii cu răspuns
slab la stimulantele β2 adrenergice şi cei cu contraindicaţii la acestea precum şi bronşiticii cronici
(datorită componentei reflexe vagale importante) reprezintă alte indicaţii ale compusului.
Ipratropiul are o moleculă polară şi se absoarbe puţin prin mucoasa traheobronşică. Este
preluat de escalatorul mucociliar iar la nivelul faringelui este înghiţit. Nu se absoarbe din tubul
digestiv şi se elimină prin scaun. Absorbţia redusă explică limitarea efectului la bronhii şi lipsa
efectelor adverse sistemice de tip atropinic.
Se administrează inhalator sub formă de aerosoli presurizaţi dozaţi (1-2 pufuri de 3 ori/zi
maxim 12 pufuri/zi). Se poate folosi şi în soluţie aerosolizată.
Ipratropiul este în general bine suportat. Uscăciunea gurii şi senzaţie de gust amar sunt
printre reacţiile adverse mai frecvente. La acestea se adaugă constipaţia produsă prin acţiune directă
la nivel digestiv, acest lucru putând duce la scăderea aderenţei pacientului la tratament. La bolnavii
cu glaucom cu unghi îngust sau cu adenom de prostată este, totuşi, necesară prudenţă, datorită
riscului teoretic de absorbţie necontrolată la nivel digestiv ca urmare a unor eventuale leziuni ale
mucoasei.
Asocierea fenoterol-ipratropiu este avantajoasă datorită acţiunii bronhodilatatoare sinergice
a celor două componente. În această situaţie efectul bronhodilatator interesează atât bronhiile mici
(prin agonistul β2 adrenergic) cât şi bronhiile mari (prin ipratropiu). Există preparate comerciale
(berodural, ipratropiu/salbutamol) conţinând semenea asociere care se administrează în aerosoli şi
sunt indicate mai ales pentru înlăturarea crizelor de dispnee în perioadele de exacerbare a astmului.
Oxitropiul are proprietăţi asemănătoare celor ale ipratropiului. Se administrează inhalator
(2 pufuri de 2-3 ori/zi).

50.3. Bronhodilatatoarele musculotrope

Teofilina (alcaloid xantinic asemănător cafeinei), relaxează musculatura bronhiilor şi alţi

muşchi netezi, stimulează miocardul, stimulează secreţia gastrică acidă, creşte diureza şi excită
sistemul nervos central.
Poate fi folosită în tratamentul astmului bronşic administrată ca atare sau sub formă de
aminofilină (un complex de teofilină cu etilendiamină) care este mai solubilă şi are o
disponibilitate mai mare.
Teofilina are efect bronhodilatator (de intensitate mai mică decât pentru simpatomimetice)
putând fi eficace la bolnavii la care simpatomimeticele au devenit inactive. Relaxarea bronhiilor se
datoreşte unei acţiuni directe asupra musculaturii netede. În afara bronhodilataţiei intervine
favorabil stimularea clearance-ului mucociliar.
Pe lângă aceste efecte teofilina intervine favorabil în astmul bronşic şi printr-un efect
antiinflamator şi imunomodulator (atribuit micşorării acţiunii LTD4 asupra receptorilor specifici şi
blocării eliberării de substanţe proinflamatorii din mastocite de către adenozină) şi printr-un efect
stimulant central care poate avea consecinţe favorabile în astmul bronşic nocturn (creşte minut
volumul respirator şi reactivitatea centrilor respiratori la bioxidul de carbon). Înlăturarea oboselii şi
creşterea contractilităţii diafragmului pot fi de asemenea avantajoase. Efecte hemodinamice ale
compusului (măreşte forţa contractilă a miocardului, scade presarcina şi micşorează presiunea
venoasă de umplere, dilată arterele pulmonare) pot fi de asemenea favorabile la bolnavii astmatici.
Mecanismul de acţiune al teofilinei este incomplet elucidat, dar, un rol important par a avea
inhibarea nespecifică a fosfodiesterazelor şi acţiunea antagonistă faţă de adenozină la nivelul
receptorilor membranari ai acesteia. Efectul bronhodilatator, dilatarea arterelor pulmonare, efectul
antiinflamator şi imunomodulator, stimularea centrală a respiraţiei sunt atribuite inhibării unor
diferite tipuri de fosfodiesteraze. Antagonismul faţă de adenozină este, probabil, responsabil de
creşterea ventilaţiei în timpul hipoxiei, înlăturarea oboselii musculaturii diafragmului şi
împiedicarea eliberării autacoizilor proinflamatori din mastocite.
Proprietăţile farmacocinetice ale teofilinei, în contextul unui indice terapeutic mic şi a unei
variabilităţi individuale mari, sunt cu atât mai importante.
După administrare orală, teofilina şi aminofilina, se absorb repede şi complet din tubul
digestiv. Concentraţia plasmatică maximă se atinge după aproximativ 2 ore. Efectul terapeutic este
evident la concentraţii plasmatice de teofilină de 10-15 µg/ml. La concentraţii mai mari de 20
µg/ml reacţiile adverse devin frecvente şi pot fi severe. Teofilina se leagă moderat de proteinele
plasmatice. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică cu intervenţia izoenzimelor
citocrom P450. Capacitatea de metabolizare a ficatului este limitată, ceea ce face ca cinetica
epurării să fie dependentă de doză. Timpul de înjumătăţire mediu este de 8-9 ore. Unii din
metaboliţii rezultaţi păstrează parte din activitatea farmacodinamică. Metaboliţii se elimină urinar.
Ciroza avansată, insuficienţa cardiacă şi hipotiroidismul cresc timpul de înjumătăţire. Antibioticele
macrolidice (eritromicina) şi cimetidina inhibă metabolizarea teofilinei. Fumatul, băuturile
alcoolice, fenobarbitalul şi fenilbutazona cresc metabolizarea compusului.
Utilizarea teofilinei ca antiastmatic este actual controversată. În principiu, se consideră că
eficacitatea teofilinei este similară simpatomimeticelor dar teofilina prezintă mai multe şi mai
frecvente reacţii adverse, cel puţin prin comparaţie cu simpatomimeticele administrate pe cale
inhalatorie. Teofilina poate fi însă utilă la bolnavii care nu răspund la stimulantele β adrenergice.
De asemenea, poate fi avantajoasă asociată glucocorticoizilor inhalatori, în cazurile de astm care nu
răspund la aceştia sau la persoanele care nu îi pot folosi. În general, teofilina reprezintă o
alternativă valabilă în toate situaţiile în care medicaţia orală este de preferat celei inhalatorii.
Administrată injectabil intravenos teofilina este un medicament eficace în oprirea crizei de astm
bronşic precum şi la bolnavii în stare de rău astmatic.
Teofilina este folosită predominant administrată intern sau injectabil. În cazul administrării
interne se începe cu doze de 10 mg/kg şi zi care pot fi crescute treptat până la maxim 1 g/zi, în
funcţie de nivelul concentraţiei plasmatice. Administrarea injectabilă intravenoasă poate fi utilă în
crizele astmatice care nu cedează la simpatomimetice şi la bolnavii în stare de rău astmatic.
Administrarea intravenoasă trebuie făcută lent (în 10 – 20 minute), se folosesc uzual doze de 5
mg/kg.
Dozarea teofilinei, respectiv a aminofilinei, trebuie individualizată şi făcută cu atenţie,
pentru a evita accidentele grave; injectarea intravenoasă se face lent şi impune multă grijă.
Toxicitatea este favorizată de anoxie şi acidoză.
Reacţiile adverse sunt frecvente: anorexie, greaţă, palpitaţii, cefalee, nervozitate, insomnii.
La dozele excesive pot apărea tahicardie, aritmii, convulsii. Injectarea intravenoasă rapidă poate fi
cauză de congestie a pielii, hipotensiune, aritmii severe, dureri precordiale, greaţă şi vărsături,
nelinişte marcată, convulsii. Au fost semnalate cazuri de moarte subită în cursul injectării i.v..
Teofilina este considerată contraindicată la bolnavii cu epilepsie, infarct miocardic acut şi la
cei cu alergie la teofilină. Ulcerul gastroduodenal reprezintă o contraindicaţie relativă. Folosirea la
cardiaci, hipertensivi, hipertiroidieni, hepatici, la bătrâni şi la nou-născuţi impune prudenţă.
Nu se administrează concomitent cu alte preparate xantinice. Asocierea efedrinei sau altor
simpatomimetice creşte riscul reacţiilor toxice. Administrarea de halotan sub tratament cu
aminofilină poate fi cauză de aritmii ventriculare, iar ketamina creşte riscul convulsiilor. Teofilina
scade efectul sedativ al deprimantelor nervos centrale şi se comportă antagonist faţă de
curarizantele antidepolarizante. Dozele de teofilină sau aminofilină trebuie micşorate sub
tratamentul cu eritromicină, troleandomicină, clindamicină, cimetidină, etc. La fumători sunt
necesare, de obicei, doze mai mari. Teofilina măreşte eliminarea preparatelor de litiu şi
antagonizează efectele propranololului sau altor β blocante.
Diprofilina este un derivat de teofilină cu solubilitate mare în apă, ceva mai puţin iritant
decât aminofilina. Se administrează oral şi parenteral.

50.4. Inhibitorii degranulării mastocitare

Această grupă terapeutică include substanţe capabile să împiedice eliberarea şi/sau

producerea de mediatori chimici ai procesului inflamator de către mastocite şi alte celule implicate
în inflamaţia mucoasei bronşice şi care sunt eficace profilactic în astmul bronşic, îndeosebi în cel
alergic, situaţie în care determină scăderea frecvenţei crizelor. Inhibitorii degranulării mastocitelor
nu sunt utili ca tratament curativ al crizei de astm bronşic odată declanşată şi au un efect
bronhodilatator.
Acidul cromoglicic este folosit ca medicament sub formă de cromoglicat sodic (sare
disodică), un derivat biscromonic înrudit cu kelina (compus vegetal cu proprietăţi antispastice
slabe). Acţionează ca antiastmatic datorită proprietăţilor antialergice şi antiinflamatorii.
Administrat înaintea contactului antigenic, împiedică declanşarea crizei de astm alergic.
Împiedică, de asemenea, crizele produse de efort, frig şi substanţe iritante. Administrarea cronică la
bolnavii cu astm uşor sau moderat ameliorează funcţia pulmonară şi evită crizele de dispnee
provocate de expunerea la antigen şi crizele la efort. Frecvenţa şi intensitatea crizelor scade,
necesarul de bronhodilatatoare simpatomimetice sau de glucocorticoizi poate fi redus. Beneficiile
terapeutice se obţin la majoritatea bolnavilor cu astm alergic, îndeosebi la copii. Eficacitatea
deplină se manifestă după 3-4 săptămâni de tratament. La bolnavii cu astm intrinsec sau cu bronşită
astmatiformă eficacitatea este mai mică.
Acidul cromoglicic este de asemenea util în rinita alergică şi în conjunctivita alergică,
administrat topic. Administrat intern poate fi util în diferite alergii alimentare, cât şi la bolnavii cu
mastocitoză sistemică şi tulburări gastro-intestinale.
Cromoglicatul stabilizează membrana mastocitelor pulmonare şi inhibă eliberarea de
histamină din acestea precum şi formarea excesivă de leucotriene de către leucocite, mastocite şi
epiteliul traheal, declanşate de IgE în astmul alergic sau de diferiţi stimuli în astmul de altă
patogenie. Aceste efecte sunt puse pe seama scăderii disponibilului de ioni de calciu în mastocitele
sensibilizate, fosforilării unei proteine specifice şi inhibării fosfodiesterazei cu creşterea cantităţii
de adenilat ciclic. Unele acţiuni ale factorului de agregare a plachetelor – PAF – (acumularea
eozinofilelor la nivel pulmonar şi bronhospasmul) sunt de asemenea împiedicate sub acţiunea
cromoglicatului.
Pentru tratamentul astmului bronşic cromoglicatul se administrează inhalator sub formă de
aerosoli presurizaţi dozaţi (2-5 mg de 4 ori/zi) sau sub formă de pulbere inhalată cu ajutorul unui
turboinhalator (20 mg de 4 maxim 8 ori/zi).
În rinita alergică se foloseşte soluţia pentru instilaţii (2,5-5 mg de 4-6 ori/zi), sau se fac
insuflaţii cu pulbere (10 mg de 4 ori/zi). Există şi soluţii oftalmice utilizate în afecţiuni alergice ale
ochiului. La bolnavii cu alergie alimentară sau mastocitoză se administrează oral (200 mg de 4
ori/zi).
Cromoglicatul trece puţin prin membranele biologice. După administrare internă se
absoarbe nesemnificativ. După administrare inhalatorie se absoarbe de asemenea puţin.
Medicamentul absorbit se elimină neschimbat prin bilă şi urină. Timpul de înjumătăţire este scurt.
Ca reacţii adverse au fost raportate: greaţă, gust neplăcut, artralgii, urticarie, infiltraţie
pulmonară cu eozinofile, disurie. Administrat inhalator poate produce: bronhospasm trecător, tuse,
wheezing (datorate iritaţiei locale) care pot fi prevenite sau tratate prin administrarea unui
bronhodilatator parasimpatolitic sau simpatomimetic. Foarte rar se pot produce reacţii anafilactice
sau anafilactoide severe.
Nedocromilul (un derivat de acid cromoglicic), are proprietăţi asemănătoare acidului
cromoglicic dar o potenţă mai mare. Este indicat, asociat, în formele uşoare şi moderate de astm, de
asemenea ca o alternativă a stimulantelor beta-adrenergice sau a teofilinei administrate oral. La
astmatici se administrează în inhalaţii (4 mg de 4 ori/zi). Ulterior pentru întreţinerea efectului poate
fi suficientă o singură doză/zi. Se foloseşte şi în rinitele şi conjunctivitele alergice, administrat
local. Ca reacţii adverse au fost raportate: cefalee, gust amar, greaţă, disconfort abdominal, de
regulă minore şi trecătoare.
Ketotifenul (un derivat de benzocicloheptatiofen) are proprietăţi antianafilactice şi
antihistaminice. La nivel respirator prezintă proprietăţi similare cu acidul cromoglicic la care se
adaugă blocarea prelungită a receptorilor histaminergici de tip H1 care poate contribui la efectul
antiastmatic.
Ketotifenul se absoarbe aproape complet din intestin. Aproximativ jumătate din cantitatea
absorbită este inactivată la primul pasaj hepatic. Este metabolizat în majoritate. Are un timp de
înjumătăţire mediu.
Ketotifenul se administrează intern (1 mg dimineaţa şi seara sau 2 mg seara, pentru
capsulele retard). Beneficiul terapeutic deplin necesită 4 săptămâni de tratament.
Medicamentul nu s-a dovedit eficace în astmul intrinsec şi în astmul la efort.
Printre reacţiile adverse raportate se pot enumera: sedare şi somnolenţă, uscăciunea gurii,
greaţă, anorexie, epigastralgii, constipaţie, rareori ameţeli. A fost semnalată, ocazional, o creştere în
greutate. Asocierea cu sedative şi hipnotice nu este recomandată (potenţarea deprimării centrale).
Administrarea simultantă de ketotifen şi antidiabetice orale poate fi cauză de trombocitopenie.

50.5. Glucocorticoizii în astmul bronşic

Glucocorticoizii sunt foarte eficace în astmul bronşic, dar reprezintă un mijloc terapeutic de
rezervă, considerând riscul mare al reacţiilor adverse.
Provoacă, de regulă, o ameliorare spectaculoasă clinică şi a funcţiei pulmonare, refac
reactivitatea la simpatomimetice. Efectul este evident la bolnavii care nu răspund la
bronhodilatatoare şi în cazurile grave de astm bronşic.
Beneficiul terapeutic se datorează, în principal, acţiunii antiinflamatorii precum şi
capacităţii acestor compuşi de a inhiba formarea a numeroase chimicale importante în patogenia
astmului bronşic (a se vedea 31. Glucocorticoizii şi mineralocorticoizii).
Preparatele administrate pe cale orală sunt oportune în astmul cronic refractar la
bronhodilatatoare. Se foloseşte obişnuit prednisonul, iniţial 20-60 mg/zi, reducând apoi câte 5 mg
în fiecare săptămână, până la 10 mg. Se încearcă întreruperea medicaţiei prin reducerea, în
continuare, cu l - 2 mg la fiecare 10 zile. Dacă întreruperea nu este posibilă, se administrează doza
de întreţinere, 5-10 mg/zi, într-o singură priză, dimineaţa la sculare; se încearcă, eventual,
introducerea schemei alternative - o zi doză dublă, o zi pauză. Reacţiile adverse şi contraindicaţiile
sunt cele obişnuite cortizonilor. Problema principală a tratamentului de durată o reprezintă
deprimarea funcţiei corticosuprarenalelor, care face ca mulţi bolnavi, cărora li se recomandă
glucocorticoizi cu intenţia unei cure limitate, să devină corticodependenţi. De aceea, folosirea
acestei medicaţii în astmul cronic impune mult discernământ şi supraveghere medicală.
Preparatele injectabile intravenos, cu acţiune relativ rapidă, sunt indicate în crizele de
astm severe, în starea de rău astmatic. Probele respiratorii încep să se amelioreze după cea. 2 ore de
la injectare şi efectul este evident clinic după 6-12 ore. Se recomandă doze mari, administrate
precoce şi pentru scurt timp. Se folosesc preparate hidrosolubile, de felul hemisuccinatului de
hidrocortizon (100 - 500 mg injectate lent, la fiecare 2-8 ore, timp de l - 2 zile).
Preparatele injectabile intramuscular, cu acţiune lentă şi prelungită, sunt avantajoase
pentru cure de câteva săptămâni, atunci când boala se agravează sau la bolnavii care necesită un
tratament oral, dar nu cooperează. Se pot utiliza metilprednisolonul acetat sau triamcinolona
acetonid, în suspensie apoasă, câte 40-80 mg la fiecare l - 4 săptămâni. Aceşti glucocorticoizi
provoacă reacţiile adverse obişnuite medicaţiei cortizonice (a se vedea 31. Glucocorticoizii şi
mineralocorticoizii). Deoarece realizează concentraţii sanguine active timp îndelungat, pericolul
deprimării funcţiei hipofizocorticosuprarenalei este mare, de aceea curele de acest fel trebuie să
aibă un caracter ocazional (fac excepţie bolnavii deja corticodependenţi).
Preparatele cortizonice pentru inhalaţie, sub formă de aerosoli, de felul beclometazonei
dipropionat, au acţiune, în mare parte, limitată la bronşii. Sunt utile pentru profilaxia crizelor de
astm şi evitarea exacerbărilor în astmul cronic, permiţând evitarea cortizonilor pe cale sistemică.
Sunt mult mai bine suportaţi, comparativ cu preparatele sistemice având un risc minim de a
produce corticodependenţă sau alte reacţii adverse specifice glucocorticoizilor. Totuşi pot produce
unele reacţii adverse cum ar fi favorizarea dezvoltării candidozei orofaringiene şi pot produce
disfonii. În plus, uneori poate apare o exacerbare a astmului bronşic la oprirea tratamentului cu
glucocorticoizi inhalatori, ceea ce face necesară reluarea tratamentului şi scăderea progresivă a
dozelor.

50.6. Antagoniştii leucotrienelor şi inhibitorii lipoxigenazei

Leucotrienele, mai ales LTD4 şi LTE4 (peptidiloleucotriene cunoscute ca SRS-A, substanţa

lent reactivă a anafilaxiei) sunt autacoizi importanţi în patogenia astmului bronşic, având efecte
proinflamatorii şi bronhoconstrictoare.
Împiedicarea sintezei sau a acţiunii unor asemenea substanţe apare ca o posibilitate
importantă în controlul medicamentos al astmului bronşic.
Montelukastul şi Zafirlukastul sunt antagonişti competitivi ai peptidiloleucotrienelor,
blocând receptorii acestora. Sunt recomandate, administrate intern, pentru profilaxia de durată a
crizelor de astm uşor sau moderat. Eficacitatea şi riscul reacţiilor adverse nu sunt complet evaluate.
Zileutonul inhibă 5-lipooxigenaza, enzimă ce intervine în sinteza leucotrienelor. Substanţa
inhibă producerea leucotrienelor implicate în apariţia bronhospasmului (LTC4 şi LTD4) precum şi a
LTB4, autacoid cu acţiune chemotaxică şi de activare a leucocitelor la nivelul mucoasei bronşice.
Este indicat ca tratament profilactic de durată în astmul uşor-moderat. Se administrează intern.
Antagoniştii leucotrienelor şi inhibitorii lipoxigenazei sunt indeosebi indicaţi ca tratament
profilactic al astmului indus de acidul acetilsalicilic sau alte antiinflamatoare nesteroidiene.

50.7. Anticorpii monoclonali anti-IGE

Omalizumab, un anticorp monoclonal anti-IGE umanizat, este util pacienţilor cu astm

cronic sever care nu răspunde la tratament cu beta stimulante asociate cu glucocorticoizi
administraţi inhalator în doze mari. Administrarea de omalizumab la aceşti pacienţi reduce
inflamaţia bronşică şi reduce frecvenţa şi severitatea crizelor. Indicaţia de elecţie o reprezintă
pacienţii cu hipersensibilitate mediată IgE demonstrată. Medicamentul se administrează injectabil
subcutanat de două ori pe săptămână.

50.8. Alte medicamente antiinflamatorii utile in astmul bronsic

Administrarea de ciclosporină pare să aducă beneficii reale pacienţilor astmatici

corticodependenţi. Utilizarea ciclosporinei la astmatici rămâne însă limitată datorită toxicităţii
ridicate a compusului. Recent, unele studii arată că administrarea de etanercept, un antagonist de
TNFα utilizat în tratamentul artritei reumatoide şi al spondilitei anchilozante, poate aduce beneficii
în astmul bronşic.
 51. Antitusivele, expectorantele şi surfactantul

În acest capitol sunt abordate medicamente din clase farmacodinamice diferite care sunt
utile în diferite afecţiuni respiratorii însoţite de tuse, de hipersecreţie traheobronşică sau, defect de
surfactant.

51.1. Antitusivele

Sunt medicamente capabile să calmeze tusea. Efectul lor se datorează, în principal,

deprimării formaţiunilor centrale ale reflexului de tuse (centrul tusei). Unele antitusive au şi o
acţiune periferică, de deprimare a receptorilor senzitivi de la nivelul mucoasei căilor aeriene.
Antitusivele reprezintă o medicaţie simptomatică utilă în toate situaţiile în care tusea este
dăunătoare: tusea neproductivă care oboseşte bolnavul, împiedică somnul, accentuează iritaţia
mucoasei laringiene şi traheobronşice, favorizează bronhospasmul, contribuie la dezvoltarea
emfizemului, poate declanşa hemoptizia, favorizează diseminarea aerogenă a unor infecţii.
În cazul tusei intense sau la tuşitorii cronici se recomandă antitusivele centrale, de preferinţă
cele care nu dezvoltă dependenţă. Tusea uşoară, care însoţeşte deseori infecţiile aeriene superioare,
nu necesită de obicei antitusive; se recomandă ceaiuri conţinând mucilagii - de exemplu ceaiul de
tei - care calmează mucoasa faringiană iritată. În tusea spastică şi la astmatici sunt, suficiente, de
regulă, bronhodilatatoare.
Tratamentul antitusiv trebuie să ţină seama că reflexul de tuse are şi caracter de apărare,
reprezentând un mecanism important pentru curăţirea şi drenarea arborelui traheobronşic mai ales
in cazul subiecţiilor cu infecţii pulmonare. În aceste cazuri staza secreţiilor, provocată de folosirea
nejudicioasă a antitusivelor, poate fi mai dăunătoare decât tusea.
Opiul şi morfina sunt antitusive active, deprimând centrul tusei şi diminuând implicaţiile
psihoafective ale tusei supărătoare. Sunt folosite limitat, deoarece au efecte nedorite importante:
risc de dependenţă, deprimarea respiraţiei, favorizarea bronhospasmului, îngroşarea secreţiei
traheobronşice, paralizia cililor vibratili. Pot fi utile în situaţii speciale, în care este de dorit
asocierea acţiunii antitusive, cu cea analgezică intensă şi cu cea sedativă - de exemplu la bolnavii cu
cancer pulmonar, fracturi de coastă, pneumotorace, infarct pulmonar, hemoptizii.
Codeina, derivatul metilat al morfinei, se găseşte în cantităţi mici în opiu; se obţine obişnuit
prin sinteză. Are efect antitusiv marcat. Ca şi morfina, deprimă respiraţia, usucă secreţiile bronşice,
favorizează bronhospasmul, provoacă constipaţie, dar are marele avantaj că potenţialul de a
dezvolta dependenţă este mult mai mic. Se administrează oral, 15-30 mg la 4-6 ore, fiind antitusivul
cel mai larg folosit.
Are acţiune analgezică de intensitate moderată, pentru care se asociază uneori analgezicelor
antipiretice, îndeosebi acidului acetilsalicilic.
Codeina trebuie evitată la bolnavii cu insuficienţă respiratorie marcată. Folosirea la copiii
mici impune prudenţă (dozele mari pot provoca convulsii).
Noscapina (tusan), alcaloid izochinolinic din opiu (înrudit cu papaverina), are acţiune
antitusivă, este slab bronhodilatatoare, stimulează respiraţia. Nu are proprietăţi analgezice, nu
provoacă dependenţă.
Dextrometorfanul, este frecvent utilizat în asociaţii antitusive dar eficacitatea sa ca
antitusiv este considerată a fi slabă. Acţionează ca antagonist al receptorilor opiozi şi prin
antagonizarea receptorilor NMDA la nivel central. Administrat în doze mari are un risc crescut de a
produce toleranţă şi dependenţă. De asemenea poate produce halucinaţii când se administrează doze
mari.
Benzonatatul, este un anestezic local care acţionează prin inhibarea receptorilor periferici
implicaţi în producerea reflexului de tuse. Ca reacţii adverse poate produce: disfagie, ameţeală,
reacţii alergice severe la pacienţii alergici la acidul paraaminobenzoic (un metabolit al
benzonatatului). Administrat în doze mari poate produce convulsii şi stop cardiac. Se administrează
uzual în doze de 100mg de trei ori pe zi, doza putând fi crescută până la 600mg/zi.
Clofedanolul, compus de sinteză, este un antitusiv cu acţiune relativ slabă, dar ceva mai
durabilă decât pentru codeină.
Moguisteina, un compus cu acţiune periferică care deschide canalele de K+ ATP
dependente, teobromina, un derivat metilxantinic care inhibă fosfodiesterazele, guaifenesina,
compus indicat în principal ca expectorant, baclofenul, un antagonist selectiv al receptorilor
GABAB, sunt compuşi pentru care au fost evidenţiate efecte antitusive semnificative în comparaţie
cu placebo şi care pot fi indicate în circumstanţe particulare la pacienţii cu infecţii respiratorii
superioare.
Recent au fost începute studii pentru noi antitusive cum sunt compuşii care antagonizează
receptorii TRPV1 (Transient Receptor Potential V1) si TRPA1 (Tranzient Receptor Potential A1)
recptori care sunt activaţi de compuşi cum ar fi capsaicina, bradikinina sau H+, substanţe cunoscute
ca agenţi tusogeni.

51.2. Expectorantele

Sunt substanţe medicamentoase care favorizează expectoraţia, crescând cantitatea secreţiilor

traheobronşice şi/sau fluidifîcându-le. Acţiunea expectorantă se datorează fie stimulării activităţii
secretorii a glandelor mucoasei traheobronşice, fie fluidificării directe a secreţiilor mucoasei.
Expectorantele se folosesc, cu beneficiu variabil, în diferite acţiuni bronhopulmonare cu spută
vâscoasă, care nu poate fi eliminată prin mişcările cililor şi prin tuse.
Expectorantele secretostimulante îşi datoresc efectul stimulării activităţii glandelor
seroase din mucoasa bronşică şi creşterii transudării plasmatice la acest nivel. Unele, administrate
oral, au acţiune iritantă slabă asupra mucoasei gastrice, declanşând reflex o hipersecreţie traheo-
bronşică. Altele se absorb, apoi se elimină în parte prin mucoasa căilor respiratorii, acţionând direct
asupra celulelor secretorii.
Eficacitatea terapeutică a acestor expectorante clasice este relativ slabă, pentru unele
îndoielnică. Ele se administrează obişnuit asociate, în poţiuni sau siropuri.
Clorura de amoniu şi alte săruri de amoniu, stimulează reflex secreţia bronşică. Are, în
plus, proprietăţi acidifiante şi diuretice slabe. Se administrează oral 0,3 g de 4 - 5 ori/zi. Clorura de
amoniu poate provoca greaţă şi vomă. Este contraindicată la bolnavii cu intoxicaţie amoniacală - în
uremie şi în insuficienţa hepatică gravă - în stările de acidoză şi în caz de insuficienţă respiratorie
severă.
Iodura de potasiu şi iodura de sodiu stimulează reflex şi direct secreţia bronşică. Sunt
utilizate mai ales în bronşitele cronice, câte 0,3 g de 4 ori/zi.
Spectrul acţiunilor farmacologice al iodurilor mai cuprinde: influenţarea funcţiei tiroidiene,
favorizarea vindecării proceselor inflamatorii cronice, proprietăţi antiseptice.
Ca reacţii adverse, iodurile pot produce iritaţie gastrică cu greaţă şi vomă. Administrarea
prelungită sau primele doze la idiosincrazici pot provoca fenomene toxice minore, cunoscute sub
numele de iodism: catar oculonazal, cefalee, erupţii acneiforme. Iodurile interferă testele tiroidiene
timp îndelungat (câteva luni) şi, rareori, favorizează dezvoltarea guşei. Trebuie evitate la bolnavii
cu tuberculoză pulmonară, deoarece, datorită acţiunii iritante şi congestive, pot favoriza activarea
bolii.
Gaiacolul, gaiacolsulfonatul de potasiu şi guaifenesina au acţiune expectorantă slabă.
Expectorantele secretoliticele acţionează direct asupra secreţiilor bronşice, fluidificându-
le. Această grupă cuprinde substanţe mucolitice, agenţi tensioactivi şi hidratanţi.
Mucoliticele acţionează asupra secreţiei mucoase, desfăcând diferite tipuri de legături
responsabile de agregarea macromoleculelor proteoglucidice care formează scheletul mucusului, cu
fluidificare consecutivă şi uşurarea expectoraţiei.
N-acetilcisteina este un mucolitic cu structură tiolică. Efectul expectorant se datorează
grupării -SH, care desface punţile disulfidice inter- şi intracaternare ale agregatului mucos, formând
noi legături -S-S- între medicament şi fragmentele de mucoproteine. Se administrează intern (uzual
câte 200 mg de 2 ori/zi), injectabil intramuscular sau intravenos lent (obişnuit 300 mg de 1-2
ori/zi), în aerosoli sau în instilaţii directe, fiind indicată în sindroame hipersecretorii cu încărcarea
arborelui respirator: infecţii bronhopulmonare, bronhopneumopatii cronice obstructive,
mucoviscidoză.
Particular, acetilcisteina este folosită şi în tratamentul intoxicaţiei acute cu paracetamol. În
acest caz se administrează în perfuzie intravenoasă, în doză totală de 300 mg/kg, pe parcursul a 20
de ore. Acţionează ca hepatoprotector prin creşterea nivelului de glutation şi prin împiedicarea
formării metaboliţilor hepatotoxici ai paracetamolului.
Fluidificarea brutală a secreţiilor poate determina inundarea bronşiilor la bolnavii incapabili
să expectoreze (ceea ce impune bronhoaspiraţia de urgenţă). Acetilcisteina trebuie administrată cu
prudenţă la astmatici, deoarece poate favoriza bronhospasmul.
Carbocisteina, metilcisteina, erdosteina sunt derivaţi asemănători N-acetilcisteinei dar
consideraţi cu eficacitate expectorantă mai redusă.
Bromhexina, un compus de sinteză cu structură cuaternară de amoniu, are proprietăţi
mucolitice. Efectul se exercită, probabil, prin intermediul enzimelor lizozomiale, a căror activitate
creşte la suprafaţa mucoasei. Bromhexina se administrează oral (8-16 mg de 3 ori/zi), injectabil
subcutanat, intramuscular sau intravenos (8 mg de 2-3 ori/zi) sau în inhalaţii, fiind indicată în
bronşite şi în bronşiectazii. Administrată intern poate produce greaţă. Soluţia injectabilă nu trebuie
amestecată cu preparate alcaline (glucocorticoizi, ampicilină, etc.).
ADN-azele (alfa-dornaza, streptodornaza, etc) reduc vâscozitatea mucusului. Astfel de
preparate sunt indicate în principal la pacienţii cu fibroză cistică.
Agenţii tensioactivi şi hidratanţi ai secreţiilor. Tiloxapolul, un polimer tensioactiv, are
proprietăţi expectorante slabe.
Vaporii de apă inhalaţi, ca şi apa ingerată în cantităţi mari hidratează şi fluidifică secreţiile
bronşice uscate, umidifică mucoasa şi uşurează mişcările cililor. Se recomandă inhalarea vaporilor
de apă deasupra unui vas cu apă fierbinte sau administrarea de aerosoli dintr-o soluţie salină
izotonă, încălzită la 50°C.

51.3. Surfactantul

Surfactantul, cunoscut şi sub denumirile de factor surfactant sau factor antiatelectazic,

constă dintr-un film tensioactiv, interpus între aer şi stratul lichidian la nivelul alveolelor
pulmonare. El scade considerabil tensiunea superficială la suprafaţa de contact dintre aer şi apă,
permiţând deschiderea alveolelor şi expansiunea pulmonară în timpul inspiraţiei şi evitând
colabarea alveolelor şi colapsul pulmonar în timpul expiraţiei. În plus, împiedică trecerea lichidelor
din interstiţiu şi capilare spre lumenul alveolelor. De asemenea, favorizează emulsionarea
particulelor străine inhalate, uşurându-le fagocitarea.
În terapeutică sunt disponibile preparate de surfactant natural şi surfactant de sinteză
destinate, în primul rând, profilaxiei şi tratamentului sindromului de detresă respiratorie la nou-
născuţii imaturi. Preparatele de surfactant natural se obţin din plămâni de mamifere şi au compoziţii
asemănătoare surfactantului fiziologic. Diferite preparate farmaceutice de surfactant, introduse prin
instilaţie traheală, înlocuiesc surfactantul fiziologic şi îmbunătăţesc funcţia pulmonară la nou-
născuţii imaturi, cu defect de surfactant. Efectele clinice acute la nou-născuţii cu imaturitate
pulmonară constau în creşterea oxigenării, uneori marcată, care poate surveni în primele minute şi
ameliorarea semnificativă a raportului O2 arterial/O2 alveolar.
Principala reacţie adversă a tratamentului cu surfactant constă în creşterea riscului de
hemoragie pulmonară (printr-un mecanism necunoscut). A fost raportată şi creştera riscului de
hemoragii intracraniene. Alte efecte nedorite, posibile constau în refluxul în tubul endotraheal sau
formarea de dopuri de mucus în interiorul acestuia, ceea ce obligă la aspiraţie.
Administrarea surfactantului trebuie făcută cu multă prudenţă, deoarece efectul tensioactiv
implică posibilitatea supradistensiei plămânilor, scăpărilor de aer pulmonar, hiperoxiei şi
hipocabnie. Alte fenomene nedorite, care pot apărea în timpul administrării, sunt: bradicardie,
vasoconstricţie şi paloare sau hipotensiune, apnee trecătoare.
 52. Antiulceroasele

În această grupă terapeutică sunt incluse substanţe utilizate, în principal, în tratamentul

ulcerului gastric sau duodenal.
Medicamentele antiulceroase acţionează patogenic, combătând dezechilibrul dintre factorii
agresivi asupra mucoasei gastro-duodenale – hipersecreţie gastrică clorhidro-peptică, reflux biliar,
infecţia cu H. pylori – şi factorii protectori ai mucoasei gastroduodenale – barieră de mucus,
secreţia de bicarbonat, capacitate de reînnoire a celulelor mucoasei şi de cicatrizare a leziunilor
mucoasei.
Fiziologic stomacul secretă o cantitate mare de acid clorhidric la un pH în jur de 1. Secreţia
acidă este rezultatul activităţii celulelor parietale ale epiteliului fundic. Celulele parietale sunt
prevăzute cu canalicule secretorii cu microvilozităţi, încorporând un sistem transportor specific –
H+/K+–ATP-aza. Această ATP-ază funcţionează ca pompă protonică, transportând ioni de hidrogen
din citosol în lumenul stomacului, în schimb stoichiometric cu ioni de potasiu.
Activitatea secretorie a celulelor parietale este stimulată fiziologic prin intervenţia, în
principal, a trei mecanisme: control nervos vagal, control endocrin – prin intermediul gastrinei
eliberată din celulele antrele de tip G – şi control paracrin – de exemplu prin intermediul histaminei
eliberată din celulele enterocromafine -.
Rolul principal îl are histamina care prin intermediul receptorilor specifici H2 activează
sistemul adenilat ciclază/AMPc. Vagul şi gastrina stimulează secreţia acidă la nivelul celulelor
parietale atît printr-o intervenţie directă asupra acestora, intervenţie ce implică receptori M şi
respectiv receptori pentru gastrină, iar ca mesager secund ionii de Ca, cît şi indirectă prin
intermediul creşterii eliberării histaminei din celulele paracrine şi din mastocite. Atît creşterea
AMPc cît şi cea a Ca++ la nivelul celulelor parietale determină activarea H+/K+-ATP-azei cu
creşterea secreţiei de H+ în canalicul. Ionii de H+ necesari acestui proces provin, în parte, din
disocierea acidului carbonic produs la nivel citosolic sub acţiunea carboanhidrazei prin reacţia
dintre CO2 şi H2O. Concomitent, activitatea pompei protonice este acompaniată de o creştere a
permeabilităţii membranei apicale a celulei parietale pentru K+ şi Cl-, ceea ce are ca rezultat final
formarea unei mari cantităţi de HCl în lumenul secretor.
Cu rol inhibitor asupra secreţiei acide intervin prostaglandinele, mai ales cele din seria E, şi
somatostatina. Intervenţia reglatoare a acestora se realizează prin intermediul unei cuplări negative
cu adenilat ciclaza ceea ce are ca urmare scăderea disponibilului de AMPc la nivelul celulei
parietale. Atât prostaglandinele cît şi somatoatatina intervin pozitiv în reglarea secreţiei de mucus,
bicarbonat, precum şi în menţinerea troficităţii mucoasei prin reglarea fluxului sanguin local.
Dezechilibrul dintre factorii agresivi şi cei protectori duce la apariţia bolii ulceroase. Ulcerul
gastric cu localizare înaltă (tip I) este asociat mai rar cu o hipersecreţie acidă uşoară, în acest caz
incapacitatea factorilor protectori părând să aibă o importanţă majoră. Spre deosebire, în ulcerul
gastric cu localizare antrală şi în ulcerul duodenal hipersecreţia acidă este mereu prezentă şi are
probabil rol determinant în producerea bolii.
 H. pylori, prin influenţarea negativă a factorilor protectori ai mucoasei, poate contribui la
apariţia ulcerului gastric sau duodenal.
În tratamentul bolii ulceroase sunt folosite: substanţe antiacide; inhibitoare ale secreţiei
gastrice acide; protectoare ale mucoasei; asociaţii antimicrobiene anti H. pylori.
Aceste medicamente grăbesc vindecarea leziunii ulceroase, scad incidenţa complicaţiilor şi
reduc frecvenţa recurenţelor episoadelor active. Multe dintre substanţele folosite ca antiulceroase
sunt utile şi în tratamentul esofagitei de reflux şi în sindromului Zollinger Ellison.

52.1. Antiacidele

Antiacidele sunt baze slabe a căror acţiune constă în neutralizarea acidităţii gastrice.
Secundar creşterii pH-ului gastric la valori mai mari ca 5 are loc şi o inhibare a activităţii
proteolitice a pepsinei. Ca urmare, antiacidele liniştesc durerea ulceroasă şi grăbesc vindecarea
ulcerului, fiind eficace în special în ulcerul duodenal. Cele mai folosite sunt hidroxidul de aluminiu
şi magneziu, bicarbonatul de sodiu şi carbonatul de calciu precum şi alţi carbonţi, silicaţi şi fosfaţi.
Eficacitatea antiacidelor depinde de capacitatea de neutralizare a HCl, de hidrosolubilitatea
compusului, de timpul de contact dintre antiacid şi secreţia acidă gastrică şi posibil şi de efectele
fiziologice ale cationilor folosiţi. Reacţia chimică rapidă între antiacid şi HCl din stomac determină
un efect intens dar trecător, în timp ce reacţia lentă produce un efect de tamponare durabil.
Reacţionează rapid cu acidul clorhidric antiacidele cu hidrosolubilitate mare, cum este bicarbonatul
de sodiu, care însă dispar repede din stomac. Carbonatul de calciu neutralizează rapid aciditatea
gastrică, dar este posibil ca ionii de calciu să determine o stimulare a secreţiei de gastină şi de acid
clorhidric. Hidroxidul de aluminiu acţionează lent şi are efect îndelungat. Timpul de golire a
stomacului limitează efectul antiacidelor la 15 - 60 min. în condiţiile administrării pe nemîncate.
Prezenţa alimentelor sau asocierea cu substanţe care scad viteza de golire a stomacului (de
exemplu: parasimpatolitice de tip atropina) măresc timpul de contact menţinînd efectul antiacid pe
o durată de 1-2 ore.
Consecutiv creşterii pH-ului antiacidele diminuează activitatea proteolitică a pepsinei
precum şi transformarea pepsinogenului în pepsină, efecte ce intervin în determinarea beneficiului
terapeutic. În schimb, creşterea pH-ului gastric determină o creştere în continuare a secreţiei
gastrice acide ceea ce este dezavantajos.
Pe lîngă efectul de tamponare a acidităţii gastrice antiacidele pot produce şi modificări ale
motilităţii gastrice şi intestinale. Astfel, compuşii de magneziu cresc motilitatea gastro-intestinală
iar cei de aluminiu şi calciu o scad. Creşterea motilităţii gastrice este datorată în parte şi unei
creşteri a secreţiei de gastrină ca urmare a alcalinizării conţinutului antral.
În funcţie de gradul în care antiacidele sunt absorbite, în formă nemodificată, la nivel
intestinal acestea se impart în antiacide nesistemice şi sistemice. Antiacidele nesistemice, la dozele
uzual folosite, nu modifică echilibrul acidobazic deoarece formează în intestin săruri insolubile care
nu se absorb. În doze mari chiar şi antiacidele nesistemice se pot absorbi. Ele nu determină alcaloză
dar pot alcaliniza urina. Antiacidele sistemice, datorită absorbţiei intestinale de bicarbonat de sodiu,
pot produce alcaloză metabolică şi alcalinizarea urinei. Alcaloza metabolică este favorizată de
dozele mari de antiacid şi de prezenţa insuficienţei renale. În condiţiile ingestiei unor cantităţi mari
de calciu şi fosfaţi antiacidele sistemice pot produce sindromul calciu-alcalii, caracterizat prin
alcaloză, hipercalcemie, retenţie de fosfaţi, precipitare a calciului la nivel renal şi insuficienţă
renală. Alcalinizarea urinei, ca urmare a administrării excesive de antiacide, poate favoriza
dezvoltarea nefrolitiazei.
Antiacidele pot produce interacţiuni medicamentoase. Prin modificarea pH-ului
gastrointestinal pot modifica biodisponibilitatea unor medicamente administrate oral iar prin
modificarea pH-ului urinar pot influenţa viteza epurării renale a acizilor slabi. În plus, compuşii
care modifică viteza tranzitului gastrointestinal pot influenţa absorbţia la acest nivel a unor
medicamente administrate concomitent. Pentru evitarea acestor interacţiuni este recomandabil ca
între administrarea antiacidului şi a altor compuşi medicamentoşi să fie lăsat un interval de
aproximativ 2 ore.
Pe lîngă utilizarea antiacidelor în tratamentul ulcerului duodenal aceşti compuşi pot fi utili
şi în tratamentul refluxului gastroesofagian (se folosesc mai ales preparate care asociază agenţi
spumogeni) şi în tratamentul sindromului Zollinger-Ellison (ca medicaţie adjuvantă).
Antiacidele se administrează, obişnuit, associate între ele, sub formă de comprimate,
pulberi sau suspensii apoase. Asocierea antiacidelor urmăreşte obţinerea unui efect rapid şi
persistent şi, totodată, diminuarea posibilităţii unor reacţii adverse cum ar fi modificările de tranzit
intestinal. Frecvent antiacidele sunt associate cu anticolinergice sau cu agenţi spumogeni, aceştia
avînd rolul de a mări timpul de retenţie gastrică al antiacidelor.
Antiacidele sunt folosite uzual în doze cu o capacitate de neutralizare a acidităţii gastrice
de 500 – 1000 mEg/zi. Diferenţele între cantităţile administrate zilnic din diferite preparate
antiacide sunt datorate diferenţelor de masă moleculară între compuşii folosiţi.
Administrarea raţională a antiacidelor presupune administrarea unei prime doze de antiacid
la o oră după ingestia alimentelor, o a doua doză se administrează după alte 2 ore, urmînd ca, după
o oră, să se reia ciclul masă-antiacid. O ultimă doză se administrează seara, la culcare.
Dacă se administrează raţional antiacidele sunt considerate medicamente cu eficacitate
egală cu a celorlalte antiulceroase considerate eficace în ulcerul obişnuit. Eficacitatea lor este însă
slabă în ulcerele produse de secreţii clorhidropeptice foarte abundente cum ar fi spre exemplu
sindromul Zollinger-Ellison. Modul de administrare este relativ incomod şi complianţa este redusă.
Din aceste considerente antiacidele au în ultima vreme o utilizare relativ limitată. Adesea însă
aceste medicamente se utilizează simptomatic, în asociere cu alte antiulceroase.
Compuşii de aluminiu. Hidroxidul de aluminiu este cel mai folosit. Este un antiacid
nesistemic cu acţiune slabă şi lentă. La beneficiul terapeutic contribuie şi legarea acizilor biliari din
bila refluată, agresivi pentru mucoasa gastrică şi esofagiană.
Ca reacţii adverse hidroxidul de aluminiu poate fi cauză de constipaţie datorită inhibării
motilităţii gastrointestinale, sărurile insolubile de aluminiu pot forma concreţiuni obstructive,
datorită formării de fosfaţi neabsorbabili, tratamentul îndelungat, poate fi cauză de carenţă fosfatică
şi osteoporoză. Compuşii de aluminiu mai pot produce, în condiţiile insufucienţei renale,
encefalopatie şi miopatie proximală.
Pe lîngă interacţiunile medicamentoase produse prin alcalinizarea conţinutului gastric şi a
urinei, trebuie avut în vedere că hidroxidul de aluminiu micşorează disponibilitatea pentru absorbţie
a multor medicamente: izoniazida, unele sulfamide, tetraciclină, indometacină, clorpromazină,
digoxină, propranolol, anticolinergice (administrarea acestora trebuie facuta la distanţă de doza de
antiacid).
Hidroxidul de aluminiu se foloseşte ca gel în suspensie apoasă, câte 5-30 ml, sau ca gel
uscat, câte 0,5 g o dată.
Compuşii de magneziu. Hidroxidul de megneziu este un antiacid predominant
nesistemic, cu acţiune rapidă, intensă şi de durată medie. La persoanele fără insuficienţă renală, nu
se produce alcaloză, dar urina poate deveni alcalină.
 Ionii de magneziu au proprietăţi laxative (a se vedea 58. Laxativele şi purgativele). Pentru
împiedicarea acestui efect este avantajoasă asocierea preparatelor de magneziu cu antiacide
constipante. În prezenţa insuficienţei renale, magneziul absorbit din intestin – în cantităţi mici în
condiţii normale – se poate acumula atingând nivele toxice şi provocând fenomene de deprimare
centrală.
Pentru acţiunea antiacidă, se foloseşte suspensia apoasă (laptele de magneziu), câte 5-15
ml, sau pulbere de hidroxid de magneziu, 500 – 750 mg o dată.
Oxidul de magneziu formează în apă hidroxid de magneziu avănd proprietăţi similare cu
acesta. Se foloseşte, ca antiacid, în doze de 0,25 – 1 g o dată.
Carbonatul de magneziu şi trisilicatul de magneziu au efect antiacid mai slab, mai lent
dar mai durabil.
Compuşii de calciu. Carbonatul de calciu sau creta preparată este un antiacid
predominant nesistemic cu acţiune relativ rapidă, intensă şi de durată medie.
Ionii de calciu, la nivel antral, stimulează secreţia de gastrină, provocând un rebound al
secreţiei acide (fenomenul poate fi împiedicat prin administrarea frecventă a antiacidului).
Calciul precipită în intestin, cu consecinţe constipante şi uneori poate duce la formarea de
concreţiuni fecale. Calciul absorbit din intestin duce la creşterea cronică a calcemiei care poate
deveni periculoasă în prezenţa insuficienţei renale. Utilizarea excesivă poate fi cauză de
hipercalcemie cu alcaloză şi calcinoză. Produce, de asemenea, o creştere a calciuriei care
favorizează formarea calculilor renali.
Dozele uzuale de carbonat de calciu sunt de 1 – 2 g o dată.
Bicarbonatul de sodiu. Este un antiacid sistemic cu acţiune rapidă, intensă şi de scurtă
durată. Administrarea bicarbonatului de sodiu determină o creştere rapidă a pH-ului gastric la 7 -8,
realizând un beneficiu therapeutic imediat. După încetarea efectului se produce însă un rebound
moderat al secreţiei acide.
Bicarbonatul de sodiu este o sare alcalină solubilă, din acest motiv riscul alcalozei
sistemice este semnificativ atunci cînd preparatul este administrat timp îndelungat în doze mari.
Uneori poate duce la sindrom calciu-alcalii. Pentru evitarea acestor reacţii adverse este recomandat
să nu fie folosit cronic. Sodiul absorbit poate duce la creşterea natremiei şi a volemiei, ceea ce face
ca preparatul să fie contraindicat la bolnavii care asociază insuficienţă cardiacă, hipertensiune
arterială sau/şi insuficienţă renală. Bicarbonatul de sodiu alcalinizează urina.
Ca antiacid este folosit în doze de 0,5 -4 g o dată, maxim 16 g zilnic (8 g/zi la vârstnici).

52.2. Inhibitorii secreţiei gastrice

Numeroase medicamente determină reducerea secreţiei gastrice acide intervenind fie la

nivelul mecanismelor de reglare a acesteia fie asupra metabolismului celulei parietale.
Această grupă cuprinde: blocante H2-histaminergice, inhibitori ai pompei protonice,
substanţe parasimpatolitice, analogi ai prostaglandinelor, analogi ai somatostatinei şi alţi compuşi.
 52.2.1. Blocantele H2-histaminergice

Blocantele receptorilor H2 au adus o importantă transformare în tratamentul bolii

ulceroase. Ele împiedică efectul excitosecretor gastric al histaminei, autacoid, care reprezintă o
verigă finală indispensabilă în controlul activităţii secretorii a celulelor parietale. Secreţia acidă
stimulată prin gastrină şi, mai puţin, prin agonişti muscarinici, este de asemenea inhibată de
compuşii din această clasă. Aceşti compuşi au o selectivitate crescută pentru receptorii H2 şi nu au
deloc sau au efecte foarte slabe la nivelul receptorilor H1. Deşi receptori H2 există şi la nivelul altor
ţesuturi (musculatură netedă vasculară sau bronhiolară) aceste substanţe nu produc modificări
funcţionale importante la nivelul acestora.
Beneficiul terapeutic este datorat în principal scăderii secreţiei acide bazale şi a celei
nocturne. De asemenea este inhibată şi secreţia gastrică acidă stimulată prin diverse mecanisme
(alimente, prânz fictiv, distensie fundică, etc.). Antagoniştii receptorilor H2 produc scăderea
volumului, a activităţii peptice, cât şi a acidităţii secreţiei gastrice. O scădere a secreţiei de factor
intrinsec este de asemenea produsă, dar, fără a avea importanţă în ceea ce priveşte absorbţia
vitaminei B12.
La bolnavii cu ulcer peptic antagoniştii receptorilor H2 produc uşurarea simptomatologiei,
scad necesarul de antiacide, reduc frecvenţa complicaţiilor şi grăbesc vindecarea. Administrarea
timp îndelungat este utilă pentru profilaxia recăderilor. Administrarea profilactică este utilă pentru
prevenirea ulcerului de stres, a celui produs prin administrarea de antiinflamatorii nesteroidiene (de
tipul acidului acetilsalicilic), prin ligatură pilorică, prin parasimpatomimetice, etc.
Din puct de vedere structural compuşii folosiţi actual, pot fi împărţiţi în:
- derivaţi imidazolinici (ca şi histamina): cimetidina,
- derivaţi furanici: ranitidina,
- derivaţi tiazolici: famotidina, nizatidina.
Biodisponibilitatea după administrare orală este în general bună, un maxim al concentraţiei
plasmatice atingându-se după 1-2 ore. Pentru majoritatea compuşilor, exceptând nizatidina, datorită
unei metabolizări la primul pasaj hepatic valorile biodisponibilităţii după administrare orală sunt de
aproximativ 50%. Eliminarea se face atât renal sub formă nemodificată, cât şi prin metabolizare
hepatică. Insuficienţa renală sau hepatică fac, în general, necesară scăderea dozelor sau ajustarea
intervalului dintre administrări.
Blocantele receptorilor H2, la fel ca toate substanţele care cresc pH-ul gastric, modifică
absorbţia digestivă şi biodisponibilitatea a numeroase alte medicamente (a se vedea 2.
Farmacocinetică generală). Cimetidina inhibă activitatea citocromului P450, determinând scăderea
metabolizării hapatice a altor medicamente administrate concomitent. Ranitidina, famotidina sau
nizatidina produc nesemnificativ sau nu produc deloc un astfel de afect. Prin acest mecanism
cimetidina produce creşterea timpului de înjumătăţire a numeroase medicamente printre care:
fenitoina, teofilina, fenobarbital, unele benzodiazepine, ciclosporină, carbamazepină, blocante ale
canalelor calciului, propranolol, warfarină, antidepresive triciclice, ş.a. atunci când acestea sunt
administrate concomitent cu inhibitorul secreţiei gastrice. De asemenea, cimetidina creşte
concentraţia plasmatică a procainamidei prin scăderea secreţiei tubulare a acesteia.
Utilizarea terapeutică a blocantelor H2, mai ales a cimetidinei, poate determina apariţia
unor reacţii adverse. Frecvenţa producerii acestora este în general mică iar gravitatea lor este
minoră deoarece receptorii H2 au importanţă redusă la nivelul altor organe şi, în plus, blocantele H2
traversează puţin bariera hemato-encefalică. Mai frecvent pot apare: cefalee, greaţă, ameţeală,
mialgii, rash cutanat, prurit, tulburări de lactaţie. La vârstnici sau la bolnavii cu insuficienţă renală
pot apare somnolenţă şi stări confuzive. Administrarea îndelungată a cimetidinei poate produce
impotenţă, scăderea libidoului şi ginecomastie. Aceste efecte adverse sunt datorate, cel puţin în
parte, inhibării hidroxilării estradiolului de către sistemul citocromului P450. Cu frecvenţă redusă
au mai fost raportate: pancitopenie, deprimarea sistemului imunitar, hepatită, şoc anafilactic,
creşterea creatininei serice prin inhibarea secreţiei tubulare. Administrarea intravenoasă rapidă
poate produce bradicardie.
După cum s-a mai arătat principala indicaţie terapeutică a blocantelor receptorilor H2 o
reprezintă tratamentul curativ sau pentru profilaxia recăderilor în ulcerul duodenal. În acest caz sunt
necesare uzual 800 mg/zi cimetidină sau alţi compuşi H2 blocanţi în doze echipotente (300 mg/zi
ranitidină sau nizatidină, 40 mg/zi famotidină), pentru o durată de 4 – 8 săptămâni. Doza se
administrează obişnuit intern o dată pe zi, seara înainte de culcare, sau împărţită în două
administrări dimineaţa şi seara. Blocantele H2 sunt condiţionate şi pentru administrare injectabilă.
În ulcerul gastric H2 blocantele sunt de asemenea active dar mai puţin ca în ulcerul
duodenal. Durata tratamentului în acest caz este mai lungă. Asocierea cu chimioterapice anti H.
pylori este avantajoasă.
Pe lângă aceste utilizări terapeutice medicamentele din această grupă mai sunt utile în
tratamentul refluxului gastro-esofagian, indicaţie pentru care nizatidina ar putea fi preferată
deoarece asociază un efect de grăbire a evacuării gastrice (în acest caz este mai avantajoasă
administrarea fragmentată în două doze, dimineaţa şi seara), în tratamentul sindromului Zollinger
Ellison (se administrează doze mai mari), în preanestezie pentru diminuarea riscului aspirării
conţinutului gastric acid, precum şi în alte situaţii în care reducerea acidităţii gastrice este necesară
(sindromul de ansă scurtă, mastocitoza sistemică cu hiperhistaminemie, etc.).

52.2.2. Inhibitorii pompei protonice (H+/K+-ATP-aza)

În această grupă sunt cuprinse substanţe care blochează pompa protonică de la nivelul
membranei apicale a celulelor parietale. Inhibitorii H+/K+-ATP-azei au efecte specifice (deoarece
H+/K+-ATP-aza se găseşte numai la nivelul celulei parietale) şi marcate de scădere a secreţiei acide
gastrice. Volumul secreţiei gastrice, secreţia de pepsină, factor intrinsec şi viteza de golire a
stomacului nu sunt modificate.
Principalii reprezentanţi ai acestei clase sunt derivaţii de benzimidazol, omeprazolul fiind
primul medicament din această serie. Din punct de vedere farmacologic şi terapeutic proprietăţile
acestor compuşi sunt foarte asemănătoare, existând însă şi unele diferenţe.
Inhibitorii H+/K+-ATP-azei ajunşi, din sânge, în canaliculii secretori ai celulei parietale,
sub acţiunea mediului intens acid, suferă un proces de protonare, se acumulează local şi sunt
transformaţi într-o sulfenamidă, forma activă biologic. Din acest motiv aceste substanţe pot fi
considerate prodroguri. Sulfenamida se leagă covalent de grupările tiol ale resturilor de cisteină de
la nivelul subunităţii α (de pe suprafaţa canaliculară) a H+/K+-ATP-azei. Consecutiv pompa
protonică este blocată ireversibil în cazul omeprazolului. Refacerea acţivităţii secretorii implică
sinteza de noi molecule de proteină enzimatică. Deoarece timpul mediu de resinteză al H+/K+-ATP-
azei este de 18 ore activitatea secretorie a celulelor parietale este inhibată pentru mai mult de 24 de
ore deşi timpul de înjumătăţire al omeprazolului este de numai 60 minute. În cazul lansoprazolului
blocarea pompei protonice este lent reversibilă prin intervenţia glutationului, aceasta însă
neinfluenţând durata efectului.
Inhibitorii pompei protonice sunt condiţionaţi de obicei sub formă de preparate
enterosolubile pentru administrare orală sau în forme pentru administre injectabilă.
 După administrare orală a primelor doze biodisponibilitatea este bună dar atinge un maxim
abia după câteva zile, datorită inhibării secreţiei gastrice acide prin acţiunea medicamentului. Este
avantajoasă asocierea cu antiacide. În sânge sunt transportate legat de proteinele plasmatice.
Epurarea se face prin metabolizare hepatică şi eliminare renală a metaboliţilor.
Inhibitorii pompei protonice sunt indicaţi în tratamentul ulcerului duodenal şi în
tratamentul ulcerului gastric. În aceste situaţii sunt de ales la bolnavii care nu au răspuns la
tratamentul cu blocante H2. Asocierea chimioterapiei anti H. pylori este avantajoasă. Omeprazolul
se foloseşte sub formă de amestec racemic forma activă fiind izomerul levogir. Există şi preparate
care conţin numai forma levogiră (S-omeprazol). Omeprazolul se administrează uzual în doze de 20
mg/zi iar lansoprazolul 15 – 30 mg/zi.
Esofagita de reflux reprezintă o altă indicaţie a a acestei grupe. În acest caz eficacitatea
fiind mai mare comparativ cu H2 blocantele.
Omeprazolul şi celelalte medicamente din grupă reprezintă prima alegere în tratamentul
sindromului Zollinger Ellison, în acest caz dozele folosite sunt mai mari ca cele folosite în
tratamentul antiulceros.
Omeprazolul şi lansoprazolul sunt în general bine tolerate chiar şi la doze mari folosite
în tratamentul sindromului Zollinger Ellison. Printre reacţiile adverse raportate se numără tulburări
gastrointestinale (greaţă, diaree, colici abdominale), tulburări nervos centrale (cefalee, ameţeli,
somnolenţă), erupţii cutanate, creşteri temporare ale nivelului plasmatic al aminotransferazelor
hepatice. Datorită creşterii pH-ului gastric, tratamentul îndelungat, poate favoriza dezvoltarea
infecţiilor de tract digestiv sau a pneumoniilor nosocomiale. Prin creşterea secreţiei de gastrină,
datorată lipsei acidului clorhidric, pot duce la hiperplazia celulelor parietale şi chiar la dezvoltarea
de tumori carcinoide, efecte care au fost evidenţiate la animale de laborator. Deşi la om nu au fost
semnalate astfel de reacţii, tratamentul de lungă durată trebuie făcut cu prudenţă şi sub
supraveghere atentă considerând riscurile tumorale legate de hipergastrinemie şi de valorile crescute
de nitrozamine formate la nivel gastric în condiţii de aclorhidrie.
Atât omeprazolul cât şi lansoprazolul, în doze foarte mari, inhibă sistemul citocromului
P450 hepatic şi diminuă metabolizarea unor medicamente administrate asociat. Prin acest mecanism
omeprazolul produce interacţiuni cu fenitoina, diazepamul şi warfarina. Administrarea asociată a
acestora cu omeprazol necesită scăderea dozelor şi o atentă supraveghere clinică.

52.2.3. Substanţele parasimpatolitice

Parasimpatoliticele (antagoniştii receptorilor muscarinici) scad secreţia bazală şi secreţia

stimulată prin mecanisme nervoase (faza cefalică şi parţial faza gastrică) de acid clorhidric paralel
cu scăderea volumului secreţiei gastrice. De asemenea, antagoniştii muscarinici inhibă secreţia de
pepsină şi gastrină (a se vedea 10. Sistemul colinergic). Aceste efecte au făcut ca
parasimpatoliticele neselective (amine sau derivaţi cuaternari de amoniu) să fie utilizate în
tratamentul bolii ulceroase. Parasimpatoliticele scad viteza de golire a stomacului ceea ce constituie
un avantaj în ulcerul duodenal, dar nu şi în ulcerul gastric. Acest efect este util în condiţiile
asocierii parasimpatoliticelor cu antiacide, crescând perioada de contact a antiacidului cu sucul
gastric şi implicit beneficiul terapeutic. Parasimpatoliticele determină şi scăderea secreţiei de mucus
şi bicarbonat ceea ce constituie un dezavantaj în condiţiile folosirii lor ca antiulceroase.
Antagoniştii muscarinici neselectivi (atropina şi compuşii înrudiţi) sunt eficace în
tratamentul ulcerului duodenal şi al ulcerului gastric, putând fi folosiţi atât în tratament curativ cât
şi profilactic.
Aceşti compuşi sunt dezavantajoşi la bolnavii cu esofagită de reflux deoarece datorită
scăderii vitezei de golire a stomacului şi relaxării sfincterului esofagian inferior favorizează refluxul
gastroesofagian. În sindromul Zollinger-Ellison, în care trebuiesc administrate doze mari,
parasimpatoliticele neselective sunt, de asemenea, dezavantajoase datorită reacţiilor adverse
sistemice importante.
Atropina, alcaloid cu structură aminică, are un efect antisecretor gastric puţin selectiv şi
de scurtă durată, este actual rar indicată în boala ulceroasă. Ca antiulceros se administrează oral 0,5
– 1 mg de 3 – 4 ori pe zi. Pot fi folosite şi preparatele de belladonă în doze echivalente.
Reacţiile adverse sunt frecvente şi determină o complianţă redusă la tratament. Printre
efectele adverse mai frecvente se numără: uscăciunea gurii, tulburări de vedere (fotofobie,
incapacitate de acomodare), constipaţie, dificultăţi de micţiune, tahicardie.
Glaucomul, adenomul de prostată, stenoza pilorică reprezintă situaţii care contraindică
administrarea atropinei sau a antagoniştilor muscarinici neselectivi înrudiţi.
Pirenzepina şi telenzepina sunt compuşi cu acţiune anticolinergică mai selectivă pentru
secreţia gastrică acidă. Aceasta se datorează blocării selective, la dozele uzuale, a receptorilor M1 la
nivelul celulelor ganglionare din plexul intramural gastric şi în terminaţiile colinergice presinaptice
(a se vedea 10. Sistemul colinergic).
Terapeutic, pirenzepina şi telenzepina, sunt utile în ulcerul duodenal sau gastric, 50 mg
administrate oral de 2 – 3 ori pe zi pentru pirenzepină şi 3 mg/zi, oral, pentru telenzepină.
Datorită caracterului hidrofil al acestor compuşi absorbţia digestivă este limitată, se leagă
puţin de proteinele plasmatice, trec nesemnificativ bariera hematoencefalică (nu produc reacţii
adverse nervos centrale). Eliminarea pirenzepinei se face lent prin secreţie biliară, scaun şi renal în
formă neschimbată.
Efectele nedorite sunt mai rare şi mai puţin importante. Pot apare însă uscăciunea gurii,
tulburări de acomodare, erupţii cutanate. Glaucomul cu unghi închis, insuficienţa renală, adenomul
de prostată reprezintă contraindicaţii.

52.2.4. Analogii prostaglandinelor

Mucoasa gastrică secretă în principal prostaglandine E2 şi I2 care, ca şi prostaglandinele E1,

inhibă secreţia gastrică acidă şi au proprietăţi citoprotectoare datorate creşterii secreţiei de
bicarbonat şi de mucus. Sub acţiunea acestor autacoizi este, în plus, îmbunătăţită capacitatea
protectoare a mucusului şi capacitatea de regenerare a mucoasei datorită ameliorării circulaţiei
locale. Efectul antisecretor este datorat acţionării receptorilor specifici de la nivelul celulelor
parietale, având drept consecinţă inhibarea adenilatciclazei şi scăderea AMPc celular.
Analogii sintetici ai acestor prostaglandine scad secreţia acidă stimulată şi, mai puţin,
secreţia acidă bazală. Compuşii din această clasă sunt utili în tratamentul ulcerului duodenal, în
ulcerul gastric, în hemoragiile secundare ulcerului, gastritei sau esofagitei. Principala utilizare
terapeutică este însă în profilaxia ulcerului iatrogen determinat de administrarea îndelungată de
antiinflamatorii nesteroidiene.
După administrare orală absorbţia se produce rapid, concentraţia plasmatică maximă
atingându-se după aproximativ 30 minute.
Ca reacţii adverse ce pot apare în cursul administrării derivaţilor sintetici de prostaglandine
se pot menţiona: diareea, greaţa, meteorism, dureri abdominale, uneori colici, cefalee, ameţeli.
 Deoarece aceşti compuşi au şi efecte ocitocice (a se vedea 65. Ocitocicele) sunt
contraindicaţi la femei gravide sau posibil gravide. Ateroscleroza cerebrală avansată şi boala
coronariană impun prudenţă în administrare datorită efectului hipotensiv al derivaţilor de
prostaglandină E1. În insuficienţa renală şi în insuficienţa hepatică este de asemenea necesară
prudenţă.
Misoprostolul este un derivat de PGE1. Se administrează intern în doză de 0,4 – 0,8 mg/zi
fragmentată în 2 – 4 prize.
Enprostilul este un derivat de PGE2 cu proprietăţi asemănătoare misoprostolului. Nu
trebuie asociat cu cimetidină deoarece îi scade concentraţia plasmatică.

52.2.5. Analogii somatostatinei

Somatostatina, hormon secretat de hipotalamus şi de celulele D pancreatice, inhibă secreţia

peptidelor sistemului endocrin gastroenteropancreatic (gastrină, serotonină, VIP, glucagon,
insulină), secreţia hormonului de creştere şi a hormonului eliberator al hormonului de creştere.
Terapeutic se foloseşte octreotidul, o octapeptidă sintetică, analog al somatostatinei.
Octreotidul este indicat ca tratament simptomatic în acromegalie şi în diferite tumori
endocrine gastroenteropancreatice (vipom, glucagonom, gastrinom – sindrom Zollinger Ellison).
În sindromul Zollinger Ellison, în care caz este avantajoasă asocierea cu H2 blocante,
diminuă hipersecreţia acidă, înlătură diareea şi alte simptome datorate hipersecreţiei de gastrină. La
beneficiul terapeutic, pe lângă inhibarea secreţiei de gastrină, contribuie şi inhibarea activităţii
secretorii a celulelor parietale (care prezintă receptori membranari pentru somatostatină, cuplaţi
negativ cu sistemul adenilatciclază/AMPc).
Administrarea octreotidului se face injectabil subcutanat. Absorbţia se produce rapid,
maximul concentraţiei plasmatice se atinge după 30 minute. Eliminarea se face biliar sub formă
nemodificată, timpul de înjumătăţire plasmatic este de aproximativ 1,5 ore.
Ca efecte adverse pot apare anorexie, greaţă, vomă, meteorism, dureri abdominale, diaree.
Poate modifica toleranţa la glucoză, la bolnavii diabetici insulino-dependenţi poate produce
hipoglicemie, este necesar controlul glicemiei. Rar pot apare hepatită, creşterea enzimelor hepatice,
hiperbilirubinemie, creşterea incidenţei calculozei biliare. Local, la locul injectării, produce iritaţie
cu durere şi inflamaţie.
Octreotidul micşorează biodisponibilitatea după administrare orală a cimetidinei şi a
ciclosporinei.

52.2.6. Alte substanţe care pot inhiba secreţia gastrică.

În această grupă sunt incluse substanţele antigastrinice şi inhibitorii carboanhidrazei.

Substantele antigastrinice, în acestă grupă sunt cuprinse substanţe cu acţiune
antigastrinică mai mult sau mai puţin selectivă. Datorită blocării receptorilor gastrinei la nivelul
celulelor parietale, compuşii din această clasă au proprietăţi antisecretorii gastrice, în general de
intensitate modestă. Sunt utilizaţi limitat în tratamentul ulcerului activ, în gastrite, pentru
combaterea iritaţiei gastrice iatrogene, de obicei în asociere cu preparate antiacide.
Proglumida, derivat de acid izoglutamic, este un antagonist al receptorilor gastrinei şi al
colecistokininei. Este folosită limitat, administrată oral câte 400 mg de 3 ori pe zi, înainte de mese.
Inhibitorii carboanhidrazei, compuşii din această grupă se caracterizează prin
capacitatea de a inhiba carboanhidraza, enzimă implicată în formarea ionilor de hidrogen necesari
producerii de acid clorhidric la nivelul celulelor parietale. Prin acest mecanism aceşti compuşi ar
putea inhiba secreţia gastrică acidă bazală şi pe cea stimulată prin histamină, insulină sau
pentagastrină. La bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal duc la ameliorarea durerii şi grăbesc
vindecarea leziunii. Eficacitatea în tratamentul bolii ulceroase este mai slabă comparativ cu cea a
H2 blocantelor sau a parasimpatoliticelor iar riscul de reacţii adverse severe este mai mare.
Acetazolamida este o sulfonamidă heterociclică cu proprietăţi antiulceroase, cu eficacitate
probabil limitată, care are şi efect diuretic slab şi alcalinizează urina, scade presiunea intraoculară
(este indicată în glaucom) şi are şi are proprietăţi antiepileptice.
Ca antiulceros se administrează oral, 20 – 25 mg/kg şi zi.
În cursul tratamentului cu acetazolamidă pot apare ca reacţii adverse: parestezii ale
extremităţilor, astenie, somnolenţă, dureri musculare, rareori reacţii alergice şi discrazii sanguine.
La diabetici sau la cei cu acidoză administrarea trebuie făcută cu prudenţă, sub
supraveghere atentă, sau evitată. Acetazolamida este contraindicată la cei cu insuficienţă renală sau
suprarenală gravă şi la cei cu alergie la compuşi sulfonamidici.

52.3. Protectoarele mucoasei gastro-duodenale

Această grupă cuprinde medicamente al căror beneficiu terapeutic antiulceros este datorat
în principal unei acţiuni citoprotectoare şi favorizării factorilor de protecţie şi apărare la nivelul
mucoasei gastrice sau duodenale.
În această grupă sunt incluse sărurile de bismut şi sucralfatul.
Sărurile de bismut au efecte slabe de neutralizare a acidităţii gastrice dar determină
creşterea secreţiei de mucus şi bicarbonat, scad activitatea proteolitică a pepsinei şi formează în
mediu acid un depozit cristalin aderent de resturile proteice de pe suprafaţa leziunii ulceroase care
împiedică retrodifuzia ionilor de hidrogen şi agresiunea peptică. Un rol important este atribuit
acţiunii antibacteriene faţă de H. pylori. A fost descrisă şi o acţiune de stimulare a secreţiei de
prostaglandine cu efecte citoprotectoare. Prin toate aceste mecanisme sărurile de bismut se fac utile
ca medicaţie curativă în special în ulcerul duodenal şi mai puţin în cel gastric. Unii derivaţi pot fi
utili şi în tratamentul esofagitei de reflux.
Actual sunt folosiţi derivaţi cu un conţinut mic de bismut cum sunt subcitratul de bismut
coloidal şi subsalicilatul de bismut, administrate oral în 2 sau 4 prize, cu jumătate de oră înaintea
meselor. Asocierea cu antiacide este dezavantajoasă.
O mică parte din bismutul administrat se absoarbe, majoritatea însă rămâne în intestin şi
este eliminat ca săruri insolubile în fecale. Bismutul absorbit se elimină prin salivă, urină sau bilă.
Compuşii de bismut nu trebuiesc asociaţi cu tetraciclină deoarece îi scade
biodisponibilitatea după administrare orală.
Reacţiile adverse severe ca ataxia, encefalopatia mioclonică sau osteodistrofia sunt rare în
cazul compuşilor folosiţi actual. Pot apare înnegrirea scaunului sau, uneori, şi a limbii, greaţă,
vomă, modificări de tranzit.
 Preparatele de bismut sunt contraindicate la bolnavii cu insuficienţă renală (există risc de
acumulare a bismutului în organism) şi în timpul sarcinii. Subsalicilatul de bismut este
contraindicat la persoanele alergice la salicilaţi.
Sucralfatul are o moleculă complexă foramtă din sucroză octasulfat cuplată cu hidroxid de
aluminiu.
Substanţa, insolubilă în apă, în mediu acid eliberează aluminiu şi polimerizează
tridimensional formând un gel vâscos, aderent de suprafaţa mucoasei şi mai ales la nivelul leziunii
ulceroase. Capacitatea de aderare este mai mare în cazul leziunilor ulceroase duodenale decât în
cele gastrice. Acesta reprezintă mecanismul principal de producere a efectului antiulceros. Pe lângă
acesta au mai fost descrise stimularea formării de prostaglandine citoprotectoare, adsorbţia
pepsinei, creşterea secreţiei de mucus şi îmbunătăţirea compoziţiei acestuia, favorizarea formării
factorului de creştere epitelial, mecanisme a căror influenţare de către sucralfat este însă incertă.
Beneficiul terapeutic se mai datorează însă şi fixării de către sucralfat a sărurilor biliare care
refluează din duoden şi a căror importanţă în patogenia ulcerului gastric este certă.
Sucralfatul este indicat în principal în ulcerul duodenal dar şi în cel gastric ca tratament
curativ sau pentru profilaxia recurenţelor. În profilaxia ulcerului de stress este de asemenea indicat
şi poate aduce beneficii terapeutice la bolnavii cu reflux gastroesofagian.
Efectele adverse care pot apare în cursul tratamentului sunt rare. Cel mai frecvent poate
produce constipaţie. Mai rar apar uscăciunea gurii, greaţă vomă, cefalee, erupţii cutanate.
Intoxicaţia cu aluminiu poate apare în cazul tratamentelor prelungite, cu doze mari , la bolnavii cu
insuficienţă renală. Poate produce precipitate de fosfat de aluminiu la nivel intestinal, aşa cum este
descris pentru compuşii de aluminiu. Riscul de hipofosfatemie este însă în general mic.
Administrat concomitent cu alte medicamente sucralfatul le poate reduce
biodisponibilitatea datorită adsorbţiei acestora. Dintre medicamentele cu care produce astfel de
interacţiuni se pot nota: tetraciclinele, cimetidina, fenitoina, digoxina, teofilină, amitriptilină,
fluorochinolone. Între administrarea unor astfel de substanţe şi momentul administrării sucralfatului
trebuie lăsat un interval liber de 2 ore.
În tratamentul ulcerului activ sucralfatul se administrează în doză de 1 g cu o oră înaintea
fiecărei mese. Ca tratament profilactic sunt suficiente două doze a câte 1 g administrate cu o oră
înaintea meselor. Antiacidele ca şi alimentele, datorită scăderii acidităţii gastrice, împiedică
activarea sucralfatului. Între administrarea sucralfatului şi cea a antiacidelor trebuie lăsat un interval
de minim 30 minute.

52.4. Asociaţiile antibacteriene anti H. pylori

H. pylori este un bacil gram negativ care frecvent colonizează mucusul de la suprafaţa
epiteliului gastric. Bacilul produce gastrită inflamatorie şi scade capacitatea de apărare a mucoasei
factori ce sunt incriminaţi în patogenia bolii ulceroase, a limfomului gastric şi adenocarcinomului
gastric.
Deoarece majoritatea bolnavilor ulceroşi prezintă infecţie cu H. pylori, eradicarea bacilului
este considerată o modalitate utilă de tratament şi profilaxie a ulcerului. Înlăturarea bacilului
favorizează vindecarea leziunii ulceroase, creşte beneficiul terapeutic realizat prin administrarea de
H2 blocant sau blocante ale pompei protonice şi, mai ales, scade riscul recurenţelor ulceroase.
Deoarece bacilul dezvoltă rapid rezistenţă tratamentul antibacterian se face folosind
asociaţii terapeutice. “Triterapia”, din punct de vedere al reuşitei efectului antibacterian, este cea
mai avantajoasă. Sunt asociate: săruri de bismut (cărora li se atribuie şi proprietăţi anti H. pylori),
metronidazol sau tinidazol şi tetraciclină sau amoxicilină sau claritromicină (a se vedea 72.
Chimioterapicele antimicrobiene). Asociaţiile anti H. pylori sunt administrate în asociere cu
medicaţie antisecretorie, de obicei H2 blocante sau blocante ale pompei protonice pe o perioadă
scurtă de timp, după care se continuă tratamentul antisecretor pe o durată de până la 6 luni.
 53. Substituenţii şi stimulantele secreţiilor digestive

În acestă grupă terapeutică sunt incluse: stimulantele secreţiei gastrice clorhidro-peptice,

enzimele pancreatice şi acizii biliari.

53.1. Stimulantele secreţiei gastrice clorhidro-peptice

Astfel de substanţe pot fi utile diagnostic pentru evaluarea capacităţii secretorii gastrice.
Pentagastrina, o pentapeptidă de sinteză, analog al gastrinei, este cel mai frecvent folosită
pentru testarea funcţionalităţii gastrice. Pentagastrina, comparativ cu agoniştii muscarinici sau ai
receptorilor histaminergici H1 sau H2, este mai avantajoasă datorită unui risc mai mic de reacţii
adverse. Administrarea, subcutanată, de pentagastrină determină: stimularea secreţiei gastrice
clorhidro-peptice şi de factor intrinsec, creşte fluxul sanguin la nivelul mucoasei gastrice, scade
viteza de golire a stomacului, stimulează secreţia pancreatică, relaxează sfincterul Oddi şi scade
absorbţia apei şi electroliţilor la nivelul ileonului. Efectul gastrosecretor se manifestă la o oră de la
administrare şi este maxim după aproximativ 20 – 30 minute.
Administrarea de pentagastrină poate determina reacţii adverse în general minore: greaţă,
ameţeală, tahicardie, foarte rar alergie.
S-au mai folosit pentru stimularea secreţiei gastrice histamina (asociată cu H1 blocante
pentru a evita unele reacţii adverse) şi insulina.

53.2. Enzimele pancreatice

Pancreatina şi pancrelipaza sunt preparate de enzime pancreatice care conţin amilază,

proteaze şi lipază (conţinutul în lipază este mai mare pentru pancrelipază). Preparatele conţinând
pancreatină sau pancrelipază sunt indicate în tratamentul insuficienţei secretorii pancreatice şi în
pancreatita cronică.
 În insuficienţa pancreatică exocrină administrarea unor astfel de preparate determină
atenuarea tulburărilor dispeptice, creatoreea şi steatoreea diminuă sau pot dispare. Pentru obţinerea
beneficiului terapeutic enzimele pancreatice se administrează oral în doze mari după mese. O
problemă o constituie inactivarea enzimelor de către aciditatea gastrică. Din acest motiv este
avantajoasă utilizarea de forme enterosolubile sau asocierea preparatelor enzimatice cu substanţe
anticolinergice sau cu H2 blocante care scad secreţia gastrică acidă.
Enzimele pancreatice administrate oral, datorită inhibării secreţiei de colecistokinină şi
secreţiei pancreatice exocrine, scad presiunea în canalul Wisung şi liniştesc durerea la bolnavii cu
pancreatită. Pentru aceste motive astfel de preparate pot fi utile în tratamentul pancreatitei cronice
idiopatice non-alcoolice.
Enzimele pancreatice sunt în general bine suportate. Ca reacţii adverse pot produce: greaţă,
diaree, hiperuricemie. În cazul utilizării la copii au fost raportate ulceraţii bucale, stomatită
angulară (probabil datorită reţinerii preparatelor în gură), stricturi ale colonului, leziuni perianale.
Printre preparatele ce conţin enzime pancreatice se pot exemplifica diferite preparate
comerciale cum ar fi: triferment, combizim, cotazim, nutrizim, etc.

53.3. Acizii biliari

Acizii biliari şi sărurile lor sunt principalii constituenţi ai bilei. Sinteza acestora se face din
colesterol. Acidul colic, acidul chenodeoxicolic şi acidul deoxicolic sunt principalii acizi biliari la
care se mai pot adăuga şi acidul litocolic şi acidul ursodeoxicolic.
Fiziologic acizii biliari produc stimularea fluxului biliar şi intervin în reglarea sintezei de
acizi biliari, intervin în reglarea sintezei de colesterol şi a eliminării acestuia, intervin în absorbţia
intestinală a lipidelor şi a vitaminelor liposolubile.
Acizii biliari naturali, dar nu şi sărurile biliare, cresc cantitatea de bilă formată în ficat
(efect coleretic). De asemenea, unii derivaţi semisintetici, cum este acidul dehidrocolic, pot provoca
o secreţie biliară abumdentă, apoasă (efect hidrocoleretic). Aceste efecte sunt datorate creşterii
eliminării la nivel hepatic a excesului de acizi biliari absorbiţi la nivelul ileonului şi nu unui efect
direct de stimulare a secreţiei biliare hepatice.
Preparatele de bilă şi săruri biliare sunt folosite ca medicaţie substitutivă în caz de deficit
de bilă prin fistulă biliară, afecţiuni ileale sau rezecţie de ileon (apare deficit de acizi biliari
deoarece aceştia nu se mai reabsoarb intestinal), colestază hepatică sau extrahepatică.
Preparatele cu acţiune coleretică sau hidrocoleretică sunt folosite pentru drenarea bilei şi
pentru spălarea căilor biliare atunci când acestea conţin nisip sau calculi mici. De asemenea, sunt
utile pentru drenarea bilei după intervenţii chirurgicale la nivelul veziculei biliare şi pot uşura
vizualizarea radiologică a veziculei sau a căilor biliare după administrarea substanţelor de contrast.
Acidul chenodeoxicolic şi acidul ursodeoxicolic favorizează dizolvarea calculilor biliari
de colesterol şi pot fi utili ca tratament medicamentos al litiazei biliare cu calculi de colesterol,
mici, radiotransparenţi. Scăderea nivelului colesterolului în bilă se datorează inhibării 3-
hidroximetilglutaril-CoA reductazei sub acţiunea acidului chenodeoxicolic şi, respectiv inhibării
absorbţiei intestinale a colesterolului sub acţiunea acidului ursodeoxicolic.
Ca reacţii adverse administrarea orală, mai ales pe termen lung, a acizilor şi sărurilor
biliare poate provoca gust amar, diaree, colică biliară (prin mobilizarea calculilor), esofagită,
gastrită sau ulcer gastroduodenal (prin agresiune la nivelul mucoasei esofago-gastro-duodenale),
creşterea transaminazelor şi colesterolului în plasmă. Pentru acidul chenodeoxicolic au fost descrise
efecte teratogene la animalele de laborator. Administrarea injectabilă intravenos a acizilor biliari
poate produce hipotensiune şi bradicardie.
Din aceste motive administrarea timp îndelungat a unor astfel de preparate trebuie evitată
iar acidul chenodeoxicolic este contraindicat la femeile gravide.
Extractul de bilă de bou se administrează oral 200 – 500 mg după mesele principale ca
tratament al deficitului biliar.
Acidul dehidrocolic administrat intern sau injectabil este utilizat mai ales pentru drenarea
căilor biliare sau pentru grăbirea opacifierii acestora. Administrarea intravenoasă poate fi folosită
pentru determinarea timpului de circulaţie braţ-limbă.
Acidul ursodeoxicolic şi acidul chenodeoxicolic se administrează intern timp îndelungat
(6 luni – 2 ani) ca tratament al calculozei biliare colesterolice. Pentru limitarea riscului reacţiilor
adverse este preferabilă utilizarea acidului ursodeoxicolic sau a terapiei combinate: acid
chenodeoxicolic cu acid ursodeoxicolic. Acidul ursodeoxicolic mai poate aduce beneficii în
tratamentul cirozei primare şi în tratamentul complicaţiilor hepatobiliare ale fibrozei cistice.
Fenilpropanolul şi alţi compuşi de sinteză, precum şi unele preparate vegetale (extractul
de Cynara scolimus) au, de asemenea, efecte coleretice, în general slabe, dar nu produc reacţii
adverse.
Fenobarbitalul, barbituric folosit ca sedativ, hipnotic şi anticonvulsivant (a se vedea 14.
Sedative-hipnotice), are şi efecte coleretice datorate inducţiei colesterol 7alfa-hidroxilazei care
intervine în transformarea colesterolului în săruri biliare. În plus, datorită inducţiei bilirubin-UDP-
glucuroniltransferazei, creşte clearance-ul hepatic al bilirubinei şi poate fi util pentru profilaxia
icterului nuclear la nou-născuţii cu hiperbilirubinemie neconjugată sau în alte forme de icter.
 54. Prokineticele, vomitivele şi medicaţia acalaziei

Prokineticele, vomitivele şi medicamentele utilizate în tratamentul acalaziei cardiei

acţionează prin stimularea motilităţii coordonate a tractului digestiv, cu particularităţi pentru
fiecare dintre cele trei grupe de medicamente în parte.
Prokineticele favorizează deplasarea bolului alimentar/chimului gastric/chilului
intestinal/materiilor fecale în sens oro-anal (aboral). Vomitivele stimulează mişcările
coordonate în sens opus, gastro-bucal (oral). Medicamentele utilizate în tratamentul acalaziei
cardiei nu sunt stimulante directe ale motilităţii ci, prin relaxarea cardiei, favorizează
mişcările peristaltice şi golirea conţinutului esofagului în stomac.

54.1. Prokineticele

Prokineticele se utilizează în general în tratamentul hipomotilităţii gastrice

(gastropareza) înlăturând senzaţia de neplăcere epigastrică, greaţa, vărsăturile. Se utilizeză şi
în tratamentul refluxului esofagian cu simptomele asociate (pirozis, dispnee, tuse, tulburări de
fonaţie, sau chiar astm bronşic). Prokineticele au şi acţiune antivomitivă.
Prokineticele care au o acţiune mai puternică asupra intestinului gros sunt utilizate în
special în afecţiuni funcţionale ale intestinului reunite sub denumirea de sindrom de intestin
iritabil. Sunt utilizate în sindromul de intestin iritabil cu predominanţa constipaţiei. Sunt de
asemenea utilizate în constipaţia habituală.
Motilitatea intestinală normală depinde de buna funcţionare a sistemului nervos
enteric care este în strânsă corelaţie cu sistemul nervos vegetativ dar şi cu sistemul nervos
central. Intervine de asemenea o componentă endocrină reprezentată de hormonii şi autacoizii
enterici.
Sistemul nervos enteric este răspăndit de la nivelul esofagului distal până la nivel anal.
Majoritatea neuronilor enterici se găsesc în plexul submucos Meissner şi în plexul mienteric
Auerbach.
Sistemul nervos enteric poate funcţiona autonom faţă de influenţele descendente de la
sistemul nervos vegetativ sau sistemul nervos central. Peristaltismul normal dar şi
antiperstaltismul pot fi iniţiate de eliberarea de serotonină la nivelul celulelor enterocromafine
ale mucoasei digestive la contact cu bolul alimentar.
Serotonina eliberată în cantităţi mici stimulează neuronii intrinseci aferenţi primari,
care vor transmite semnalul unor interneuroni din plexul mienteric, care transmit în
continuare semnalul unor neuroni excitatori la capătul oral al segmentului respectiv al tubului
digestiv şi unor neuroni inhibitori la capătul aboral al aceluiaşi segment. Se realizează astfel
contracţie a segmentului proximal şi relaxare a segmentului distal cu înaintarea bolului
alimentar în sens aboral. Neurotransmiţătorul principal în neuronul excitator este acetilcolina
iar în neuronul inhibitor se consideră a fi NO, dar sunt implicaţi ATP, peptida vasoactivă
intestinală (VIP, iniţiale de la vasoactive intestinal peptide).
Serotonina eliberată în exces din celulele enterocromafine (de exemplu în cazul
utilizării unor citotoxice ca anticanceroase) poate stimula terminaţiile vagale cu producerea
reflexului de vomă.
La baza acţiunii prokinetice stau mecanisme antidopaminergice, colinergice dar şi
serotoninergice sau antiserotoninergice. Referitor la mecanismele serotoninergice, în funcţie
de tipul de receptori serotoninergici stimulat se pot obţine efecte prokinetice/antivomitive sau
vomitive. Astfel stimularea receptorilor de tip 5-HT4 duce la efecte prokinetice iar stimularea
receptorilor 5-HT3 duce la efecte vomitive. Blocarea receptorilor serotoninergici de tip 5-HT3
poate bloca reflexul de vomă dar poate fi utilă şi în stimularea motilităţii digestive în sens
aboral. Un alt mecanism posibil pentru stimularea motilităţii la nivelul stomacului sau
veziculei biliare este reprezentat de stimularea receptorilor unor hormoni enterici cum sunt
receptorii motilinei sau colecistokininei.
Prokineticele sunt reprezentate de metoclopramidă (benzamidă substituită),
domperidonă (derivat de benzimidazol), prucaloprid (un derivat de benzofuran), stimulante de
receptori de motilină cum este eritromicina (antibiotic macrolidic), colinomimetice cum este
betanecolul (derivat de colină), anticolinsterazice reversibile cum este neostigmina, ultimele
două categorii nefiind prokinetice în adevăratul sens al cuvântului deoarece stimulează
mişcări relativ necoordonate ale tubului digestiv.
Metoclopramida, o benzamidă substituită, stimulează motilitatea stomacului şi a
intestinului subţire fără a influenţa motilitatea colonului. Este un prokinetic adevărat având,
pe lângă efectele menţionate, efect de creştere a tonusului sfincterului esofagian inferior,
împiedicarea relaxării porţiunii superioare a stomacului, relaxarea pilorului. Are de asemenea
efecte antivomitive.
Este în principal un antagonist dopaminergic, dar şi un agonist 5-HT4, antagonist 5-
HT3 la nivelul terminaţiilor vagale enterice dar şi la nivel nervos central, şi posibil o substanţă
care sensibilizează musculatura netedă la acetilcolina eliberată de neuronii din plexul
mienteric. Asocierea anticolinergicelor este dezavantajoasă deoarece împiedică efectul
prokinetic al metoclopramidei.
Este utilizată în boala de reflux gastroesofagian unde realizează beneficii
simptomatice dar nu şi vindecare. Este utilizată şi în gastropareză, în acest caz crescând
modest golirea gastrică, în proceduri care presupun intubarea duodenului sau imagistice
(radiologice). Cea mai importantă utilizare este ameliorarea greţurilor şi vărsăturilor care
acompaniază afecţiunile gastro-intestinale de tip dismotilitate.
Se administrează intern 5-10 mg de 3 ori/zi cu 30 minute înainte de mese şi seara la
culcare (pentru boala de reflux esofagian), de asemenea intrarectal, intramuscular sau
intravenos (10 mg/doză).
Efectul după administrarea internă apare în 30-60 minute, fiind rapid absorbită din
intestin, dar cu fenomen de prim pasaj hepatic important. Se distribuie inclusiv la nivelul
SNC. Epurarea se face prin metabolizare hepatică dar şi prin eliminere renală sub formă
nemodificată.
Metoclopramida prezintă reacţii adverse asemănătoare neurolepticelor clasice: efecte
extrapiramidale - distonii, mai ales la administrarea intravenoasă, sindrom parkinsonian (care
apare după câteva săptămâni de tratament şi care dispare la întreruperea tratamentului),
diskinezii tardive (apărute după tratamente îndelungate, cu durata de luni sau ani, care pot fi
ireversibile), galactoree, ginecomastie, amenoree (prin blocarea efectelor inhibitorii ale
dopaminei asupra secreţiei prolactinei). Alte reacţii adverse sunt somnolenţă, nervozitate,
cefalee, diaree. Mai poate produce rareori methemoglobinemie la nou născuţi şi prematuri.
Poate accelera pasajul intestinal al unor medicamente scăzându-le biodisponibilitatea (ex.
digoxina).
Metoclopramida este contraindicată la cei cu diskinezie tardivă, în caz de ileus
mecanic, hemoragii sau perforaţii gastrointestinale, feocromocitom, la epileptici, după
operaţii cu piloroplastie sau anastomoze digestive.
Tot un derivat benzamidic utilizat ca prokinetic este şi cisaprida, care are utilizări
mult restrânse din cauza unor reacţii adverse grave la nivel caridiac: aritmii cardiace maligne
care includ tahicardiae ventriculară şi fibrilaţie ventriculară. Mecanismul său de acţiune
implică stimularea receptorilor 5-HT4 şi creşterea activităţii adenilat-ciclazei în neuroni.
Mecanismul efectelor proaritmice este reprezentat de interacţiunea cu canalul de K+ hERG
responsabil de apariţia unui curent de K+ important în repolarizarea normală a ventriculului.
Are toate indicaţiile metoclopramidei şi în plus este un stimulant al mişcărilor colonului fiind
util în tratamentul constipaţiei habituale sau al sindromului de intestin iritabil cu
predominanţa constipaţiei. Din cauza efectului proaritmic utilizarea acestui medicament a fost
interzisă în multe ţări, inclusiv România.
Domperidona, un derivat de benzimidazol, are proprietăţi asemănătoare
metoclopramidei, crescând motilitatea gastrică şi a intestinului subţire. Nu are un efect de
stimulare a mişcărilor colonului. Este antivomitiv. Spre deosebire de metoclopramidă
mecanismul său de acţiune este reprezentat predominant de antagonizarea receptorilor D2 din
periferie, nu străbate bariera hematoencefalică.
După administrare internă are biodisponibilitate destul de mică din cauza
metabolizării la primul pasaj hepatic. Se elimină sub formă de metaboliţi prin scaun.
Deoarece nu trece bariera hematoencefalică nu interferă cu medicaţia bolii Parkinson.
Produce cefalee şi are puţine efecte nervos centrale: influenţează temperatura corporală,
creşte secreţia de prolactină cu galactoree, amenoree, ginecomastie (acţionează în zonele în
care lipseşte bariera hematoencefalică).
Prucalopridul este un derivat de benzofuran, fiind un agonist specific al receptorilor
5-HT4. Creşte motilitatea intestinului subţire şi a colonului. Este indicat în tratamentul
simptomatic al constipaţiei cronice la femeile la care laxativele nu au determinat o ameliorare
corespunzătoare. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reprezentate de cefalee şi simptome
gastrointestinale (dureri abdominale, greaţă sau diaree).
Neostigmina este un inhibitor reversibil de acetilcolinesterază care poate creşte viteza
de golire a stomacului, intestinului subţire sau a colonului (a se vedea 10. Sistemul
colinergic). Este utilizat în special în cazurile de distensie acută a intestinului gros. În
administrare intravenoasă, duce prompt la evacuarea de gaze şi materii fecale la majoritatea
pacienţilor. Are reacţii adverse caracteristice colinomimeticelor cum sunt: hipersalivaţia,
greaţa, vărsăturile, diareea şi bradicardia. Vagotomia bilaterală împiedică efectele gastrice şi
asupra intestinului subţire ale neostigminei.
Betanecolul este un agonist muscarinic neselectiv (a se vedea 10. Sistemul colinergic)
ce stimulează receptori (în special de tip M3) la nivelul celulelor musculare şi la nivelul
sinapselor din plexul mienteric. Are utilizări limitate în tratamentul refluxului esofagian şi
gastroparezei. A fost înlocuit de substanţe mult mai eficace şi cu reacţii adverse mai puţine şi
de gravitate mai mică.
Stimulantele de receptori de motilină, cum sunt eritromicina şi alte macrolide sunt
utilizate în tratamentul gastroparezei diabetice. Din cauza riscului de selecţionare a
germenilor colonici rezistenţi la macrolide, cum este Clostridium difficile (care produce colita
pseudomembranoasă), se utilizează în tratamente de scurtă durată.
 Alte substanţe care stimulează motilitatea gastrică sau intestinală au diverse alte
mecanisme de acţiune. Agonistul de receptori de colecistokinină, sincalid, este utilizat în
golirea veziculei bilare dar şi în accelerarea tranzitului intestinal de-a lungul intestinului
subţire în cazul administrării de bariu pentru explorări radiologice. Are ca principale reacţii
adverse greaţa şi vărsăturile.
Un antagonist de receptori pentru colecistokinină de tip A (sau CCK1),
dexloxiglumida, poate fi folosit în gastropareză, în sindromul de intestin iritabil cu
predominanţa constipaţiei, dar şi în boala de reflux gastro-esofagian. În boala de reflux
gastroesofagian este utilizat şi baclofenul (agonist GABAB). În această afecţiune atât
dexloxiglumida cât şi baclofenul acţionează inhibând un mecanism mai recent evidenţiat dar
important în producerea refluxului acid - relaxarea esofagiană tranzitorie în absenţa reflexului
de deglutiţie. În afară de acestă abordare neuroenterică a bolii de reflux esofagiene, cele mai
eficiente medicamente rămân antisecretoarele gastrice (în acest context cele mai utile sunt
inhibitorii pompei de protoni şi, mai puţin, blocantele de receptori H2).

54.2. Vomitivele

Vomitivele au efecte opuse prokineticelor, producând mişcări coordonate

antiperistaltice şi astfel pot fi utilizate terapeutic pentru golirea conţinutului gastric în cazul
unor intoxicaţii medicamentoase, la scurt timp după ingestia toxicelor.
Există două tipuri de mecanisme de producere a vărsăturilor: un mecanism central
care implică stimularea zonei chemoreceptoare a vomei din bulb, care este conectată cu
centrul vomei; un mecanism periferic care implică stimularea terminaţiilor nervoase din
mucoasa digestivă (a se vedea 56. Antivomitivele).
Actual, substanţele utilizate ca vomitive sunt ipeca şi apomorfina.
Ipeca (extractul de rădăcini de Ipecacuanha, o plantă care creşte în Brazilia) are
mecanism de acţiune periferic – iritaţia mucoasei gastrice, dar şi mecanism central –
stimularea zonei chemoreceptoare a vomei din bulb prin unele din substanţele conţinute cum
sunt emetina, cefalina.
Se utilizează pentru golirea rapidă a conţinutului gastric în intoxicaţii. Utilizarea sa
este în restrângere datorită faptului că în diverse studii s-a dovedit mai puţin eficace decât
cărbunele activat sau purgaţia. Mai este utilizată în doze mici ca expectorant secretostimulant.
Apomorfina este un agonist al receptorilor de tip D1 (D1-like) şi de tip D2 (D2-like),
cu oarecare selectivitate pentru receptorii de tip D2, dar fără acţiune pe receptorii opioizi aşa
cum ar sugera particula „morfină” din numele substanţei. Actual, nu este utilizată ca vomitiv
decât la animle (canide) iar la om are utilizare ca antiparkinsonian în stadii avansate de boală
(în asociere cu domperidonă, pentru a scădea efectele vomitive). Alte posibile utilizări sunt în
tratamentul dependenţei la opiacee şi al alcoolismului.

54.3. Medicaţia acalaziei

 În acalazia cardiei, manifestată prin împiedicarea relaxării sfincterului esofagian
inferior însoţită de disfagie şi regurgitaţii, sunt necesare substanţe cu rol de relaxare a
musculaturii spastice esofagiene. Prin relaxarea acestui sfincter este favorizată mişcarea
coordonată aborală a bolului alimentar.
Medicamentele utilizate în acalazia cardiei au mecanism de acţiune blocarea inervaţiei
motorii colinergice a esofagului inferior sau acţiunea directă asupra fenomenelor care duc la
contracţie musculară (blocare) sau la relaxare musculară (stimulare) (a se vedea 55.
Antispasticele).
Medicamentele utilizate în tratamentul acalaziei cardiei sunt blocante ale eliberării
acetilcolinei în fanta sinaptică – toxina botulinică, substanţe care scad cantitatea de Ca2+
disponibilă pentru contracţia musculară – blocante ale canalelor de calciu, de exemplu
nifedipina, sau substanţe care interferă cu sistemul de semnalizare prin NO, având ca
mediator secund GMPc – nitraţi, de exemplu nitroglicerina şi izosorbid dinitratul sau
inhibitori de fosfodiesterază 5, de exemplu sildenafilul.
 55. Antispasticele

Antispasticele sunt o grupă terapeutică în care sunt cuprinse substanţe care pot să împiedice
spasmele musculaturii netede. Pot ameliora durerea asociată colicilor şi produc o întârziere a golirii
conţinutului organelor cavitare din tractul gastrointestinal, biliar, urinar, din aparatul genital
feminin.
Aceste substanţe sunt utilizate în tratamentul colicilor digestive, biliare, urinare, pentru
profilaxia sau combaterea spasmelor musculaturii netede induse medicamentos (de exemplu prin
administrarea de morfină) şi în tratamentul dismenoreei. Două sindroame care sunt relativ bine
definite din punct de vedere clinic beneficiază de administrarea de antispastice: sindromul de
intestin iritabil şi sindromul vezicii urinare hiperactive.
În funcţie de mecanismul de producere a efectului antispasticele sunt împărţite în două
clase: antispastice neurotrope şi antispastice musculotrope.

55.1. Antispasticele neurotrope

Substanţele din această grupă acţionează, în principal, ca antagonişti ai receptorilor

muscarinici şi produc relaxarea musculaturii netede prin blocarea inervaţiei excitomotoare
parasimpatice. Sunt numite din acest motiv parasimpatolitice. Aceşti compuşi produc relaxarea
musculaturii netede gastrointestinale, biliare, a căilor urinare şi a vezicii urinare. Efectele asupra
tractului genital feminin sunt mai puţin importante.
Pentru efectul antispastic pot fi utilizaţi alcaloizii naturali cu efecte parasimpatolitice cum
sunt atropina şi scopolamina dar, mai ales, sunt utilizaţi derivaţi cu structură aminică sau cuaternari
de amoniu ai acestora. În cazul derivaţilor cu structură aminică efectul antispastic este produs prin
acţiune parasimpatolitică iar unii compuşi şi printr-o acţiune directă de relaxare a musculaturii
netede. Compuşii cuaternari de amoniu acţionează atât ca anticolinergice cât şi printr-un efect
ganglioplegic la nivelul plexurilor intramurale gastrointestinale ceea ce le conferă o mai mare
selectivitate de acţiune la nivelul tractului digestiv.
Parasimpatoliticele sunt indicate în combaterea spasmelor digestive (produse de insulină,
morfină, parasimpatomimetice sau a celor care apar în ulcer, dispepsia funcţională, afecţiuni
inflamatorii sau funcţionale ale intestinului subţire, sindrom de intestin iritabil, etc.), a spasmelor
biliare sau urinare de diferite etiologii (de exemplu spasmele produse de opioizi).
După administrare orală biodisponibilitatea este bună în cazul compuşilor cu structură
aminică. Derivaţii cuaternari de amoniu se absorb puţin din tractul digestiv datorită structurii
polare.
Utilizarea antispasticelor parasimpatolitice poate determina apariţia de reacţii adverse de tip
atropinic (constipaţie, xerostomie, tulburări de vedere, tulburări de micţiune, tahicardie). Aceste
reacţii adverse sunt mai frecvente în cazul folosirii compuşilor aminici sau a derivaţilor cuaternari
de amoniu administraţi injectabil. Administrarea internă a compuşilor cu structură cuaternară de
amoniu determină în principal constipaţie; riscul altor reacţii adverse sistemice de tip atropinic este
mic (a se vedea 10. Sistemul colinergic).
Ca antispastic atropina se poate administra intern sau injectabil subcutanat în doze de 0,3 –
1 mg care pot fi repetate la nevoie de maxim 3 – 4 ori/zi. Pot fi utilizate şi preparate de beladona
administrate intern.
Dintre derivaţii cu structură aminică mai larg folosiţi în tratamentul colicilor digestive sunt:
piperidolatul, dicicloverina.
Butilscopolamina (administrată intern 10 – 20 mg de 4 ori/zi sau injectabil intramuscular
sau intravenos 20 mg/doză), oxifenoniul, metantelina, propantelina, cimetropiul, otiloniul sunt
câteva exemple de compuşi cuaternari de amoniu utilizaţi în tratamentul stărilor spastice ale
aparatului digestiv sau ale căilor biliare.
Dintre antispasticele neurotrope utilizate pentru afecţiunile tractului urinar pot fi menţionate
oxibutinina, tolterodina, trospiul (din categoria antimuscarinicelor neselective); darifenacina,
solifenacina (antimuscarinice cu selectivitate faţă de receptorii M3). Datorită relaxării fundului
vezicii urinare şi favorizării contracţiei sfincterului vezical sunt indicate în sindromul vezicii
urinare hiperactive, în enurezisul infantil sau în paraplegia spastică.
Mirabegronul este un nou antispastic în afecţiuni ale tractului urinar care are un mecanism
de acţiune diferit – stimularea receptorilor β3 adrenergici de la nivelul musculaturii netede a
tractului urinar. Stimularea β3 adrenergică conduce la relaxarea musculaturii peretelui vezical.
Tahicardia este o reacţie adversă frecventă pentru acest medicament, probabil prin stimularea unor
receptori β adrenergici la nivel cardiac.

55.2. Antispasticele musculotrope

Efectul antispastic al acestor substanţe este datorat, în principal, unei acţiuni directe asupra
musculaturii netede viscerale. Antispasticele musculotrope pot stimula mecanismele fiziologice de
producere a relaxării musculare sau pot avea acţiune inversă mecanismelor de producere a
contracţiei musculaturii netede. Cuplarea fenomenelor excitatorii (de la nivelul fibrelor nervoase
care inervează muşchii netezi) cu contracţia musculară are loc fie prin activarea unor canale ionice
de Ca2+, care duce la influx de Ca2+ şi astfel este favorizată interacţiunea actină-miozină, fie prin
activarea unor receptori cuplaţi cu proteine G (de exemplu receptori muscarinici), care în final duc
la eliberarea de Ca2+ din depozitele intracelulare şi favorizarea interacţiunii actină-miozină. Un
mecanism de cuplare a fenomenelor inhibitorii neuronale cu relaxarea musculară are loc prin
stimularea prin NO (oxid nitric) a guanilat ciclazei, cu eliberarea de GMPc care poate duce la
deschiderea unor canale de K+ cu hiperpolarizare celulară şi, consecutiv, la inhibarea interacţiunii
actină-miozină. Un alt mecanism este reprezentat de activarea AMPc cu stimularea acţiunii kinazice
a protein kinazei A, cu fosforilarea unor proteine intracelulare care reduc concentraţia Ca2+
intracelular şi duc la hiperpolarizare celulară cu inhibarea interacţiunii actină-miozină.

Papaverina, alcaloid din opiu cu structură izochinolinică, are efecte antispastice şi

vasodilatatoare de tip musculotrop. Efectul antispastic este datorat inhibării fosfodiesterazei la
nivelul celulelor musculare netede (cu acumulare de AMPc) şi blocării unor canale de Ca2+.
Poate fi administrată intern, intramuscular sau intravenos. Se utilizează în disfuncţia erectilă
în administrare intracavernoasă.
Produce ca reacţii adverse: tahicardie, congestia feţei, hipotensiune arterială, somnolenţă,
vertij, transpiraţii, constipaţie. În administrare intravenoasă poate provoca aritmii, blocuri cardiace,
moarte subită.
Mebeverina, un derivat sintetic, este util în tratamentul sindromului de intestin iritabil. Se
administreză intern.
Drotaverina poate fi utilă ca antispastic la bolnavi cu afecţiuni spastice digestive şi biliare.
Deoarece are şi efecte vasodilatatoare şi β1 blocante poate fi utilă în tratamentul sindroamelor
vasculospastice (inclusiv la cei cu spasme coronariene). Se administrează intern, injectabil
intramuscular sau intravenos.
Trimebutina este un agonist al unor receptori opioizi periferici acţionând asupra
musculaturii colonului fie ca antispastic (inhibă motilitatea colonică dacă aceasta a fost stimulată
anterior), fie ca prokinetic (favorizează mişcările peristaltice colonice dacă tranzitul este lent). Este
utilă în tratamentul sindromului de intestin iritabil.
Pinaveriul este un blocant al canalelor de Ca2+ util în sindromul de intestin iritabil.
În spasme esofagiene, care dau dureri asemănătoare cu cele produse de spasmele
coronariene se pot utiliza nitraţii organici. Aceştia au ca mecanism de acţiune relaxarea
musculaturii netede esofagiene prin eliberarea de NO cu stimularea consecutivă a guanilat ciclazei.
În spasmele esofagiene se pot utiliza şi blocantele de canale de calciu diltiazem sau
dihidropiridine.
 56. Antivomitivele

Antivomitivele sunt medicamente capabile să liniştească greaţa şi să împiedice producerea

vărsăturilor.
Greaţa şi vărsăturile pot apărea în numeroase situaţii cum sunt: administrarea unor
medicamente (mai ales a chimioterapicelor anticanceroase), anestezia generală, afecţiuni
gastrointestinale infecţioase sau neinfecţioase, sarcina, răul de mişcare, etc.
Reflexul de vomă este un proces complex coordonat de centrul vomei situat la nivelul
tractului solitar din bulb. Acesta primeşte aferenţe de la nivelul zonei chemoreceptoare
declanşatoare a vomei localizată în area postrema, de la nivelul aparatului vestibular, de la scoarţa
cerebrală, talamus şi hipotalamus şi de la nivelul tractului gastrointestinal şi alte viscere. Area
postrema este slab protejată de bariera hematoencefalică ceea ce face ca zona chemoreceptoare să
fie accesibilă substanţelor circulante emetogene.
Deşi incomplet elucidat, se cunoaşte că în declanşarea şi producerea vărsăturilor sunt
implicaţi o serie de neurotransmiţători. Astfel, dopamina intervine prin intermediul receptorilor D2,
serotonina intervine prin intermediul receptorilor 5-HT3, histamina prin intermediul receptorilor H1,
acetilcolina prin intermediul receptorilor muscarinici M1 iar enkefalinele prin intermediul
receptorilor δ şi κ au efect proemetizant în timp ce receptorii de tip μ par a media efecte
antiemetice.
Actual, cu indicaţii terapeutice diferite, ca antiemetice sunt utilizate: substanţe
antidopaminergice, substanţe antiserotoninergice, canabinoizi, substanţe antihistaminice, substanţe
antimuscarinice, substanţe antineurokinină 1 la care se pot adăuga glucocorticoizii şi
benzodiazepinele, substanţe utilizate în diferite condiţii pentru potenţarea efectului antiemetic al
altor compuşi.

56.1. Antihistaminicele utilizate ca antivomitive

Antagoniştii receptorilor H1 sunt utili în profilaxia răului de mişcare, în tulburările

vestibulare din boala Menière, în vărsăturile din sarcină şi în vărsăturile produse medicamentos (de
opioide, de anestezice generale). Efectul antiemetic este datorat unei acţiuni H1 blocante şi probabil
şi anticolinergică la nivelul centrului vomei şi la nivelul nucleilor vestibulari.
Utilizarea terapeutică a unor astfel de compuşi poate determina reacţii adverse ca: sedare,
somnolenţă, tulburări atropinice (uscăciunea gurii, etc.) (a se vedea 29. Histamina şi
antihistaminicele).
Printre antihistaminicele folosite ca antiemetice sunt: prometazina, difenhidramina,
feniramina, ciclizina, buclizina, meclozina.

56.2. Antagoniştii receptorilor D2 dopaminergici

Un număr de compuşi, din clase structurale diferite, intervin ca antiemetice în principal prin
blocarea receptorilor D2 dopaminergici predominant la nivelul zonei chemoreceptoare declanşatoare
a vomei. Dintre cele mai folosite ca antivomitive sunt: neurolepticele fenotiazinice şi
butirofenonice, benzamidele substituite şi derivaţii de benzimidazol.
Astfel de substanţe sunt utile în combaterea vărsăturilor postoperatorii şi postanestezice, în
uremie, în boala de iradiere, în vărsăturile produse medicamentos inclusiv în cea produsă de
chimioterapicele anticanceroase. Eficacitatea este îmbunătăţită prin asocierea cu glucocorticoizi.
Fenotiazinele neuroleptice folosite ca antiemetice sunt în general bine suportate. Pot
produce somnolenţă, hipotensiune ortostatică, rar tulburări extrapiramidale (a se vedea 16.
Antipsihoticele). În cazul utilizării în vărsăturile produse de anestezice sau de opioizi este necesară
prudenţă deoarece potenţează efectele deprimante nervos centrale ale acestor substanţe. Insuficienţa
hepatică sau renală precum şi ateroscleroza cerebrală impun prudenţă în utilizare.
Clorpromazina poate fi folosită ca antiemetic administrată oral, intrarectal sau injectabil
intramuscular. Dozele variază între 10 – 25 mg o dată iar frecvenţa administrării între 2 şi 6 ori pe
zi.
Proclorperazina (emetiral) se administrează oral 5 – 10 mg de 3 – 4 ori/zi, intrarectal 2 – 5
mg de 2 ori/zi sau injectabil intramuscular 5 – 10 mg la 3 – 4 ore.
Tietilperazina (torecan) este tot o fenotiazină şi este utilizată exclusiv ca antiemetic. Se
administreză oral 10 mg de 3 ori/zi, intrarectal 10 mg de 1 – 3 ori pe zi sau injectabil intramuscular
10 – 20 mg de 1 – 3 ori pe zi.
Butirofenonele utilizate – haloperidolul, droperidolul – au proprietăţi asemănătoare cu
fenotiazinele având avantajul unor efecte sedative şi hipotensoare mai puţin importante (a se vedea
16. Antipsihoticele).
Haloperidolul se administrează obişnuit injectabil intramuscular 0,5 – 2 mg/zi sau intern sub
formă de soluţie buvabilă administrată în picături.
Benzamidele substituite – metoclopramida, trimetobenzamida – sunt utile ca
antiemetice în aceleaşi condiţii ca şi neurolepticele. Efectul antiemetic al acestor compuşi este
datorat blocării receptorilor D2 la nivelul zonei chemoreceptoare declanşatoare, blocării receptorilor
5-HT3 şi unei acţiuni prokinetice la nivel gastrointestinal (a se vedea 54. Prokineticele, vomitivele
şi medicaţia acalaziei).
Ca antiemetic metoclopramida se poate administra intern 5 – 10 mg de 3 ori/zi, injectabil
intramuscular sau subcutanat 10 mg o dată sau, la nevoie, poate fi administrată injectabil
intravenos.
Dintre derivaţii de benzimidazol, domperidona este compusul cel mai utilizat ca
antiemetic. Are proprietăţi asemănătoare metoclopramidei.

2
 56.3. Anticolinergicele utilizate ca antivomitive

Scopolamina, alcaloid asemănător structural cu atropina, are proprietăţi parasimpatolitice şi

deprimante psihomotorii (a se vedea 10. Sistemul colinergic).
Ca antiemetic este utilă predominant în profilaxia răului de mişcare. Se administrează intern
sau cutanat sub formă de sisteme transdermice, care se aplică retroauricular. Produce sedare şi
reacţii adverse de tip atropinic (uscăciunea gurii, constipaţie, tulburări de vedere, etc.). Este
contraindicată la cei cu glaucom sau cu adenom de prostată.

56.4. Antagoniştii receptorilor 5-HT3

Antagoniştii receptorilor 5-HT3 sunt real eficace în combaterea vărsăturilor produse

medicamentos (mai ales ca urmare a administrării de citostatice) şi a vărsăturilor produse prin
iradiere. Astfel de substanţe sunt considerate, în general, antivomitive de rezervă.
Ondansetronul şi granisetronul sunt compuşii cei mai larg folosiţi din această clasă.
Ambii compuşi sunt condiţionaţi în forme pentru administrare internă şi injectabilă.
Pentru combaterea vomei ondansetronul se administrează în doză de aproximativ 32 mg/zi
fracţionat. După administrare internă ondansetronul are o biodisponibilitate de aproximativ 60% iar
atingerea concentraţiei plasmatice eficace are loc după 30 – 60 minute. Epurarea se face
predominant prin metabolizare hepatică, având un timp de înjumătăţire de 3 – 4 ore. Ca reacţii
adverse poate produce: cefalee, constipaţie, ameţeli, tulburări de vedere (în cazul administrării
intravenoase).
Granisetronul se administrează uzual în doze de 1 mg de două ori pe zi, intern.
Biodisponibilitatea după administrare internă este bună. Epurarea se face prin metabolizare hepatică
iar metaboliţii sunt eliminaţi predominant renal. Asocierea cu dexametazonă îi îmbunătăţeşte
semnificativ efectul antiemetic.
Utilizarea terapeutică a granisetronului poate fi însoţotă de reacţii adverse ca: cefalee,
somnolenţă, diaree sau constipaţie.
Alte antiemetice din această clasă sunt: tropisetronul, alosetronul, azasetronul,
palonosetronul.

56.5. Canabinoizii

3
 Dronabinolul (Δ9 tetrahidrocanabinolul), nabilona (un derivat al Δ9
tetrahidrocanabinolului) sau extracte de Cannabis sativa (cânepa indiană) cum este sativex (acest
extract fiind autorizat în prezent pentru combaterea spasticităţii în scleroza multiplă) pot fi utilizate
în combaterea vărsăturilor de intensitate medie produse de citostatice. Utilizarea terapeutică este
limitată de riscul unor reacţii adverse nervos centrale importante: somnolenţă, euforie, disforie,
dezorientare, halucinaţii, la care se pot adăuga hipotensiune posturală şi tahicardie. Asocierea cu
proclorperazină poate reduce incidenţa producerii disforiei.
Mecanismul producerii efectului antiemetic nu este clar, dar implică acţionarea de către
canabinoizi a unor receptori specifici.
Utilizarea canabinoizilor nu este recomandată la persoanele care desfăşoară activităţi ce
necesită atenţie crescută precum şi la cei cu insufucienţă hepatică avansată.

56.6. Antagoniştii receptorilor neurokininei 1

Aprepitantul este un antagonist ai receptorilor neurokininei 1 (receptori ai substanţei P,

neurotransmiţător implicat şi în transmiterea senzaţiei dureroase). În administrare internă este
utilizat în tratamentul greţurilor şi vărsăturilor produse de citostatice, în special a celor care apar
după câteva zile de la administrarea citostaticelor şi, de asemenea, în tratamentul vărsăturilor
postoperatorii. Există şi o formă injectabilă, fosaprepitant.

Asociat medicamentelor prezentate, în tratamentul vărsăturilor de diferite cauze, poate fi

utilă folosirea de benzodiazepine - de exemplu: lorazepam sau alprazolam în tratamentul
vărsăturilor cu componentă anticipativă importantă, sau glucocorticoizi - de exemplu: prednison,
metilprednisolon sau dexametazonă în tratamentul vărsăturilor produse de citostatice.

4
 57. Antidiareicele

Diareea, emisiuni fecale repetate cu scaune moi sau lichide, poate avea etiopatogenic
multiple cauze: sindroame infecţioase sau inflamatorii digestive, cauze osmotice, malabsorbţia,
secreţia excesivă de factori care stimulează peristaltismul şi secreţiile intestinale, etc.
În funcţie de cauzele care determină sindromul diareic în combaterea acestuia se poate
interveni prin: administrare de chimioterapice antibacteriene (a se vedea 72. Chimioterapicele
antibacteriene), administrare de antiiflamatoare intestinale - derivaţi de acid 5-aminosalicilic,
glucocorticoizi (a se vedea 59. Medicaţia bolii Crohn şi rectocolitei ulcerohemoragice),
administrare de analogi ai somatostatinei (octreotid), etc. Un rol important în tratamentul diareilor
severe, care duc la pierderi hidroelectrolitice importante, îl are rehidratarea şi creşterea aportului
salin. Frecvent, pentru limitarea depleţiei hidrice şi electrolitice ca şi pentru îmbunătăţirea
confortului pacientului, este utilă administrarea de antidiareice simptomatice asociate medicaţiei
etiopatogenice. Antidiareicele simptomatice, în cazuri puţin severe, pot fi suficiente în monoterapie.
În acest capitol vor fi discutate doar antidiareicele prin acţiune simptomatică, grupă
terapeutică ce cuprinde substanţe care scad viteza tranzitului intestinal (opioizi, parasimpatolitice,
antagonişti ai receptorilor 5-HT3), substanţe care cresc vâscozitatea conţinutului intestinal şi au
proprietăţi adsorbante şi protectoare şi teduglutida.
Antidiareicele simptomatice nu trebuie utilizate sau administrarea trebuie întreruptă în
diareile cu scaune saghinolente, febră înaltă sau afectare sistemică prin toxine intestinale din cauza
riscului de agravare a afecţinuii existente.

57.1. Opioizii utilizaţi ca antidiareice

Opiul şi unii alcaloizi din opiu - morfina, codeina - au proprietăţi antidiareice. Astfel de
substanţe inhibă activitatea secretorie la nivelul tubului digestiv, produc scăderea motilităţii
gastroduodenale, creşterea tonusului sfincterelor piloric, ileocecal şi anal şi inhibă reflexul anal de
defecaţie. Efectele digestive apar la doze mai mici ca cele analgezice şi sunt produse prin
stimularea receptorilor opioizi de tip μ la nivelul musculaturii netede digestive sau la nivelul
plexului mienteric dar şi prin alte mecanisme (colinergice şi serotoninergice).
Opioizii sunt indicaţi simptomatic în controlul diareilor severe care nu cedează la alte
antidiareice, la bolnavii cu ileostomie sau colostomie.
Utilizarea ca antidiareice a derivaţilor naturali este limitată de riscul producerii dependenţei.
Acest risc este mic sau absent în cazul unor derivaţi sintetici sau semisintetici. Greaţa, vărsăturile,
durerile abdominale, constipaţia, ameţelile, reacţiile histaminergice reprezintă reacţii adverse mai
frecvent semnalate (a se vedea 26. Analgezicele opioide şi antagoniştii).
Opioizii sunt contraindicaţi la bolnavii cu rectocolită ulcerohemoragică severă (risc de
megacolon toxic), în colita pseudomembranoasă (produsă de Clostridium difficile), în diareile acute
infecţioase, la bolnavii cu sindrom subocluziv sau cu ocluzie intestinală, în prezenţa icterului sau la
cei cu insuficienţă hepatică. Utilizarea la copii nu este recomandată. De asemenea, nu este
recomandată asocierea cu alcool sau alte deprimante nervos centrale.
Opiul se foloseşte ca antidiareic sub formă de tinctură de opiu (1 ml conţine 10 mg
morfină) administrată intern 10 – 15 picături de 3 – 4 ori/zi. Prin tradiţie în România se utilizează şi
tinctura Davila care conţine 0,17% morfină.
Codeina, derivatul metilat al morfinei, este utilă ca antidiareic administrată intern 15 – 20
mg de 4 ori/zi.
Difenoxilatul, un derivat piperidinic utilizat ca antidiareic, se administrează intern, iniţial
10 mg şi apoi câte 5 mg la 6 – 8 ore. Administrat în doze mari poate produce dependenţă.
Loperamida, un alt derivat piperidinic sintetic care nu are efecte centrale, este utilizată ca
antidiareic în administrare internă iniţial 4 mg şi apoi câte 2 mg (de regulă după fiecare scaun
diareic), maxim 16 mg/zi. Are proprietăţi asemănătoare cu difenoxilatul dar efectele sunt mai
intense şi de durată mai lungă. Este mai bine suportată şi nu dezvoltă dependenţă.
Racecadotrilul acţionează prin inhibarea enkefalinazei, enzimă care degradează
enkefalinele. Are proprietăţi antidiarece prin inhibarea secreţiei de apă şi electroliţi la nivel
intestinal. Doza utilizată la adulţi este de 100 mg, administrată la fiecare masă principală. Spre
deosebire de agoniştii receptorilor opioizi, poate fi administrat la copii, inclusiv la sugari, în doze
individualizate în funcţie de greutatea corporală şi vârstă. Tratamentul trebuie asociat cu rehidratare
pe cale orală. Nu are efecte asupra motilităţii intestinale şi nu provoacă constipaţie ca reacţie
adversă. Nu provoacă reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central.

57.2. Parasimpatoliticele utilizate ca antidiareice

Parasimpatoliticele prin blocarea la nivelul tractului digestiv a influenţelor colinergice

stimulatoare produc scăderea motilităţii gastrointestinale şi scad secreţiile (a se vedea 10. Sistemul
colinergic). Datorită acestor modificări antagoniştii muscarinici pot fi utili în tratamentul cazurilor
uşoare sau medii de diaree.
Pot fi folosite ca antidiareice: atropina (administrată intern 0,5 mg de 3 – 4 ori/zi, sau doze
echivalente de preparate de beladonă), sau derivaţi sintetici: butilscopolamina, propantelina, etc
(a se vedea 10. Sistemul colinergic).

57.3. Antagoniştii receptorilor 5-HT3

2
 În afară de efecte antiemetice, blocarea receptorilor 5-HT3 are efect antipropulsiv asupra
musculaturii colonului în special asupra musculaturii colonului stâng. Astfel creşte timpul de tranzit
total al colonului. Alosetronul, un antagonist 5-HT3, s-a dovedit eficace ca antidiareic în sindromul
de intestin iritabil cu diaree severă la femei. Nu s-a detreminat dacă alosetronul este eficace la
bărbaţi. De asemenea, nu au fost studiate substanţe cu acelaşi mecanism de acţiune (ondansetron,
granisetron, palonosetron, care sunt utilizate ca antiemetice) în tratamentul diareei.
Absorbţia intestinală a alosetronului este rapidă, cu o biodisponibilitate de aproximativ 60%,
cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 1,5 ore, dar cu o durată a efectului mult mai lungă (are
afinitate crescută pentru receptorii 5-HT3 şi un timp mai lung până la disociere de receptori) decât
ceilalţi antagonişti 5-HT3.
Spre deosebire de ceilalţi antagonişti 5-HT3 care au un profil de siguranţă bun, alosetronul
poate determina reacţii adverse grave. Poate produce constipaţie dar şi colită ischemică, ultima
reacţie adversă având o incidenţă de 3 cazuri la 1000 de femei tratate, fiind uneori letală. Aceasta a
dus la limitarea administrării alosetronului doar la femei cuprinse în programe de tratament
speciale.

57.4. Compuşii care cresc vâscozitatea conţinutului intestinal şi au

proprietăţi adsorbante şi protectoare

Caolinul, silicat de aluminiu hidratat natural, are efecte antidiareice datorită capacităţii sale
de a adsorbi toxinele, produşii de fermentaţie şi putrefacţie intestinală şi de creştere a vâscozităţii
conţinutului intestinal. Se administrează intern, 5 – 15 g/zi, fracţionat, înaintea meselor.
Administrarea trebuie făcută la distanţă de administrarea altor medicamente deoarece caolinul poate
micşora absorbţia digestivă a acestora.
Este contraindicat la bolnavii cu afecţiuni obstructive la nivelul tubului digestiv.
Subsalicilatul de bismut este util în tratamentul diareilor de intensitate mică sau moderată.
Efectul antidiareic este pus pe seama capacităţii adsorbante pentru toxine a sărurilor de bismut şi
acţiunii antiinflamatoare digestive a salicilatului. Se administrează intern, 525 mg de 4 ori/zi.
În cazurile severe de diaree este avantajoasă asocierea subsalicilatului de bismut la alte
antidiareice (loperamidă, chimioterapice antimicrobiene, etc).
Cărbunele medicinal, un cărbune vegetal activat, este util pentru combaterea diareei,
distensiei abdominale, flatulenţei şi în tratamentul intoxicaţiilor medicamentoase. Efectele sunt
datorate capacităţii adsorbante a compusului. Se administrează intern 2 – 8 g/zi, fracţionat.
Pectinele, polizaharide vegetale extrase din măr sau unele citrice, în mediu apos formează
un mucilagiu cu proprietăţi adsorbante şi protectoare. Sunt utile ca antidiareice, în diverse asociaţii
terapeutice, administrate intern.

3
 57.5. Teduglutida

Teduglutida este o substanţă similară peptidei analoage a glucagonului, de tip 2 (GLP-2,

iniţiale de la glucagon-like peptide-2). Este indicată la pacienţii care au sindrom de intestin scurt şi
care sunt dependenţi de nutriţie parenterală. Medicamentul administrat subcutanat îmbunătăţeşte
absorbţia lichidelor şi nutrienţilor la nivel intestinal (scăzând simptomele detreminate de absorbţia
insuficientă a nutrienţilor printre care şi diareea) şi scade cantitatea de nutrienţi necesară pentru
administrarea parenterală.

4
 58. Laxativele şi purgativele

Laxativele şi purgativele sunt medicamente care favorizează eliminarea scaunului.

Efectul laxativ se referă la eliminarea de scaune moi şi formate iar efectul purgativ se referă
la eliminarea de scaune multiple de consistenţă lichidă şi semilichidă. Există posibilitatea ca
un medicament din aceasta clasă să aibă efect laxativ la doze mici şi purgativ la doze mari. În
continuare, convenţional, se va utiliza denumirea de purgative pentru medicamentele la care
se poate ajunge la efect purgativ ca urmare a administrării unor doze suficient de mari. Pentru
celelalte medicamente se va utiliza denumirea de laxative.
Efectul laxativ sau efectul purgativ sunt datorate grăbirii eliminării scaunului sau
creşterii conţinutului de apă al materiilor fecale, prin mecanisme cum ar fi: stimularea directă
a motilităţii intestinale, creşterea secreţiei active de apă sau atragerea acesteia prin forţe
osmotice în lumenul intestinal, creşterea secreţiei unor electroliţi, înmuierea scaunului. Pentru
unele medicamente pot interveni şi hormoni specifici intestinului – de exemplu
colecistokinina, sau mecanisme specifice mediate de activarea sau blocarea unor receptori –
de exemplu interferenţe cu receptorii opioizi sau serotoninergici.
Indicaţiile laxativelor şi purgativelor sunt limitate. Se pot utiliza în constipaţia
funcţională sau în sindromul de intestin iritabil cu predominanţa constipaţiei. Sunt necesare
uneori pentru a evita efortul de defecaţie, la bolnavi cu hernie, la cei cu insuficienţă cardiacă
sau boală coronariană, în prezenţa hemoroizilor, fisurilor anale sau altor afecţiuni anorectale.
Purgativele se pot utiliza pentru golirea conţinutului intestinal înaintea unor intervenţii
chirurgicale pe colon, al unor explorări morfofuncţionale ale colonului – colonoscopie,
explorare radiologică. Purgativele pot fi utile în unele intoxicaţii alimentare sau
medicamentoase şi după antihelmintice pentru uşurarea eliminării viermilor intestinali. Unele
laxative au mecanism specific de contracarare a constipaţiei produse de medicamentele
analgezice opioide.
Constipaţia este o problemă pentru serviciile de sănătate. Foarte multe din persoanele
care se adresează medicului consideră că au constipaţie, uneori din convingerea eronată
conform căreia este necesar să aibă zilnic scaun. Cu excepţia unor măsuri igieno-dietetice şi a
laxativelor de volum, celelalte tipuri de laxative şi purgative au indicaţii limitate şi utilizarea
acestora ar trebui evitată pe perioade lungi de timp. Utilizarea repetată, fără recomandare din
partea medicului, poate accentua constipaţia, deoarece peristaltica intestinului golit nu mai
este stimulată de conţinut, favorizând în continuare abuzul de laxative sau purgative.
Utilizarea îndelungată duce la pierderi de apă, electroliţi, vitamine şi poate fi asociată cu
acumulare de pigment brun în mucoasa colonului, fenomen asimptomatic denumit melanosis
coli. Pot apărea uneori simptome severe denumite „boala laxativelor” (manifestările pot fi
steatoree, deshidratare, dezechilibre electrolitice, hipovitaminoze, osteomalacie, pierdere de
proteine prin tractul digestiv) care sunt doar parţial reversibile la încetarea abuzului de
laxative. Laxativele şi purgativele sunt contraindicate în caz de apendicită şi, în general, în
prezenţa durerilor abdominale, deoarece pot produce accidente grave. De asemenea, sunt
contraindicate în caz de obstrucţie la nivelul intestinului.

58.1. Laxativele de volum

Această grupă de laxative cuprinde fibre vegetale nedigerabile şi coloizi hidrofili cu

structură polizaharidică, care cresc volumul conţinutului intestinal şi, consecutiv,
peristaltismul. Efectul acestora se produce după 1-3 zile de tratament. Sunt laxativele de
preferat în condiţii de constipaţie funcţională, la bolnavii cu anorexie sau cu restricţii
alimentare, care nu permit realizarea unui conţinut intestinal suficient pentru susţinerea
peristaltismului.
Ca reacţii adverse pot favoriza balonarea sau flatulenţă, durerile abdominale, uneori
sunt dificil de înghiţit.
Metilceluloza, carboximetilceluloza sodică, agarul (geloză), seminţele de Psyllium,
seminţele de in, ingerate împreună cu apă, acţionează cu laxative de volum.

58.2. Purgativele osmotice

Diferite săruri, administrate oral, au efect purgativ sau laxativ, în funcţie de doză. Ele
se absorb în mică măsură rămânând în intestin unde reţin apa prin osmoză. Rezultă un
conţinut intestinal de volum crescut, ceea ce determină, secundar, creşterea peristaltismului.
Dozele terapeutice obişnuite provoacă evacuarea de scaune lichide la 1-3 ore de la
administrare. Dozele mici acţionează laxativ, după un interval mai mare.
Purgativele saline sunt folosite atunci când este necesară evacuarea rapidă a
intestinului – înaintea examenului radiologic, a endoscopiei sau a intervenţiilor chirurgicale
pe intestin, ca şi în unele intoxicaţii.
Soluţiile foarte concentrate au acţiune iritantă, provocând greaţă şi vărsături. De
asemenea, pot produce deshidratare (atrag apa din organism în intestin). Uneori, reacţiile
adverse sunt provocate de cationii absorbiţi - de exemplu magneziul poate fi cauză de
deprimare centrală marcată la bolnavii cu insuficienţă renală sau la copiii mici, aportul mare
de sodiu poate fi dăunător în insuficienţa cardiacă.
Sulfatul de sodiu se utilizează ca purgativ, în doză de 15 g (cu multă apă). Are gust
neplăcut. Trebuie evitat la bolnavii cu insuficienţă cardiacă (aport de sodiu). Se mai utilizează
sulfatul de magneziu, citratul de magneziu, hidroxidul de magneziu.
Există şi alte substanţe care acţionează prin reţinerea apei în intestin prin forţe
osmotice. În această categorie pot fi incluşi macrogolii şi lactuloza.
Macrogolii (polietilenglicoli) cei mai utilizaţi în scop laxativ sunt macrogol 4000
(forlax) sau macrogol 3350 (miralax), cifra reprezentând masa moleculară. Amestecuri de
sulfat de sodiu şi macrogol 4000 (fortrans) se utilizează în scop purgativ în vederea
examenului radiologic sau endoscopic intestinal precum şi pentru pregatirea colonului pentru
intervenţie chirurgicală.
Lactuloza este un dizaharid sintetic care acţionează ca laxativ sau purgativ prin
reţinerea apei în intestin prin forţe osmotice dar şi prin stimularea motilităţii intestinale. Este
foarte puţin absorbită din tractul gastrointestinal deoarece nu există enzime la nivelul
enterocitelor sau sucurilor digestive care să o degradeze. Este degradată în colon sub influenţa
bacteriilor intestinale la acid lactic sau, în mai mică măsură, la acid acetic sau acid formic.
Aceşti acizi acţioneză atragând apa în materiile fecale şi stimulează peristaltismul. În condiţii
de tranzit încetinit, efectul poate apărea după 24-48 de ore, atunci când lactuloza ajunge la
nivelul intestinului gros.
Este indicată în constipaţia habituală şi la pacienţi cu encefalopatie hepatică (acizii
rezultaţi prin degradarea lactulozei scad cantitatea de amoniac care ajunge în circulaţia
sistemică reducând riscul acestei complicaţii a cirozei, care se consideră a fi determinată de
amoniacul produs de bacteriile intestinale difuzat prin bariera hematoencefalică). Lactuloza se
administrează intern sub formă de soluţie care conţine 10 g în 15 ml. Se pot administra la
adult 15-45 ml pentru constipaţia habituală şi doze mai mari, 30 - 45 ml de 3 - 4 ori pe zi
până când pacientul prezintă 2-3 scaune moi pe zi, la pacienţii cu encefalopatie hepatică.
Ca reacţii adverse, detremină flatulenţă şi crampe abdominale care sunt de obicei
tranzitorii. La doze mai mari decât cele terapeutice apare efect purgativ, care poate duce la
deshidratare, hipopotasemie, hipernatremie.
În scop laxativ mai pot fi utilizate şi alte substanţe cu structură asemănătoare:
lactitolul, xilitolul, care sunt suplimente alimentare. Mecanismul de acţiune este acelaşi ca la
lactuloză.

58.3. Purgativele stimulante ale motilităţii intestinale

Aceste medicamente stimulează mişcările propulsive ale intestinului subţire sau ale
colonului. Efectul se datorează iritării mucoasei, cu declanşarea de reflexe mediate de plexul
submucos, motiv pentru care mai sunt cunoscute şi sub numele de purgative iritante. În
plus, favorizează secreţia electroliţilor şi a apei în intestin, crescând volumul şi dând o
consistenţă moale sau semilichidă conţinutului intestinal.
Uleiul de ricin, se obţine din seminţele de Ricinus comunis. Administrat în doze
terapeutice, provoacă cu latenţă scurtă (în 1 - 6 ore) eliminarea a l - 2 scaune semilichide,
urmată de o perioadă de constipaţie. Efectul se datorează acidului ricinoleic, care se
eliberează sub influenţa lipazei pancreatice şi acţionează asupra intestinului subţire,
stimulându-i intens peristaltismul. Acidul ricinoleic, fiind un acid gras, se absoarbe complet la
nivelul intestinului subţire. În acest fel, uleiul de ricin acţionează practic numai la nivelul
intestinului subţire. Dozele utile sunt de 15 - 30 ml la adulţi şi 5 - 15 ml la copii. Gustul
neplăcut poate fi mascat parţial prin adăugare de zeamă de lămâie. Este indicat în cazurile
când este nevoie de o singură purgaţie.
Provoacă rareori colici intestinale. Poate declanşa travaliul, când se administrează la
femeile însărcinate, aproape de termen.
Purgativele antrachinonice sunt reprezentate de câteva produse vegetale: frangula
(scoarţa de cruşin), rubarba (rizomul de revent), aloesul, senna, cascara.
Provoacă cu latenţă lungă (după 6-8 ore), eliminarea a l - 2 scaune moi sau
semilichide. Acţiunea se datorează unor compuşi antrachinonici (emodină, acid crizofanic),
care se eliberează în colon sub influenţa florei intestinale, acţionând în acest fel numai la
nivelul intestinului gros.
Antrachinonele sunt folosite pentru evacuarea rapidă a colonului şi în cazuri rebele de
constipaţie funcţională. Se administrează oral, sub formă de extracte vegetale.
Pot provoca colici intestinale. Purgaţia este urmată de o scurtă perioadă de constipaţie
(mai marcată pentru rubarbă, care conţine cantităţi relativ mari de tanin). Folosirea prelungită
poate produce „boala laxativelor” şi pierderi de electroliţi, vitamine şi apă. Se elimină prin
lapte, în cantităţi mici, dar suficiente pentru a provoca uneori diaree la sugari.
Bisacodilul este un derivat de difenilmetan cu proprietăţi laxative (în doze mici) şi
purgative (în doze mari), de tip iritant. Deşi eficace ca purgative, alţi derivaţi de difenilmetan
– fenolftaleina, oxifenisatina sau un derivat antrachinonic sintetic – dantronul, nu mai sunt
utilizate pentru această indicaţie din cauza unor posibile reacţii adverse foarte severe:
carcinogenitate pentru fenolftaleină şi dantron, hepatită toxică pentru oxifenisatină.

58.4. Laxativele prin înmuierea scaunului

Aceste laxative înmoaie direct scaunul şi uşurează progresia conţinutului intestinal.

Sunt de ales la persoanele care elimină greu scaunul - bătrâni, bolnavi la pat, în afecţiunile
anale acute - hemoroizi, fisuri şi în toate situaţiile care impun evitarea efortului de defecaţie.
Docusatul sodic are un efect laxativ slab, care se evidenţiază după 2 - 3 zile de
tratament. Acţionează ca agent tensioactiv, uşurând pătrunderea apei şi grăsimilor în bolul
fecal. Se administrează oral sau rectal.
Uleiul de parafină, administrat oral, înmoaie scaunul. Este nedigerabil şi rămâne în
cea mai mare parte în intestin, pătrunzând în bolul fecal, uşurându-i progresiunea şi
eliminarea. Doza uzuală este 15 - 45 ml, seara, la culcare (eventual cu suc de lămâie).
În general, este bine suportat. Provoacă uneori o senzaţie neplăcută şi prurit anal.
Administrat îndelungat, interferă absorbţia unor factori alimentari liposolubili, inclusiv a
vitaminelor liposolubile. Micile cantităţi absorbite se pot depune în ganglionii mezenterici şi
în ţesutul rediculoendotelial (în ficat, în splină), unde provoacă reacţii granulomatoase.

58.5. Laxativele prin acţiune pe receptori specifici

Aceste medicamente produc un efect laxativ prin interferenţă cu receptori

farmacologici specifici: receptorii opioizi de tip μ, receptorii serotoninergici 5-HT4 sau pe
canalele de clor ClC-2 (denumite astfel după gena care le codifică).
Metilnaltrexona, sub formă de bromură de metilnaltrexonă – o sare cuaternară de
amoniu, este un antagonist de receptori opioizi de tip μ care poate să contracareze constipaţia
produsă de opioide agoniste. Deoarece nu străbate bariera hematoencefalică, bromura de
metilnaltrexonă acţionează ca un antagonist periferic al receptorului opioid μ, fără să
influenţeze efectele analgezice asupra sistemului nervos central produse de opioide agoniste.
Se utilizează în administrare injectabilă subcutanată la intervale de 48 de ore, în doze
individualizate în funcţie de greutatea pacientului. Produce frecvent tulburări gatrointestinale
– durere abdominală, greaţă, creşterea tranzitului intestinal până la producerea diareei,
flatulenţă şi reacţii la locul de injectare.
Prucalopridul, medicament prezentat în categoria prokineticelor cu acţiune agonistă
pe receptorii serotoninergici 5-HT4 (a se vedea 54. Prokineticele, vomitivele şi medicaţia
acalaziei) are efecte de tip laxativ sau purgativ la doze terapeutice sau uşor mai mari decât
cele terapeutice.
Lubiprostona, un derivat biciclic de prostaglandină E1, acţionează agonist pe un canal
specific de clor (ClC-2) de pe suprafaţa celulelor epiteliale gastrointestinale producând
creşterea secreţiei de clor şi apă. Se utilizează ca laxativ în constipaţia habituală şi în
sindromul de intestin iritabil cu predominanţa constipaţiei. Ca reacţii adverse produce
frecvent greaţă, creşterea tranzitului intestinal până la producerea diareei, cefalee, distensie şi
dureri abdominale.
 59. Medicaţia bolii Crohn şi rectocolitei ulcerohemoragice

Boala Crohn şi rectocolita ulcerohemoragică sunt boli inflamatorii ale intestinului cu

etiologie neprecizată.
Tratamentul include medicamente cu acţiuni antiinflamatoare şi imunosupresive din
diferite clase: derivaţi de acid 5-aminosalicilic (5-ASA), glucocorticoizi, chimioterapice din
categoria antimetaboliţilor (mercaptopurină, azatioprină, metotrexat), imunosupresive fără
efecte citotoxice (ciclosporină), agenţi imunomodulatori din categoria anticorpilor
monoclonali (infliximab, adalimumab, natalizumab). Este de remarcat că aceste terapii sunt
asemănătoare cu cele utilizate în alte boli imunitare cum sunt poliatrita reumatoidă, artrita
psoriazică (a se vedea 70. Medicamente cu acţiune specifică în poliartrita reumatoidă).
Tratamentul acestor afecţiuni nu se adresează cauzei ci încearcă să trateze episoadele acute şi
să prevină recăderile prin scăderea intensităţii procesului inflamator. De asemenea, în bolile
inflamatorii intestinale se utilizează şi chimioterapice antimicrobiene.

59.1. Derivaţii de acid 5-aminosalicilic

5-ASA este componenta activă a mai multor medicamente eficace în boli inflamatorii
intestinale. Sunt utilizate sulfasalazina, olsalaizina, balsalazina, mesalazina.
Sulfasalazina este compusă din sulfapiridină şi 5-ASA, cuplate printr-o grupare
diazo. Gruparea activă este 5-ASA iar sulfapiridina este o moleculă fără efect antiinflamator
dar cu efect antibacterian şi cu reacţii advese caracteristice sulfamidelor (a se vedea 72.
Chimioterapicele antimicrobiene).
Este utilizată în formele active uşoare până la moderate de rectocolită
ulcerohemoragică şi pentru prevenirea recăderilor. Eficacitatea în boala Crohn nu este bine
demonstrată. Se utilizează totuşi în formele uşoare sau moderate care implică ileonul distal şi
colonul.
Mecanismul de acţiune nu este deplin elucidat. Acţiunea principală a derivatului de 5-
ASA este reprezentată de inhibarea ciclooxigenazei cu blocarea sintezei prostaglandinelor. Se
consideră că 5-ASA acţionează şi asupra căii lipoxigenazei şi inhibă producerea de citokine
proinflamatorii. De asemenea inhibă funcţiile celulelor natural killer, limfocitelor din
mucoasă, macrofagelor şi reduce cantitatea de specii reactive de oxigen eliberate.
Structura diazo reduce absorbţia medicamentului în intestinul subţire. În ileonul
terminal şi colon, bacteriile de la acel nivel prezintă o enzimă de tip azoreductază care
eliberează gruparea activă 5-ASA. Absorbţia 5-ASA este foarte scăzută la nivelul colonului;
cantitatea absorbită este transformată prin N-acetilare într-un metabolit fără activitate
antiinflamatorie care se excretă renal. Sulfapiridina se absoarbe şi este degradată hepatic.
Sulfasalazina se administrează oral în doze de 1-6 g/zi, fracţionate în 3 prize de obicei
după masă.
Prezintă o incidenţă mare a reacţiilor adverse, majoritatea produse de componenta
sulfapiridină. Acetilatorii lenţi au o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse. Aproximativ 40%
din pacienţi nu pot tolera dozele terapeutice de sulfasalazină. Reacţiile adverse de tip toxic
includ: greaţă, vărsături, cefalee, artralgii, mialgii, deprimarea măduvei hematopoetice, stare
generală de rău. Reacţiile adverse de tip alergic la sulfapiridină (rareori şi la 5-ASA) se pot
manifesta prin febră, dermatită exfoliativă, pancreatită, pneumonită alergică, anemie
hemolitică, pericardită, hepatită. Poate să ducă la afectarea fertilităţii masculine (produce
oligospermie reversibilă la întreruprea tratamentului). Poate interfera cu absorbţia şi
metabolizarea folaţilor, de aceea este recomandată administrarea unui supliment de acid folic
de 1 mg/zi.
Olsalazina este formată din 2 molecule de 5-ASA, legate diazo. Este indicată pentru
prevenirea recăderilor la pacienţii cu rectocolită ulcerohemoragică. Aceştia prezintă obişnuit
diaree, pe care olsalazina o poate accentua.
Balsalazina este formată din 5-ASA şi 4-aminobenzoil β-alanină. Se utilizează în
tratamentul rectocolitei ulcerohemoragice active, uşoară sau moderată. Componenta 4-
aminobenzoil β-alanină este inertă din punct de vedere farmacologic şi nu se absoarbe din
tubul digestiv decât în proporţie foarte mică.
Mesalazina (mesalamina) este chiar 5-ASA. Pentru administrarea orală este
condiţionată în forme farmaceutice care eliberează substanţa activă fie de-a lungul întregului
intestin subţire, fie la nivelul ileonului distal şi colonului proximal. Există şi forme
farmaceutice pentu administrare rectală sau în colonul teriminal (supozitoare sau clisme). Este
indicată în rectocolita ulcerohemoragică activă uşoară sau moderată şi în boala Crohn,
inclusiv cea cu localizare în intestinul subţire. Supozitoarele şi clismele se utilizează pentru
formele de boală Crohn (proctită) şi rectocolită cu afectare distală.
Ca reacţii adverse produce greaţă, vărsături, rare reacţii de hipersensibilitate dar şi
nefrită interstiţială.

59.2. Glucocorticoizii şi ACTH-ul

Glucocorticoizii şi ACTH sunt utilizaţi în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale

active moderate sau severe. Glucocorticoizii sunt utilizaţi în boala Crohn în administrare orală
pentru localizarea ileală sau ileocolică şi în administrare topică pentru localizarea rectală, în
clisme. În rectocolita ulcerohemoragică se pot utiliza glucocorticoizi sistemici, ACTH sau
glucocorticoizi în administrare locală (în clisme). Nu sunt eficace în prevenirea recăderilor.
Efectele antiinflamatorii sunt datorate blocării sintezei de prostaglandine, leucotriene
şi alţi derivaţi de acid arahidonic prin inhibarea fosfolipazei A2. Inhibă, de asemenea,
producerea de citokine, TNFα, IL-1, IL-8, reduc expresia moleculelor de adeziune pentru
celulele inflamatorii, etc (a se vedea 31. Glucocorticoizii şi mineralocorticoizii)
Cei mai utilizaţi glucocorticoizi sistemici sunt prednisonul, utilizat în doze de 40-60
mg/zi, hidrocortizonul hemisuccinat administrat intravenos în doze de 100 mg o dată sau
alte preparate cortizonice în doze echipotente. Perfuzia intravenoasă cu ACTH poate fi
avantajoasă la pacienţi spitalizaţi. Preparatele locale administrate în clisme pot conţine
hidrocortizon, prednisolon, beclometazonă dipropionat, budesonidă.
Budesonida este disponibilă şi într-o formă farmaceutică orală cu eliberare
modificată, care permite eliberarea substanţei active la nivelul ileonului distal şi colonului şi
se utilizează pentru localizări ileale şi colonice proximale ale bolilor inflamatorii. Are o
farmacocinetică avantajoasă, acţionând local deoarece fracţiunea absorbită este rapid
metabolizată la primul pasaj hepatic, rezultând o biodisponibilitate sistemică de 10%.
Reacţiile adverse ale glucocorticoizilor sunt prezentate într-un capitol separat (a se
vedea 31. Glucocorticoizii şi mineralocorticoizii). Budesonida, având o absorbţie sistemică
mică, nu are reacţii adverse atât de importante ca în cazul altor glucocorticoizi administraţi
sistemic.

59.3. Antimetaboliţii şi alte imunosupresive

Antimetaboliţii tiopurinici (tioguanine) azatioprina şi 6-mercaptopurina au

proprietăţi imunosupresive. Sunt utilizate în boala Crohn şi rectocolita ulcerohemoragică
pentru tratamentul formelor acute şi pentru prevenirea recăderilor. Mecanismul de acţiune
este interferenţa cu metabolismul acizilor nucleici, împiedicând multiplicarea celulară şi
producând efecte citotoxice asupra celulelor limfoide. Azatioprina este un promedicament şi
este convertită nonenzimatic la 6 mercaptopurină, care va suferi transformări enzimatice
complexe cu producerea de analogi ai nucleotidelor guanozinice. Timpul de înjumătăţire al
celor două medicamente este de aproximativ 2 ore dar durata efectului este mult mai lungă,
tioguaninele fiind încorporate în ADN (a se vedea 76. Chimioterapicele anticanceroase).
Dozele utilizate de 6-mercaptopurină sunt 1 - 1,5 mg/kg/zi şi de 2 - 2,5 mg/kg/zi
pentru azatioprină. La pacienţii dependenţi de glucocorticoizi, tioguaninele permit reducerea
dozelor sau chiar eliminarea glucocorticoizilor, la majoritatea pacienţilor. Au reacţii adverse
toxice cum sunt greaţă, vărsături, deprimarea măduvei hematopoetice (leucopenie,
trombocitopenie), toxicitate hepatică. Leucopenia şi efectul imunosupresiv pot predispune la
infecţii severe. Reacţiile adverse de tip alergic includ febră, erupţii cutanate, pancreatită.
Există risc de apariţie a unor limfoame. Prezintă risc teratogen dacă se administrează la
femeia însărcinată. Tioguaninele nu trebuie administrate împreună cu alopurinol deoarece se
poate produce leucopenie severă.
Metotrexatul este un alt antimetabolit care poate fi utilizat în boala Crohn dar şi în
poliartrita reumatoidă (a se vedea 70. Medicamente cu acţiune specifică în poliartrita
reumatoidă) şi în cancere (a se vedea 76. Chimioterapicele anticanceroase). Ca mecanism de
acţiune este un inhibitor al dihidrofolatreductazei, enzimă importantă în activarea acidului
folic, care, sub formă de acid tetrahidrofolic, este implicat în sinteza de timidină şi purine.
Alte mecanisme care ar putea sta la baza efectelor metotrexatului în bolile inflamatorii
intestinale ar putea fi: interferarea cu acţiunea IL-1, stimularea eliberării de adenozină (care
este un autacoid cu proprietăţi antiinflamatoare) şi stimularea apoptozei limfocitelor T
activate.
Se administrează oral, intramuscular sau subcutanat în doze de 15 - 25 mg/săptămână.
La doze mici riscul de apariţie al reacţiilor adverse comune chimioterapicelor anticanceroase
(deprimarea măduvei hematopoetice, alopecie, afectarea mucoasei tubului digestiv) este mic,
dar toxicitatea hepatică este posibilă (riscul fiind mai mare la cei cu insuficienţă renală).
Ciclosporina este utilizată în rectocolita ulcerohemoragică severă. Este un
medicament imunosupresiv lipsit de efecte anticanceroase dar care prezintă numeroase reacţii
adverse (a se vedea 40. Imunosupresivele), inclusiv afectarea toxică a rinichiului.

59.4. Anticorpii monoclonali

Infliximabul este anticorp monoclonal de tip IgG1, himeric (secvenţe de aminoacizi

de la om fuzionate cu secvenţe de aminoacizi de la şoarece), împotriva factorului de necroză
tumorală α (TNFα, iniţiale de la tumor necrosis factor α,), autorizat iniţial pentru tratamentul
poliartritei reumatoide. TNFα este o citokină proinflamatorie importantă în patogenia multor
boli printre care boala Crohn şi rectocolita ulcerohemoragică. Infliximabul se leagă rapid şi
cu o afinitate mare de toate formele de TNFα (solubilă, transmembranară, legată de receptorul
propriu de pe suprafaţa unor celule). Se administrează în perfuzie intravenoasă. Are un timp
de înjumătăţire de 8 - 10 zile. Infliximabul este indicat la pacienţi cu rectocolită
ulcerohemoragică moderată sau severă care nu a răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi şi
imunosupresive (azatioprină, ciclosporină), în boala Crohn moderată sau severă fistulizantă,
care nu a răspuns la tratamentul imunosupresor convenţional (glucocorticoizi, azatioprină,
metotrexat). Dozele şi ritmul de administrare în bolile inflamatorii intestinale sunt
standardizate. Este în general bine tolerat dar poate produce reacţii alergice, activarea
tuberculozei, infecţii oportuniste, agravarea unei insuficienţe cardiace congestive. Producerea
de anticorpi anti-infliximab poate să ducă la scăderea efectului medicamentului.
Adalimumabul este primul anticorp monoclonal uman (are secvenţa de aminoacizi
specifică unui anticorp uman) care a intrat în practica medicală. Este un anticorp de tip IgG1
care are afinitate foarte mare faţă de TNFα şi se leagă de toate tipurile de TNFα. Are un timp
de înjumătăţire de 10 - 20 zile (calculat la administrarea intravenoasă). Administrarea
medicamentului se face subcutanat la interval de 1-2 săptămâni. Este indicat în boala Crohn
moderată sau severă. Deşi este “uman” în 5% din cazuri se produc anticorpi anti-adalimumab.
Produce creşterea frecvenţei infecţiilor, în special de tract respirator şi frecvent reacţii adverse
locale (la locul de injectare).
Natalizumabul, anticorp IgG4 anti-integrină α4β7, a fost autorizat în unele ţări pentru
tratamentul bolii Crohn iar în alte ţări doar pentru tratamentul sclerozei multiple. Mecanismul
său de acţiune este reducerea extravazării leucocitelor cu inhibarea migrării acestora la locul
unde se desfăşoară un proces inflamator. La pacienţii trataţi cu natalizumab s-a înregistrat o
reacţie adversă foarte rară dar cu risc vital - leucoencefalopatia multifocală progresivă, care îi
limitează utilizarea.
Anticorpii monoclonali sunt contraindicaţi în: antecedente de reacţii severe de
hipersensibilitate (se poate schimba cu alt agent), infecţii latente sau active (TBC, abcese
nedrenate, infecţii cu virusul herpes simplex/zoster, CMV, Pneumocystis, etc.), tumori
maligne în prezent sau recente, limfom malign, afecţiuni demielinizante, nevrită optică,
insuficienţă cardiacă congestivă severă.
 59.5. Chimioterapicele antimicrobiene

Metronidazolul poate aduce beneficii în tratamentul bolii Crohn cu localizare

colonică şi perianală şi în prevenirea recăderilor după rezecţie de ileon terminal. Se
administrează intern în doză de 20 mg/kg/zi.
Ca reacţii adverse produce anorexie, greaţă, vărsături, gust metalic, neuropatie
periferică, poate produce teratogenitate. Este contraindicat în sarcină.
Ciprofloxacina este utilizată în boala Crohn perianală sau colonică. Uneori este
utilizată în asociere cu metronidazolul.
În rectocolitele ulcerohemoragice severe se pot utiliza antibiotice administrate
intravenos (a se vedea 72. Chimioterapicele antimicrobiene).
 60. Antianemicele

Hematopoieza reprezintă procesul de formare a celulelor sanguine (eritrocite,

leucocite şi trombocite) la nivelul măduvei osoase, proces ce necesită constant 3
nutrienţi esenţiali: fier, vitamina B12 şi acid folic, precum şi factori de creştere
hematopoietică (proteine ce reglează proliferarea şi diferenţierea celulelor
hematopoietice).
Anemia este definită prin scăderea concentraţiei hemoglobinei (Hb) sub valorile
normale acceptate pentru o persoană de o anumită vârstă şi gen. Există numeroase cauze
de anemie dar o cauză frecvent întâlnită este deficitul de fier care determină o anemie
hipocromă (hemoglobină scăzută) şi microcitară (hematii palide, cu dimensiuni mici),
aşa-numita anemie feriprivă.
In ceea ce priveşte deficitul de vitamină B12 sau acid folic, în această situaţie
apare o eritropoieză megaloblastică caracterizată prin apariţia unor precursori anormali
ai eritrocitelor, numiţi megaloblaşti. Aceşti megaloblaşti sunt celule mari cu un nucleu
disproporţionat de tânăr în comparaţie cu citoplasma eritroblastului, ceea ce denotă un
asincronism evident de maturaţie între nucleu şi citoplasmă. Datorită acestor
megaloblaşti, anemiile determinate de deficitul de vitamină B12 sau acid folic se mai
numesc anemii megaloblastice.

60.1. Fierul

Fierul este răspândit în întreg organismul, atât extracelular cât şi intracelular.

Deoarece forma ionizată este toxică, fierul se găseşte fie înglobat în gruparea hem a unor
hemoproteine (hemoglobină, mioglobină, citocromi), fie legat de proteine (transferină,
feritină sau hemosiderină).
Cantitatea totală de fier din organism este de aproximativ 4 grame din care cea
mai mare parte (70%) este conţinută de hemoglobina din hematii. Cantităţi mai mici de
fier (10%) se găsesc în mioglobina din fibrele musculare şi la nivelul enzimelor
respiratorii ale tuturor celulelor. Depozitele (feritina şi hemosiderina) conţin o cantitate
redusă de fier (10-20%), în timp ce la nivelul plasmei se găseşte o cantitate infimă de
fier sub formă de transferină.
Cea mai mare parte a fierului circulant provine din distrucţia zilnică a hematiilor
senescente care eliberează astfel aproximativ 20 mg de fier. Restul fierului circulant
provine din formele de depozit şi din cantitatea absorbită intestinal.
 Fierul este absorbit la nivelul duodenului şi jejunului proximal. În mod normal,
zilnic se absoarbe 5-10% din fierul ingerat adică 0.5-1 mg/zi dar în funcţie de
necesităţile organismului şi de nivelul depozitelor, proporţia de fier absorbit poate creşte
până la 30%.
Fierul se găseşte în foarte multe alimente dar în special în produsele de origine
animală. Fierul din produsele de origine animală se absoarbe foarte uşor deoarece este
preluat sub forma hem (Fe-hem) de către un transportor special numit HCP1 (heme
carrier protein 1) situat pe suprafaţa luminală a celulelor intestinale. La nivel enterocitar,
Fe2+ va fi eliberat din molecula hem.
Absorbţia fierului din produse vegetale (Fe non-hem) este mai dificilă deoarece
în aceste produse fierul se găseşte sub formă ferică (Fe3+). Pentru a se putea absorbi
fierul non-hem (Fe3+) din alimente şi din sărurile anorganice este transformat de către o
feroreductaza în ion feros (Fe2+). Fe2+ traversează suprafaţa luminală a celulelor
intestinale cu ajutorul unui transportor special (DMT1 – divalent metal transporter).
La nivel enterocitar, fierul absorbit (Fe2+) poate urma diferite căi în funcţie de
necesităţile organismului. Dacă necesarul de fier este scăzut, fierul este stocat sub formă
de feritină la nivel intestinal cu limitarea transferului acestuia la nivel plasmatic. Dacă
depozitele de fier sunt reduse şi necesarul de fier este crescut, fierul va fi transferat în
plasmă şi transportat către măduva hematoformatoare sub formă de transferină (o β-
globulină specifică ce leagă 2 molecule de fier).
Depozitele de fier se găsesc în special la nivelul ficatului, splinei şi măduvei
hematoformatoare sub formă de feritină şi hemosiderină de unde fierul este eliberat în
funcţie de necesităţile organismului.
În ceea ce priveşte eliminarea, nu există mecanisme specifice de eliminare a
fierului. Cantităţi mici de fier (sub 1 mg) se pierd prin exfolierea celulelor intestinale şi
la nivel biliar sau urinar. Deoarece capacitatea organismului de a elimina fierul este
extrem de limitată, reglarea nivelului fierului din organism se realizează prin ajustarea
corespunzătoare a absorbţiei intestinale în funcţie de necesităţile organismului.
În cazul unei anemii feriprive, necesarul de fier se va calcula în funcţie de
valoarea hemoglobinei. Pentru creşterea cu 1 gram a nivelului hemoglobinei sunt
necesare 150 mg de fier. Astfel, pentru fiecare gram de hemoglobină lipsă se vor
administra 150 mg fier la care se vor adăuga 400 – 1000 mg fier pentru refacerea
depozitelor.
Pentru tratamentul unei anemii feriprive se pot utiliza preparate orale sau
injectabile de fier. Este foarte important ca în paralel cu terapia cu fier să se aplice
tratamentul etiologic adecvat al anemiei feriprive prin tratarea ţintită a cauzei anemiei
(sângerări cronice, deficit de aport, sindrom de malabsorbţie, etc.). Există situaţii când se
recomandă administrarea profilactică a fierului, cum este cazul gravidelor în trimestrele
II şi III de sarcină sau în cazul copiilor aflaţi în perioada de creştere, când necesarul de
fier este crescut.
După începerea tratamentului cu fier este important ca tratamentul să fie
monitorizat. După 5-10 zile de la începerea tratamentului cu fier apare criza
reticulocitară care demonstrează o intensificare a hematopoiezei. Absenţa crizei
reticulocitare orientează spre un alt diagnostic (sindrom de malabsorbţie, deficit de
eritropoietină, etc.) şi poate impune modificarea terapiei cu fier. În paralel cu criza
reticulocitară se observă o creştere a hemoglobinei şi a sideremiei iar continuarea corectă
a tratamentului va duce şi la o refacere adecvată a depozitelor de fier din organism.
Preparatele orale de fier sunt utilizate cel mai des în tratamentul anemiei
feriprive cu condiţia ca pacientul să nu prezinte contraindicaţii la terapia orală (sindrom
de malabsorbţie, ulcer gastro-duodenal, etc.). Se utilizează sărurile feroase (Fe2+) pentru
a facilita absorbţia fierului: sulfatul feros (ferrogradumet, tardyferon) sau gluconatul
feros ce se găsesc sub formă de drajeuri sau comprimate. Pentru copii se preferă
utilizarea siropurilor sau a soluţiilor administrate sub formă de picături (complex
polimaltozat feros – Ferrum Haussman). Doza optimă pentru un adult variază între 80 şi
200 mg Fe2+ administrată în 1-2 prize/zi pe stomacul gol, pentru o absorbţie cât mai
bună.
Terapia orală cu fier poate determina reacţii adverse digestive datorită
fenomenelor de iritaţie gastrointestinală pe care le poate induce fierul: greaţă, dureri
epigastrice, crampe abdominale a căror intensitate şi frecvenţă se corelează cu doza
administrată. De asemenea, fierul administrat oral poate provoca tulburări de tranzit
intestinal: constipaţie prin fixarea hidrogenului sulfurat (stimulant fiziologic al
peristaltismului) sau diaree prin fenomene de iritaţie gastro-intestinală. O altă
modificare importantă indusă de administrarea orală a fierului este colorarea scaunului
în negru, ceea ce impune diagnosticul diferenţial cu melena.
Preparatele injectabile de fier se utilizează doar când nu este posibilă
administrarea orală a fierului (deficit de absorbţie, boli inflamatorii intestinale,
intoleranţă la fierul oral, etc.). Fierul poate fi administrat intravenos sau intramuscular.
Preparatele injectabile conţin fier sub formă de complexe coloidale ce conţin un nucleu
de oxihidroxid de fier înconjurat de o structură carbohidrată. Particulele coloidale
eliberează lent fierul bioactiv. În prezent se utilizează următoarele preparate parenterale
de fier ce pot fi administrate doar intravenos: fier sucrozat (venofer), fier
carboximaltozat (ferinject) sau fier dextran.
Fierul administrat injectabil este preluat rapid în special de către celule hepatice,
splenice şi de către măduva hematoformatoare. Sistemul reticuloendotelial al acestor
celule determină disocierea fierului din complexele coloidale şi preluarea acestuia de
către structurile proteice destinate transportului şi depozitării fierului cu formarea de
feritină, hemosiderină şi transferină. Componenta carbohidrată este metabolizată sau
eliminată urinar.
Totodată, componenta carbohidrat din preparatele injectabile este responsabilă de
reacţiile alergice care pot apare la administrarea injectabilă. Aceste reacţii apar rar şi
sunt reprezentate de urticarie, prurit, bronhospasm, artralgii până la şoc anafilactic.
Administrarea preparatului injectabil de fier trebuie oprită imediat ce se observă primele
semne ale unei reacţii anafilactoide. Uneori pot apare reacţii anafilactoide întârziate la
câteva ore sau câteva zile de la administrarea preparatului injectabil cu fier şi se pot
manifesta prin artralgii, mialgii sau febră. Pentru pacienţii cărora li se administrează
parenteral fier pentru perioade mai lungi de timp este obligatorie monitorizarea
depozitelor de fier pentru a evita supraîncărcarea cu fier. Spre deosebire de preparatele
orale de fier a căror absorbţie intestinală este limitată, preparatele injectabile pot
determina o creştere a fierului peste posibilităţile fiziologice de stocare ale organismului.
Depozitele de fier pot fi estimate prin măsurarea feritinei serice şi a saturaţiei
transferinei (raportul dintre sideremie şi CTLF – capacitatea totală de legare a fierului).
Intoxicaţia acută cu fier apare cel mai frecvent la copii care ingeră accidental
un număr mare de comprimate sau un volum mare de sirop ce conţine fier. În timp ce
adulţii pot tolera o doză de până la 10 comprimate o dată, aceeaşi doză poate fi fatală în
cazul unui copil. Din acest motiv, pacienţii adulţi trataţi cu preparate orale de fier trebuie
instruiţi în mod particular în ceea ce priveşte accesul copiilor la aceste preparate.
Intoxicaţia acută cu preparate orale de fier se manifestă prin vărsături, dureri
abdominale, diaree sanguinolentă (manifestări de gastroenterită necrotizantă) urmate de
letargie, dispnee şi şoc cu acidoză metabolică severă, comă.
Tratamentul intoxicaţiei acute trebuie instituit de urgenţă şi constă mai întâi în
administrarea unui emetic (sirop de ipeca) şi lavaj gastric cu soluţie de deferoxamină
(chelator de fier). Comprimatele nedizolvate sunt radio-opace. De aceea, se recomandă
efectuarea unei radiografii abdominale pentru a determina numărul de comprimate
rămase în stomac după provocarea de vărsături şi după lavaj gastric. La adulţi se
recomandă administrarea orală de manitol sau sorbitol pentru a induce golirea rapidă a
intestinului subţire. La copii inducerea diareei este periculoasă deoarece poate determina
dezechilibre hidro-electrolitice severe. În continuare, se determină concentraţia
plasmatică de fier şi se administrează deferoxamină (desferal) intravenos sau
intramuscular. Trebuie avut în vedere că viteza prea mare a perfuziei cu deferoxamină
poate determina hipotensiune arterială ceea ce impune un control strict al dozei de
deferoxamina administrată pe unitatea de timp. Cărbunele activat nu leagă fierul şi din
acest motiv este ineficace în intoxicaţia acută cu fier.
Intoxicaţia cronică cu fier se numeşte hemocromatoză şi este rezultatul
depozitării în exces a fierului la nivelul miocardului, ficatului şi pancreasului
determinând insuficienţa acestor organe. De obicei, hemocromatoza este primară
(determinată genetic) dar poate apare şi la pacienţii cu anemie sideroblastică sau
talasemie care primesc frecvent transfuzii de sânge. Tratamentul cel mai eficient al
hemocromatozei constă în flebotomie ce poate fi practicată cu condiţia ca pacientul să nu
prezinte anemie, extragerea unei unităţi de sânge pe săptămână putând fi aplicată în
cazul pacienţilor cu hemocromatoză. Deferoxamina este mai puţin eficace în
hemocromatoză, răspunsul la tratament fiind variabil de la un pacient la altul.

60.2. Vitamina B12 şi acidul folic

Vitamina B12 (cobalamina) este co-factor în 2 reacţii biologice importante.

O primă reacţie în care este implicată vitamina B12 o reprezintă sinteza
metioninei din homocisteină – reacţie ce necesită şi o co-enzimă N-metil-
tetrahidrofolat, cobalamina transferând gruparea metil de la N-metiltetrahidrofolat la
homocisteină care devine metionină. Prin această reacţie N-metil-tetrahidrofolatul se
transformă în tetrahidrofolat (forma activă a acidului folic).
Absenţa vitaminei B12 împiedică transformarea N-metil-tetradhidrofolatului în
tetrahidrofolat, precursorul unor co-factori foarte importanţi în sinteza ADN. Deficitul
de tetrahidrofolat împiedică transformarea uridilatului în timidilat necesar pentru sinteza
de ADN.
Astfel, în deficitul de vitamina B12 are loc o acumulare de N-metil-
tetrahidrofolat cu depleţie de tetrahidrofolat, situaţie numită ”capcana folaţilor” şi care
are drept consecinţă apariţia unei desincronizări de maturare nucleo-citoplasmatic ce
caracterizează anemia megaloblastică. Acest este nivelul biologic unde metabolismul
vitaminei B12 şi cel al acidului folic se întrepătrund ceea ce explică de ce într-o anemie
megaloblastică, ingestia unor cantităţi masive de acid folic poate corecta parţial anemia
deoarece acidul folic ingerat este transformat în dihidrofolat servind ca sursă de
tetrahidrofolat.
O a doua reacţie biologică în care vitamina B12 are un rol esenţial este
transformarea metilmalonil-CoA în succinil-CoA. Această reacţie este importantă
pentru metabolismul mielinei şi menţinerea integrităţii funcţionale a nervilor. În cazul
deficitului de vitamină B12, această reacţie nu poate avea loc ducând la o acumulare de
metilmalonil-CoA şi acid metilmalonic. Punerea în evidenţă a excesului plasmatic şi
urinar de acid metilmalonic susţine diagnosticul de anemie megaloblastică prin deficit de
vitamina B12. Este important de menţionat că dacă administrarea de acid folic
corectează parţial anemia megaloblastică, în cazul afectării neurologice determinată de
deficitul de cobalamină administrarea de acid folic fără vitamina B12 nu are niciun
efect.
Vitamina B12 provine strict din produse animale, zilnic absorbindu-se 1-5 mcg.
Absorbţia vitaminei B12 este condiţionată de combinarea obligatorie cu factorul
intrinsec (Castle) produs de celulele parietale gastrice. Complexul vitamină B12 – factor
intrinsec se absoarbe predominant la nivelul ileonului distal unde se găseşte un
mecanism transportor specific pentru acest complex. Vitamina B12 este depozitată la
nivel hepatic unde se găsesc aproximativ 3000 – 5000 mcg. Deoarece necesarul zilnic de
vitamina B12 este de 2 mcg, sunt necesari aproximativ 5 ani până la epuizarea
depozitelor de vitamina B12 cu apariţia anemiei megaloblastice.
Cauzele principale ale anemiei megaloblastice prin deficit de vitamină B12 sunt:
secreţia inadecvată de factor intrinsec (anemia pernicioasă Biermer, gastrectomie parţială
sau totală, deficienţa congenitală de factor intrinsec), consumul crescut de vitamina B12
(floră intestinală anormală, infestarea cu botriocefal, etc), sindrom de malabsorbţie
(boala Crohn, rezecţii ileale, etc.) şi deficitul de aport (vegetarianismul).
Manifestările deficitului de vitamina B12 sunt reprezentate de: anemia
megaloblastică (hematii cu volum eritrocitar mediu crescut) asociată cu leucopenie,
trombocitopenie şi măduvă osoasă hipercelulară cu acumulare de celule eritroide
megaloblastice. Leziunile neurologice ce însoţesc tulburările hematologice sunt de tip
nevrită periferică şi de obicei debutează prin parestezii, slăbiciune musculară care
progresează până la ataxie şi alte tulburări neurologice severe.
Administrarea de vitamină B12 provoacă foarte repede (2-3 zile) o ameliorare
spectaculoasă a simptomatologiei. Transformarea normoblastică a măduvei începe la 12
ore de la prima administrare iar criza reticulocitară se înregistrează între 5-10 zile de la
începutul tratamentului. Leziunile neurologice se corectează în câteva săptămâni, dar
cele vechi pot uneori să nu fie influenţate.
Vitamina B12 se administrează injectabil intramuscular sau subcutanat, 100
mcg zilnic timp de 1-2 săptămâni, apoi intervalul dintre administrări se poate creşte, dar
este necesar ca pacientul să primească 2000 mcg în primele 6 săptămâni. Nu există risc
de intoxicaţie cu vitamină B12 deoarece surplusul se elimină urinar. Tratamentul se
continuă toată viaţa, administrându-se câte 100 mcg lunar. Există şi preparate orale de
vitamina B12 sub formă de complexe cu factor intrinsec, dar s-a observat că bolnavii
trataţi astfel dezvoltă rapid anticorpi anti factor intrinsec şi tratamentul devine ineficient.
Acidul folic se găseşte în legume (este distrus însă prin fierbere), carne şi ouă
care asigură la om un aport zilnic de 0,05-2 mg, cantitate ce acoperă necesarul zilnic
(0,05-0,2 mg) şi contribuie la formarea depozitelor (5-20 mg în ficat şi alte ţesuturi).
Acidul folic se absoarbe complet la nivelul jejunului proximal, folaţii din
alimente găsindu-se sub formă de poliglutamati ai N-metiltetrahidrofolatului. Înainte de
absorbţie, toate reziduurile glutamice trebuie sa fie hidrolizate de către α1-glutamil-
transferază situată pe suprafaţa luminală a celulelor intestinale. N-metil-tetrahidrofolatul
este absorbit şi apoi distribuit tuturor celulelor din organism. La nivelul celulelor N-
metil-tetrahidrofolatul este convertit in tetrahidrofolat prin demetilare, tetrahidrofolatul
fiind implicat în sinteza de timidilat (dTMP) utilizat pentru sinteza de ADN.
Enzimele implicate în sinteza timidilatului sunt ţinta unor medicamente:
metotrexatul sau trimetoprimul care inhibă dihidrofolat reductaza şi 5-fluorouracil care
inhibă timidilat sintetaza. Din acest motiv, în timpul tratamentului cu aceste
medicamente se recomandă administrarea de suplimente de acid folic pentru a evita
apariţia anemiei megaloblastice.
Carenţa de folaţi poate apare prin deficit de aport sau malabsorbţie (boală
celiacă, rezecţii jejunale) şi se manifestă prin anemie megaloblastică dar fără
manifestările neurologice observate în cazul deficitului de vitamina B12. Corectarea ei
după administrarea de acid folic este promptă (începe după 2 zile), criza reticulocitară
fiind obiectivată după 5-7 zile de tratament. Acidul folic se administrează oral în doze de
1-5 mg/zi. Nu există risc de intoxicaţie cu acid folic deoarece surplusul se elimină urinar.
 61. Stimulantele hematopoiezei

Factorii de creştere hematopoietici sunt substanţe naturale cu rol în creşterea şi

dezvoltarea celulelor hematopoietice. Unii din aceştia au fost reproduşi prin inginerie genetică
la scară industrială şi sunt utilizaţi ca medicamente. În ultimii ani au apărut însă şi unele
substanţe diferite de factorii de creştere hematopoietici, dar care au efecte cel puţin
asemănătoare cu ale factorilor de creştere hematopoietici, astfel încât, am considerat că ar fi
mai bine să vorbim de stimulante ale hematopoiezei decât de factori de creştere
hematopoietici.
Elementele figurate ale sângelui se produc în mod continuu în organism. La baza
formării tuturor celulelor hematopoietice stau celulele stem pluripotente din măduva oaselor
care reprezintă aproximativ 0,01% din totalul celulelor hematopoietice. Acestea se divid în
continuu în două scopuri: menţinerea constantă a numărului lor şi menţinerea constantă a
numărului tuturor celorlalte celule hematopoietice. Având în vedere că formarea celulelor
hematopoietice se realizează cu viteze foarte diferite, în funcţie de tipul de celulă
hematopoietică, există un sistem de specializare a celulelor hematopoietice pe parcursul
maturării lor. Această specializare presupune evoluţia ireversibilă a acestor celule către o
anume direcţie cu bifurcări şi trifurcări ulterioare de direcţii până la punctul final, care este
reprezentat de celula sanguină periferică matură. Evoluţia de la celula stem pluripotentă către
celula sanguină periferică adultă este de asemenea natură încât presupune atât elemente de
direcţionare ţintită, ca un fel de decizie (în limba engleză committed), cât şi elemente de
accelerare şi frânare a vitezei de diviziune, în funcţie de calea pe care a evoluat fiecare celulă
în parte. Odată decisă (committed) direcţia evoluţiei unei linii celulare, acest tip de celulă
exprimă pe suprafaţa sa receptori specifici pentru anumite substanţe glicoproteice, în general
din categoria citokinelor. Aceste citokine modulează dezvoltarea coloniilor specifice şi, pe
cale de consecinţă, este modulată evoluţia tuturor tipurilor de celule care derivă din aceste
colonii.
Intervenţia acestor citokine în dezvoltarea celulelor hematopoietice se produce
oarecum secvenţial. Astfel, celulele stem pluripotente se dezvoltă sub influenţa factorului de
stimulare a celulelor stem pluripotente (stem cell factor – SCF) şi sub influenţa interleukinei 3
(IL-3), putând evolua fie către progenitorul de limfocite, fie către coloniile formatoare de
granulocite, eritrocite, monocite şi megacariocite (colony forming units – granumocyte,
erythrocyte, monocyte and megakariocyte, CFU-GEMM). Progenitorul de limfocite se
dezvoltă sub acţiunea multor interleukine, printre care interleukinele 1, 2, 3, 4 şi 6 (IL-1, IL-
2, IL-3, IL-4 şi IL-6). Coloniile CFU-GEMM suferă în continuare influenţa interleukinei 3
(IL-3) dar, în plus, aceste colonii sunt stimulate de un factor de creştere specific numit
factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage (granulocyte,
macrofage – colony stimulating factor, GM-CSF), putând evolua în trei direcţii: către
coloniile formatoare de megacariocite, către coloniile formatoare de granulocite şi macrofage,
sau către coloniile formatoare de eritrocite. La rândul lor fiecare din aceste ultime colonii
suferă acţiunea unor factori specifici de creştere. Coloniile formatoare de eritrocite suferă
acţiunea eritropoietinei. Coloniile formatoare de megacariocite suferă acţiunea interleukinelor
6 şi 11 (IL-6 şi IL-11) şi trombopoietinei. Coloniile formatoare de granulocite şi macrofage,
sub acţiunea GM-CSF şi IL-3, pot evolua fie către coloniile formatoare de granulocite, fie
către coloniile formatoare de monocite/macrofage. Aceste ultime două colonii suferă în
continuare acţiunea factorului de creştere GM-CSF, dar, în funcţie de evoluţia decisă
(committed), suferă şi acţiunea unor factori de creştere specifici, factorul de stimulare a
coloniilor formatoare de granulocite (granulocyte – colony stimulating factor, G-CSF) şi,
respectiv, factorul de stimulare a coloniilor formatoare de monocite/macrofage
(monocyte/macrofage - colony stimulating factor, M-CSF) notat uneori şi CSF-1.
În acest fel, se remarcă faptul că unii factori de creştere au efecte asupra mai multor
tipuri de colonii, pe când alţi factori de creştere au acţiune specifică asupra anumitor tipuri de
colonii, numai după ce a fost decisă evoluţia lor finală. Din prima categorie este factorul GM-
CSF care stimulează coloniile CFU-GEMM, dar şi coloniile decise (committed) către
granulocite şi macrofage, până la apariţia celulelor mature periferice din seriile respective.
Din a doua categorie sunt factori de creştere, precum eritropoietina care stimulează coloniile
formatoare de eritrocite, G-CSF care stimulează coloniile formatoare de granulocite, M-CSF
care stimulează coloniile formatoare de monocite/macrofage, trombopoietina, IL-6 şi IL-11
care stimulează coloniile formatoare de megacariocite şi trombocite. Factorul de stimulare a
celulelor stem pluripotente, SCF, acţionează numai asupra acestor celule stem pluripotente,
fără să acţioneze după ce evoluţia lor a fost decisă în ceea ce priveşte direcţia de urmat. În
momentul în care celulele stem pluripotente s-au transformat, fie în progenitori pentru
limfocite, fie în CFU-GEMM, receptorii pentru SCF dispar.

Fig. nr. 61.1. Prezentare schematică a hematopoiezei cu factorii de creştere hematopoietici implicaţi în proces.
SCF = factorul de stimulare a celulelor stem pluripotente, IL=interleukină, GM-CSF = factorul de stimulare a
coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage, G-CSF = factorul de stimulare a coloniilor formatoare de
granulocite, CFU-GEMM = colonii formatoare de granulocite, eritrocite, macrofage şi monocite, CFU-GM =
colonii formatoare de granulocite şi macrofage, CFU-E = colonii formatoare de eritrocite, M-CSF = factorul de
stimulare a coloniilor formatoare de monocite/macrofage, CFU-M = colonii formatoare de
monocite/macrofage. Sunt subliniaţi factorii de creştere utilizaţi ca medicamente.

Totuşi se acceptă ideea că aceşti factori de creştere, şi citokinele în general, acţionează

în interdependenţă unii cu alţii, unii factori de creştere determinând eliberarea altor factori de
creştere, astfel încât, în fapt, acţiunea lor nu se limitează la o singură linie celulară. Pe de altă
parte, se consideră că există chiar o “colaborare” şi o “cooperare” între aceşti factori de
creştere. Unii autori vorbesc chiar de adevărate reţele ale citokinelor (cytokine networks). Sub
acest aspect se presupune că maximul de efect ar putea fi obţinut prin asocierea mai multor
factori de creştere. Într-o astfel de asociaţie ar trebui probabil să fie prezenţi SCF, care
stimulează coloniile de celule stem pluripotente, interleukina 3 (IL-3) care acţionează asupra
mai multor tipuri de colonii şi un factor specific pentru tipul de celulă periferică a cărei
creştere se doreşte efectiv a fi stimulată.
Receptorii factorilor de creştere hematopoietici sunt receptori de tip enzimatic. Ei sunt
molecule proteice transmembranare cu o porţiune transmembranară de mici dimensiuni care
uneşte o porţiune extracelulară şi o porţiune intracelulară de dimensiuni mari. Situsul receptor
este situat pe porţiunea extracelulară a receptorului. Fixarea factorului de creştere de situsul
receptor determină o modificare a conformaţiei sterice a macromoleculei receptoare de
asemnea natură încât capătul intracelular recrutează o kinază specială numită Janus kinaza
(JAK). Această JAK modifică activitatea ADN-ului nuclear prin intermediul unor structuri
moleculare traducătoare de semnal şi activatoare ale transcripţiei (signal transducer and
activator of transcription, STAT).
Până la ora actuală au fost reproduşi la scară industrială şi se utilizează ca
medicamente eritropoietina, factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-
CSF), factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage (GM-CSF) şi
interleukina 11 (IL-11) dar au fost produse şi o serie de alte substanţe care acţionează
asemănător acestora.

61.1. Stimulantele eritropoiezei

Eritropoietina este, după cum se arată mai sus, factorul de creştere specific pentru
celulele hematopoietice, a căror evoluţie a fost decisă spre formarea de eritrocite (colony
forming units – erythrocyte, CFU-E). Deşi eritropoietina nu este singurul factor de creştere a
eritrocitelor, ea este esenţială în producerea hematiilor, deoarece scăderea producţiei de
eritropoietină se însoţeşte întotdeauna de anemie.
Eritropoietina este produsă în principal de celulele peritubulare ale rinichiului şi, în
mai mică măsură, de către ficat. La nivelul rinichiului funcţionează un sistem foarte sensibil
la capacitatea sângelui de a furniza oxigen, când această capacitate scade, fiind declanşată o
creştere a sintezei de eritropoietină. Gena care codifică eritropoietina comandă sinteza unei
proteine conţinând 193 de aminoacizi, dintre care primii 27 sunt eliminaţi, neregăsindu-se în
forma finală a proteinei. Forma finală a eritropoietinei are o greutate moleculară de 30 400,
fiind puternic glicozilată. Gradul de glicozilare al proteinei se pare că influenţează
farmacocinetica moleculei, dar nu proprietăţile sale farmacodinamice.
Eritropoietina a fost pentru prima dată purificată din urina umană în 1977. În 1980 s-
a pus la punct posibilitatea sintezei de eritropoietină umană prin inginerie genetică pe celule
ovariene de hamster chinezesc. Eritropoietina umană obţinută prin inginerie genetică este
denumită în general epoetină. Prima epoetină sintetizată a fost denumită epoetina alfa.
Ulterior, celelalte epoetine au fost denumite în continuare cu alte litere greceşti: beta, gama
… . Diversele epoetine nu diferă între ele prin numărul şi succesiunea aminoacizilor care
compun molecula, acestea fiind identice cu cele din eritropoietina izolată din urina umană, ci
prin procesul de fabricaţie şi, eventual, prin gradul de glicozilare. Diversele epoetine nu diferă
între ele din punct de vedere farmacodinamic iar eventualele diferenţe farmacocinetice sunt
probabil neglijabile.
Efectul epoetinei este acela de a creşte numărul de hematii, este maxim la bolnavii cu
deficit în eritropoietină şi este strict condiţionat de existenţa coloniilor CFU-E. Epoetina
acţionează numai asupra celulelor a căror evoluţie a fost decisă (committed) către producerea
de eritrocite, CFU-E, ceea ce face ca anemiile aplastice şi mielodisplaziile, în care există un
deficit de formare a CFU-E, să fie de regulă insensibile la epoetină. Pe de altă parte,
eritropoietina se integrează în sistemul general de funcţionare al citokinelor (cytokine
networks), efectul epoetinei putând fi inhibat de unele citokine, cum ar fi citokinele
inflamatorii – de tipul factorului de necroză tumorală (tumor necrosis factor – TNF) sau
interleukinei 1 (IL-1) – şi interferonii alfa şi gama.
Principala indicaţie a epoetinei, indiferent de provenienţa sa, o reprezintă anemiile
prin deficit de eritropoietină şi, cel mai adesea, aceste anemii se întâlnesc la bolnavii cu
insuficienţă renală cronică. Administrarea de epoetină corectează anemia bolnavilor renali
cronici şi a celor anefrici în cca. 3-4 luni de tratament, după care este de obicei nevoie de un
tratament de întreţinere, în doze aproximativ la jumătatea celor care au corectat anemia.
Epoetina poate fi utilizată, de asemenea, în tratamentul anemiilor produse de unele
medicamente, cum ar fi unele medicamente anti SIDA, ca de pildă zidovudina, sau unele
medicamente anticanceroase. Răspunsul este cu atât mai bun cu cât cantitatea de
eritropoietină circulantă determinată înaintea începerii administrării de epoetină este mai
mică. Pe de altă parte, răspunsul depinde de cantitatea de celule hematopoietice a căror
evoluţie a fost decisă (committed) către eritrocite (CFU-E). Dacă medicamentele citostatice au
determinat o aplazie medulară, în sensul scăderii numărului de CFU-E, răspunsul anemiei la
epoetină este slab, dacă, invers, există suficiente CFU-E, epoetina poate recupera foarte bine
anemia produsă de citostatice. Pentru medicamentele anticanceroase care produc anemie prin
scăderea numărului de CFU-E, probabil că optim ar fi ca epoetina să se asocieze şi cu alţi
factori de creştere hematopoietici, cum ar fi spre exemplu, GM-CSF, cu atât mai mult cu cât,
de obicei în astfel de situaţii, nu scade numai numărul de hematii. De asemenea, epoetina s-a
dovedit eficace şi în tratamentul anemiei copiilor prematuri. Există însă studii care sugerează
posibilitatea agravării unor cancere prin administrarea de epoetină.
Epoetina poate fi utilizată şi pentru creşterea numărului de hematii peste normal dacă
acest lucru este necesar din punct de vedere terapeutic. În acest sens, s-a utilizat epoetina
preoperator în scopul evitării apariţiei anemiilor datorate unor pierderi de sânge
intraoperatorii. În unele tipuri de intervenţii chirurgicale creşterea numărului de hematii
produsă de administrarea preoperatorie a epoetinei este suficientă pentru a compensa
pierderile intraoperatorii de sânge, astfel încât postoperator bolnavul nu dezvoltă anemie.
Alteori, când se preconizează intervenţii chirurgicale foarte sângerânde, se poate recolta
preoperator sânge de la bolnavul tratat cu epoetină şi, ulterior, postoperator, acel sânge se
poate administra ca autotransfuzie pentru corectarea pierderilor intraoperatorii de sânge.
În toate situaţiile, eficacitatea epoetinei depinde de contextul general în care
acţionează, diverşi factori cum ar fi o afectare patologică a măduvei osoase hematopoietice,
sau eventuale deficienţe în fier, vitamine, diverse minerale, putând împiedica răspunsul
organismului la epoetină. Uneori poate fi necesară suplimentarea acestor factori în cursul
tratamentului cu epoetină. Un aport inadecvat de fier poate face ca măduva hematopoietică să
nu răspundă nici la doze mari de epoetină. De asemenea, după cum se arăta mai sus, în boli
inflamatorii, anumite citokine inflamatorii, cum sunt IL-1, intreferonii sau TNF, pot diminua
răspunsul măduvei hematopoietice, fiind nevoie de tratament antiinflamator şi, după caz,
antiinfecţios pentru a se obţine un răspuns adecvat al organismului la epoetină.
Se apreciază că epoetina este un medicament bine suportat. Singurele reacţii adverse
sunt cele datorate efectului farmacologic al medicamentului. Creşterea numărului de hematii
şi a hematocritului pot fi uneori atât de rapide încât nu apucă să intre în funcţie mecanismele
adaptative specifice. În acest fel, prin creşterea volemiei, a vâscozităţii sângelui şi a
rezistenţei vasculare periferice, se poate produce o agravare a hipertensiunii arteriale, care
poate merge până la encefalopatie hipertensivă cu convulsii şi chiar accident vascular
cerebral, iar creşterea vâscozităţii sângelui şi hematocritului pot favoriza trombozele.
Asemenea fenomene au fost raportate practic numai la bolnavii cu insuficienţă renală şi pot
pune serioase probleme, având în vedere, pe de o parte, că bolnavii cu insuficienţă renală
cronică prezintă de obicei afecţiuni cardiovasculare, iar pe de altă parte, că predispoziţia la
tromboze ridică problema unei bune adaptări a heparinoterapiei indispensabilă pentru dializa
extrarenală. Din aceste considerente, se impune o monitorizare foarte atentă a hematocritului
în cursul tratamentului cu epoetină. Se recomandă de obicei ca hematocritul să se determine
săptămânal, iar dacă hematocritul creşte cu peste 4% în decurs de 2 săptămâni, este
recomandabil să se ajusteze doza de epoetină. Excepţional de rar a fost raportată apariţia de
anticorpi anti-epoetină cu specificitate încrucişată faţă de eritropoietina produsă de organism
în mod fiziologic, aceşti anticorpi fiind capabili să declanşeze o aşa-numită anemie aplastică
pură.
Darbepoietina este o moleculă de sinteză de dimensiuni mai mari decât eritropoietina
şi care diferă de eritropoietină şi prin gradul şi tipul de glicozilare. Aceasta face ca
darbepoietina să aibă un timp de înjumătăţire mai lung decât eritropioetina ceea ce permite o
administrare cu o frecvenţă mai mică. În rest are toate proprietăţile eritropoietinei şi are
aceleaşi indicaţii terapeutice şi aceleaşi reacţii adverse ca şi epoetina.

61.2. Stimulantele mielopoiezei

Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost pentru prima dată

identificat şi purificat la şoarece în Australia în 1983 şi, ulterior a fost clonat factorul omolog
la om în SUA şi Japonia în 1986. El are structură glicoproteică şi, la om, există în două
izoforme, una formată din 174 de aminoacizi şi alta formată din 177 de aminoacizi. Forma
conţinând 174 de aminoacizi este cea mai abundentă şi cea mai activă şi, de asemenea, este
cea care, prin clonare, a stat la baza producerii formelor farmaceutice de G-CSF. G-CSF
uman sintetizat pe culturi de E. coli este numit filgrastim, iar G-CSF uman sintetizat pe
culturi de celule ovariene de hamster chinezesc este numit lenograstim. Lenograstimul nu
diferă în nici un fel de G-CSF uman cu 174 de aminoacizi, pe când filgrastimul diferă uşor de
această formă. Filgrastimul nu este glicozilat pe când lenograstimul este glicozilat (în general
produsele fabricate prin inginerie genetică pe E. coli nu sunt glicozilate). Se afirmă însă că,
din punct de vedere clinic şi terapeutic, nu există diferenţe între cele două forme.
G-CSF este în general utilizat terapeutic pentru a creşte numărul de granulocite, când
este nevoie de un astfel de efect: când numărul granulocitelor este scăzut, aşa cum se întâmplă
în unele cancere, în transplantul de măduvă osoasă, pentru colectarea de sânge înaintea
începerii unei chimioterapii, în neutropenii severe de diverse cauze.
Una din situaţiile clinice în care s-a demonstrat utilitatea G-CSF o constituie
neutropenia febrilă provocată de chimioterapicele anticanceroase utilizate în tratamentul
diverselor forme de cancer nemielocitar. În astfel de situaţii G-CSF creşte numărul de
neutrofile circulante, scade febra şi scade, de asemenea, necesarul de antibiotice. Totuşi, din
considerente teoretice, nu se recomandă utilizarea G-CSF pentru prevenirea sau remiterea
neutropeniei apărute la bolnavii cu leucemie mieloidă, având în vedere posibilitatea ca G-CSF
să favorizeze dezvoltarea acestei boli.
O altă indicaţie o reprezintă transplantul de maduvă osoasă. G-CSF este indicat pentru
a reduce durata neutropeniei şi sechelele clinice la bolnavii care au urmat doze supraletale de
chimioterapice anticanceroase, ulterior cărora li s-au administrat transplante de măduvă
autologă (reinfuzie de măduvă autologă).
O utilizare interesantă porneşte de la proprietatea G-CSF de a creşte numărul celulelor
stem pluripotente circulante în sângele periferic. În aceste condiţii, administrarea de G-CSF
înaintea unui tratament citotoxic supraletal, permite recoltarea de sânge periferic bogat în
astfel de celule, care, reintroduse ulterior bolnavului, permite refacerea elementelor figurate
ale sângelui prin autotransfuzie. De fapt mobilizarea celulelor stem pluripotente prin
administrarea de G-CSF permite evitarea puncţiei osoase în caz de necesitate de transplant
medular. Celulele stem pluripotente posedă pe suprafaţa lor un antigen de diferenţiere, notat
CD34, care poate fi detectat şi, în acest fel, este posibilă cunoaşterea numărului de celule stem
pluripotente care au fost mobilizate de G-CSF în sângele periferic şi, pe cale de consecinţă,
eficienţa repopulării măduvei osoase a primitorului cu celule stem pluripotente mobilizate de
G-CSF din măduva osoasă a donatorului.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost durerile osoase,
care apar cu o frecvenţă de cca. 20-30% şi care sunt datorate, foarte probabil, stimulării
creşterii măduvei oaselor. Intensitatea acestor dureri este, în general uşoară până la moderată
şi, de regulă, aceste dureri răspund bine la analgezice obişnuite de tipul paracetamolului, la
care se poate, eventual, asocia codeina. Au fost semnalate, de asemenea, creşteri uşoare până
la moderate ale concentraţiilor serice ale acidului uric, fosfatazei alcaline şi lactic
dehidrogenazei, datorate, foarte probabil, turn-over-ului crescut al celulelor sanguine. A mai
fost observată frecvent durere la locul injecţiei şi greţuri. Creşterea numărului de neutrofile se
asociază adesea cu splenomegalie, de obicei asimptomatică. Totuşi, o ruptură de splină trebuie
avută în vedere în cursul unui astfel de tratament.
Creşterea numărului de neutrofile sub efectul G-CSF nu este însoţită şi de o creştere a
numărului de trombocite şi hematii. De aceea, în cursul tratamentului citostatic, bolnavul
trebuie supravegheat hematologic complet. Medicamentele citostatice pot să nu afecteze
numărul de neutrofile, ca urmare a asocierii G-CSF, dar pot produce anemii sau
trombocitopenii severe.
Este de aşteptat ca G-CSF să crească sensibilitatea neutrofilelor la efectul citotoxic al
medicamentelor anticanceroase, atât prin creşterea vitezei de multiplicare a neutrofilelor cât şi
prin creşterea gradului de sincronizare a multiplicării acestor celule. Din astfel de
considerente se recomandă ca factorul de creştere să se administreze la cca. 24 de ore de la
terminarea unei cure citotoxice.
Pegfilgrastimul este o moleculă de sinteză constituită din molecula de filgrastim la
care a fost asociată o moleculă de polietilenglicol (PEG), procedeu cunoscut în general sub
numele de PEG-ilare (se citeşte peghilare). Această PEG-ilare a crescut mult masa moleculară
a filgrastimului împiedicâd filtrarea sa glomerulară. Singura modalitate prin care
pegfilgrasimul poate fi eliminat din organism este distrugerea sa la nivelul granulocitelor. În
aceste condiţii, pegfilgrastimul apare ca un medicament extrem de interesant din punct de
vedere farmacocinetic. Practic, el se administrează în caz de granulocitopenii, în doză unică,
persistă în organism până când, sub efectul său, creşte numărul de granulocite, după care este
eliminat din organism de către granulocitele formate sub efectul său farmacodinamic. Se
administrează în organism în doză unică, persistă în organism până când îşi face efectul (atât
cât este nevoie), după care dispare din organism. Are practic aceleaşi indicaţii cu G-CSF
(filgrastim sau lenograstim), numai că se administrează în doză unică.
Factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage (GM-
CSF) uman este o glicoproteină cu 127 de aminoacizi. GM-CSF uman reprodus prin inginerie
genetică diferă uşor de GM-CSF natural prin substituirea unui aminoacid, şi se numeşte
sargramostim, atunci când este produs pe Saccharomyces cerevisiae şi molgramostim,
atunci când este produs pe Escerichia coli. Bineînţeles, sargramostim este glicozilat iar
molgramostim este neglicozilat. Cel puţin în culturi de celule însă, sargramostim şi
molgramostim au aceleaşi proprietăţi cu GM-CSF de origine umană, stimulând mielogeneza.
GM-CSF este util pentru creşterea producţiei de celule derivate din coloniile formatoare de
granulocite, eritrocite, monocite şi macrofage (CFU-GEMM) când acest lucru este necesar. S-
au obţinut rezultate bune la bolnavii cu autotransplant de măduvă osoasă la care a produs o
ameliorare remarcabilă a evoluţiei bolii. Mai puţin categorice sunt rezultatele în transplantul
heterolog de măduvă osoasă. Este discutabilă utilizarea acestui medicament la bolnavii care
prezintă reacţie grefon contra gazdă. De asemenea, sargramostimul poate fi util în tratamentul
discraziilor sanguine produse de unele medicamente cum ar fi medicamentele anticanceroase
sau unele medicamente anti SIDA, mai ales dacă discraziile sanguine presupun scăderea
numărului unor colonii formatoare de elemente figurate ale sângelui (spre exemplu, anemii
prin scăderea numărului de E-CFU).

61.3. Stimulantele trombopoiezei

Cel mai important reglator al trombopoiezei pare să fie trombopoietina, o

polipeptidă cu masa moleculară de 95 000, sintetizată la nivelul ficatului. Ca şi ceilalţi factori
de creştere hematopoietici, ea acţionează prin intermediul unor receptori specifici din
categoria receptorilor enzimatici care recrutează kinaza numnită JAK şi modifică activitatea
nucleară prin intermediul proteinelor STAT. Există receptori pentru trombopoietină la nivelul
celulelor precursoare de megacariocite, la nivelul megacariocitelor şi la niuvelul
trombocitelor. Trombopoietina a fost reprodusă prin inginerie genetică şi administrarea sa a
determinat creşterea numărului de trombocite la bolnavii cu trombocitopenie idiopatică dar, la
unii bolnavi, a generat producerea de anticorpi care recunosc ca antigen şi trombopoietina
produsă în mod fiziologic de organism. Aceasta a determinat renunţarea la reproducerea la
scară industrială a trombopoietinei în scopul utilizării ei ca medicament. Se studiază, în
continuare, posibilitatea utilizării trombopoietinei PEG-ilate ca viitor medicament. Între timp
au apărut însă alte substanţe capabile să stimuleze receptorii pentru trombopoietină şi să
crească numărul de trombocite, substanţe a căror structură chimică este diferită de structura
chimică a trombopoietinei.
Romiplostim este o proteină de fuziune constituită dintr-o fracţiune Fc de
imunoglobulină de tip IgG1 de care sunt fixate două lanţuri peptidice de mici dimensiuni care
se fixează de receptorul pentru trombopoietină pe care îl activează la fel ca şi trombopoietina
fiziologică şi creşte numărul de trombocite. Structura polipeptidică a romiplostim este însă
complet diferită de structura polipeptidică a trombopoietinei. În studiile preclinice şi clinice,
anticorpii anti romiplostim nu au reacţionat cu trombopoietina. Medicamentul se
administrează în injecţii subcutanate o dată pe săptămână. Se absoarbe lent de la locul
administrării, distribuţia în organism este limitată, iar eliminarea din organism se face în
medie în câteva zile, cu atât mai repede cu cât numărul de trombocite este mai mare.
Frecvenţa reacţiilor adverse raportată în rezumatul caracteristicilor produsului autorizat de
EMA este de 91%. Au fost raportate reacţii adverse trombotice, trombocitemie,
splenomegalie, etc. Se utilizează cu precădere în tratamentul bolnavilor cu purpură
trombocitopenică idiopatică severă.
Eltrombopag este o substanţă cu structură chimică nepeptidică (o moleculă de
dimensiuni relativ mici) care are afimitate pentru receptorul pentru trombopoietină. Spre
deosebire de romiplostim însă, eltrombopag nu se fixează de situsul de legare extracelulară a
trombopoietinei de receptorul pentru trombopoietină, ci undeva de segmentul trasmembranar
al receptorului, dar reuşeşte să activeze receptorul pentru trombopoietină, probabil nu exact la
fel ca şi trombopoietina, dar, în orice caz, creşte numărul de trombocite. Medicamentul se
absoarbe în 2-6 ore din tubul digestiv având o biodisponibilitate puţin pente 50 % din
cantitatea administrată, se leagă mult de proteinele plasmatice (99,9 %) şi se elimină din
organism prin metabolizare, cu participarea unor izoenzime ale citocromului P450 (CYP1A2
şi CYP2C8) având un timp de înjumătăţire de aproximativ 21-32 de ore. În rezumatul
caracteristicilor produsului autorizat de EMA se semnalează o frecventă a reacţiilor adverse
de 82 %, printre cele mai frecvente figurând cefalee, tulburări digestive, parestezii, cataractă
şi alte tulburări oculare, diverse infecţii, tumori benigne şi maligne. Este autorizat pentru
tratamentul purpurei trombocitopenice idiopatice severe.
După cum se arăta mai sus, trombopoietina este cel mai puternic stimulant natural al
trombopoiezei. Totuşi, studiile efectuate pe şoareci lipsiţi de trombopoietină sau de receptorul
pentru trombopoietină demonstrează o reducere de 85 % a numărului de trombocite
circulante, dar nu o dispariţie a trombocitelor din circulaţie. Aceasta arată că există şi alţi
factori capabili să stimuleze formarea de trombocite, printre care interleukinele 6 şi 11 (IL-6
şi IL-11, a se vedea fig. nr. 56.1.). Interleukina 11 (IL-11) nu există constitutiv şi nu poate fi
detectată în serul normal. Ea se sintetizează sub influenţa IL-1 şi a altor factori şi poate fi
detectată în serul pacienţilor cu trombocitopenie. Este o proteină constituită din 178
de aminoacizi cu o greutate moleculară de aproximativ 19 000 şi care acţionează prin
intermediul unor receptori specifici, dar tot receptori enzimatici având ca sistem
efector sistemul JAK/STAT. Reproducerea sa prin inginerie genetică la Escherichia
coli poartă numele de oprelvekin.
Oprelvekin are aceeaşi secvenţă de aminoacizi ca şi IL-11 cu excepţia aminoacidului
amino-terminal, prolina, care lipseşte. În acest fel oprelvekin este o proteină care are numai
177 de aminoacizi şi, fiind produsă la E. coli, nu este glicozilată. Aceste diferenţe nu au
generat însă diferenţe de activitate între oprelvekin şi IL-11 nici in vitro, nici in vivo.
Oprelvekin creşte numărul de trombocite după aproximativ 7 zile de tratament, această
creştere se menţine încă 7 zile de la oprirea tratamentului, după care revine la valorile iniţiale
în aproximativ 14 zile de la oprirea administrării. După administrarea subcutanată are o
biodisponibilitate în jur de 80 %, atinge concentraţia plasmatică maximă după 2-5 ore, se
elimină în principal prin excreţie urinară, având un timp de înjumătăţire de 6-8 ore. Ca recţii
adverse poate produce tahicardie şi chiar aritmii cardiace severe, edeme, revărsate pleurale,
febră, dar experienţa clinică cu acest medicament este foarte limitată. La copii a fost raportată
cardiomegalie. Este indicat în tratamentul trombocitopeniilor severe produse de tratamentul
anticanceros.
 62. Antitromboticele

Antitromboticele reprezintă o grupă de medicamente utilizate în tratamentul curativ şi

profilactic al afecţiunilor tromboembolice.
Tromboza vasculară are mecanism diferit în funcţie de teritoriul în care se produce. În
tromboza arterială este implicată agregarea plachetară declanşată de o leziune a endoteliului
vascular şi are ca rezultat formarea trombusului alb. În cazul trombozei venoase, rolul
determinant îl are procesul de coagulare favorizat şi activat de staza sanguină, iar rezultatul constă
în formarea trombusului roşu. O situaţie particulară o reprezintă tromboza produsă la nivelul
materialelor protetice cardiace (proteze valvulare) sau vasculare, când intervine atât agregarea
plachetară cât şi procesul de coagulare. Consecutiv trombozei vasculare se produce fie obliterarea
lumenului vasului (parţială sau completă) cu reducerea sau suprimarea circulaţiei locale, fie
fragmentarea trombului cu embolie şi fenomene de ischemie la distanţă. Procesului de
trombogeneză i se opune fibrinoliza, constând în activarea plasminogenului în plasmină.
Plasmina hidrolizează fibrina şi unii factori ai coagulării (inclusiv fibrinogenul) cu liza cheagului.
Echilibrul între trombogeneză şi sistemul fibrinolitic asigură o fluiditate normală a sângelui.
Afectarea acestui echilibru în sensul creşterii activităţii plachetare, creşterii activităţii factorilor
plasmatici procoagulanţi sau scăderii activităţii sistemului fibrinolitic, determină apariţia
proceselor trombotice.
Medicamentele antitrombotice intervin în limitarea procesului trombotic prin: inhibarea
funcţiilor plachetare (antiagregante plachetare), inhibarea coagulării (anticoagulante), liza
cheagului de fibrină (fibrinolitice).

62.1. Antiagregantele plachetare

Antiagregantele plachetare, cunoscute şi sub denumirea de antiplachetare, sunt medicamente

care inhibă diverese funcţii plachetare, cu consecinţe inhibitorii asupra formării trombusului alb sau
chiar asupra procesului de coagulare. Alungesc timpul de sângerare şi pot prelungii durata de viaţă a
trombocitelor, mai redusă în afecţiuni tromboembolice şi la purtătorii de proteze valvulare sau
vasculare.
Tromboza arterială are ca substrat iniţial leziunea endoteliului vascular produsă ca urmare

1
a fisurării sau ulcerării unei plăci de aterom. Consecutiv, se produce aderarea plachetelor la
colagenul din peretele vascular (rămas descoperit) şi la diverse glicoproteine. Intervine în acest
proces şi factorul VIII al coagulării (Willebrand) cu rol în formarea punţilor între plachete şi
colagenul expus. Consecutiv aderării, se eliberează o serie de mediatori, dintre care au rol esenţial
tromboxanul A2 (TXA2), adenozin difosfatul (ADP), factorul de agregare plachetară (Platelet
Activating Factor; PAF), serotonina. Prin acţiunea tromboxanului şi a altor mediatori chimici se
produce expunerea unor receptori specifici, cunoscuţi ca receptori glicoproteici IIb/IIIa (GP
IIb/IIIa), de care se fixează fibrinogenul, legând plachetele între ele şi determinând astfel formarea
trombusului alb. TXA2 are rol în eliberarea de mediatori (ADP, serotonină, etc.) care favorizează
aderarea plachetelor la colagen şi asociază acţiune vasoconstrictoare. Prostaciclina (prostaglandină
I2; PgI2), formată la nivelul endoteliului vascular intact, are rol inhibitor asupra formării
trombusului plachetar şi acţiune vasodilatatoare.
În acest proces complex, funcţia plachetelor sanguine este reglată de fapt prin 3 categorii de
substanţe. O primă categorie este reprezentată de substanţele care au interacţionat iniţial cu
receptorii membranari plachetari, respectiv colagenul, trombina, prostaciclina, catecolamnele.
Consecutiv rezultă a doua categorie de substanţre, reprezentată de ADP, prostaglandine (Pg D2, Pg
E2), serotonină, iar substanţele din a treia categorie se produc şi acţionează în interiorul
trombocitului, fiind reprezentate de TXA2, prostaglandin-endoperoxidază, AMPc, GMPc, ionii de
calciu.
Atiagregantele plachetare acţionează de fapt asupra unora dintre substanţele menţionate
anterior şi se pot grupa în următoarele categorii: inhibitori ai cicloxigenazei (acidul acetilsalicilic);
inhibitori ai agregării induse de ADP ( ticlopidină, clopidogrel), blocanţi ai receptorilor
glicoproteici membranari–GP IIb/IIIa (abciximab, tirofiban, eptifibatide), antiagregante
”adiţionale” (dipiridamol, cilostazol). Există şi categorii mai noi de antiagregante plachetare de
tipul antagonişti ai receptorilor pentru tromboxan A2 (terutroban).
Antiagregantele plachetare se folosesc îndeosebi pentru profilaxia trombozelor arteriale la
bolnavi cu afecţiuni cardio-vasculare sau cerebro-vasculare sau la cei cu proteze vasculare –
exemplu: diferite forme clinice de boală cardiacă ischemică, post-infarct miocardic acut, bolnavi cu
by-pass aorto-coronarian sau angioplastie coronariană percutană, bolnavi cu risc sau antecedente de
accident vascular cerebral.
Acidul acetilsalicilic (aspirină, aspenter, aspirin cardio) este o substanţă din grupa
salicilaţilor cu efect antiagregant plachetar de lungă durată. Doza la care apare efectul antiagregant
palchetar este mică (75-150 mg/zi) în comparaţie cu dozele la care are efect anlagezic, antipiretic,
antiinflamator (a se vedea 69.1. Salicilaţii). Mecanismul de acţiune constă în inhibarea
ireversibilă, prin acetilare, a ciclooxigenazei 1 (COX 1) de la nivel plachetar. Consecutiv scade
sinteza de TXA2, cu inhibarea agregării plachetare şi prelungirea timpului de sângerare pe o durată
de 5-6 zile. Nu influenţează aderarea plachetară. Inhibarea COX 1 se produce şi la nivelul celulelor
endoteliale, ceea ce ar putea limita efectul antiagregant. Întrucât celula endotelială este nucleată, în
condiţiile administrării de doze mici de acid acetilsalicilic, este posibilă resinteza ciclooxigenazei
endoteliale şi consecutiv sinteza de prostaciclină. La doze mari de acid acetilsalicilic (peste 2-3 g/zi)
scade semnificativ sinteza de prostaciclină, cu consecinţe proagregante. De menţionat că alţi
salicilaţi sau alte antiinflamatoare nesteroidiene inhibă reversibil COX 1 pentru un interval scurt,
întrucât nu produc acetilarea acesteia.
Ca antiagregant plachetar, acidul acetilsalicilic se administrează oral, în doze zilnice de 75-
325 mg/zi sau discontinuu în doze de 250-500 mg de 2 ori pe săptămână. Este indicat în
tratamentul infarctului miocardic acut sau al anginei instabile, studii clinice demonstrând că scade

2
semnificativ mortalitatea în aceste afecţiuni. Se utilizează curent şi în profilaxia primară a
infarctului miocardic acut şi a accidentului vascular cerebral, îndeosebi la bolnavii cu factori de risc
cardio-vascular (hipertensiune arterială, fumat, dislipidemie, etc.). Se indică de asemenea la bolnavii
cu areteriopatie periferică. Se poate asocia, dacă este cazul, cu alte antitrombotice şi are avantajul
unui preţ de cost redus. La dozele menţionate este în general bine tolerat, cu reacţii adverese relativ
puţine. Sunt posibile însă sângerări digestive la persoane cu ulcer, gastrită. Riscul de sângerare
creşte dacă se asociază anticoagulante sau fibrinolitice. Alergia la salicilaţi, sângerările recente,
ulcerul în evoluţie, reprezintă contraindicaţii.
Sulfinpirazona (anturan) este un metabolit al fenilbutazonei, care asociază efect uricozuric
şi se utilzează ca antigutos. Efectul antiagregant plachetar se produce tot prin inhibarea COX
plachetare, cu scăderea sintezei de TXA2, fiind însă reversibil şi de durată relativ scurtă. Reacţiile
adverse, mai frecvente decât în cazul acidului acetilsalicilic, şi necesitatea administrării a 4 prize pe
zi îi limitează utilizarea ca antiagregant plachetar.
Triflusalul (aflen), compus din clasa salicilaţi, acţionează atât prin inhibarea COX şi
scăderea producerii de TXA2, cât şi prin inhibarea fosfo-diesterazei, cu creşterea AMPc, inhibarea
mobilizării calciului. Este indicat în profilaxia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu risc, în
tratamentul infarctului miocardic acut şi al infarctului cerebral. Doza uzuală este de 300-600 mg pe
zi (1-2 capsule). Necesită prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală deoarece triflusalul şi
metabolitul său activ se elimină renal. Asocierea cu anticoagulante orale creşte riscul de sângerare,
iar în cazul asocierii cu antidiabetice orale se produce potenţarea efectului hipoglicemiant. Este
contraindicat la bolnavii cu alergie la salicilaţi, în afecţiuni digestive cu risc de sângerare (ulcer
activ, gastrită erozivă), în accidente vasculare cerebrale hemoragice acute, afecţiuni hepatice severe
sau diateze hemoragice.
Indobufenul, un antiagregant plachetar care inhibă formarea TXA2, este indicat în afecţiuni
ischemice cardiace, cerebrale şi periferice, precum şi în preveniea trombozei în circualţia
extaracorporeală. Obişnuit se administrează oral, mai rar se recurge la administrare parenterală.
Ticlopidina, compus cu structură tienopiridinică, inhibă ireversibil receptorii
plachetari pentru ADP şi consecutiv inhibă funcţiile plachetare, împiedicând atât adeziunea cât şi
agregarea palchetară. Nu influenţează sinteza de prostaglandine. Efectul apare în condiţii clinice
după 2-3 zile de tratament, iar în cazul întreruperii tratamentului mai persistă câteva zile.
Este indicată în profilaxia trombozelor arteriale (bolnavi cu risc de accident vascular
cerebral sau infarct miocardic acut sau care au avut astfel de afecţiuni în antecedente), la bolnavii cu
arteriopatie periferică şi claudicaţie intermitentă, hemodializaţi cronic sau la cei cu angioplastie cu
stent coronarian. Constituie o alternativă pentu cazurile care nu răspund la tratamentul cu aspirină
sau la bolnavii alergici la aceasta. Se administrează oral, în doze de 250 mg de 2 ori pe zi la mese.
Dozele mici sau mari se folosesc excepţional.
Poate produce reacţii adverse hematologice de tipul purpură trombotică trombocitopenică,
neutropenie sau agranulocitoză, sângerări. Din aceste considerente, în primele 2-3 luni de tratament
este necesar controlul hemoleucogramei la interval de 2 săptămâni. Neutropenia poate fi severă,
dar este reversibilă la întreruperea administrării. Produce frecvent diaree (20%), mai rar greaţă,
dureri abdomninale, ulcer. Este contraindicată în prezenţa afecţiunilor cu risc hemoragic, a
diatezelor hemoragice, ulcerului în evoluţie, insuficienţei hepatice. Tratamentul cu ticlopidină se va
întrerupe cu cel puţin o săptămână înaintea intervenţiilor chirurgicale, iar în cazul urgenţelor
chirurgicale se va avea în vedere reducerea riscului de sângerare prin administrare de metil-
prednisolon intravenos, desmopresin în perfuzie venoasă sau/şi concentrat trombocitar.
Clopidogrelul (plavix, trombex) are structură asemănătoare ticlopidinei (tienopiridină),

3
acţionează tot prin inhiarea ireversibilă a unor receptori pentru ADP (subtipul P2Y12) de la nivelul
plachetelor, cu rol în activarea acestora şi posibil în legarea încrucişată a filamentelor de fibrină.
Consecutiv, funcţiile plachetare sunt afectate pe toată durata de viaţă a trombocitelor (7-10 zile).
Reacţiile adverse ale copidogrelului sunt mai reduse faţă de ticlopidină. Neutropenia şi
trombocitopenia sunt rare, dar nu se exclude riscul de purpură trombotică trombocitopenică. Este
indicat în prevenirea infarctului miocardic acut sau a accidentului vascular cerbral ischemic la
bolnavii cu ateroscleroză documentată, în tratamentul infarctului miocardic acut şi la bolnavii cu
angioplastie coronariană cu stent (când se asociază de regulă cu acid acetilsalicilic). Clopidogrelul
se comportă ca promedicament, fiind activat la nivelul ficatului pe calea citocromului P 450. Efectul
antitrombotic este dependent de doză şi se menţine timp de 7-10 zile după întreruperea
administrării. Doza uzuală de clopidogrel este de 75 mg/zi. În infarctul miocardic acut şi în alte
sindroamele coronariene acute iniţierea tratamentului trebuie făcută cu o doza de încărcare de 300
mg, după care se va continua cu doza uzuală. Administrarea este contraindicată în cazul unor
leziuni hemoragice active (ulcer gastric sau duodenal, hemoragie cerebrală) şi la bolnavii cu
insuficienţă hepatică. Datorită metabolizării la nivelul citocromului P450 sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Date din literatură precizează că există persoane cu rezistenţă la clopidogrel.
Aceasta s-ar explica printr-un polimorfism al genelor care codifică receptorul plachetar P2Y12 sau
prin polimofismul genelor care codifică enzima CYP 2C19 de la nivelul citocromului P450. În
cazul rezistenţei la clopidogrel, se poate recurge la creşterea dozei sau la înlocuirea acestuia cu alte
antiagregante.
Prasugrel (efient) este un alt compus tienopiridinic, care acţionează tot prin legarea
ireversibilă de receptorii plachetari P2Y12, cu consecinţe inhibitorii asupra agregării plachetare. Se
comportă ca promedicament, fiind activat prin metabolizare la nivelul citocromului P450. Prezenţa
unei alele mai puţin active sau inactive care codifică enzima CYP 2C19, cunoscută pentru reducerea
efectului clopidogrelului, nu pare a avea efect semnificativ în cazul prasugrelului. Este indicat în
asociere cu acidul acetilsalicilic la pacienţii cu sindrom coronarian acut cărora li se efectuează
angioplastie coronariană percutanată (percutaneous transluminal coronary angioplasty; PTCA).
Poate constitui o alternativă pentru bolnavii cu rezistenţă naturală la clopidogrel. Riscul de
sângerare este mai mare decât în cazul clopidogrelului la pacienţii vârstnici, la cei cu greutate
redusă şi la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral. Este contraindicat peste vârsta
de 75 de ani, iar la bolnavii cu greutate sub 60 Kg se înjumătăţeşte doza de întreţinere.
Ticagrelor (brilique) antiagregant cu structură ciclopentil-triazolo-pirimidinică,
acţionează printr-un mecanism similar cu cel al tienopiridinelor, dar fixarea pe receptorul P2Y12
este reversibilă. Molecula este activă direct (nu se comportă ca promedicament). Întrucât legarea de
receptorii P2Y12 este reversibilă, activitatea plachetară revine rapid după oprirea tratamentului.
Doza obişnuită este de 2 cp pe zi. Se indică, în asociere cu acid acetilsalicilic, în sindroame
coronariene acute tratate medical sau intervenţional. Reprezintă o alternativă pentru cazurile de
rezistenţă la clopidogrel. Riscul de sângerare este similar cu cel al acidului acetilsalicilic, dar ca
reacţii adverse poate produce dispnee, creşterea creatininemiei şi acidului uric (prin mecanism
necunoscut) şi pauze ventriculare (asocierea cu medicamente care determină bradicardie necesită
prudenţă).
Antagoniştii receptorilor glicoproteici IIb/IIIa sunt substanţe care inhibă funcţiile
plachetare prin blocarea receptorilor membranari glicoproteici IIb/IIIa. Complexul glicoproteic
IIb/IIIa (cunoscut sub numele de integrina αIIbβ3) are un rol important in adezivitatea şi agregarea
trombocitara, legând fibrinogenul, vitronectina, fibronectina şi factorul von Willebrand. Activarea
acestui receptor complex reprezintă ”calea finală comună” pentru agregarea palchetară, iar inhibarea

4
sa are consecinţe antiagregante plachetare. Antagoniştii acestor receptori se utilizează în sindroame
coronariene acute.
Abciximab (reopro), primul compus din această categorie, este un anticorp monoclonal
himeric îndreptat împotriva receptorilor IIb/IIIa şi a receptorilor pentru vitronectină (αVβ3) situaţi
la nivelul plachetelor şi celulelor endoteliale (a se vedea 41. Anticorpii monoclonali utilizaţi ca
medicamente). Receptorii pentru vitronectină mediază proprietăţile procoagulante ale plachetelor şi
proprietăţile proliferative ale celulelor endoteliale şi musculare netede din peretele vaselor. Datorită
acţiunii pe ambele tipuri de receptori, abciximab blochează mai eficace cascada de generare a
trombinei (consecutivă activării plachetelor) în comparaţie cu agenţii care nu inhibă decât GP
IIb/IIIa. Are acţiune de lungă durată. Se foloseşte în sindroame coronariene acute şi în cazul
intervenţiilor coronariene percutanate, asociat cu acid acetilsalicilic şi heparină nefracţionată.
Intrucât are risc de sângerare şi de trombocitopenie severă, necesită monitorizare. Afecţiunile cu
risc de sângerare şi hipersensibilitatea la abiciximab sau anticorpi monoclonali murini reprezintă
contraindicaţii.
Eptifibatide (integrilin) este un analog al abciximabului, iar tirofibanul (aggrastat) este o
moleculă mică cu proprietăţi similare eptifibatidului. Ambii compuşi inhibă legarea fibrinogenului
de receptorii glicoproteici IIb/IIIa, dar nu blochează legarea vitronectinei. Indicaţiile sunt similare
cu cele ale abciximabului.
Dipiridamolul, cunoscut iniţial ca antianginos şi antiagregant plachetar, s-a dovedit a avea
efect coronarodilatator nefavorabil întrucât dilată coronarele mici şi produce ”furt coronarian”.
Acţiunea antiagregantă este puţin eficace, chiar la doze mari. Singurul efect evident in vivo constă
în prelungirea duratei de viaţă a trombocitelor. Mecanismul de acţiune constă în inhibara fosfo-
diesterazei plachetare, cu creşterea consecutivă a concentraţiei de AMPc la nivel plachetar, şi în
inhibarea recaptării şi metabolizării adenozinei. Administrat singur, are efect slab, necesitând
folosirea dozelor mari (400 mg/zi). Nu s-a dovedit eficace în profilaxia infarctului miocardic acut la
bolnavii cu angină pectorală. Se poate utiliza însă în asociere cu acidul acetilsalicilic, pentru
prevenirea ischemiei cerebrale, sau în asociere cu warfarina pentru profilaxia trombemboliilor la
pacienţii cu proteze valvulare. Asocierea dipiridamolului cu 25 mg acid acetilsalicilic se poate
utiliza ca profilaxie secundară la pacienţii cu boli cerebro-vasculare. Pentru alergici la acid
acetilsalicilic, dipiridamolul poate reprezenta o alternativă.
Cilostazolul este un compus nou care acţionează prin inhibarea fosfodiesterazei
palchetare şi asociază acţiune vasodilatatoare. Este folosit în principal în tratamentul claudicaţiei
intermitente. În asociere cu acidul acetilsalicilic scade riscul de restenoză la bolnavii cu angioplastie
arterială periferică.

62.2. Anticoagulantele

Anticoagulantele sunt medicamente care împiedică procesul de coagulare a sângelui,

acţionând la nivelul sistemului plasmatic al coagulării. Acesta este format din 13 proteine şi
glicoproteine, numite factori ai coagulării, care sunt activate în cadrul unor reacţii în cascadă. În

5
aceste reacţii de tip proteolitic, fiecare factor activat are rol de a activa un alt factor care devine
protează activă. Factorii cu rol proteazic, cunoscuţi şi sub denumirea de zimogeni, sunt reprezentaţi
de factorul II (protrombina), VII, IX, X, XI şi XII. Factorii II, VII, IX, X (cunoscuţi sub denumirea
de complex protrombinic) sunt activaţi în ficat printr-un proces de carboxilare, dependent de
vitamina K.
În prima etapă a coagulării rezultă factorul X activat (Xa) cu rol protrombinazic.
Reacţiile implicate în această etapă sunt realizate prin factori existenţi exclusiv în plasmă (calea
intrinsecă) sau prin participarea concomitentă a unor factori tisulari (calea extrinsecă). În a 2-a
etapă, factorul Xa, împreună cu factorul V activat (Va), fosfolipide şi ioni de calciu transformă prin
proteoliză protrombina în trombină. În cea de a 3-a etapă (ultima) trombina transformă, tot prin
proteoliză, fibrinogenul în monomeri de fibrină. Aceştia formează o reţea de fibrină în ochiurile
căreia sunt cuprinse hematii şi trombocite, rezultând astfel trombul roşu. Urmează consolidarea
acestuia prin sinereză şi retracţie. În procesul complex al coagulării intevin şi mecanisme de tip
feed-back cu rol reglator. Acestea pot determina fie amplificarea coagulării (activarea factorilor V şi
VIII de către trombină), fie inhibarea acesteia, prin antitrombina III (cuplată cu heparina), prin
sistemul proteină C/proteină S/trombomodulină endotelială, prin fosfolipaze şi glicozaminoglicani
de tip heparinic. Sistemul plasminogen/palsmină poate determina liza chegului, având rol
fibrinolitic.
Antitrombina III (AT III), α2 globulină plasmatică considerată anticoagulant endogen, are
un rol important în limitarea procesului coagulării. Intervine în inactivarea factorilor IIa, IXa, Xa,
XIa, XIIa. Proteina C şi proteina S atenuează cascada de coagulare sanguină prin proteoliza
cofactorilor Va şi VIIIa. Defectele sistemului endogen de anticoagulare determină risc de tromboză
venoasă. Defectul cel mai comun este reprezentat de o mutaţie a factorului V (factor V Leiden),
care determină rezistenţă în inactivarea produsă de către proteina C sau S.
Aticoagulantele utilizate actualmente sunt reprezentate de: inhibitori indirecţi ai
trombinei (clasa heparine, heparinoizi, inhibitori direcţi ai factorului Xa), inhibitori direcţi ai
trombinei şi anticoagulante cumarinice.

62.2.1. Inhibitorii indirecţi ai trombinei

Inhibitorii indirecţi ai trombinei sunt reprezentaţi de heparină (heparină nefracţionată sau

clasică), heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) şi pentazaharide sintetice
(fondaparina, idraparina). Aceşti compuşi se leagă de antitrombina III (alfa2 globulină plasmatică)
crescând efectul inhibitor al acesteia asupra factorului Xa. Heparina clasică şi în mai mică măsură
HGMM cresc şi capacitatea antitrombinei III de a inactiva trombina (factorul IIa). Efect inhibitor
indirect asupra trombinei au şi compuşi mai noi, reprezentaţi de heparinoizi (exemplu - sulodexid)
şi inhibitori direcţi ai factorului Xa.
Heparina, este o substanţă naturală existentă în granulele din mastocite sub formă de
polizaharid acid complex, cu greutate moleculară de 60 000-100 000, legat de o proteină. Din
această moleculă se desprind fragmente polizaharidice acide, active biologic.
Heparina nefracţionată, cunoscută ca heparină standard (clasică) sau heparină
convenţională are o greutate moleculară cuprinsă între 2000 şi 40 000, este de provenienţă animală

6
(se obţine din mucoasa intestinului de porcine sau din plămânul de bovine) şi se utilizează ca
medicament. Moleculele sunt de tip glicozaminoglican, iar porţiunea care determină efectul
anticoagulant este o secvenţă pentazaharidică specifică. Se leagă de suprafaţa celulelor
endoteliale şi de o serie de proteine plasmatice. Activitatea anticoagulantă implică legarea de
antitrombina III, care inhibă în mod fiziologic factorii proteazici ai coagulării IIa, IXa şi Xa,
ca urmare a formării unor complexe echimoleculare stabile cu aceştia. În absenţa cuplării cu
heparina, reacţiile de tip inhibitor menţionate sunt lente. În condiţiile formării complexului
heparină-antitrombină III aceste reacţii sunt de 1000 de ori mai accelerate, producându-se
modificări conformaţionale care expun situsurile active ale antitrombinei III pentru o reacţie mai
rapidă cu factorii coagulării IIa, IXa, Xa. Heparina funcţionează de fapt ca un cofactor al
antitrombin-proteazei (nu se consumă, eliberându-se intactă). Efectul este rapid, intens, de scurtă
durată, prezent in vivo şi in vitro. Efectul in vitro este util pentru anticoagularea probelor de sânge.
Efectul anticoagulant poate fi scăzut în prezenţa unor factori endogeni sau în anumite situaţii
patologice. Fibrina din componenţa trombusului leagă trombina şi o protejează de inactivarea
produsă de complexul heparină-antitrombină III. În astfel de situaţii, pentru ianctivarea trombinei
legate, sunt necesare doze de heparină de 20 de ori mai mari, explicându-se faptul că dozele
necesare curativ (când trombusul este format) sunt mai mari decât cele utilizate profilactic.
Plachetele leagă factorul Xa protejându-l de inactivarea prin complexul heparină-antitrombină III.
În cazul bolilor inflamatorii şi în boala canceroasă, prin creşterea cantităţii unor proteine care leagă
şi inactivează heparina (factorul IV plachetar, vitronectina, glicoproteină bogată în histidină) scade
efectul heparinei. Alte cauze care determină rezistenţă relativă la heparină sunt determinate de
concentraţia crescută de factor VIII şi deficitul de antitrombină (în sindromul nefrotic sau în
coagularea vasculară diseminată) sau de epurarea crescută a heparinei (în cazul emboliei pulmonare
masive).
Heparina poate influenţa agregarea plachetară in vitro, stimulând-o sau inhibând-o, în
funcţie de condiţiile experimentale. În condiţii clinice, inhibă agregarea plachetară la doze mari,
ceea ce favorizează hemoragiile. Heparina standard clarifică plasma lipemică, datorită eliberării
lipoproteinlipazei din ţesuturi cu liza consecutivă a trigliceridelor din chilomicroni şi VLDL.
Heparina nefracţionată este o moleculă polară, care este inactivată la nivelul intestinului şi
nu străbate membranele biologice, de aceea este ineficace după administrare orală. Se administrează
injectabil, intravenos sau subcutanat. Nu se poate administra intramuscular, întrucât produce
hematoame, iar pe durata tratamentelor anticoagulante este contraindicată orice injecţie
intramusculară. Are timp de înjumătăţire scurt (30-60 minute). Este captată de celulele endoteliale
care o depolimerizează şi în mică măsură de fagocite care o desulfatează. O parte se elimină urinar,
în formă parţial inactivată. În prezenţa insuficienţei renale, clerance-ul heparinei scade. Nu
traversează bariera feto-placentară, ceea ce permite utilizarea pe parcursul sarcinii, fiind singurul
anticoagulant care se poate administra în sarcină.
Ca reacţii adverse, heparina poate determina sângerări cu localizări diverse, riscul fiind
mai mare la vârstnici, la bolnavii care asociază insuficienţă renală sau în cazurile în care este
necesară administrarea concomitentă de acid acetilsalicilic. Poate produce trombocitopenie
(frecvenţă de 1-4%), care apare dacă tratamentul are o durată mai mare de 7zile şi este mai
frecventă pentru preparatele de origine bovină. Mecanismul de producere ar putea fi alergic.
Trombocitopenia este reversibilă la oprirea tratamentului, iar la gravide şi copii este rară. În
administrare prelungită, heparina poate determina deficienţă de mineralocorticoizi sau
osteoporoză cu fracturi spontane. Alte reacţii adverse posibile sunt căderea părului cu alopecie
reversibilă, manifestări alergice.

7
 În hemoragiile severe produse prin supradozarea heparinei se administrează antidiotul
specific, reprezentat de sulfatul de protamină, care inactivează chimic heparina.
Heparina este contraindicată în situaţii care favorizează sângerările (trombocitopenie,
hemofilie, purpură trombocitopenică), în prezenţa sângerărilor acute, a leziunilor digestive cu risc
de sângerare (ulcer gastric sau duodenal activ), hemoragiilor intracraniene, avortului sau
sângerărilor genitale, în caz de endocardită infecţioasă, TBC pulmonar activ sau în cazul
hipersensibilităţii la heparină. Trebuie evitată la bolnavii cu intervenţii chirurgicale recente la nivel
cerebral, medular, ocular, la cei cu puncţii lombare sau blocaj anestezic regional recent. Este
necesară prudenţă în cazul administrării la bolnavii hipertensivi (contraindicată dacă nu sunt
controlate valorile tensionale), la cei cu antecedente de ulcer, în caz de insuficienţă renală sau
hepatică, la vârstnici. În cazul administrării în perfuzie, este recomandabil să se evite amestecul cu
alte medicamente întrucât există incompatibilităţi multiple.
Dozarea heparinei se face în unităţi internaţionale, întrucât compoziţia diferitelor preparate
de heparină este diferită. În mod obişniut 100 unităţi internaţionale (UI) corespund la 1 mg de
heparină. Heparina nefracţionată se utilizează ca medicament sub formă de sare sodică
(heparină sodică) sau sare calcică (calciparină). Heparina sub formă de sare de litiu se foloseşte
doar in vitro, ca anticoagulant al probelor de sânge.
Heparina sodică se poate administra fie intravenos, in bolus sau preferabil în perfuzie, fie
subcutant. Pentru administrarea subcutanată sunt preferabile soluţiile mai concentrate (25 000
UI/ml), fiind posibilă astfel injectarea unui volum mic de soluţie cu evitarea producerii
hematoamelor la locul injectării. Pe durata administrării este necesară verificarea eficacităţii şi
siguranţei tratamentului prin controlul timpului de tromboplastină parţial activată (acivated
partial tromboplastin tim; APTT). Pe parcursul tratamentului cu heparină, APTT trebuie menţinut
la valori de 1,5-2,5 ori mai mari faţă de normal.
Heparina sodică se utilizează în profilaxia trombozei venoase profunde şi a emboliei
pulmonare (în intervenţii chirurgicale pelvine sau abdominale, chirurgia prostatei, intervenţii
ortopedice pe şold sau genunchi, intervenţii pentru diverse cancere), administrată subcutanat la 8-12
ore. Ca tratament curativ este indicată în tromboze venoase profunde şi în trombembolia
pulmonară, administrată intravenos, preferabil în perfuzie venoasă continuă, mai rar în prize
repartizate la 4 ore. Ajustarea dozelor se face în funcţie de valoarea APTT. Heparina se poate utiliza
în sindroame coronariene acute şi în unele cazuri de ischemie acută periferică. Este utilă de
asemenea pentru evitarea ocluziei canulelor intravasculare (branule) şi a aparatelor de dializă.
Heparina sare calcică (calciparina) are durată de acţiune de 12 ore. Se utilizează sub formă
de soluţie cu concentraţie mai mare (25 000 UI/ml) şi se administrează numai subcutant (0,2 ml o
dată corespunzător la 5000 UI). Se indică în tratamentul profilactic al afecţiunilor trombo-
embolice, mai rar în cel curativ. Doza obişnuită este de 5000 UI la 12 ore.
Heparinele cu greutate moleculară mică sunt fragmente de heparină cu masă moleculară
cuprinsă între 3000 şi 10000, obţinute prin depolimerizarea chimică sau enzimatică a heparinei.
Acţionează prin inhibarea factorului Xa, consecutiv fixării de antitrombina III. Nu influenţează
semnificativ trombina. Actualmente sunt utilizate diverese preparate din categoria HGMM,
respectiv enoxaparina (clexane), dalteparina (fragmin), nadroparina (fraxiparin), reviparina
(clivarin), tinzaparina (innohep).
Datorită eficacităţii similare cu heparina nefracţionată, administrării uşoare (injectabil
subcutanat), riscului redus de reacţii adverse şi faptului că nu necesită monitorizarea coagulării,
HGMM sunt frecvent utilizate. Au biodisponibilitate superioară faţă de heparina nefracţionată, timp
de înjumătăţire mai lung (16-18 ore) şi efect prelungit. Activitatea anticoagulantă a heparinelor cu

8
greutate moleculară mică se exprimă în unităţi de greutate sau unităţi antifactor Xa. Reacţiile
adverse, îndeosebi riscul de sângerare, sunt mai reduse. Monitorizarea tratamentului prin APTT
nu este utlilă (APTT depinde de trombină). La bolnavii cu insuficienţă renală, obezitate sau pe
parcursul sarcinii este însă uneori necesară supravegherea biologică a tratamentului prin
determinarea nivelului plasmatic al HGMM, exprimat în unităţi antifactor Xa.
Se indică în tratamentul trombozei venoase profunde, al trombembolismului pulmonar
acut (dalteparina este preferabilă în trombemboliile survenite în context neoplazic), în infarctul
miocardic acut (preferabil enoxaparina) şi în alte sindroame coronariene acute. Se utilizează de
asemenea pentru profilaxia trombozelor venoase profunde şi a emboliilor administrându-se
bolnavilor supuşi unor intervenţii chirurgicale emboligene (intervenţii ginecologice, chirurgia
prostatei, intervenţii pe şold sau membrul inferior), în cazul fracturilor de membru inferior, al
bolnavilor imobilizaţi la pat timp îndelungat sau al vârstnicilor. HGMM au biodisponibilitate
superioară faţă de heparina nefracţionată, timp de înjumătăţire mai lung (16-18 ore) şi efect
prelungit. Se administrează injectabil subcutanat, în 1-2 prize pe zi. O altă utilizareconstă în
prevenirea coagulării în circuitul de circulaţie extracorporeală pe parcursul hemodializei
Fondaparina (arixtra), este un pentazaharid sintetic care inhibă selectiv factorul Xa.
Este prima heparină sintetică şi are cea mai mică greutate moleculară, ceea ce îi conferă efect
selectiv şi comportament farmacocinetic constant. Nu inhibă activitatea trombinei, nu influenţează
activitatea trombocitelor şi nu modifică testele de coagulare uzuale.
După administrare subcutanată, fondaparina se absoarbe rapid şi complet. Se leagă mai puţin
de proteinele palsmatice decât heparina nefracţionată, dar se leagă mult şi specific de antitrombina
III. Eliminarea se face predominent urinar. Timpul de înjumătăţire este mai lung (17-21 ore), ceea
ce permite administrarea în doză fixă o dată pe zi. Nu produce interacţiuni de ordin farmacocinetic
(nu se leagă de proteinele plasmatice) şi nici nu interacţionează cu medicamente metabolizate la
nivelul citocromului P450 (in vitro fondaparina nu modifică activitatea citocromului P450). La
bolnavii cu insuficienţă renală şi la vârstnici, eliminarea fondaparinei şi repectiv clerance-ul acesteia
scad.
Se indică în scop curativ în infarctul miocardic acut şi alte sindroame coronariene acute, în
trombembolismul pulmonar acut şi tromboza venoasă profundă. Profilactic se utilizează la pacienţii
supuşi unor intervenţii chirurgicale abdominale sau ortopedice (chirurgia şoldului sau
genunchiului), la cei imobilizaţi sau cu risc crescut de trombembolii (insuficientă cardiacă, suferinţe
respiratorii, etc). Eficacitatea este superioară enoxaparinei, iar riscul de sângerare şi de
trombocitopenie este redus.
Idraparina este un preparat similar cu fondaparina, cu timp de înjumătăţire mai lung.
Sulodexid (vessel due F), amestec format din heparină cu greutate moleculară mică şi
dermatan sulfat, are acţiune antitrombotică moderată atât la nivel arterial cât şi venos. Acţionează
prin inhibarea factorului Xa (dependentă de doză), acţiunea asupra factorului II fiind
nesemnificativă. Inhibă de asemenea aderarea plachetară şi activarea sistemului fibrinolitic,
normalizează vâscozitatea sângelui, activează lipoproteinlipaza, putând normaliza concentraţiile
crescute ale lipdelor plasmatice. Are timp de înjumătăţire lung, iar riscul de sângerare este redus. Se
indică profilactic în tromboza venoasă profundă, în profilaxia şi oprirea progresiei nefropatiei şi
retinopatiei diabetice, în tratamentul arteriopatiei periferice şi al insuficienţei venoase cronice. Se
poate administra injectabil intramuscular sau intravenos pe o durată limtată la începutul
tratamentului, după care se continuă cu administrare pe cale orală.
Inhibitorii direcţi ai factorului Xa, cunoscuţi sub numele de ”xabani”, au ca principal
reprezentant rivaroxabanul (xarleto). Acesta inhibă direct şi selectiv factorului Xa, fără a inhiba

9
trombina (factorul IIa) şi fără a avea efect asupra trombocitelor. Se absoarbe rapid şi bine după
administrare orală. Se indică în prevenirea trombemboliilor venoase secundare chirurgiei şoldului
şi genunchiului, precum şi în prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienţii cu fibrilaţie
atrială cronică. Apixabanul (eliquis) este un alt inhibitor al factorului Xa cu indicaţii şi utilizare
similare rivaroxabanului.

62.2.2. Inhibitorii direcţi ai trombinei

Inhibitorii direcţi ai trombinei au efect anticoagulant prin legarea directă de situs-ul activ
al trombinei cu inhibarea consecutivă a efectelor acesteia. Se pot administra parenteral (lepirudina,
bivalirudina, agatorbanul) sau oral (ximelgatran, dabigatran). În funcţie de interacţiunea acestor
compuşi cu molecula de trombină, se pot grupa în inhibitori bivalenţi şi univalenţi. Inhibitorii
bivalenţi, reprezentaţi de hirudină şi analogi (lepirudină, bivalirudină), se leagă atât de situsul activ
al trombinei cât şi de un exositus, în timp ce inhibitorii univalenţi (xilmegatran, argatroban,
dabigatran) se leagă exclusiv de situsul activ al trombinei.
Hirudina substanţă naturală din saliva de lipitoare (Ihirudo medicinalis), este o polipeptidă
care inhibă specific, intens şi ireversibil trombina, inclusiv pe cea din trombus, realizând cu aceasta
un complex stabil. Are potenţial toxic, neputându-se utiliza clinic decât sub forma unor preparate
locale, în tratamentul hematoamelor sau al modificărilor locale din boala varicoasă.
Lepirudina, derivat recombinant al hirudinei este indicată şi la bolnavii cu tromboză
apărută în contextul trombocitopeniei indusă de heparină. Se administrează parenteral, iar
tratamentul trebuie monitorizat prin determinarea APTT (ca în cazul heparinei). Se elimină renal.
Administrarea la bolnavii cu insuficienţă renală impune multă prudenţă pentru că nu există antidot.
Utilizarea îndelungată determină apariţia de anticorpi împotriva complexului lepirudină-trombină la
40% din bolnavi, dar paradoxal, în astfel de situaţii creşte efectul anticoagulant. Repetarea
administrării poate determina reacţii anafialctice.
Bivalirudina este un derivat sintetic de hirudină, care inhibă şi activarea plachetelor. Se
administrează intravenos, are efect rapid şi de scurtă durată, timp de înjumătăţire scurt şi se elimină
renal în proporţie de 20%. Este indicat la bolnavii cu sindrom coronarian acut supuşi terapiei
invazive.
Xilmegatranul, inhibitor univalent, este primul compus din categoria inhibitorilor direcţi ai
trombinei cu administrare orală, utilizat clinic. Actualmente este abandonat datorită
hepatotoxicităţii.
Argatrobanul este un inhibitor univalent de trombină cu moleculă mică, util la bolnavii cu
trombocitopenie indusă de heparină (cu sau fără tromboză), sau în cazul angioplastiei percutanate la
aceşti bolnavi. Are timp de înjumătăţire scurt, ceea ce implică administrarea în perfuzie venoasă
continuă, sub monitorizarea APTT. Eliminarea este influenţată în contextul afectării hepatice. Prin
urmare în afecţiunile hepatice trebuie scăzută doza sau se utilizează lepirudina. Afectarea renală nu
influenţează eliminarea.
Dabigatranul (pradaxa) este un alt inhibitor univalent de trombină, cu moleculă mică, cu
eficacitate similară HGMM, care are avantajul administrării orale. Spre deosebire de
anticoagulantele cumarinice, nu necesită monitorizarea INR, sângerările sunt mai puţin frecvente,

10
iar efectul nu este influenţat de dietă sau de administrarea concomitentă a unor medicamente. Este
indicat pentru profilaxia trombemboliei în intervenţii chirurgicale pe şold sau genunchi şi a
accidentelor vasculare cerebrale la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică. Nu are însă indicaţie pentru
pentru bolnavii cu fibrilaţie atrială asociată valvuloptiilor, întrucât în astfel de cazuri
anticoagulantele cumarinice s-au dovedit a avea eficacitate superioară. Stabilirea dozelor trebuie să
ţină seamă de contextul clinic, de funcţia renală şi de vârsta paicentului (pentru vârstnici se
administrează doze mici). Ca reacţii adverse poate determina tulburări gastro-intestinale
(manifestări dispeptice, respectiv greaţă, vărsături). Riscul de sângerare digestivă creşte la bolnavii
vârstnici sau în cazul unei eventuale asocieri cu antiagregante plachetare. Dabigatranul este
contraindicat la bolnavii cu insuficienţa renală severă, în cazul sângerărillor active sau al unor
afecţiuni cu risc de sângerare, în insuficienţa hepatică severă, pe durata sarcinii şi alăptării.

62.2.3. Anticoagulantele cumarinice

Anticoagulantele cumarinice, cunoscute şi sub denumirea de antivitamine K, sunt

reprezentate de derivaţi de 4-hidroxicumarină şi derivaţi de indan-1,3 dionă. Ele se caracterizează
prin acţiune de lungă durată, care se produce numai in vivo, se instalează lent şi persistă aproximativ
2-7 zile după întreruperea administrării.
Anticoagulantele cumarinice acţionează prin inhibarea activării factorilor II, VII, IX, X
la nivelul ficatului. În condiţii fiziologice, activarea factorilor de coagulare menţionaţi implică
introducerea unei a doua grupări carboxil la nivelul unor resturi de acid glutamic din structura lor
(gama-carboxilare), ceea ce le conferă proprietatea de a lega ionul bivalent de calciu. Procesele de
gama-carboxilare au loc şi la nivelul proteinelor C şi S, care au rol anticoagulant fiziologic. Gama-
carboxilarea este dependentă de forma activă (redusă sau hidroxichinonică) a vitaminei K. În cursul
carboxilării, forma redusă a vitaminei K se oxidează, transformându-se în formă epoxid, inactivă.
Revenirea formei epoxid la forma hidroxichinonică (activă) se realizează sub acţiunea
epoxireductazei, reluându-se astfel procesul de activare a factorilor coagulării. Anticoagulantele
cumarinice, ca urmare a analogiei structurale cu vitamina K, blochează competitiv
epoxireductaza, inhibând astfel refacera formei active a vitaminei K şi consecutiv activarea
factorilor de coagulare. Ca urmare, apar în plasmă precursori inactivi ai factorilor coagulării
cunoscuţi sub denumirea de proteine induse prin absenţa vitaminei K (PIVKA - protein induced by
vitamina K absence). Mecanismul de acţiune explică faptul că aceste anticoagulante sunt active
numai in vivo. Influenţarea exclusivă a activării hepatice a factorilor coagulării, fără influenţarea
factorilor activi din plasmă, explică instalarea lentă a efectului anticoagulant, după 24-72 ore,
interval în care se produce consumarea factorilor dependenţi de vitamina K existenţi în plasmă,
(timpul de înjumătăţire al acestora este de 6 ore pentru factorul VII, 24 ore pentru factorul IX, 40
ore pentru factorul X, 60 ore pentru factorul II). Se explică totodată persistenţa efectului
anticoagulant timp de 2-10 zile după întreruperea tratamentului, interval necesar pentru refacerea
factorilor de coagulare. Datorită acestor particularităţi, anticoagulantele cumarinice nu sunt eficiente
ca tratament de urgenţă, iar dacă apare necesitatea întreruperii administrării trebuie avut în vedere
că efectul nu dispare rapid. Reducerea concomitentă a activităţii anticoagulante pentru proteinele C
şi S poate produce o hipercoagulabilitate tranzitorie la începutul tratamentului, care dispare pe

11
măsură ce se consumă factorii plasmatici activi din complexul protrombinic.
Din punct de vedere farmacocinetic, anticoagulantele cumarinice se absorb bine la nivelul
tubului digestiv, se leagă în proporţie mare de albumină (90-99%) şi se metabolizează hepatic,
existând variaţii individuale mari în ceea ce priveşte viteza de biotransformare. Traversează bariera
feto-placentară şi trec în laptele matern.
Anticoagulantele cumarinice sunt indicate în tratamentul curativ al tromboflebitei
profunde şi profilaxia trombemboliilor consecutive acesteia. Durata tratamentului depinde de
riscul trombo-embolic asociat (4-6 săptămâni la bolnavii cu risc scăzut, 6 luni la cei cu risc moderat,
anticoagulare permanentă la cei cu risc mare). Se utilizează de asemenea pentru profilaxia
emboliilor la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică sau la cei cu proteze valvulare mecanice.
Administrarea la bolnavii cu infarct miocardic acut este justificată în cazurile cu risc crescut de
embolie, respectiv în infarctul anterior transmural sau în infarctul întins asociat cu insuficienţă
cardiacă, cu anevrism ventricular sau fibrilaţie atrială. Rezultate bune se pot obţine şi la pacienţii cu
arteriopatii periferice.
Administrarea anticoagulantelor cumarinice se face pe cale orală, folosindu-se iniţial doze de
încărcare, timp de 2-3 zile, după care se continuă cu doze mai mici, de întreţinere, ajustate periodic
în funcţie de valorile obţinute pentru INR. Nu pot fi utilzate ca medicaţie de urgenţă datorită
instălării lente a efectului. În astfel de situaţii, tratamentul se începe cu heparină şi se continuă cu
anticoagulant cumarinic, introdus în tratament cu 2-3 zile înaintea opririi administrării heparinei.
Controlul efectului anticoagulantelor cumarinice se poate face prin determinarea timpului
Quick (timpul de protrombină), a indicelui sau concentraţiei de protrombină, dar mai ales a INR
(international normalised ratio). INR la o persoană cu activitate normală a factorilor de coagulare
este aproximativ 1. Pe durata tratamentului anticoagulant, valoarea INR trebuie să fie între 2 şi 3,
exceptând bolnavii cu proteze valvulare mecanice, unde se recomandă un INR de 2,5 - 4 (optim 3-
3,5). Evaluarea sa se face zilnic la începutul tratamentului (până la atingerea valorii terapeutice a
INR), apoi la intervale progresiv mai mari (de 3 -10 zile) până la obţinerea unui INR terapeutic
stabil. Pe termen lung, INR se determină lunar.
Principalele reacţii adverse sunt reprezentate de accidente hemoragice, favorizate de
supradozare, de asocierea unor stări patologice (a se vedea contraindicaţiile) sau a apariţiei
diferitelor interacţiuni cu medicamente sau alimente. Riscul de sângerare crescut se datorează şi
efectului prelungit al anticoagulantelor orale. Datorita acestor considerente, este nexesară
monitorizarea INR şi reevaluarea corespunzătoare a dozelor. În cazul hemoragiilor prin
supradozare de anticoagulante orale, se administrează fitomenadionă în perfuzie venoasă, i.v
lent sau pe cale orală, în doze de 5-25 mg, în funcţie de gravitatea hemoragiei. În cazurile grave este
necesară administrarea de plasmă proaspătă (care aduce factorii coagulării deficitari) sau concentrat
de complex protrombinic. La bolnavii trataţi cu anticoagulante cumarinice care urmează a fi supuşi
unor intervenţii chirurgicale, anticoagulantul se întrerupe cu 3-4 zile anterior intervenţiei, interval în
care se administrează heparină cu masă moleculară mică. Reluarea anticogulantului cumarinic se
face postoperator, cât mai devreme posibil. O serie de stări patologice pot determina creşterea sau
scăderea efectului anticoagulantelor orale. Afecţiunile hepatice (prin sinteza insuficientă a factorilor
coagulării), insuficienţa cardiacă (prin staza hepatică), deficitul de vitamină K, hipertiroidismul
determină ceşterea efectului anticoagulantelor. Diabetul zaharat, hipotiroidismul, hiperlipidemiile
scad efectul acestora. Alte reacţii adverse, relativ rare sunt reprezentate de febră, erupţii cutanate,
leucopenie, probabil de natură alergică. Necroza cutanată, în special la nivelul sânului, este posibilă
în cazul tratamentului cu warfarină şi se presupune că este mai frecventă la bolnavii cu deficit de
proteină S sau C, la care persistă hipercoagulabilitatea indusă la începutul tratamentului, cu

12
producera consecutivă a trombozelor arteriale şi necrozei. Asociera cu heparină la începutul
tratamentului înlătură acest risc.
Administrate pe durata sarcinii, anticoagulantele cumarinice pot provoca hemoragii letale
fătului sau malformaţii. Sunt posibile malformaţii ale sistemului nervos central (indiferent în ce
moment al sarcinii s-ar administra) sau malformaţii datorate formării anormale a oaselor dacă se
administrează anticoagulante cumarinice în primul trimestru de sarcină.
Anticoagulantele orale sunt contraindicate în prezenţa afecţiunilor care implică risc de
sângerare: sindroame hemoragipare, afecţiuni digestive cu risc de sângerare (ulcer gastric sau
duodenal în evoluţie), hipertensiune arterială malignă cu accident vascular cerebral. Se impune
prudenţă la bolnavii cu afectare hepatică sau renală şi nu se administrează în insuficienţa hepatică
sau în insuficienţa renală severă. Este contraindicată administrarea pe durata sarcinii şi a alăptării
(trec în laptele matern). Administrarea la persoane vârstnice necesită prudenţă şi verificarea mai
frecventă a INR. Lipsa posibilităţii de control periodic al INR şi lipsa unei cooperări
corespunzătoare din partea bolnavului sau aparţinătorilor constituie o contraindicaţie absolută. Pe
durata unui astfel de tratament, sunt interzise injecţiile intramusculare, puncţia seroaselor sau
infiltraţiile. Dacă se impun intervenţii chirurgicale sau manevre stomatologice sângerânde, este
necesară oprirea tratamentului anticoagulant cu 2-4 zile anterior intervenţiei, scăzând astfel INR sub
1,5, valoare la care riscul hemoragic este redus. Pentru situaţii în care întreruperea anticoagulării nu
este posibilă (risc tromboembolic mare – ex. bolnavii cu proteze valvulare mecanice) se recomandă
înlocuirea anticoagulantului cumarinic cu o heparină cu greutate moleculară mică sau chiar heparină
nefracţionată, urmând ca după intervenţie să se reia administrarea anticoagulantului cumarinic.
Interacţiunile medicamentoase pot amplifica efectul anticoagulantelor cumarinice, cu
consecinţe hemoragice sau îl pot scădea cerscând riscul tromboembolic. Creşterea efectului
anticoagulantelor cumarinice se produce în cazul asocierii cu heparină sau cu un antiagregant
plachetar (uneori necesară terapeutic), cu antiinflamatoare nesteroidiene, amiodaronă, cimetidină,
omeprazol, unele antibiotice sau chimioterapice antimicrobiene (peniciline în doze mari,
cefalosporine din generaţia a-2a şi a-3a, eritromicină, ciprofloxacină, co-trimoxazol, metronidazol).
Scăderea efectului anticoagulant se produce în cazul asocierii medicamentelor inductoare
enzimatice (barbiturice, rifampicină, griseofulvină, carbamazepină), prin creşterea metabolizării
hepatice a anticoagulantului. În astfel de situaţii, se impune creşterea dozei de anticoagulant şi
prudenţă la oprirea administrării substanţei cu efect inductor enzimatic, când scade metabolizarea
anticoagulantului oral şi sunt posibile accidente hemoragice. Toate aceste interacţiuni impun
monitorizarea riguroasă a tratamentului anticoagulant (prin determinarea INR) în cazul în care una
din asocierile menţionate nu poate fi evitată. Anticoagulantele cumarinice pot, la rândul lor, să
influenţeze efectul altor medicamente. Astfel, cresc efectul sulfamidelor antidiabetice cu favorizarea
reacţiilor hipoglicemice şi cresc toxicitatea fenitoinei, probabil datorită competiţiei pentru aceleaşi
mecanisme de inactivare.
Consecinţe semnificative asupra efectului anticoagualntelor orale au şi interacţiunile cu
unele alimente. Alimentele bogate în vitamina K (brocoli, conopidă, soia, spanac, varză, salată
verde, ficat, ceai negru, ulei de peşte) scad efectul anticoagulant, iar consumul de alcool sau de
anumite vegetale şi condimente (usturoi, ghimbir, extract de ginseng sau Ginkgo biloba) creşte
efectul anticoagulant.
Actualmente se folosesc ca anticoagulante câteva preaprate cu structură cumarinică, care
diferă prin dozele active, prin timpul de instalare a efectului şi durata acestuia.
Acenocumarolul este un derivat cu potenţă mare, al cărui efect se instalează la 24-36 ore de
la prima doză şi se menţine 36-72 ore duăpă oprirea tratamentului. Este disponibil sub forma a două

13
preparate comerciale - sintrom, comprimate a 4 mg, şi trombostop, comprimate a 2 mg. Doza de
încărcare este de 4 mg/zi în primele 2 zile, apoi se ajustează în funcţie de INR (variază în general
între 1 şi 3 mg/zi). Administrarea se face în priză unică zilnică.
Warfarina (coumadin) a fost introdusă ca anticogulant la om din 1954, anterior acestei date
fiind folosită doar ca raticid (otravă pentru şoareci şi şobolani). În varianta medicamentoasă se
utilizează ca mixtură racemică compusă în proporţii egale din forma levogiră şi cea dextrogiră.
Efectul se instalează mai lent (aproximativ 37-60 ore) şi se menţine până la 5-7 zile. Se utilizează
îndeosebi în ţările Americii de Nord.
Fenprocumona (marcumar) este tot un derivat de cumarină utilizat în unele ţări. Are efect
lent şi prelungit (se instalează în 48-72 ore şi durează 8-10 zile).
Fenindiona, un derivat de 1-3 indan-dionă cu acţiune similară warfarinei, este rar utilizată
datorită reacţiilor adverse frecvente.

62.3. Fibrinoliticele

Fibrinoliticele, cunoscute şi sub denumirea de trombolitice, sunt medicamente care lizează

cheagul de fibrină, ca urmare a activării plasminogenului în plasmină (enzimă care are rol
fibrinolitic fiziologic).
Plasminogenul este o glicoproteină sintetizată în ficat care poate fi activată în plasmină pe
cale intrinsecă, dependentă de factorul XII al coagulării, pe cale extrinsecă prin activatorul
tisular al plasminogenului (format la nivelul endoteliului vascular), prin urokinază (formată de
celulele renale) sau prin activatori exogeni reprezentaţi de compuşi folosiţi ca medicamente.
Medicamentele fibrinolitice, introduse în circulaţia sistemică, se leagă de plasminogenul
fixat pe cheagul de fibrină, lizează fibrina şi desfac trombusul. Consecutiv, se produce cel mai
adesea recanalizarea vasului obstruat de trombus cu restabilirea circulaţiei locale. Cea mai mare
parte a fibrinoliticelor acţionează în principal asupra fibrinei, respectiv a trombusului (ceea ce
constituie un avantaj terapeutic), fiind cunoscute ca fibrinolitice ”fibrinoselective”. Efectul
proteolitic asupra fibrinogenului din palsmă (fibrinogenoliza) poate determina un beneficiu
terapeutic prin micşorarea vâscozităţii sângelui. Tromboliza este mai eficientă în primele ore-zile de
la producerea trombozei, când trombusul este friabil. Trombusul vechi devine ireversibil insolubil,
fiind greu de desfăcut.
Fibrinoliticele se utilizează în infarctul miocardic acut, embolia pulmonară, tromboza
venoasă profundă şi ocluzia arterială periferică. Se pot utiliza de asemenea în afecţiuni trombotice
de mare gravitate, cum sunt tromboze ale venelor mari (vena cavă superioară) sau tromboflebita
ascendentă iliofemurală. Posibilitatea recanalizării vasului obstruat şi prin urmare a recuperării
zonei ischemice este cu atât mai mare cu cât administrarea fibrinoliticului se face mai precoce.
Pentru infarctul acut de miocard rezultatele sunt optime dacă administrarea se face în primele 4 ore
de la debutul infarctului, întrucât după acest interval se instalează practic modificările ireversibile
consecutive obstrucţiei coronariene. Deoarece există riscul retrombozării, terapia va fi practic
complexă, cu asociera de antiagregant plachetar, vasodialtatoare coronariene sau angioplastie.

14
Pentru embolia pulmonară şi tromboza venoasă profundă se recomandă ca administrarea să se facă
în primele 2-7 zile de la debut.
Complicaţia comună a administrării fibrinoliticelor este hemoragia, datorată faptului că
astfel de medicamente nu au o selectivitate faţă de trombusul ocluziv, putând afecta concomitent
trombusul hemostatic. În plus, intervine posibila hipofibrinogenemie, scăderea unor factori ai
coagulării (V, VIII), afectarea funcţiilor plachetare. Sângerările grave impun întreruperea
tratamentului fibrinolitic, administrarea de perfuzii cu plasmă, iar la nevoie administrarea de
medicamente antifibrinolitice de tipul acid aminocaproic sau aprotinină. Pe durata tratamentului
fibrinolitic trebuie evitate manevrele invazive. Situaţiile care implică risc crescut de sângerare –
antecedente de accidente vasculare cerebrale, traumatisme craniene recente, tumori cerebrale,
hipertensiune arterială netratată, ulcer gastric sau duodenal activ, coagulopatii cunoscute, biopsie
hepatică recentă sau puncţii lombare recente – constituie contranidicaţii absolute.
Fibrinoliticele se administrează obişnuit intravenos. Pentru cele cu timp de înjumătăţire scurt
este necesară administrarea în perfuzie venoasă, iar cele cu timp de înjumătăţire mai lung pot fi
administrate in bolus, fiind avantajoase în infarctul acut de miocard. În situaţii de excepţie se poate
recurge la injectarea intracoronariană sau intraarterială. Tratamentul cu fibrinolitice trebuie făcut
sub supraveghere medicală, preferabil în spital.
Fibrinoliticele clasice sunt reprezentate de streptokinază şi urokinază, iar compuşii mai noi
de anistreplază (APSAC), alteplază (rt-PA), reteplază, tenecteplază.
Streptokinaza (streptase) este o proteină obţinută din filtratul culturilor de streptococ beta-
hemolitic. Se combină cu plasminogenul, formând un complex activator streptokinază-plasminogen,
care transformă plasminogenul liber în plasmină, cu consecinţe trombolitice. Are selectivitate mică
pentru fibrină şi trombus, afectând concomitent fibrinogenul, ceea ce determină scăderea
vâscozităţii sângelui. Se administrează în perfuzie venoasă. Ca reacţii adverse, în afară de
hemoragii, poate produce hipotensiune arterială consecutivă vasodilataţiei. Apariţia hipotensiunii
necesită reducerea vitezei perfuziei sau întreruperea administrării. Sunt posibile reacţii alergice (în
general minore, mai rar severe de tip anafilactic), datorate proprietăţilor antigenice. Este posibilă
rezistenţă la streptokinază explicată prin prezenţa de anticorpi specifici datoraţi infecţiilor
streptococice din antecedente. Repetarea administrării streptokinazei este contraindicată datorită
riscului de reacţii alergice sau lipsei de eficienţă consecutivă producerii de anticorpi
antistreptokinază la prima administrare.
Anistreplaza sau APSAC (acylated plasminogen-streptokinase-activator complex; APSAC)
este un complex cu rol activator care include streptokinază cuplată cu plasminogen uman acilat.
Compusul este inactiv ca atare, dar după injectare intravenoasă se fixează pe lanţurile de fibrină şi
desface gruparea acil, făcând posibilă iniţierea treptată a proteolizei. Ca şi streptokinaza,
anistreplaza are selectivitate mică pentru fibrina din trombus. Afectează concomitent fibrinogenul,
scăzând vâscozitatea sângelui. Se utilizează în tratamentul infarctului miocardic acut în primele ore
de la debut, având avantajul unui efect mai durabil comparativ cu alte fibrinolitice, ceea ce face
posibilă administrarea in bolus. În plus, reocluzia are frecvenţă relativ mică. La fel ca şi
streptokinaza, este antigenică, prezentând risc de reacţii alergice sau rezistenţă la tratament, iar
costul tratamentului este mai mare decât în cazul streptokinazei.
Urokinaza este proteină obţinută din culturile de celule renale, care activează direct
plasminogenul, transformându-l în plasmină. Prezenţa fibrinei îi poate creşte activitatea. Proteoliza
plasmatică este ceva mai redusă decât în cazul streptokinazei. Nu este antigenică. Având timp de
înjumătăţire scurt necesită administrare în perfuzie venoasă. Este o alterantivă la streptokinază în
situaţiile când aceasta nu poate fi admnistrată, dar costul tratamentului este mai mare. Ca reacţii

15
adverse poate produce sângerări şi episoade febrile.
Alteplaza (actylise) sau activatorul tisular al palsminogenului (t-PA; tissue plasminogen
activator) este o serinprotează secretată de endoteliu, izolată din culturi de celule de mamifer.
Preparatul farmaceutic (rt-PA) se obţine prin tehnica ADN recombinant. Alteplaza are selectivitate
mare pentru fibrină, proteoliza plasmatică fiind slabă. Are timp de înjumătăţire scurt, necesitând
admninistrare în perfuzie venoasă. Se utilizează în tratamentul infarctului miocardic acut în primele
ore de la debut. Nu provoacă modificări hemodinamice, nu este antigenică, iar riscul hemoragic este
similar cu al celorlalte fibrinolitice. Costul tratamentului cu alteplază este mare.
Reteplaza (rapilysin) sau r-PA (recombinant plasminogen activator) este un activator
recombinant al plasminogenului care transformă palsminogenul în plasmină, cu liza consecutivă a
fibrinei din componenţa trombusului şi desfacerea acestuia. În funcţie de doză, poate avea acţiune
proteolitică plasmatică, reducând nivelul palsmatic al fibrinogenului. Se utilizează în tratamentul
infarctului miocardic acut în primele ore de la debut, administrată intravenos în 2 prize spaţiate la
30 minute. Costul tratamentului este ridicat.
Tenecteplaza (metalyse), este un activator recombinant al plasminogenului cu specificitate
crescută pentru fibrină. Are acţiune selectivă pentru fibrina din trombus, transformând
plasminogenul din trombus în plasmină, cu desfacera trombusului. Are timp de înjumătăţire lung,
ceea ce permite administrare intravenoasă in bolus. Se utilizează în tratamentul infarctului
miocardic acut în primele ore de la debut.

16
17
 63. Hemostaticele

Hemostaticele sunt medicamente capabile să oprească sângerarea.

Efectul lor este datorat fie: influenţării vasculare prin vasoconstricţie sau prin
creşterea rezistenţei capilare, fie favorizării procesului de coagulare.
Unele hemostatice se aplică local, pe suprafaţa sângerândă, altele se
administrează pe cale generală pentru obţinerea unui efect sistemic.

63.1. Hemostaticele locale

Această grupă cuprinde substanţe care se folosesc în aplicare locală, pentru

oprirea hemoragiilor de suprafaţă, capilare şi venoase. În prezent există numeroase clase
de hemostatice locale utilizate predominant în chirurgie şi stomatologie.
O prima substanţă utilizată ca hemostatic local este reprezentată de adrenalină
care aplicată la nivelul suprafeţei sângerânde determină vasoconstricţie cu limitarea
sângerării. Este utilă în epistaxis, extracţii dentare sau intervenţii O.R.L. când adrenalina
se asociază de obicei cu un anestezic local (articaina) căruia adrenalina îi va creşte
durata efectului prin limitarea absorbţiei de la locul administrării.
Trombina este un hemostatic local utilizat de obicei în asociere cu hemostatice
pe bază de colagen sau gelatină. Trombina transformă fibrinogenul în fibrină, favorizând
formarea trombusului la locul leziunii.
Compuşii pe bază de fibrină au atât proprietăţi hemostatice, cât şi adezive şi pot
fi utilizaţi inclusiv pentru aplicarea topică de antibiotice. Se utilizează în asociere cu
trombina, factorul XIII (factorul stabilizant al fibrinei) şi aprotinină, fiind frecvent
folosite în intervenţii chirurgicale laparoscopice, urologice sau pediatrice.
O altă categorie de hemostatice locale este reprezentată de cele pe bază de
colagen care în contact cu suprafaţa sângerândă iniţiază procesul de aderare şi agregare
plachetară cu formarea cheagului. Aceste hemostatice se folosesc de obicei în asociere
cu trombina şi se aplică sub formă de pulbere, aerosoli (spray) sau bureţi. De exemplu,
Tachosil este un burete hemostatic din colagen învelit cu fibrinogen şi trombină, fiind
utilizat în intervenţii chirurgicale pentru oprirea hemoragiilor la nivelul organelor
interne. Reacţiile adverse ale hemostaticelor pe bază de colagen sunt rare şi constau în:
reacţii alergice, favorizarea formării aderenţelor post-intervenţii chirurgicale. Foarte rar,
s-au raportat leziuni cerebrale prin contaminarea sângelui circulant cu microfibrile de
colagen.
Hemostaticele locale pe bază de gelatină au un mecanism de acţiune încă
neelucidat pe deplin combinând acţiuni mecanice şi farmacologice. Se pot utiliza în
asociere cu substanţe procoagulante (trombină) şi sunt preferate celor pe bază de colagen
deoarece induc formarea unui cheag mai rezistent. Se prezintă sub formă de bureţi sau
pulbere ce se aplică la locul sângerării. Frecvent, aceste hemostatice sunt utilizate în
epistaxis sau intervenţii chirurgicale laparascopice. Gelfoam este un burete hemostatic
alcătuit din gelatină porcină purificată care are o mare capacitate de absorbţie a sîngelui
şi determină formarea rapidă a cheagului la nivelul suprafeţei sângerânde. Nu s-au
raportat reacţii adverse semnificative pentru hemostaticele pe bază de gelatină, foarte rar
putând determina formarea de granuloame la locul aplicării.
Hemostaticele locale pe bază de celuloză sunt alcătuite din celuloză oxidată care
absoarbe sângele determinând activarea trombocitelor şi a cascadei coagulării (surgicel).
pH-ul redus al acestor compuşi contribuie la acţiunea lor hemostatică, fiind responsabil
şi de acţiunea bacteriostatică descrisă pentru aceşti compuşi. Se găsesc sub formă de
comprese hemostatice utilizate în intervenţiile chirurgicale pentru oprirea hemoragiilor
venoase sau capilare.
Hemostaticele locale derivate din albumină (bioglue) au fost introduse pe piaţa
europeană în 1998 şi sunt frecvent utilizate în chirurgia cardiovasculară (repararea
disecţiei de aortă, închiderea anastomozelor şi sutura leziunilor vasculare), în
neurochirurgie şi chirurgie toracică. Aceste hemostatice sunt constituite din albumină şi
glutaraldehidă care va forma legături încrucişate între albumină şi proteinele expuse la
nivelul leziunii, având atât efect hemostatic, cât şi adeziv. Foarte important este faptul că
acest proces are loc independent de procesul de coagulare. Persistă până la 2 ani la locul
aplicării iar reacţiile adverse raportate până în prezent au fost inducerea unui proces
inflamator la locul aplicării şi foarte rar, embolii prin preluarea materialului hemostatic
de către sângele circulant.
Recent, hemostaticele locale de tip polizaharidic au fost introduse în practica
medicală. Acestea sunt reprezentate de N-acetilglucozamino-glicozaminoglicani
purificaţi din alge marine sau crustacee (chitina şi chitosan) şi de hemisfere
polizahardice microporoase obţinute din amidon. Ca mecanism de acţiune, aceşti
compuşi determină vasoconstricţie şi o mobilizare rapidă a trombocitelor la locul
leziunii cu iniţierea cascadei coagulării.
Hemostaticele locale anorganice sunt alcătuite din zeolit (aluminosilicaţi
naturali) sub formă de granule ce absorb apa şi determină o creştere a trombocitelor şi a
factorilor coagulării la locul leziunii. Absorbind apa, aceşti compuşi determină o reacţie
exotermă care determină cauterizarea vaselor sanguine lezate. Aceşti compuşi sunt
deocamdată rezervaţi utilizării strict militare şi din acest motiv datele privind siguranţa
acestor compuşi sunt limitate.
Alegerea hemostaticului local depinde locul şi severitatea hemoragiei, precum şi
de statusul coagulant al pacientului. Hemostaticele pe bază de colagen, celuloză sau
gelatină nu sunt eficace daca pacientul prezintă diferite coagulopatii. În hemoragiile
traumatice, cea mai mare eficacitate o au hemostaticele de tip polizaharidic, în timp ce
hemostaticele pe bază de fibrină necesită uscarea câmpului de aplicaţie. Cea mai mare
provocare în hemostaza locală rămân în continuare sângerările arteriale care sunt dificil
de oprit datorită presiunii mari de circulaţie a sângelui în teritoriul arterial.
63.2. Hemostaticele sistemice

Hemostaticele utilizate sistemic îşi datorează efectul corectării unor deficienţe ale
procesului coagulării, împiedicării fibrinolizei sau acţiunii de consolidare a peretelui
capilar.
Vitamina K este esenţială pentru activarea factorilor coagulării II, VII, IX şi X
la nivel hepatic, intervenind în calitate de co-enzimă a reacţiei de carboxilare a
radicalilor glutamici responsabilă de activarea acestor factori ai coagulării. Vitamina K
este o substanţă liposolubilă ce se găseşte în produsele vegetale sub formă de
fitomenadionă (vitamina K1). Necesarul zilnic de vitamina K este mic deoarece
menachinona (vitamina K2) este sintetizată la nivel colonic de către bacteriile
intestinale. Vitaminele K1 şi K2 (formele naturale ale vitaminei K) se absorb la nivel
intestinal în prezenţa sărurilor biliare. Menadiona este un analog de sinteză hidrosolubil
al vitaminei K numita vitamina K3 care nu este utilizată uzual în terapie.
Vitamina K (fitomenadiona) este folosită în tratamentul hemoragiilor determinate
de supradozajul cumarinic când se poate administra injectabil intramuscular sau
intravenos lent (în administrare rapidă există risc dispnee, durere retrosternală,
hipotensiune arterială). În cazurile puţin grave, vitamina K poate fi administrată oral.
Alte indicaţii ale vitaminei K1 sunt reprezentate de boala hemoragică a nou-născutului,
icterul mecanic, fistulele biliară sau sindroamele de malabsorbţie. Hipotrombinemia din
bolile hepatocelulare răspunde puţin la tratamentul cu vitamina K deoarece hepatocitele
nu pot sintetiza factorii coagulării.
Protamin-sulfatul este un peptid cation ce neutralizează specific moleculele de
heparină prin formarea unui complex protamin-heparină care nu mai permite heparinei
să-şi exercite efectul anticoagulant. Protamin-sulfatul se utilizează în supradozajul cu
heparină, efectul instalându-se în 30-60 secunde de la injectarea intravenoasă a
protaminei. Protamina trebuie dozată corect deoarece depăşirea cantităţilor necesare
implică un risc de coagulare intravasculară şi tromboză, datorită inhibării funcţiei
heparinice endogene. Injectarea intravenoasă poate provoca congestia pielii, bradicardie,
hipotensiune arterială, dispnee.
Extractele din veninul unor şerpi au proprietăţi hemostatice datorită unei
activităţi enzimatice de tip trombinic. Aceste preparate pot fi utilizate pentru tratamentul
menoragiilor şi pentru profilaxia sângerărilor în chirurgia plastică, O.R.L., sau după
prostatectomie. Un astfel de preparat este batroxobul (venostat) care conţine o
hemocoagulază izolată din veninul unei vipere şi factor X activat. Batroxobiul are efect
hemostatic printr-o acţiune de tip tromboplastinic şi trombinic cu scurtarea timpului de
sângerare şi a timpului de coagulare.
Acidul aminocaproic este un inhibitor sintetic al fibrinolize, inhibând
competitiv activarea plasminogenului. Efectul este datorat în principal inhibării
activatorilor plasminogenului, respectiv împiedicării formării plasminei şi, în măsură
mai mică, inhibării directe a plasminei. Acidul aminocaproic poate fi utilizat în
hemoragii prin hiperfibrinoliză sistemică în cadrul complicaţiilor chirurgiei cardiace şi
anastomozei portocave, anemiei aplastice, în cazul detaşării premature a placentei, în
ciroză şi unele forme de cancer. De asemenea, acidul aminocaproic este util ca antidot în
caz de supradozare a tromboliticelor (streptokinaza) sau în profilaxia hemoragiilor după
extracţii dentare la pacienţii cu hemofilie. Contraindicaţiile acestui medicament sunt
insuficienţa renală severă, stările de coagulare intravasculară activă şi hemoragiile
intracavitare. Preparatul trebuie evitat în primul trimestru de sarcină.
Acidul tranexamic (exacyl) este un inhibitor al fibrinolizei cu potenţă mai mare
şi mai bine suportat decât acidul aminocaproic. Are indicaţii asemănătoare cu cele ale
acidului aminocaproic fiind util în chirurgia cardiacă cu sau fără by-pass
cardiopulmonar, în intervenţii chirurgicale ortopedice, intervenţii stomatologice sau în
tratamentul menoragiilor.
Aprotinina (trasylol) este o polipeptidă de origine bovină care inhibă diferite
enzime proteolitice cum sunt tripsina, chimotripsina şi plasmina, la doze mari inhibând
şi kalicreina. Este recomandată în tratamentul sindroamelor hemoragice fibrinolitice şi
pentru profilaxia hemoragiilor în chirurgia cardiacă cu circulaţie extracorporeală. Fiind
de origine animală, poate provoca reacţii alergice, aproximativ 5% din pacienţii trataţi
anterior cu aprotinină dezvoltând reacţii alergice severe (şoc anafilactic) la următoarele
administrări.
Carbazocroma (adrenostazin) un scurtează timpul de sângerare, creşte rezistenţa
şi micşorează permeabilitatea capilară, dar aceste efecte sunt slabe. Este utilizată pentru
combaterea sângerărilor din vase mici, în profilaxia şi tratamentul stărilor hemoragice
prin fragilitate capilară (purpură idiopatică, hemoragii retiniene, telangiectazie familială,
epistaxis, hemoptizii). Carbazocroma mai este folosită pre- şi postoperator în chirurgia
otorinolaringologică, în intervenţiile chirurgicale pe prostată şi în alte interventii
chirurgicale.
Etamsilatul, un derivat de acid benzensulfonic, ameliorează adezivitatea
plachetară, creşte rezistenţa capilarelor şi le micşorează permeabilitatea, scurtând timpul
de sângerare şi reducând pierderile sanguine. Etamsilatul nu are efect vasoconstrictor, nu
influenţează fibrinoliza şi nu modifică factorii plasmatici ai coagulării. Este recomandat
pentru prevenirea şi tratamentul hemoragiilor capilare apărute în cursul intervenţiilor
chirurgicale din ginecologie, obstetrică, ORL, urologie, gastroenterologie, pentru
profilaxia şi tratamentul hemoragiilor capilare cu diverse etiologii şi localizări –
hematurie, hematemeză, melenă, epistaxis, gingivoragie, hemoragii de natură
medicamentoasă (prin anticoagulante sau antiinflamatoare nesteroidiene). De asemenea,
poate fi util în tratamentul metroragiilor, menoragiei primare sau în hemoragiile datorate
dispozitivelor intrauterine.
Romiplostim (nplate), un analog al trombopoietinei este indicat în tratamentul
cronic al purpurei trombocitopenice idiopatice atunci când pacientul nu a răspuns la alte
terapii: glucocorticoizi, imunoglobuline sau splenectomie. Romiplostimul stimulează
megacariocitele cu creşterea producţiei de trombocite într-un ritm mult mai rapid cu
depăşirea capacităţii sistemului imun de a distruge trombocitele. Ca reacţii adverse poate
determina trombocitoză cu formare de cheaguri sau fibroza măduvei hematogene.
Eltrombopag (revolade) este un agonist al receptorilor trombopoietinei de la
nivelul megacariocitelor. Este indicat în purpura trombocitopenică idiopatică şi la
pacienţii cu ciroză hepatică datorată hepatitei C (în care trombocitopenia este
contraindicaţie la tratamentul cu interferon).
O categorie aparte de hemostatice sistemice este reprezentată de plasma
proaspătă şi factorii coagulării utilizaţi în tulburările de coagulare determinate de
deficitul unor factori ai coagulării cum se întâmplă în hemofilia A (deficit de factor
VIII) sau hemofilia B (deficit de factor IX). Pentru aceşti pacienţi se utilizează factori ai
coagulării (factorul VIII sau factorul IX al coagulării) obţinuţi prin concentrarea plasmei
sau prin recombinare. Factorii coagulării liofilizaţi ce rezultă prin concentrarea unor
cantităţi foarte mari de plasmă prezintă un risc de transmitere a unor infecţii virale
(hepatita B, HIV) sau a unor boli determinate de prioni. Din aceste motive, de câte ori
este posibil, se recomandă utilizarea factorilor coagulării obţinuţi prin tehnici de
recombinare. Dar factorii coagulării liofilizaţi au avantajul de a asocia şi alte fracţii
plasmatice foarte utile în anumite boli cum este factorul von Willebrand pentru
sângerările determinate de boala von Willebrand.
Uneori, factorul VIII al coagulării se asociază cu desmopresina acetat deoarece
aceasta creşte eliberarea de factor von Willebrand ceea ce este util în tratamentul
hemofiliei A sau în boala von Willebrand.
Pe lângă factorii coagulării VIII şi IX, în practica medicală se mai utilizează şi
factorul VII al coagulării (novoseven) pentru tratamentul coagulopatiilor din bolile
hepatice sau în caz de pierderi mari de sânge în intervenţii chirurgicale.
Unele preparate asociază mai mulţi factori ai coagulării: II, VII, IX, X cu
proteinele C şi S (pronativ) si sunt utilizate pentu tratamentul sângerării şi profilaxia
perioperativă a sângerării în deficitul dobândit de factori ai coagulării cum se întâmplă
în cazul tratamentului cu antagonişti ai vitaminei K sau în cazul supradozajului cu
antagonişti ai vitaminei K, atunci când este necesară corectarea rapidă a deficitului. O
altă utilizare a acestor preparate este tratamentul profilaxia hemoragiilor în deficitul
congenital de factori de coagulare II şi X, dependenţi de vitamina K, atunci când nu este
disponibil un medicament care conţine factorul de coagulare respectiv.
 64. Hipolipidemiantele

Hipolipidemiantele sunt medicamente ce reduc valorile crescute ale lipidelor

plasmatice transportate sub formă de lipoproteine: chilomicroni, VLDL (very low density
lipoproteins), LDL (low density lipoproteins) şi HDL (high density lipoproteins).
Chilomicronii sunt lipoproteine ce conţin 98-99% lipide (85-90% trigliceride, 1-3%
colesterol exogen) şi sunt sintetizaţi în celulele mucoasei intestinale încorporând lipidele
alimentare absorbite. Sunt secretaţi în vasele limfatice şi prin canalul toracic ajung în
plasmă, fiind apoi transportaţi către diferite ţesuturi (miocard, ţesut adipos, ficat, etc.) unde
sub acţiunea lipoproteinlipazelor are loc hidroliza trigliceridelor. Colesterolul, fosfolipidele
şi apolipoproteinele C sunt transferate pe HDL iar chilomicronii remanenţi sunt captaţi de
către hepatocite.
Lipoproteinele VLDL au un conţinut ridicat de lipide (55-65% trigliceride, 12-18%
fosfolipide, 18-25% colesterol) şi sunt sintetizate în ficat. Funcţia principală a VLDL este
transportul trigliceridelor sintetizate în ficat către ţesuturile extrahepatice. Trigliceridele sunt
hidrolizate de către lipoproteinlipază, acizii graşi eliberaţi fiind captaţi de către adipocite,
cardiomiocite şi celulele musculare scheletice.
LDL sunt particule lipoproteice ce conţin în principal colesterol (75-80%) şi numai
8-12% trigliceride. LDL se formează în plasmă din VLDL după îndepărtarea trigliceridelor
din VLDL sub acţiunea lipoproteinlipazei şi prin îmbogăţire cu colesterol. Lipoproteinele
LDL au rolul de furniza colesterol ţesuturilor. Numărul de receptori pentru LDL variază în
funcţie de cantitatea de particule lipoproteice la care sunt expuse celulele pentru a preveni o
acumulare a colesterolului în celule dar permiţând în acelaşi timp acoperirea nevoilor
celulare de colesterol. În mod normal, 70% din LDL este captat de către hepatocite. Excesul
de LDL este încorporat de macrofage şi de către celulele endoteliale fiind implicat în
procesul de ateroscleroză şi în boala cardiacă ischemică.
Fracţiunea lipoproteică HDL prezintă un conţinut crescut de fosfolipide (20-30%),
colesterol (17-23%) dar redus de trigliceride (3-6%). HDL-colesterolul este sintetizat la
nivel hepatic şi secretat sub forma unor particule născânde care se maturează în plasmă prin
schimburi cu celelalte lipoproteine plasmatice prin preluare de colesterol. Astfel, particulele
HDL transportă colesterolul de la nivelul ţesuturilor către ficat unde sunt catabolizate.
Lipoproteinele HDL sunt considerate ca fiind factor de protecţie în ateroscleroză, pacienţii
cu un nivel mai ridicat de HDL-colesterol fiind protejaţi deoarece au un risc mai redus de a
dezvolta ateroscleroză.
Acizii graşi liberi reprezintă fracţiunea lipidică ce se găseşte ca atare în plasmă,
nefiind constituenţi ai altor lipide. Provin în majoritate din ţesutul adipos, cantitatea de acizi
graşi eliberată de ţesutul adipos depinzând de balanţa dintre lipoliză şi lipogeneză. Creşterea
nivelului plasmatic de acizi graşi liberi determină o creştere a sintezei hepatice de
trigliceride care sunt eliberate sub formă de particule VLDL şi de corpi cetonici.
Modificarea concentraţiei lipidelor totale plasmatice, a uneia dintre fracţiunile
lipoproteice sau alterarea raportului dintre diversele componente este denumită dislipidemie
sau dislipoproteinemie. Mai frecvent, dislipoproteinemiile se prezintă ca
hiperlipoproteinemii prin creşterea fracţiunilor normale (LDL şi HDL) sau apariţia şi
persistenţa în ser a chilomicronilor sau VLDL.
Hiperlipoproteinemiile pot fi primare (familiale) sau secundare.
Hiperlipoproteinemiile primare se datorează unor defecte genetice care determină alterarea
funcţiei unor enzime sau receptori implicaţi în metabolismul lipidic. Hiperlipoproteinemiile
secundare apar în asociere cu alte boli cum sunt diabetul zaharat, obezitatea,
hipotiroidismul, etc. Indiferent de tipul de hipolipoproteinemie, aceasta trebuie tratată
datorită riscului crescut de a determina ateroscleroză, boli coronariene şi cerebrovasculare,
pancreatită sau hepato-splenomegalie.
Tratamentul constă în regim dietetic şi administrarea de medicamente cu efect
hipolipidemiante.

64.1. Fibraţii

Fibraţii (derivaţii de acid fibric) scad trigliceridele prin reducerea VLDL şi LDL
fiind utili în tratamentul hipertrigliceridemiilor şi în hiperlipidemiile mixte. Un efect
avantajos al acestei clase este reprezentat de creşterea HDL.
Mecanismul de acţiune al fibraţilor constă în up-reglarea transcripţiei
lipoproteinlipazei, apolipoproteinelor A-I şi A-II şi down-reglarea apoC III, un inhibitor al
lipolizei prin acţionarea asupra unui receptor nuclear implicat în transcripţie – PPAR-alfa
(peroxisome proliferator activated receptor - tip alfa).
Efectele fibraţilor sunt creşterea oxidării acizilor graşi în ficat şi muşchi striat cu
scăderea lipolizei în ţesutul adipos. Asupra lipoproteinelor, fibraţii determină scăderea
fracţiilor lipidice cu densitate foarte mică şi mică (VLDL şi LDL) care conţin apoproteina B
şi o creştere a fracţiunii lipoproteice cu densitate mare (HDL) care conţine apoproteinele A-I
şi A-II. Prin modularea sintezei şi catabolismului fracţiei lipoproteice VLDL, fenofibratul
determină creşterea clearance-ului LDL cu scăderea particulelor LDL mici şi dense.
Reacţiile adverse ale fibraţilor sunt rare şi includ tulburări gastrointestinale,
miopatie, hipopotasemie, creşterea nivelului plasmatic al transaminazelor şi fosfatazei
alcaline. Fibraţii potenţează efectul anticoagulantelor orale (cumarinice) ceea ce impune
ajustarea adecvată a dozei de anticoagulant oral. De asemenea, cresc riscul formării
calculilor biliari colesterolici datorită creşterii conţinutului în colesterol al bilei şi din acest
motiv se administrează cu prudenţă la pacienţii cu boli ale tractului biliar. Fibraţii trebuie
evitaţi la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.
Primul fibrat utilizat în practica medicală a fost clofibratul (1967) după care au
intrat pe piaţă fenofibratul, gemfibrozilul şi bezafibratul. În prezent, cei mai utilizaţi
fibraţi sunt fenofibratul (lipanthyl) şi bezafibratul (bezalip).
 Fenofibratul se administrează în doze de 160 – 300 mg/zi şi se recomandă ca
administrarea să se facă în timpul meselor principale deoarece alimentele favorizează
absorbţia acestui medicament. Reduce trigliceridemia cu 40-55%, colesterolul total cu 20-
25% şi creşte HDL-colesterolul cu 10-30%. Se poate folosi în asociere cu o statină la
pacienţii cu hiperlipidemie mixtă sau la pacienţii cu risc cardiovascular crescut atunci când
trigliceridele şi HDL-colesterolul nu sunt controlate adecvat.
Bezafibratul este indicat în tratamentul hipertrigliceridemiei severe cu sau fără
valori scăzute ale HDL şi în tratamentul hiperlipemiei mixte atunci când statinele sunt
contraindicate sau nu sunt tolerate. Se administrează în doze de 200 – 600 mg/zi.

64.2. Statinele

Statinele sunt medicamente care inhibă biosinteza colesterolului prin inhibarea

hidroximetilglutaril coenzima A reductazei (HMG-CoA reductază). HMG-CoA reductaza
este o enzimă implicată în primul pas al sintezei de colesterol prin transformarea
hidroximetilglutaril coenzimei A în mevalonat care reprezintă un compus intermediar al căii
de sinteză a colesterolului. Inhibarea HMG-CoA reductazei determină scăderea nivelului
intracelular de colesterol cu up-reglarea numărului de receptori celulari pentru LDL ceea ce
va duce la reducerea LDL-colesterolului circulant. În paralel, cu scăderea LDL-
colesterolului, statinele cresc moderat nivelul HDL-colesterolului şi reduc uşor nivelul
plasmatic al trigliceridelor. Deoarece sinteza de colesterol se desfăşoară în principal la
nivel ficatului, locul principal de acţiune al statinelor va fi celula hepatică.
Statinele sunt grupate în 2 categorii: statinele de tip 1 reprezentate de compuşii
naturali derivaţi fungici (lovastatina, simvastatina, pravastatina) şi statinele de tip 2 sau
statinele de sinteză (rosuvastatina, atorvastatina).
Indicaţiile terapeutice ale statinelor sunt reprezentate de hiperlipidemiile cu
hipercolesterolemie, hipercolesterolemia primară, displipidemiile mixte şi pentru
prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
aterosclerotice manifeste sau diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale
colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea factorilor de risc şi al altor terapii
cardioprotectoare.
În afară de efectele hipocolesterolemiante, statinele prezintă şi alte efecte numite
efecte pleiotrope (efecte non-lipidice) reprezentate de: efectul antioxidant cu îmbunătăţirea
funcţiei endoteliale, efecte angiogenice cu ameliorarea capacităţii funcţionale la pacienţii cu
boală coronariană stabilă, inhibarea agregării plachetare la nivelul vaselor lezate cu scăderea
formării trombusului plachetar, stabilizarea plăcilor de aterom şi inhibarea răspunsului
inflamator asociat procesului aterogenic. Studiile clinice realizate până în prezent au arătat
un beneficiu terapeutic al utilizării statinelor la pacienţii cu boală coronariană ischemică,
beneficiu care este independent de proprietăţile hipocolesterolemiante ale statinelor.
Statinele se administrează oral, în doză zilnică unică, de preferinţă seara.
În general, statinele sunt medicamente bine suportate de către pacienţi. Statinele pot
determina creşterea transaminazelor serice (până la de 3 ori valoarea normală), în general
fără semnificaţie clinică. La pacienţii cu boli hepatice sau alcoolici, statinele pot creşte mult
mai mult transaminazele impunând oprirea tratamentului cu statine. De asemenea,
administrarea statinelor trebuie oprită la pacienţii fără boli hepatice la care administrarea
statinelor determină constant valori ale transaminazelor serice mai mari de 3 ori faţă de
limita superioară normală.
Frecvent, în timpul tratamentului cu statine se observă o creştere minoră a
creatinkinazei (CK) ca semn al miopatiei induse de statine. Rar, creatin-kinaza poate creşte
mult şi dacă administrarea statinelor nu este oprită la timp, rabdomioliza poate determina
mioglobinurie cu insuficienţă renală. Riscul de miopatie creşte când statinele sunt asociate
cu anumite medicamente cum sunt: amiodarona, verapamil, macrolide, ciclosporină,
ketoconazole, fibrate care interferă metabolizarea statinelor cu creşterea concentraţiei
plasmatice a acestora. Creatinkinaza trebuie măsurată la iniţierea tratamentului cu statine şi
apoi ori de câte ori pacientul acuză simptome de miopatie: slăbiciune musculară sau dureri
musculare.
Alte reacţii adverse ale statinelor sunt reprezentate de hiperglicemie, creştere
ponderală, trombocitopenie, reacţii alergice.

64.3. Alte hipolipidemiante

Inhibitorii absorbţiei intestinale a colesterolului şi fitosterolilor sunt reprezentaţi

de ezetimib (ezetrol), un medicament care inhibă transportorul sterol Niemann-Pick C1-like
(NPC1L1) care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.
Ezetimibul se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului ducând la o scădere a aportului de colesterol intestinal către ficat. Într-un
studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la pacienţi cu hipercolesterolemie,
ezetimibul a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54% comparativ cu placebo.
Important de reţinut este faptul că ezetimibul inhibă absorbţia de colesterol dar fără a avea
niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, a acizilor graşi, a acizilor biliari, a
progesteronului, a etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A şi D.
Ezetimibul este indicat în tratamentul hipercolesterolemiei primare sau homozygote
familiale şi în sitosterolemia homozigotă. Studiile privind eficacitatea ezetimibului în
profilaxia complicaţiilor procesului de ateroscleroză nu au fost finalizate. Reacţiile adverse
ale ezetimibului sunt reprezentate de: tulburări gastro-intestinale, creşterea transaminazelor
sau miopatie.
Acidul nicotinic (niacina) scade VLDL, LDL-colesterolul, lipoproteina A şi creşte
HDL-colesterolul. Aceste efecte ale niacinei se datorează inhibării secreţiei de VLDL şi
scăderii producţiei de LDL. Creşterea clearance-ului VLDL pe calea lipoproteinazei
contribuie la reducerea trigliceridelor. De obicei, niacina se foloseşte în asociere cu statine
sau răşini fixatoare ale acizilor biliari pentru normalizarea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie. Dozele de niacină variază foarte mult fiind cuprinse între 200 şi 6000
mg/zi. Utilizarea niacinei este limitată de reacţiile adverse reprezentate de flush, tulburări
gastrointestinale, creşterea transaminazelor serice, hiperglicemie, hiperuricemie, aritmii
atriale.
Răşinile fixatoare de acizi biliari (colestipolul, colestiramina, colesevelamul)
sunt compuşi cationici polimerici insolubili în apă, care fixează acizii biliari din lumenul
intestinal, împiedicându-le reabsorbţia. Scăderea reabsorbţiei acizilor biliari determină o
creştere a conversiei colesterolului în acizi biliari cu creşterea consecutive a captării
hepatice de LDL. Aceste medicamente produc o reducere a LDL-colesterolului de până la
20% şi sunt indicate în hipercolesterolemia primară, în hiperlipidemia mixtă în asociere cu
niacin sau la pacienţii cu prurit datorat colestazei şi acumulării de săruri biliare. Ca reacţii
adverse, răşinile fixatoare de acizi biliari determină frecvent tulburări digestive (flatulenţă,
constipaţie, diaree, crampe abdominale) şi mai rar, miopatie, creşterea transaminazelor
serice sau pancreatită.
 65. Ocitocicele

Ocitocicele sunt medicamente care stimulează contracţia miometrului prin acţionarea

unor receptori specifici. Oxitocina şi prostaglandinele cresc predominant contracţiile fazice,
ritmice, ale uterului, fiind utilizate pentru inducerea şi susţinerea travaliului sau pentru
provocarea avortului (prostaglandinele). Ergometrina şi metilergometrina cresc predominant
tonusul uterin, fiind utilizate pentru tratamentul şi profilaxia metroragiilor postpartum.
Acţiunea ocitocică se datoreşte stimulării unor receptori specifici, care determină
excitarea celulelor musculare netede ale miometrului: receptori pentru oxitocină, receptori
prostaglandinici, receptori alfa-adrenergici (în cazul ergometrinei). În general uterul gravid
este mai sensibil, reactivitatea fiind maximă în preajma naşterii (specific pentru oxitocină).

65. 1. Oxitocina

Oxitocina este un hormon cu structură de tip nonapeptidă secretat de neurohipofiză,

important pentru declanşarea travaliului şi a reflexului de ejecţie a laptelui.
Administrată ca medicament, stimulează motilitatea fazică a uterului, crescând
frecvenţa şi forţa contracţiilor ritmice. Sensibilitatea uterului la oxitocină este dependentă de
prezenţa estrogenilor. În ultimele 9 săptămâni de sarcină reactivitatea miometrului creşte
progresiv, prin creşterea importantă a secreţiei de estrogeni care favorizează creşterea
numărului de receptori pentru oxitocină. Injectarea de oxitocină unei gravide la termen
declanşează contracţii ritmice de tip fiziologic, care vor avea tendinţa de expulzie a fătului.
Presiunea tinde să şteargă şi să dilate cervixul, uşurând expulzia. Pentru declanşarea
travaliului si controlul activităţii uterine în timpul naşterii doza recomandată este de 5 UI
oxitocină în 500 ml glucoza 5%, administrată în perfuzie intravenoasă, cu monitorizarea
permanentă a contracţiilor uterine şi ritmului cardiac fetal. Perfuzia trebuie continuată până la
sfârşitul travaliului, fiind benefic să se continue o perioadă scurtă de timp după expulzarea
placentei. În chirurgia obstetricală (cezariană, întrerupere de sarcină), pentru obţinerea
retracţiei uterine doza recomandată este de 4 – 6 UI oxitocină, injectată intravenos lent.
Oxitocina acţionează asupra miometrului atât direct, cât şi prin creşterea producerii de
prostaglandine.
Oxitocina contractă formaţiile musculare care înconjură ramificaţiile alveolare ale
glandei mamare, favorizând ejecţia laptelui şi uşurând suptul.
Oxitocina se foloseşte pentru susţinerea contracţiilor uterine, când acestea sunt
insuficiente, la începutul şi în timpul naşterii sau pentru inducerea travaliului în condiţii de
sarcină cu risc pentru mamă sau făt (hipertensiune arterială, diabet, anemie, izoimunizare,
sarcină prelungită cu insuficienţa placentară). Administrarea trebuie să se facă cu mare
prudenţă deoarece oxitocina poate determina uneori reacţii adverse grave: hipoxie fetală,
rupturi uterine, naşterea unui copil imatur.
Demoxitocina, compus de sinteză, are aceleaşi proprietăţi farmacodinamice ca
oxitocina. Efectul ocitocic este mai intens şi mai prelungit. Se absoarbe relativ bine prin
mucoasa bucală. Se administrează sub formă de comprimate pentru supt care se introduc în
şanţul gingivo-jugal, apoi se deplasează până se termină absorbţia. Lactaţia poate fi favorizată
administrând 1/2 comprimat cu 30 minute înaintea suptului.
Supradozarea provoacă suferinţă fetală – tahicardie, asfixie – şi maternă – hipertonie,
tetanie, chiar ruptura uterului. Are aceleaşi contraindicaţii cu oxitocina.
Carbetocina este un analog sintetic al oxitocinei cu durată lungă de acțiune. Se
folosește în administrare intravenoasă, ca uterotonic, pentru profilaxia hemoragiilor
postpartum, mai ales după operația cezariană.

65. 2. Prostaglandinele

Prostaglandinele sunt autacoide produse în multe ţesuturi, pornind de la acidul

arahidonic, pe calea ciclooxigenazei. (a se vedea 28. Influenţarea sistemului eicosanoid).
Prostaglandinele E şi F au acţiune ocitocică. Provoacă contracţii uterine fazice puternice pe
tot parcursul sarcinii, având drept urmare avortul sau naşterea; înmoaie cervixul şi
favorizează deschiderea colului uterin.
Sunt indicate pentru provocarea avortului terapeutic, îndeosebi în trimestrul II de
sarcină. În ultima perioadă a sarcinii pot perfecta maturarea cervicală, când aceasta este
insuficientă sau când există indicaţia medicală de declanşare a naşterii (fără caracter de
urgenţă). Se mai folosesc pentru inducerea travaliului în sarcina la termen precum şi pentru
tonificarea uterului şi profilaxia metroragiilor post partum.
Prostaglandinele pot fi cauză de spasme uterine şi suferinţă fetală, dacă doza
administrată pentru inducerea travaliului este prea mare. Alte reacţii adverse, relativ
frecvente, sunt: greaţă, vomă, diaree, frisoane, cefalee, ameţeli. Distociile, intervenţia
cezariană în antecedente, suferinţa fetală, reprezintă contraindicaţii. De asemenea,
prostaglandinele nu trebuie utilizate la femeile cu astm bronşic sau cu glaucom.
Dinoprostona sau PGE2 este o prostaglandină naturală folosită în administrare
intravenoasă pentru provocarea avortului terapeutic în trimestrul II al sarcinii, în caz de avort
incomplet sau molă hidatiformă. Pentru maturarea cervixului, după ruperea membranelor sau
pentru inducerea travaliului se administrează un gel vaginal cu dinoprostonă.
Reacţiile adverse sunt frecvente, îndeosebi pentru perfuzia intravenoasă – se pot
produce greaţă, vomă, diaree, dureri abdominale, uneori hipotensiune, febră. Dozele mari
provoacă stimulare uterină excesivă, cu suferinţă fetală şi/sau maternă.
Dinoprostul sau PGF2α este indicat pentru provocarea avortului în trimestrul II de
sarcină administrat intraamniotic. În caz de avort incomplet sau molă hidatiformă se
administrează intravenos. Dinoprostul este folosit limitat în scopul inducerii travaliului în
sarcina la termen, în perfuzie intravenoasă.
 Reacţiile adverse sunt asemănătoare celor ale dinoprostonei. În plus, se poate produce
bronhospasm şi dispnee, mai frecvent la parturientele astmatice.
Sulprostona este un derivat de sinteză al PGE2. Se foloseşte pentru dilatarea colului
înaintea întreruperii chirurgicale a sarcinii în trimestrul I, pentru provocarea avortului în
trimestrul II şi pentru controlul metroragiei post partum. Este administrată obişnuit în
perfuzie intravenoasă. Reacţiile adverse şi riscurile sunt aceleaşi ca pentru dinoprostonă.
Metenoprostul este alt derivat sintetic al PGE2 folosit pentru provocarea avortului în
trimestrul II de sarcină.
Carboprostul un analog de sinteză al PGF2α mai stabil şi cu efect mai durabil, se
foloseşte pentru provocarea avortului în trimestrul II de sarcină şi pentru controlul
hemoragiilor post partum. Reacţiile adverse sunt asemănătoare celor ale dinoprostonei.
Provoacă uneori creşteri tensionale şi dispnee prin bronhospasm şi edem.
Gemeprostul este un analog de sinteză al PGE1 folosit pentru provocarea avortului
terapeutic în trimestrul I de sarcină. Este indicat, de asemenea, pentru întreruperea sarcinii în
trimestrul II şi chiar în caz de moarte fetală intrauterină. Se administrează de obicei
intravaginal.
Gemeprostul este relativ bine suportat, efectele sistemice fiind comparativ mai puţin
importante în condiţiile administrării intravaginale. Poate provoca greaţă, vomă, diaree,
relativ uşoare, mai rar cefalee, ameţeli, senzaţie de congestie, palpitaţii, dispnee, dureri
toracice, slăbiciune musculară. Uneori se produc sângerări vaginale şi crampe uterine.
Misoprostolul este un derivat de sinteză al PGE1 folosit mai ales pentru profilaxia şi
tratamentul ulcerului iatrogen. Se poate administra oral pentru provocarea avortului terapeutic
în trimestrul I de sarcină.
Combinatia misoprostol-mifepristona este indicata pentru întreruperea
medicamentoasă unei sarcini intrauterine în evoluţie, până în a 63-a zi de amenoree.
Mifepristona ste un steroid de sinteză cu acţiune antiprogestativă, ca urmare a
inhibării competitive a acţiunii progesteronului la nivelul receptorilor pentru progesteron. La
femei, mifepristona antagonizează efectele endometriale şi miometriale ale progesteronului.
Pe durata sarcinii, aceasta sensibilizează miometrul la acţiunea de inducere a contracţiilor
provocată de prostaglandină. În timpul primului trimestru de sarcină, tratamentul anterior cu
mifepristonă permite dilatarea şi deschiderea colului uterin. Cu toate că date clinice au
demonstrat că mifepristona facilitează dilatarea colului, nu există date care să arate că aceasta
are drept rezultat scăderea frecvenţei decomplicaţii precoce sau tardive ale procedurii de
dilatare.

65. 3. Ergometrina

Ergometrina este un alcaloid de secara cornută cu acţiune stimulantă asupra

miometrului. Dozele terapeutice influenţează pozitiv toţi cei 3 parametri ai contractilităţii
uterine: frecvenţa, amplitudinea şi tonusul. Este caracteristică creşterea tonusului bazal –
acţiune uterotonică. Consecutiv măririi tonusului sunt închise sinusurile venoase din
miometru şi poate fi oprită hemoragia – acţiune hemostatică uterină. Uterul gravid este foarte
sensibil. Iniţial se dezvoltă o contracţie tetanică prelungită, cu mişcări contractile ritmice
slabe, suprapuse, apoi se produce o relaxare progresivă a tonusului, contracţiile ritmice
devenind mai intense. Stimularea motilităţii uterine prin ergometrină se datoreşte, probabil,
acţionării receptorilor alfa-adrenergici. Alcaloidul este indicat pentru profilaxia şi tratamentul
hemoragiilor post-partum şi post-abortum. De asemenea poate fi util în caz de involuţie
uterină imperfectă şi retenţie de lohii. Ergometrina, mai mult decât oxitocina sau
prostaglandinele, poate provoca tetanie uterină, cu diminuarea marcată a circulaţiei utero-
placentare, ruptură uterină, embolie de lichid amniotic, traumatizarea fătului (hipoxie,
hemoragie intracraniană). Ea nu trebuie injectată înaintea eliberării umărului anterior al
copilului. Este necesară urmărirea presiunii arteriale, a pulsului şi a răspunsului uterin. Alte
reacţii adverse, rare, sunt: greaţă şi vomă, creşterea presiunii arteriale (favorizată de anestezia
regională, vasoconstrictoare sau asocierea altor ocitocice), fenomene alergice (chiar şoc).
Ergometrina nu este indicată pentru inducerea travaliului sau în caz de iminenţă de
avort spontan, deoarece poate fi cauză de accidente grave. Hipertensiunea arterială, bolile
cardiace, bolile vasculare obliterante, stările septice, tulburările hepatice sau renale impun
prudenţă.
Metilergometrina obţinută prin sinteză, are proprietăţi asemănătoare ergometrinei,
dar o potenţă mai mare. Efectul uterotonic apare imediat după injectarea intravenoasă, la 2-5
minute după injectarea intramusculară şi la 5-10 minute după administrarea orală. Se
foloseşte sub formă de maleat sau tartrat. Obişnuit se injectează intramuscular după eliberarea
umărului anterior; se poate repeta după 2-4 ore. Administrarea intravenoasă (în aceeaşi doză)
se recomandă numai în situaţii de mare gravitate; injectarea se face lent (în cel puţin 1 minut),
sub controlul presiunii arteriale, deoarece sunt posibile creşteri bruşte ale presiunii, chiar
accidente cerebrovasculare.
 66. Tocoliticele

Tocoliticele sunt medicamente care provoacă relaxare uterină şi împiedică contracţiile

miometrului, fiind utile pentru profilaxia şi tratamentul iminenţei de avort şi a naşterii
premature. Din această grupă fac parte: stimulantele beta-adrenergice, îndeosebi cele beta2-
selective, alcoolul etilic, sulfatul de magneziu şi unele antiinflamatorii nesteroidiene.

66. 1. Stimulantele beta-adrenergice

Simpaticul exercită o dublă influenţă asupra uterului: stimulează motilitatea prin

intermediul receptorilor alfa-adrenergici şi o inhibă prin intermediul receptorilor
betaadrenergici. (a se vedea 11. Sistemul adrenergic). În timpul sarcinii predomină controlul
beta-adrenergic, stimularea simpaticului provocând inhibare uterină.
Medicamentele stimulante beta-adrenergice relaxează uterul şi inhibă contracţiile
ritmice, dăunătoare în condiţii de iminenţă de avort sau naştere prematură. Aceste
medicamente pot intarzia nasterea cu cateva zile, putand fi asociate cu glucocorticoizi pentru
scaderea incidentei sindromului de detresa respiratorie acuta neonatala.
De asemenea pot fi utile în caz de hiperkinezie în cursul travaliului, cu suferinţă fetală.
Sunt folosite şi pentru pregătirea operaţiei cezariene sau a altor intervenţii chirurgicale pe
uterul gravid – de exemplu cerclajul colului. În urgenţe se administrează în perfuzie
intravenoasă, iar pentru întreţinerea efectului, în injecţii intramusculare, subcutanate, în
administrare orală sau rectală. Reacţiile adverse sunt cele obişnuite stimulării beta-
adrenergice: tahicardie, palpitaţii, tremor, anxietate, mai rar roşirea feţei, sudoraţie, greaţă şi
vomă. Se poate produce retenţie hidrosalină (prin creşterea secreţiei de renină), ceea ce, în
condiţii de hidratare excesivă, poate duce la edem pulmonar şi contribuie la suprasolicitrea
inimii. Alte fenomene metabolice nedorite posibile sunt hiperglicemia (diabetul este o
contraindicaţie relativă, eventual se suplimentează insulina) şi hipokaliemia.
Stimulantele adrenergice, indicate ca tocolitice, au predominant acţiuni beta2-
adrenergice (relaxare uterină, bronhodilataţie, vasodilataţie), riscul reacţiilor adverse cardiace,
de tip beta1, fiind relativ mic. Totuşi, aceste substanţe sunt greu de mânuit terapeutic, mai
ales când se introduc intravenos, situaţie în care, datorită concentraţiilor plasmatice mari
realizate, beta2 selectivitatea este în mare parte pierdută. Ele trebuie folosite în spital sau, în
orice caz, sub supraveghere medicală. Este necesar ca starea hemodinamică a gravidei să fie
satisfăcătoare. Trebuie urmărite frecvenţa cardiacă (nu este recomandabilă o frecvenţă mai
mare de 130-140/minut, în condiţiile inimii normale), presiunea arterială şi activitatea
uterului. În timpul introducerii intravenoase se recomandă ca gravida să stea în decubit lateral
stâng pentru a asigura o întoarcere venoasă satisfăcătoare. Infarctul acut de miocard, angina
pectorală instabilă, dispneea cardiacă, aritmiile şi în general bolile cardiace dobândite sau
congenitale, diabetul insulino-dependent, tireotoxicoza, hemoragiile sau riscul de hemoragie
constituie contraindicaţii. Utilizarea la bolnavele cu insuficienţă coronariană stabilă impune
prudenţă. Nu se asociază cu vasodilatatoare. Administrarea la diabetice se face sub controlul
glicemiei, reajustând după caz, doza de insulină sau de antidiabetice orale.
Salbutamolul este un stimulant adrenergic beta2-selectiv. În situaţii de urgenţă se
introduce în perfuzie intravenoasă apoi se trece la injectarea intramusculară sau la
administrarea rectală. Calea orală este avantajoasă pentru tratamentul de durată.
Terbutalina, stimulant adrenergic beta2-selectiv, se administrează în perfuzie
intravenoasă până la instalarea tocolizei. Se continuă cu injecţii subcutanate; administrarea
orală este utilă pentru tratamentul de durată.
Fenoterolul, alt beta2-simulant, se introduce în perfuzie intravenoasă, 1-3 µg/minut
sau se administrează oral, 5 mg la intervale de 3-6 ore.
Hexoprenalina este de asemenea un beta2-stimulant cu proprietăţi tocolitice. Se
utilizează pentru prevenirea travaliului prematur sau pentru oprirea travaliului.
Ritodrinul este alt stimulant beta-adrenergic folosit ca uterorelaxant.

66. 2. Alte relaxante uterine

Alcoolul etilic, în doze relativ mari, are proprietăţi tocolitice evidente. Se poate utiliza
pentru prevenirea naşterii premature sau pentru tratamentul spasmelor uterine ale
dismenoreei. Reacţiile adverse sunt cele cunoscute pentru băuturile alcoolice.
Sulfatul de magneziu are efect tocolitic la doze mari şi se utilizează mai ales pentru
combaterea convulsiilor din eclampsie. Se poate folosi la bolnavele care nu tolerează agoniştii
beta2-adrenergici. În caz de supradozare poate produce deprimare cardiorespiratorie gravă şi
bloc neuromuscular la mamă; poate, de asemenea, deprima circulaţia şi respiraţia la nou-
născut (se foloseşte ca antidot calciul).
Nifedipina, ca şi celelalte blocante ale canalelor calciului, are acţiune tocolitică,
putând fi utilizată pentru prevenirea travaliului prematur.
Antiinflamatoriile nesteroidiene inhibă motilitatea uterină prin scăderea sintezei de
prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei.
Indometacina poate fi utilă pentru prevenirea naşterii premature. De asemenea,
accelerează închiderea canalului arterial, putând fi utilizată în apropierea naşterii pentru
tratamentul persistenţei de canal arterial. Ibuprofenul, acidul mefenamic, naproxenul, sunt
eficace în tratamentul dismenoreei.
 67. Medicaţia disfuncţiei erectile

Erecţia este un fenomen complex psiho-neuro-endocrino-vascular aflat sub controlul

sistemului neurovegetativ autonom care permite penisului sã treacã din stare flascã
(detumescentã) în stare de rigiditate (tumescentã) fãrã de care activitatea sexualã nu ar fi
posibilã.
În acest context disfuncţia erectilã este definitã ca incapacitatea permanentã de a obţine
şi/sau menţine o erecţie suficientã pentru a finaliza un act sexual satisfãcator.
Terapia farmacologicã a disfuncţiei erectile cuprinde o serie de substanţe active din
diferite clase de medicamente, care intervin în mecanismul intim al erecţiei. Astfel, cel puţin
teoretic, orice substanţã medicamentoasã capabilã sã relaxeze musculatura netedã (cavernoasã,
arterialã şi arteriolarã) este un potenţial inductor/facilitator al erecţiei. Eficacitatea oricãrui
produs medicamentos presupune integritatea mecanismelor erectile locale, acestea trebuind sã fie
conservate, cel putin parţial.
Cele mai eficiente mijloace de tratament intern al disfuncţiei erectile sunt reprezentate de
inhibitorii selectivi de fosfodiesterazã-5 (PDE-5) la care se adaugã medicamente mai puţin
eficace, precum apomorfina, yohimbina, bromocriptina, L-arginina.
Fosfodiesterazele sunt enzime care inactiveazã nucleotizii ciclici, AMPc
(adenozinmonofosfat ciclic) şi GMPc (guanozinmonofosfat ciclic). Ele sunt mediatori importanţi
pentru procesele fiziologice. Multe substanţe endogene sau medicamentoase pot acţiona
receptorii cuplaţi cu proteinele G (proteina Gs stimuleazã adenilatciclaza şi creşte AMPc, în timp
ce proteina Gi inhiba adenilatciclaza şi scade AMPc). Fosfodiesteraza metabolizeazã AMPc.
Monooxidul de azot (NO) este o substanţã endogenã care acţioneazã prin intermediul
nucleotizilor ciclici, mesager secund fiind GMPc. Monooxidul de azot se formeazã în organism
sub acţiunea monoxid azot sintetazei (NO synthase, NOS). Se cunosc trei tipuri de NOS: douã
dintre enzime au activitate permanentã, una se gaseşte la nivel neuronal – nNOS – iar a doua, la
nivel endotelial – eNOS şi una inductibilã în diverse celule – iNOS sub acţiunea unor stimuli, ca
endotoxine sau unele citokine. Odatã stimulatã, aceastã enzimã are activitate mai intensã decât
enzimele constitutive. Monooxidul de azot difuzeazã rapid, pãtrunde intracelular şi stimuleazã
activitatea guanilat ciclazei care transformã GTP în GMPc, responsabil de acţiunile specifice ale
monooxidului de azot. GMPc este hidrolizat de fosfodiesterazã; inhibarea fosfodiesterazei creşte
efectele monooxidului de azot.
Se cunosc mai multe tipuri de fosfodiesteraze, notate în funcţie de genele care le codificã
PDE-1 pana la PDE-11. Acestea ,la rândul lor, pot exista în mai multe variante totalizând mai
mult de 50 de izoforme (PDE-5 are 13 izoforme identificate).
Inhibitorii selectivi ai fosfodiesterazei-5 (PDE-5), enzima care degradeazã GMPc
distribuitã în corpii cavernoşi, muşchii netezi vasculari şi viscerali, trombocite, muşchi striaţi,
plãmâni, rinichi şi cerebel, sunt utilizaţi în tratamentul disfuncţiei erectile. Stimularea sexualã
determinã eliberarea de oxid nitric la nivelul corpilor cavernoşi, vaselor sangvine peniene, corpul
cavernos se dilatã şi apare erecţia. Inhibitorii selectivi ai PDE-5 – sildenafil, vardenafil şi
tadalafil amplificã efectul vasodilatator al NO prin inhibarea degradãrii GMPc cu restabilirea
capacitãţii de a obţine erecţie la pacienţii cu disfuncţie erectilã.
Inhibitorii selectivi ai PDE-5 au structurã asemãnãtoare GMPc.
Sildenafilul şi vardanafilul au structurã asemãnãtoare şi drept urmare, proprietãţi
farmacocinetice asemãnãtoare, concentraţia plasmaticã maximã fiind atinsã pentru sildenafil
dupã ~ 70 min şi pentru vardanafil dupã ~ 40 min. Timpul de înjumãtãţire este de 4.5 ore pentru
sildenafil şi de 3-5 ore pentru vardenafil. Tadalafilul are structurã diferitã de a celorlalte douã
substanţe ceea ce se reflectã în nivelul plasmatic maxim, care apare dupã ~ 2 ore, iar timpul de
înjumãtaţire este de aproximativ 18 ore. Timpul mediu de instalare a acţiunii este de 30 minute
pentru sildenafil, 20 minute pentru vardenafil şi aproximativ 15 minute pentru tadalafil. Aceste
medicamente sunt metabolizate hepatic în proporţie de 50% sub acţiunea citocromului P-450
(CIP 3A4).
Pe lângã ameliorarea funcţiei erectile, inhibitorii de PDE-5 au dovedit o oarecare
eficacitate şi în tulburãri de tipul ejaculãrii precoce, au ameliorat rata de succes a tentativelor
coitale, iar pe termen lung au ameliorat inserţia socialã pentru aceste categorii de subiecţi.
Existã situaţii în care datoritã pierderii considerabile a funcţionalitãţii musculaturii netede
din structura corpilor cavernoşi, pacienţii nu rãspund la terapia cu inhibitori de PDE-5. Putem
vorbi de lipsa de rãspuns la terapia cu aceastã medicaţie dacã nu se obţine un rãspuns selectiv
favorabil la utilizarea de cel puţin 4 ori a unor doze mari de inhibitori de PDE-5, în 4 ocazii
diferite, în condiţii optimale: prezenţa stimulãrii sexuale, administrare corectã, respectarea
intervalului corespunzãtor între ingestia medicamentului şi iniţierea actului sexual, nu cu mai
mult de douã ore înainte pentru sildenafil şi vardenafil şi cu cel puţin douã ore înainte în cazul
tadalafilului.
Reacţii adverse caracteristice inhibitorilor de PDE-5 sunt cefaleea, înroşirea feţei,
congestia nazalã şi tulburãrile dispeptice. Sildenafilul şi vardanafilul inhibã şi PDE-6
(sildenafilul este de aproximativ 11 ori mai selectiv pentru PDE-5 decât pentru PDE-6, iar pentru
vardanafil raportul este de aproximativ 25 la 1), inhibarea PDE-6 care se gãseşte la nivelul
retinei duce la tulburãri de vedere. Nu se utilizeazã sildenafil şi vardanafil la pacienţii cu retinitã
pigmentarã.
Trebuie evitatã asocierea inhibitorilor de PDE-5 cu nitraţi organici sau alţi donori de NO
datoritã faptului cã potenţeazã efectul hipotensor şi anticoagulant al nitraţilor. Intervalul de
siguranţã recomandat între administrarea celor trei inhibitori ai PDE-5 şi terapia cu nitraţi este de
24h pentru sildenafil şi vardanafil şi de 48h pentru tadalafil. Trebuie evitata asocierea cu
inhibitori enzimatici (eritromicinã, rifampicinã, ketoconazol, cimetidinã, ritonavir) deoarece toţi
inhibitorii PDE-5 se metabolizeazã prin intermediul citocromului P-450.
Inhibitorii de PDE-5 sunt contraindicaţi la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic
acut, stenozã aorticã sau cu cardiomiopatie hipertroficã obstructivã, evitarea activitãţii sexuale
putând salva viaţa acestor bolnavi. Nu se administreazã la pacienţi cu hipotensiune arterialã
marcatã.
Apomorfina – este un derivat al morfinei care acţioneazã prin stimularea receptorilor
dopaminergici centrali D2 (mai ales la nivelul nucleului paraventricular hipotalamic) ceea ce
determinã activarea cãii de stimulare şi efect erectogen rapid.
Datoritã faptului cã studiile clinice efectuate au demonstrat o eficacitate limitatã a acestei
substanţe, inferioarã celei a inhibitorilor de PDE-5, astãzi acestea se mai utilizeazã numai la
cazurile la care disfuncţia erectilã este de cauza non-organicã.
Yohimbina – este principalul alcaloid extras din scoarţa unui copac numit Coryanthe
johimbe, substanţã care a fost pânã la apariţia inhibitorilor selectivi de PDE-5 cea mai prescrisã
substanţã activã pentru terapia disfuncţiei erectile.
Yohimbina acţioneazã pentru ameliorarea disfuncţiei erectile prin trei mecanisme şi
anume: blocarea adrenoreceptorilor α2 presinaptici de la nivel central şi într-o mãsurã mai micã
blocheazã receptorii α2 postsinaptici periferici de la nivelul terminaţiilor nervoase simpatice din
musculatura netedã a vaselor arteriale a corpilor cavernoşi. Rezultatul este reprezentat de
inhibarea impulsului nervos central de inhibare a erecţiei, mediat de simpatic la care se adaugã
diminuarea vasoconstricţiei simpatice periferice de la nivelul arteriolelor peniene.
Se pare cã dozele crescute de yohimbinã acţioneazã asupra receptorilor colinergici şi
dopaminergici, inhibã monoaminoxidazele şi blocheazã canalele rapide de sodiu toate acestea
induc şi faciliteazã erecţia.
Studiile clinice aratã cã administrarea yohimbinei amelioreazã performanţele sexuale la
71% dintre pacienţi, faţã de 40% pentru placebo.
Se absoarbe rapid la nivelul tubului digestiv, are un timp de înjumãtãţire cuprins între 20
minute şi 2.5 ore şi se metabolizeazã predominant hepatic.
Principalele efecte adverse sunt determinate de blocarea receptorilor α2 presinaptici
centrali, ceea ce duce la creşterea tensiunii arteriale şi la anxietate, agitaţie, insomnie, tahicardie
şi, mai rar, diaree. Aceste reacţii adverse sunt dependente de dozã motiv pentru care yohimbina
se recomandã a fi administratã discontinuu.
L-arginina – este un precursor fiziologic de NO. Monoxidul de azot se formeazã în
organism prin transformarea L-argininei în citrulinã, sub influenţa monoxid de azot sintetazelor.
Studiile clinice aratã cã eficacitatea acestui preparat este de 31% pentru L-arginina, comparativ
cu 12% pentru placebo şi nu au fost observate efecte adverse, cu excepţia unei scãderi cu
aproximativ 10% a tensiunii arteriale la unii pacienţi, fãrã a avea semnificaţie clinicã. S-a
observat cã la pacienţii care rãspund la tratamentul cu L-arginina se produce o creştere
semnificativã a concentraţiei urinare, a metaboliţilor stabili ai NO, NO2 şi NO3.
 68. Contraceptivele hormonale sistemice

Contracepţia poate fi realizată prin inhibarea ovulaţiei, împiedicarea fertilizării

ovulului şi evitarea nidării. Inhibarea ovulaţiei se realizează cu contraceptive hormonale
sistemice – preparate estro-progestative, care realizează în plus şi scăderea capacităţii de
fertilizare şi de nidare a oului. Împiedicarea fertilizării se realizează cu ajutorul barierelor
mecanice (prezervative, diafragme), care în plus oferă şi protecţie faţă de bolile cu
transmitere sexuală; eficacitatea contraceptivă este însă mai mică decât pentru preparatele
hormonale. Steriletul – dispozitiv intrauterin - împiedică nidarea.
Există mai multe tipuri de contraceptive hormonale sistemice:
– combinaţii fixe sau monofazice, cuprinzând un estrogen şi un progestativ;
– preparate secvenţiale bifazice sau trifazice, care conţin un estrogen şi doze
diferite de progestogen;
- produse care conţin un singur hormon, progestativ sau estrogen.

68.1. Asociaţiile estroprogestative

Contraceptivele care asociază un estrogen şi un progestativ – contraceptive combinate

– se administrează pe cale orală, după o anumită schemă calendaristică în legătură cu ciclul
menstrual.
Combinaţiile fixe sau monofazice conţin obişnuit, ca hormon estrogen, etinilestradiol
în doze de 0,02-0,05 mg (mai frecvent 0,03 mg). Progestativele sunt, de regulă, derivaţi de tip
19-nortestosteron: levonorgestrel 0,03-0,25 mg (mai frecvent 0,125-0,15 mg), linestrenol
0,75-2,5 mg, desogestrel 0,15 mg, norgestimat 0,25 mg, gestoden 0,075 mg.
Aceste contraceptive sunt foarte eficiente dacă sunt utilizate corect. Combinaţiile cu
doze mici de estrogen – 0,030 mg etinilestradiol – asigură o bună protecţie contraceptivă; cele
cu doze mari de estrogen – 0,050 mg etinilestradiol – conferă o siguranţă contraceptivă
superioară dar reacţiile adverse sunt mai frecvente, asemenea preparate fiind utilizate mai ales
în tratamentul endometriozei. Preparatele care cuprind progestative cu efecte androgenice
neglijabile – desogestrel, gestoden – sunt mai bine suportate.
Efectul contraceptiv apare ca urmare a suprimării vârfurilor hormonale luteinizant
şi foliculostimulant de la jumătatea ciclului cu împiedicarea ovulaţiei. În plus, ambele
componente hormonale produc modificări ale endometrului, neprielnice implantării:
îngroşarea mucusului cervical cu îngreunarea pătrunderii spermatozoizilor şi a fertilizării,
motilitate inadecvată a tractului genital improprie nidării.
Administrarea asociaţiilor estroprogestative contraceptive determină scăderea
dimensiunilor şi deprimarea funcţiei ovarului, cu inhibarea dezvoltării foliculilor şi a corpului
galben; la nivelul uterului produc hipertrofia cervixului, îngroşarea şi micşorare cantităţii de
mucus. La sfârşitul ciclului, când administrarea se întrerupe, mucoasa uterină se descuamează
şi se produce sângerare de tip menstrual. La oprirea tratamentului ovulaţia revine din primul
ciclu la 75% din femei şi după 3 cicluri la 97%; în 2-3% din cazuri se produce amenoree, care
uneori se menţine până la câţiva ani.
În afara efectelor contraceptive, asociaţiile estroprogestative au efecte metabolice
multiple. Cresc cantitatea unor hormoni în plasmă – tiroxină, hidrocortizon – datorită măririi
concentraţiei plasmatice a proteinelor transportoare specifice; cresc cantitatea de factori ai
coagulării VII, VIII, IX şi X şi cantitatea de fibrinogen (ceea ce favorizează coagularea);
micşorează fluxul biliar şi modifică compoziţia bilei (ceea ce favorizează litiaza). Creşte
nivelul plasmatic al colesterolului şi trigliceridelor; influenţarea lipidelor este variabilă, în
funcţie de dozele şi proporţia estrogen/progestativ. Alte efecte posibile pot fi: modificări de
afect (depresie), creşterea presiunii arteriale, pigmentarea pielii.
Contraceptivele estroprogestative fixe se administrează oral, în monodoză zilnică la
aceeaşi oră, începând din prima zi a ciclului timp de 21 zile, apoi 7 zile pauză, după care se
reia. Asociaţiile care conţin doze mari de etinilestradiol (0,050 mg) şi un progestativ cu
acţiune marcată se utilizează pentru tratamentul endometriozei.
Reacţiile adverse sunt relativ frecvente dar minore: greaţă, vomă, ameţeli, cefalee,
tensiunea sânilor şi mastalgii, edeme, creştere ponderală, pigmentarea pielii, cloasmă,
hirsutism, acnee. Frecvenţa candidozelor vaginale este crescută. Uneori se produce o senzaţie
de oboseală şi lipsă de iniţiativă. Ocazional, în timpul tratamentului hormonal contraceptiv se
produc sângerări uterine neregulate. La întreruperea administrării, unele femei pot prezenta
amenoree care poate fi însoţită de galactoree. Administrarea în timpul sarcinii poate fi cauză
de virilizare a fătului feminin; riscul este semnificativ pentru preparatele care conţin
progestative cu proprietăţi androgenice. Contraceptivele estroprogestative provoacă rareori
reacţii adverse severe: tromboembolii, creşterea riscului de accidente vasculare coronariene şi
cerebrale, hipertensiune arterială marcată, icter colestatic, adenoame hepatice, stare depresivă.
Aceste efecte apar în prezenţa unor factori de risc: fumatul, vârsta peste 40 ani, obezitatea,
hipertensiunea arterială, hiperlipoproteinemia şi diabetul. Asociaţiile estroprogestative
contraceptive pot provoca o creştere uşoară a frecvenţei cancerului mamar la femeile tinere.
Riscul tumorilor benigne de sân, al chisturilor ovariene, al cancerului ovarian şi al cancerului
endometrial este mai mic decât la femeile netratate.
Contraceptivele hormonale sistemice se vor administra numai după o evaluare clinică
completă. Prezenţa factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare, mai ales la femeile care
depăşesc vârsta de 30 ani, recomandă folosirea altor metode de contracepţie. Bolile
tromboembolice şi cardiovasculare prezente sau în antecedente, tulburarea marcată a funcţiei
hepatice, carcinoamele estrogen-dependente (vaginal, uterin, mamar) certe sau suspectate,
sângerările uterine nediagnosticate şi sarcina reprezintă contraindicaţii.
Unele medicamente pot grăbi metabolizarea hormonilor din contraceptivele orale,
micşorându-le eficacitatea. Astfel acţionează barbituricele, fenitoina, fenilbutazona,
rifampicina, ampicilina, tetraciclina, griseofulvina. În cazul unor asemenea asociaţii se
recomandă suplimentarea cu alte metode contraceptive.
Preparatele secvenţiale constau în 2 sau 3 feluri de comprimate care conţin o doză
unică de estrogen (sau doze foarte apropiate) şi doze diferite de progestativ, astfel încât
aportul hormonal să fie cât mai apropiat secreţiei ciclice de hormoni sexuali. Se administrează
secvenţial iar proprietăţile sunt asemănătoare celor ale combinaţiilor fixe. Cantitatea de
progestativ administrată în cea de a 2-a jumătate de ciclului este mai mare, în scopul
favorizării dezvoltării endometrului secretor. Riscul unor reacţii adverse ca hipertensiunea
arterială, creşterea ponderală, dislipemia, hiperglicemia este scăzut; frecvenţa sângerărilor
uterine neregulate este mică. Nu au putut fi demonstrate avantaje clinice evidente ale
preparatelor secvenţiale faţă de combinaţiile fixe.
Preparatele bifazice sunt constituite din comprimate care conţin o doză mică de
estrogen (obişnuit etinilestradiol 0,035 mg), asociată cu o doză mică de progestativ (de
exemplu 0,05 mg levonorgestrel sau 0,5 mg noretisteron), care se administrează primele 10
zile ale ciclului. Comprimatele pentru următoarele 11 zile conţin aceeaşi doză de estrogen şi o
cantitate mai mare de progestativ (de exemplu 0,125 mg levonorgestrel sau 1 mg
noretisteron). Tratamentul se administrează zilnic 21 zile, urmate de 7 zile pauză, după care
se reia.
Un tip particular de intervenţie bifazică constă în administrarea unui estrogen (singur)
primele 7 zile sau 15 zile şi a unei asociaţii estrogen-progestativ următoarele 15, respectiv 7
zile.
Preparatele trifazice constau în 3 tipuri de comprimate, conţinând aproximativ
aceeaşi doză de estrogen şi doze diferite de progestativ (de exemplu 0,05 mg, 0,075 mg şi
0,125 mg levonorgestrel sau 0,5 mg, 0,75 mg şi 1 mg noretisteron). Fiecare din comprimate
se administrează 5-10 zile (în funcţie de preparat), cu un total de 21 zile, urmate de 7 zile
pauză, după care se reia.

68.2. Progestativele ca medicaţie unică în scop contraceptiv

Preparatele contraceptive care conţin numai un progestativ sunt o alternativă a

asociaţiilor estro-progestative, atunci când estrogenii sunt contraindicaţi sau provoacă reacţii
adverse, ca şi la femeile mai vârstnice, mari fumătoare. Progestogenii pot fi folosiţi pentru
contracepţie, ca medicaţie unică, sub formă de comprimate conţinând doze mici, cu
administrare zilnică, sub formă de injecţii intramusculare cu preparate de depozit, care se
administrează la intervale mari, şi ca implante subcutanate.
Preparatele progestative orale (minipills), conţinând doze mici de progestativ – de
exemplu noretisteron 0,35 mg, levonorgestrel 0,03 mg sau linestrenol 0,5 mg – inhibă variabil
ovulaţia, acţionând contraceptiv prin creşterea viscozităţii mucusului cervical, cu îngreunarea
consecutivă a pătrunderii spermatozoizilor, subţierea endometrului, împiedicarea implantării
blastocistului şi modificarea corpului galben. Eficacitatea este bună, dar sunt posibile eşecuri,
mai ales în primele 6 luni de. Se administrează continuu, câte 1 comprimat zilnic, la aceeaşi
oră (de preferinţă la începutul serii), începând din prima zi a ciclului. Toleranţa acestor
preparate este bună. Excluderea estrogenului micşorează riscul tromboemboliilor,
hipertensiunii şi tulburărilor metabolice; nu inhibă lactaţia dar sângerările intermenstruale şi
amenoreea sunt mai frecvente. Alte reacţii adverse posibile sunt: hirsutism, creştere
ponderală, edeme, disfuncţie hepatică, cefalee, greaţă, vomă, disconfort al sânilor, cloasmă.
Sarcina (certă sau suspectată), sângerările vaginale nediagnosticate, antecedentele de sarcină
extrauterină, bolile tromboembolice prezente sau în antecedente, ateroscleroza avansată,
adenomul hepatic, carcinoamele hormono-dependente reprezintă contraindicaţii. Este
necesară prudenţă în caz de diabet, hipertensiune arterială, boli cardiace, chisturi ovariene,
sindroame de malabsorbţie, migrenă, boli hepatice active, icter colestatic recurent şi
antecedente de icter în timpul sarcinii. Tratamentul trebuie întrerupt cu 6 săptămâni înainte de
intervenţiile chirurgicale programate.
Medicamentele inductoare enzimatice – barbiturice, fenitoină, fenilbutazonă,
rifampicină, ampicilină, tetraciclină, griseofulvină scad eficacitatea contraceptivă.
Progestativele retard injectabile intramuscular (medroxiprogesteronul acetat,
noretisteronul enantat) în doze mari suprimă ciclul şi realizează contracepţia cu o eficacitate
comparabilă celei a asociaţiilor estroprogestative administrate oral prin inhibarea ovulaţiei,
micşorarea capacităţii de implantare a blastocistului şi reducerea penetrabilităţii
spermatozoizilor. Se folosesc pentru contracepţia pe termen scurt (de exemplu după vaccinare
antirujeolică) sau pentru contracepţia pe termen lung, atunci când nu pot fi folosite asociaţii
estroprogestative orale (când estrogenul este contraindicat, în prezenţa bolilor mintale etc.)
sau când se administrează anumite medicamente incompatibile cu sarcina (retinoizi,
citostatice).
Provoacă frecvent sângerări uterine neregulate, chiar amenoree şi atrofia endometrului
după tratamente îndelungate. Au fost semnalate sângerări uterine grave la femeile care au
început tratamentul imediat după naştere. Alte efecte nedorite sunt: creştere ponderală,
cefalee, nervozitate, greaţă şi vomă.
Implantele subcutanate eliberează constant mici cantităţi de progestativ, timp
îndelungat. Se introduc subcutanat (la nivelul braţului) implante cu levonorgestrel; înlocuirea
se face după 5 ani. Atât inserţia, cât şi înlăturarea implantelor se face chirurgical.
O altă modalitate contraceptivă constă în introducerea în uter a unor dispozitive care
eliberează un progestativ - levonorgestrel; eficacitatea se menţine 3 ani. Acţionează
împiedicând implantarea ovulului fertilizat.

68.3. Estrogenii ca medicaţie unică în scop contraceptiv

Estrogenii acţionează contraceptiv atunci când sunt administraţi în doze mari la scurt
timp după contactul sexual. Efectul este atribuit, în principal, împiedicării nidării, datorită
exfolierii rapide a endometrului. Eficacitatea este de 99%, dacă tratamentul se începe în
primele 3 zile după contact. Se pot folosi: etinilestradiol, estrogeni conjugaţi sau
dietilstilbestrol.
O altă modalitate constă în administrarea unui preparat care conţine o doză mare de
estrogen (singur sau asociat cu un progestativ) în primele 72 ore de la contactul sexual,
repetând după 12 ore.
Greaţa şi voma sunt frecvente - este necesară asocierea de antivomitive. Alte reacţii
adverse sunt: cefalee, ameţeli, mastalgii, colici abdominale, crampe musculare.
În lipsa eficacităţii este necesară provocarea avortului, deoarece estrogenii pot fi cauză
de carcinom vaginal la fetiţele născute din mame care au primit asemenea tratamente.
Contracepţia post-contact sexual efectuată cu doze mari de estrogeni se foloseşte
limitat, fiind rezervată unor situaţii de excepţie. Procedeul nu trebuie repetat în cursul
aceluiaşi ciclu.
 69. Analgezicele, antipireticele şi antiinflamatoarele
nesteroidiene

Această grupă terapeutică cuprinde o gamă largă de substanţe active, cu structuri

foarte variate, dar care au proprietăţi farmacodinamice şi farmacotoxiologice relativ
asemănătoare. Medicamentele din această clasă au 3 efecte majore: analgezic, antipiretic şi
antiinflamator.
Efectul lor analgezic diferă de cel al opioidelor, deoarece ele acţionează prin scăderea
pragului sensibilităţii dureroase, şi nu prin creşterea suportabilităţii. Intensitatea efectului lor
analgezic este comparabilă cu a codeinei. Influenţează mai bine durerea fazică decât durerea
tonică şi, datorită faptului că au şi acţiune antiinflamatoare, au efect în special asupra
durerilor de cauză inflamatorie.
Eficacitatea lor este simptomatică, iar spectrul de afecţiuni în care sunt indicate este
larg, având în vedere acţiunile lor variate: dureri de intensitate mică sau moderată, în special
de natură inflamatorie, de diverse etiologii (cefalee, nevralgii, mialgii, artralgii, dismenoree,
dureri postoperatorii). Acţiunea lor antiinflamatorie este evidentă în diferite boli reumatice:
reumatismul poliarticular acut, poliartrita reumatoidă, spondilita anchilozantă etc.
In afara acestor indicaţii majore, unele medicamente din această clasă inhibă funcţiile
plachetare, având efect antiagregant plachetar, util clinic în profilaxia pe termen lung a
afecţiunilor trombotice arteriale.
De asemenea, înrudit cu proprietăţile antiinflamatoare este efectul protector faţă de
arsurile solare şi prin ultraviolete, folosirea lor înaintea expunerii la soare putând împiedica
apariţia eritemului dureros.
Mecanismul lor de acţiune face ca această grupă de substanţe să prezinte şi alte acţiuni
terapeutice considerate indicaţii secundare, în afara primelor trei, principale. Micşorează
motilitatea intestinală şi reduc mişcarea apei şi electroliţilor spre lumenul intestinal, putând fi
utile, sub formă injectabilă, la bolnavii cu diaree consecutivă iradierii intestinului. De
asemenea, inhibă contracţiile uterine, având efect tocolitic, utilizat terapeutic în dismenoree
sau pentru prevenirea naşterii premature. Datorită favorizării închiderii canalului arterial
(comunicare între artera pulmonară şi aortă, caracteristică circulaţiei fetale) sunt indicate la
nou-născuţii prematuri la care persistă acest canal arterial. Evident sunt contraindicate în
preajma naşterii, moment în care, pe lângă întârzierea declanşării travaliului, pot favoriza
închiderea prematură a canalului arterial.
Rezultatele unor studii recente au arătat pentru clasa AINS, şi în special pentru acidul
acetilsalicilic, o acţiune de reducere a incidenţei cancerului de colon, după o utilizare cronică,
de peste 5 ani. Mecanismul de producere a acestui efect nu a fost clarificat încă.
Această multitudine de efecte benefice decurge din mecanismul principal de acţiune
al acestor substanţe, comun pentru întreaga clasă. Ele reduc sinteza de prostaglandine prin
inhibarea ciclooxigenazei (COX), enzimă ce catalizează ciclizarea oxidativă a acidului
arahidonic, cu formarea de endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor (PG),
prostaciclinei (PGI2) şi tromboxanilor (Tx) (a se vedea 28. Influenţarea sistemului
eicosanoid). Aspirina (acidul acetilsalicilic), care poate fi considerată capul de serie al acestei
clase şi standardul după care au fost măsurate efectele antiinflamatorii ale altor agenţi
sintetizaţi ulterior, utilizându-se pentru comparaţie termenul aspirin-like, inhibă ireversibil
ciclooxigenaza plachetară, spre deosebire de celelalte substanţe, care o inhibă reversibil.
Ciclooxigenaza există în 2 izoforme: ciclooxigenaza –1 (COX-1) şi ciclooxigenaza –
2 (COX–2), cu funcţii diferite. COX-1 este o enzimă constitutivă, prezentă în multe ţesuturi,
favorizând producţia tonică de prostanoizi necesari unor procese fiziologice (protecţia
mucoasei gastrointestinale, funcţia renală, plachetară, homeostazia vasculară). COX-2 este o
enzimă inductibilă sub acţiunea citokinelor eliberate în cadrul unui proces inflamator sau a
unor reacţii febrile de diferite cauze. Consecutiv acestor stimuli proinflamatori, în ţesutul
supus agresiunii COX-2 acţionează fazic producând cantităţi mari de prostaglandine, în
special PGE1 şi PGE2, care contribuie la apariţia congestiei şi edemului din inflamaţii, precum
şi a durerii şi febrei.
Prostaglandinele, şi în special PGE2, eliberate în cursul procesului inflamator,
sensibilizează terminaţiile nervoase la acţiunea bradichininei, histaminei şi a altor mediatori
chimici algogeni, cu efect algeziogen. În consecinţă, medicamentele din această clasă, care
inhibă sinteza de prostaglandine, au efect analgezic, fiind active în special în durerile de
cauză inflamatorie. Asocierea lor cu analgezice opioide este benefică mai ales pentru
creşterea intensităţii acţiunii analgezice în durerile neoplazice. Avantajul acestei asocieri ţine
atât de potenţarea efectului analgezic al celor 2 categorii de substanţe, efect care se produce
prin mecanisme de acţiune diferite, dar sinergice, dar şi prin posibilitatea reducerii dozajului
fiecărei substanţe în parte, cu scăderea implicită a riscului de reacţii adverse.
Efectul antipiretic este legat tot de inhibarea sintezei de PG, în special PGE2, la
nivelul hipotalamusului, sinteză care se află sub influenţa pirogenilor endogeni şi a
citokinelor (interleukine, interferoni, factor de necroză tumorală alfa - tumor necrosis factor
alfa – TNFα) eliberaţi de leucocitele activate de infecţii, inflamaţii, diverse procese
neoplazice sau reacţii alergice, de hipersensibilitate.
Efectul antiinflamator este consecinţa tot a inhibării sintezei de prostaglandine, fiind
dependent de capacitatea de inhibare a COX de către fiecare substanţă în parte, dar şi de
cantitatea de medicament care se acumulează în ţesutul inflamat. Antiinflamatoarele
nesteroidiene (AINS) tind să se acumuleze în ţesuturile inflamate, chiar sub formă legată de
proteinele plasmatice, datorită permeabilităţii mai mari a capilarelor la acest nivel, precum şi
a acidităţii de la nivelul zonei inflamate, care favorizează predominenţa formei neionizate,
liposolubile a moleculei de medicament. Efectul antiinflamator este cu atât mai intens cu cât
medicamentul respectiv se leagă mai mult de proteinele plasmatice precum şi de cele tisulare.
S-a demonstrat că substanţele care difuzeză în lichidul sinovial rămân la acest nivel o
perioadă de timp mai mare decât timpul lor de înjumătăţire plasmatic. Acţiunea
antiinflamatorie a acestei clase de medicamente este limitată la combaterea reacţiilor
inflamatorii mediate de prostaglandine, în speţă congestia şi exudaţia, care sunt manifestări de
fază acută. AINS nu induc remisia şi nici nu opresc progresia bolii reumatice.
În acelaşi timp, diferitele molecule din categoria AINS au probabil şi alte acţiuni care
le potenţează efectul antiinflamator, cum ar fi: inhibiţia chemotaxiei leucocitelor, scăderea
producţiei de IL-1, de radicali liberi şi superoxizi, sau chiar interferarea cu acţiunile mediate
de creşterea concentraţiei de calciu intracelular.
Aspirina şi alte substanţe „aspirin-like” inhibă ambele tipuri de ciclooxigenază. Prin
inhibarea COX-2 se explică efectul analgezic, antipiretic şi antiinflamator, iar prin inhibarea
COX-1 apar unele reacţii adverse comune acestei clasei de substanţe.
S-au sintetizat şi mulţi inhibitori selectivi ai COX-2 (celecoxib, etoricoxib) cu efecte
benefice similare cu preparatele clasice, dar fără reacţiile adverse legate de inhibarea COX-1.
În schimb, aceste ultime substanţe nu au efecte antiagregante plachetare.
Inhibiţia ciclooxigenazelor este un mecanism comun pentru întreaga clasă de AINS.
Totuşi, unele efecte ale unor substanţe din această clasă, cum ar fi cele ale paracetamolului
sau metamizolului, care sunt lipsite de astfel de acţiuni antiinflamatorii, nu sunt explicabile
doar prin blocarea sintezei de PG. Sunt cunoscute mai multe sisteme de neurotransmiţători
sau autacoizi a căror influenţare poate să conducă la analgezie sau la un efect antipiretic. În
cazul celor 2 medicamente menţionate ar putea fi implicate sistemul canabinoid endogen, cel
serotoninergic sau chiar cel opiod.
Aşa cum s-a menţionat anterior, inhibarea neselectivă a COX, cu reducerea sintezei de
prostaglandine, unele cu funcţii benefice organismului, poate cauza multiple reacţii adverse.
Pe primul loc se află fenomenele de iritaţie gastrică şi intestinală, care sunt mult mai puţin
frecvente şi mai puţin grave în cazul produşilor care inhibă selectiv doar COX-2. Mai ales
după un tratament prelungit poate apărea o gastrită difuză, uneori cu sângerări în suprafaţă, cu
eroziuni superficiale şi chiar cu ulcere gastrice. Cel mai pronunţat risc ulcerigen îl are
fenilbutazona, urmată de indometacină, naproxen, piroxicam. Efectul ulcerigen este crescut
dacă înghiţirea preparatelor se face pe stomacul gol, datorită acţiunii iritante locale, şi redus
de ingestia de preparate enterosolubile sau de administrarea injectabilă sau intrarectală. În
aceste cazuri, riscul nu este exclus total, deoarece efectul ulcerigen apare prin inhibarea
formării unor prostaglandine, în special de tip E, care au efect citoprotector, prin micşorarea
secreţiei clorhidropeptice şi creşterea secreţiei de mucus. Din aceste motive, preparatele ce
inhibă neselectiv COX sunt contraindicate la bolnavii cu ulcer activ şi se administrează sub
protecţie de antiacide, antihistaminice H2, inhibitori ai pompei protonice sau misoprostol
(analog de PGE1), la bolnavii cu antecedente ulceroase.
O altă categorie de reacţii adverse comune clasei o reprezintă efectele pe rinichi,
datorate în parte inhibării sintezei de prostaglandine, cu rol vasodilatator la nivel arterial
renal, precum şi cu rol de stimulare a secreţiei de renină şi aldosteron. Astfel, pot determina
fenomene de retenţie hidrosalină, prin scăderea clearance-ului ionilor de sodiu şi a creatininei.
Aceste fenomene sunt marcate pentru fenilbutazonă şi tind să se estompeze după 2-3
săptămâni de tratament prin intervenţia unor reacţii compensatorii. Retenţia hidrosalină poate
avea consecinţe nedorite la bolnavii cu insuficienţă cardiacă sau ascită. În plus, scăderea
fluxului sanguin renal şi a filtrării glomerulare poate fi cauză de insuficienţă renală la bolnavii
cu afecţiuni renale cronice. Uneori, fenomenele pot fi mai grave, prin apariţia chiar a unor
leziuni renale după tratament îndelungat cu unele produse din această clasă, în special derivaţi
de paraaminofenol (fenacetină). Poate apărea aşa-numita “nefropatie fenacetinică” cu
fenomene de nefrită interstiţială, sindrom nefrotic şi chiar necroză papilară. De asemenea, s-
au descris şi glomerulonefrite focale după utilizarea cronică a diverselor AINS.
AINS pot afecta negativ şi funcţia hepatică, putând da rareori insuficienţă hepatică.
Unele molecule produc cefalee, tinitus şi ameţeli, iat altele induc rash-uri şi prurit cutanat.
Datorită implicării în funcţionalitatea spermatozoizilor, produsele din această clasă pot
afecta fertilitatea masculină.
Un alt fenomen comun şi încrucişat pentru substanţele inhibitorii ale sintezei PG îl
reprezintă reacţiile de tip anafilactoid, cu spasm bronşic, edem laringian, ajungând până la
fenomene de şoc-colaps. Sindromul este mai frecvent la bolnavii astmatici şi la alergici, în
general, iar mecanismul său nu este de natură alergică. Se datorează faptului că inhibarea
ciclooxigenazei deviază metabolismul acidului arahidonic spre sinteza de leucotriene (LT),
ceea ce poate duce la apariţia astmului bronşic sau la agravarea acestuia. Antileucotriene de
tipul montelukast sau zafirlukast sodic inhibă specific receptorii pentru LTC4 şi LTD4, având
efect antiastmatic, cu eficacitate maximă pe astmul produs de antiinflamatoarele nesteroidiene
(în special astmul indus de aspirină).
Aşa cum s-a menţionat anterior, medicamentele inhibitoare neselective ale COX au şi
efect antiagregant plachetar, prin inhibarea sintezei de tromboxani, cunoscuţi ca proagreganţi.
Cresc astfel timpul de sângerare şi riscul de hemoragii, mai ales gastrointestinale. Produşii
care inhibă selectiv COX-2 nu ar trebui să aibă efect antiagregant plachetar, deoarece doar
COX-1 este implicată în funcţionalitatea trombocitelor. Deci, ele nu pot fi utilizate ca
antitrombotice şi nici nu cresc timpul de sângerare, aşa cum o fac inhibitoarele neselective de
COX. Totuşi, se pare că sinteza de prostaciclină este legată de activitatea COX-2, iar
prostaciclina este cunoscută a avea efect antiagregant plachetar. Deci, inhibitoarele specifice
ale COX-2 cresc agregabilitatea plachetară, cu favorizarea trombozelor arteriale.
Alte reacţii adverse, specifice unei anumite substanţe medicamentoase, vor fi analizate
detaliat în cele ce urmează.
În prezent, există o gamă foarte largă de substanţe active care asociază, cu intensităţi
diferite, efecte analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii. După structura lor chimică, acestea
se pot grupa în mai multe familii, dar, în afara acestora, există şi alte substanţe cu structuri
diferite, care se pot asocia în funcţie de caracteristicile lor farmacodinamice.
Astfel, principalele familii chimice sunt:
- salicilaţii, reprezentaţi în principal de acidul acetilsalicilic;
- derivaţii de paraaminofenol, cum sunt fenacetina şi paracetamolul;
- derivaţii de pirazolon şi pirazolidindionă, ca metamizolul şi respectiv
fenilbutazona;
- acizii indolacetici şi analogii, ca indometacina şi sulindacul;
- acizii arilalifatici, grupă din care fac parte mai mulţi acizi cu efect antiinflamator;
- fenamaţii (acizii antranilici), cum ar fi acidul flufenamic, acidul mefenamic sau
acidul niflumic;
- oxicamii, ca de exemplu piroxicamul şi tenoxicamul.
Dintre acestea, salicilaţii şi derivaţii de paraaminofenol (paracetamolul) şi de
pirazolon (metamizolul sodic) se folosesc în special pentru efectul lor analgezic şi antipiretic,
în mod ocazional şi pe perioade scurte de timp. Medicamentele din celelalte clase se folosesc
mai ales pentru acţiunea lor antiinflamatoare, în diferite afecţiuni reumatice.

69.1. Salicilaţii

Reprezentantul principal al clasei este acidul acetilsalicilic (aspirina), ester al acidului

acetic cu acidul salicilic. Este printre cele mai vechi (utilizat de peste 100 de ani) şi posibil
mai des utilizate substanţe cu efecte analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii de intensitate
moderată. În 1829 Leroux a descoperit salicina în scoarţa salciei, care a fost utilizată ca
antipiretic. Ulterior, în 1899, Dresser a introdus în terapie acidul acetilsalicilic sub denumirea
de aspirină. Folosirea sa largă se datorează atât multiplelor indicaţii, cât şi faptului că este în
grupa substanţelor ce se pot elibera fără prescripţie medicală (OTC - over the counter drugs)
şi, în plus, are un preţ foarte redus. Totuşi, în ultimul timp s-a restrâns utilizarea sa ca
antiinflamator, fiind înlocuit în special de ibuprofen sau naproxen, la fel de eficiente şi cu un
profil de siguranţă superior. În acelaşi timp, s-a extins utilizarea sa ca antiagregant plachetar,
în profilaxia de durată a afecţiunilor trombotice arteriale.
Administrat oral, acidul acetilsalicilic prezintă acţiuni diferite în funcţie de doză.
Astfel, la doze mici, de aproximativ 70-150 mg/zi, are efecte antiagregante plachetare de
lungă durată, aproximativ 8-10 zile, cât reprezintă viaţa unui trombocit. Aceasta se datorează
faptului că aspirina inhibă ciclooxigenaza plachetară prin acetilare ireversibilă, cu inhibarea
consecutivă a sintezei tromboxanilor, care au proprietăţi agregante plachetare.
În doze de 300-500 mg o dată, aproximativ 2 g/zi, aspirina are efecte analgezice şi
antipiretice, cu durată de 4-6 ore. Aspirina este eficientă în special în reducerea durerii de
intensitate mică sau moderată (cefalee, mialgii, nevralgii, dureri dentare, dismenoree, dureri
reumatice variate). Acţionează periferic, prin reducerea inflamaţiei generatoare de dureri, dar
este posibilă şi o intervenţie centrală, cu inhibarea la nivele subcorticale a stimulilor dureroşi.
În doze mai mari, ce depăşesc 3 g/zi la adult, are efect antiinflamator şi se foloseşte cu
efecte favorabile cu precădere în reumatismul poliarticular acut, dar şi în poliartrita
reumatoidă sau în alte afecţiuni reumatice acute sau cronice.
Acidul acetilsalicilic interferă şi cinetica acidului uric. În doze medii (analgezice)
scade eliminarea acidului uric prin inhibarea secreţiei sale urinare, deci nu este indicată
folosirea sa ca analgezic la pacienţii cu gută. În doze mari însă, de ordinul celor
antiinflamatorii, are efect uricozuric prin scăderea reabsorbţiei acidului uric în tubii contorţi
proximali.
Aspirina are şi efect tocolitic (relaxează uterul), fiind utilă în tratamentul dismenoreei.
Se administrează cu prudenţă la femeile gravide, dar se opreşte tratamentul înaintea naşterii,
datorită riscului de sângerare. Totuşi, unii autori recomandă aspirina în tratamentul
preeclampsiei şi eclampsiei.
În plus, aspirina are şi efecte asupra sistemului nervos central. Influenţează respiraţia –
la doze medii o creşte, iar la doze mai mari o deprimă. Determină excitaţie, convulsii,
confuzii, psihoză toxică, desigur la doze mari, precum şi greaţă şi vărsături de origine
centrală.
Are şi o serie de efecte metabolice şi endocrine, cum ar fi favorizarea eliberării de
ACTH şi inhibarea sintezei hepatice de protrombină.
Din punct de vedere farmacocinetic, acidul acetilsalicilic este un acid organic cu un
pKa de 3,5, care se absoarbe rapid în stomac şi intestinul proximal, iar creşterea pH-ului
gastric îi măreşte solubilitatea, cu favorizarea absorbţiei. Este avantajoasă administrarea sa
sub formă de preparate tamponate (asociere cu antiacide, alcalinizante) sau sub formă de
comprimate dizolvate în apă atât datorită faptului că aceste forme grăbesc şi cresc absorbţia,
cât şi faptului că reduc acţiunea iritantă gastrică a salicilatului.
Acidul acetilsalicilic este rapid hidrolizat, sub acţiunea esterazelor tisulare şi
plasmatice, în acid acetic şi salicilat, ultimul legându-se de albumină.
În plasmă, acesta circulă legat în proporţie medie (50%) de albumine, dar legarea este
saturabilă, fracţia nelegată crescând pe măsura creşterii concentraţiei plasmatice. Acidoza
favorizează difuziunea în creier şi în alte ţesuturi, respectiv riscul toxic, prin mărirea
proporţiei formei neionizate, liposolubile. Alcaloza, din contră, creşte proporţia formei
ionizate, hidrosolubile, deci favorizează eliminarea. Astfel, alcalinizarea urinii este utilizată în
caz de intoxicaţie acută cu acid acetilsalicilic.
Se metabolizează hepatic, în principal prin conjugare cu glicina, rezultând acid
saliciluric. Se epurează după o cinetică dependentă de doză, clearance-ul său diminuând odată
cu creşterea concentraţiei plasmatice. Astfel, la doze de 600 mg/zi timpul de înjumătăţire este
de aproximativ 3-5 ore şi poate ajunge la 12-16 ore la doze mai mari de 3,6 g/zi. Se elimină
pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară.
Se administrează oral, sub formă de comprimate obişnuite, care se desfac în apă şi se
iau pe stomacul gol dacă se doreşte un efect rapid, în aproximativ 30 de minute. Există şi
comprimate de aspirină tamponată (asociată cu baze cu rol de tamponare a acidităţii) care pot
reduce efectul iritant gastric direct. Preparatele enterosolubile pot fi superioare celor
tamponate prin faptul că previn dizolvarea substanţei active în stomac.
Din punct de vedere al interacţiunilor medicamentoase, este important de reţinut că,
datorită efectului antiagregant plachetar, aspirina se asociază cu grijă cu anticoagulante şi cu
alte antiagregante plachetare, sub controlul coagulabilităţii. De asemenea, în doze medii este
contraindicată asocierea sa cu medicamente uricozurice.
Reacţiile adverse ţin în principal de afectarea gastrică, efectele nedorite fiind de
intensităţi variabile, de la simple epigastralgii, cu greaţă şi vomă, până la sângerări digestive
uşoare sau uneori grave. Poate determina creşterea enzimelor hepatice şi foarte rar hepatită.
Poate afecta funcţia renală, provoacă sângerări diverse şi induce reacţii alergice sau
anafilactoide, care pot avea caracter încrucişat pentru toate antiinflamatoarele nesteroidiene.
Utilizarea sa la copiii cu diverse viroze a fost asociată cu o creştere a incidenţei
sindromului Reye, complicaţie gravă dar foarte rară, a cărei corelaţie cu administrarea
aspirinei nu este certă în prezent. Totuşi se recomandă înlocuirea acesteia cu paracetamolul în
scop analgezic şi antipiretic la copiii cu afecţiuni virale.
În doze mari, poate apărea “salicism” caracterizat prin greaţă, vomă, tinitus, ameţeli,
tulburări de vedere, hipertermie, fenomene reversibile la reducerea dozajului. Dozele toxice
provoacă o stare de acidoză prin acumularea metaboliţilor acidului salicilic şi deprimarea
centrului respirator, fapt ce favorizează reţinerea salicilatului în organism, cu creşterea
toxicităţii sale. Tratamentul intoxicaţiei acute se face prin combaterea hipertemiei,
rehidratare, corectarea acidozei şi alcalinizarea urinii, perfuzii cu bicarbonat de sodiu,
corectarea hipoglicemiei prin administrare de glucoză, combaterea hemoragiilor prin
transfuzii de sânge şi fitomenadionă etc.

69.2. Derivaţii de paraaminofenol

În această grupă sunt cuprinse fenacetina şi metabolitul său activ, paracetamolul

(acetaminofen). Ambele au efecte analgezice şi antipiretice moderate, comparative aspirinei,
dar nu au efect antiinflamator. Au o acţiune slabă de inhibare a ciclooxigenazei din ţesuturile
periferice, efectul fiind predominant la nivelul sistemului nervos central.
Fenacetina practic nu mai este utilizată ca atare datorită toxicităţii sale. În doze mari
are efect methemoglobinizant şi poate genera hemoliză prin oxidarea glutationului din
eritrocite iar în urma unui tratament îndelungat, de mai mulţi ani, poate determina apariţia
unei nefrite interstiţiale cu necroză papilară şi insuficienţă renală. Ea este de fapt un
promedicament, în prezent fiind în uz metabolitul său activ, paracetamolul.
Paracetamolul (acetaminofenul), principalul produs de metabolizare al fenacetinei,
este în prezent foarte utilizat ca analgezic în dureri uşoare sau moderate, precum şi ca
antipiretic. Deoarece are efecte analgezice şi antipiretice similare cu ale acidului
acetilsalicilic, se preferă la pacienţii cărora nu li se poate administra aspirină: alergie sau
intoleranţă la salicilaţi, hemofilie, antecedente de ulcer gastric, artrită gutoasă, copii cu
infecţii virale. Nu se utilizează în manifestări inflamatorii deoarece nu posedă efect
antiinflamator la concentraţiile realizate de dozele terapeutice. Acest fapt poate să aibă mai
multe explicaţii. Pe de o parte, paracetamolul se leagă într-o proporţie mică de proteinele
plasmatice şi tisulare, concentrându-se slab în lichidul sinovial, iar pe de altă parte are o
capacitate slabă de inbibare a COX în prezenţa unor concentraţii ridicate de peroxizi, care
sunt găsite la locul procesului inflamator. S-a sugerat că inhibarea COX ar putea fi mai
pronunţată în creier, ceea ce explică eficacitatea sa ca antipiretic. În plus, paracetamolul nu
inhibă agregarea plachetară.
Paracetamolul este mai bine tolerat decât fenacetina. Poate provoca reacţii alergice,
trombocitopenie, dar nu produce decât excepţional anemie hemolitică sau
methemoglobinemie. Poate afecta rinichiul, chiar la doze uzuale, şi ficatul (creşterea
transaminazelor). În intoxicaţia acută, pe lângă ameţeli, stare de excitaţie, dezorientare
temporo-spaţială, poate apărea o citoliză hepatică masivă, uneori fatală. Deoarece toxicitatea
hepatică este probabil datorată metabolitului său toxic, care este inactivat de către glutation,
se administrează doze mari de compuşi tiolici – de tip acetilcisteină – care sunt sursă de
glutation pentru ficat.
Paracetamolul se administrează oral, având o biodisponibilitate bună, atingerea
vârfurilor plasmatice (între 30 şi 60 minute) fiind dependentă de viteza de golire a
stomacului. Se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice şi se metabolizează de către
enzimele microzomiale hepatice. Are un metabolit toxic (acetil-benzochinona) responsabil de
afectarea renală şi hepatică. Dozajul variază între 325- 500 mg de 4 ori/ zi, maxim 2,5 g/ zi,
iar la copii dozele utile sunt de 125-250 mg o dată, în funcţie de vârstă.

69.3. Derivaţii de pirazolon

Derivaţii de pirazolon, capul de serie fiind aminofenazona, au proprietăţi analgezice

şi antipiretice moderate şi efecte antiinflamatorii mai reduse. Derivaţii de pirazolidindionă, cu
structură asemănătoare, reprezentaţi de fenilbutazonă, oxifenbutazonă şi altele, au acţiune
în principal antiinflamatorie, fiind utilizate ca antireumatice.
Fenazona (antipirină) intră în compoziţia unor asociaţii antinevralgice, fiind folosită
foarte rar în prezent ca analgezic şi antipiretic de intensitate medie. Se administrează oral,
300-500 mg o dată (maxim 4 g în 24 de ore). Sub formă de soluţie 25% se foloseşte în
aplicaţii nazale, pentru tratamentul epistaxisului, deoarece poate opri hemoragiile capilare.
Datorită faptului că produce hipoestezia mucoaselor poate fi aplicată local, în poţiuni
calmante gastrice sau picături otice. Ca şi alţi compuşi pirazolici, poate produce
agranulocitoză de natură alergică, cu risc mortal.
Aminofenazona nu mai este folosită în prezent datorită gravităţii reacţiilor adverse pe
care le poate produce, în special a agranulocitozei. În plus, are potenţial cancerigen, doarece
poate forma compuşi azotaţi (nitrozamine).
Metamizolul sodic (noraminofenazonă, algocalmin, dipironă) este un derivat de
aminofenazonă bine solubil în apă, ceea ce permite prepararea de soluţii injectabile. Are efect
analgezic intens şi se utilizează şi ca antipiretic, dar efectul său antiinflamator este slab. În
comparaţie cu aminofenazona, nu prezintă risc cancerigen dar poate declanşa agranulocitoză
la bolnavii cu alergie la derivaţi de pirazol sau cu antecedente de agranulocitoză, la care
administrarea sa este total contraindicată.
Fenilbutazona şi oxifenbutazona au în principal acţiune antiinflamatorie,
antireumatică, putând calma durerea şi scădea fenomenele inflamatorii în poliartrită
reumatoidă, spondilită anchilozantă, reumatism cronic, tromboflebită, criză gutoasă. În
această ultimă situaţie, au efect favorabil şi datorită acţiunii uricozurice slabe a dozelor
terapeutice.
Fenilbutazona se absoarbe foarte bine după administrarea orală şi se leagă în proporţie
mare (98%) de proteinele plasmatice. Pot apărea astfel interacţiuni prin deplasarea de pe
proteinele plasmatice a altor medicamente, cum ar fi anticoagulantele orale (risc de accidente
hemoragice), sulfamidele antidiabetice (reacţii hipoglicemice), sulfamidele antibacteriene,
cărora le creşte efectul. Metabolizarea hepatică generează doi metaboliţi activi:
oxifenbutazona, cu proprietăţi similare fenilbutazonei şi gama-hidroxifenilbutazona, cu
proprietăţi uricozurice.
 Fenilbutazona are un timp de înjumătăţire lung, de circa 56 de ore. Prezintă multiple
reacţii adverse, pe primul loc ca frecvenţă situându-se iritaţia gastrică, cu manifestări variate,
până la riscul activării bolii ulceroase latente, cu favorizarea complicaţiilor: melenă, perforaţii
gastrice. La începutul tratamentul poate provoca retenţie hidrosalină, cu creşterea volemiei şi
uneori cu edeme. Prezintă risc de leucopenie, anemie aplastică, chiar agranulocitoză şi aplazie
medulară. Datorită multiplelor sale reacţii adverse, fenilbutazona şi derivaţii sunt
contraindicaţi la vârstnici, ulceroşi, cardiaci, hipertensivi, bolnavi cu afecţiuni renale,
hepatice, hematologice sau cu alergie la pirazoli. În SUA si multe ţări europene utilizarea sa a
fost interzisă.
Se administrează oral, în doze de 600 mg/ zi, divizate în 3 prize, după mese, timp de
7-10 zile. În general, datorită riscului acumulării, nu se utilizează pe perioade lungi de timp.
Se poate administra intrarectal, intramuscular sau sub formă de unguente 4%.

69.4. Acizii indolacetici şi analogii

Indometacina este principalul derivat de acid indolacetic fiind utilizată în special ca

antiinflamator. Este cel mai puternic inhibitor al ciclooxigenazei, împiedicând formarea de
prostaglandine atât în ţesuturile periferice cât şi în creier. Inhibă fosfolipazele A şi C, scade
migrarea neutrofilelor, precum şi proliferarea limfocitelor B şi T. Efectul său antiinflamator
este mai puternic decât cel antipiretic şi analgezic.
Fiind un antiinflamator cu acţiune marcată este eficace în spondilită anchilozantă,
poliartrită reumatoidă, coxartroză, artrită acută gutoasă şi alte boli reumatice.
Pe lângă aceste indicaţii oarecum clasice, indometacina mai poate fi utilizată în
tratamentul sindromului nefrotic, al diabetului insipid, al urticariei vasculitice precum şi în
profilaxia osificării heterotopice în artroplastie. Există preparate oftalmice indicate pentru
tratamentul durerilor postintervenţii chirurgicale corneene sau al inflamaţiilor conjunctivale.
Sub formă de apă de gură, indometacina este indicată pentru reducerea inflamaţiilor
gingivale.
În doze terapeutice de 75 mg/zi este bine suportată, dar intensitatea şi frecvenţa
reacţiilor adverse creşte odată cu doza, aproximativ o treime din pacienţi necesitând
întreruperea tratamentului. Determină tulburările digestive specifice clasei. La 15-20% din
pacienţi poate apărea cefalee asociată sau nu cu ameţeli, stări confuzionale şi depresie. Foarte
rar au fost raportate psihoze cu halucinaţii, posibil datorită asemănării structurale dintre
indometacină şi serotonină. Poate da reacţii hematologice serioase, incluzând trombocitopenie
şi anemie aplastică. Tulburările de vedere se manifestă prin înceţoşarea vederii sau dureri
orbitare, iar după o terapie pe termen lung pot apărea opacităţi corneene. Au fost semnalate
cazuri izolate de hepatită cu icter şi necroză papilară renală.
Indometacina este contraindicată la ulceroşi, psihotici, epileptici (poate agrava
boala), bolnavi de maladia Parkinson, precum şi la copii şi în timpul sarcinii.
Se administrează oral, în doze de 25 mg de 3-4 ori/ zi, după mese.
Sulindacul este un promedicament sulfoxid care este activat la nivel intestinal şi
hepatic în metabolitul sulfidic activ. Suferă un circuit enterohepatic care îi prelungeşte durata
de acţiune la 12-16 ore. Pe lîngă efectul antiinflamator caracteristic clasei, sulindacul este
indicat în polipoza familială cronică, precum şi în terapia adjuvantă a cancerului de colon,
prostată sau sân.
 Ketorolacul este un derivat de acid pirolizincarboxilic înrudit cu indometacina. Este
utilizat sistemic, ca analgezic, fiind indicat şi în durerile postoperatorii moderate. În aceste
situaţii poate chiar să înlocuiască sau să scadă necesarul de opioizi. Se administrează
parenteral (im sau iv) dar şi pe cale orală. Totuşi, în utilizare pe o perioadă de peste 5 zile
determină o creştere semnificativă a incidenţei ulcerelor peptice şi afectării renale. Se
utilizează şi topic în soluţii oftalmice, ca antiinflamator activ la nivelul ochiului.

69.5. Acizii arilalifatici

În această grupă sunt cuprinşi mai mulţi acizi arilpropionici şi arilacetici, folosiţi mai
ales pentru acţiunea lor antiinflamatorie.
Ca reacţii adverse mai frecvente, compuşii din această clasă pot determina tulburări
digestive şi nervos centrale.
Între aceştia, menţionăm ibuprofen şi naproxen care sunt, ca şi aspirina,
medicamente din clasa OTC (se eliberează fără prescripţie medicală).
Ibuprofenul este un derivat de acid fenilpropionic, cu o potenţă de 2 ori mai mare
decât a aspirinei, dar cu efecte similare acesteia şi cu reacţii adverse inferioare. Are mai
puţine efecte iritante gastrice, fiind considerat un ”antireumatic de cursă lungă”. Pe lângă
indicaţiile comune clasei de AINS, este eficient pentru favorizarea închiderii ductului arterial
la nou-născuţii prematuri, pe cale intravenoasă sau orală. Se mai aplică topic, în terapia locală
antiinflamatorie, sub formă de creme sau geluri, precum şi la nivelul cavităţii bucale, sub
forma unui gel lichid, în durerile dentare postoperatorii. Este relativ contraindicat la pacienţii
cu polipi nazali, sau cu un istoric de angioedem sau de bronhospasm la aspirină.
Naproxenul este tot un derivat de acid propionic utilizat în special pentru efectele sale
antinflamatorii, sub forma unui preparat oral cu eliberare lentă. Se mai poate folosi şi ca un
produs topic sau ca o soluţie oftalmică. Are proprietăţi asemănătoare ibuprofenului, dar are o
durată mai lungă de acţiune datorită unui timp de înjumătăţire mai lung, de 15 ore, precum şi
un risc mai mare de reacţii adverse gastrointestinale precum şi potenţial alergizant.
Diclofenacul, un derivat arilacetic, este un antiinflamator activ, cu eficacitate
asemănătoare indometacinei, dar cu o toleranţă mai bună decât a acesteia. Datorită frecvenţei
de 20% a reacţiilor adverse gastrointestinale există în uz un preparat care asociază diclofenac
şi misoprostol (analog de PGE1) cu rol de reducere a incidenţei ulcerului gastric şi duodenal.
De asemenea, prezintă un risc mai mare decât alte antiinflamatoare nesteroidiene de creştere a
transaminazelor serice.
În plus faţă de condiţionarea sa sub formă de comprimate sau fiole, există şi soluţii
oftalmice care sunt indicate pentru prevenirea inflamaţiei oculare postoperatorii, creme sau
geluri pentru acţiune locală, antireumatică, sau apă de gură pentru utilizare post intervenţii
stomatologice, ca analgezic şi antiinflamator local.
Nabumetona este un antiinflamator nesteroidian non-acid fiind convertit la nivel
hepatic în derivatul acid, care este activ. Are un timp de înjumătăţire lung, de 24 de ore, ceea
ce permite administrarea unei singure doze zilnice. Concentraţia sa plasmatică creşte cu
aproximativ 30% şi timpul de înjumătăţire se dublează la pacienţii cu insuficienţă renală.
Eficacitatea antireumatică este similară altor antiinflamatoare nesteroidiene din aceeaşi clasă.
 69.6. Fenamaţii

În această grupă sunt cuprinşi acizii antranilici, utilizaţi tot ca antiinflamatoare în

diferite afecţiuni reumatice. Astfel, sunt de menţionat: acidul flufenamic, cu potenţă
antiinflamatorie mare, dar efect analgezic mai slab, acidul mefenamic şi acidul niflumic.

69.7. Oxicamii

Cel mai cunoscut şi utilizat dintre oxicami este piroxicamul, un inhibitor neselectiv
de COX, care la concentraţii mari inhibă migrarea leucocitelor, scade producţia de radicali
superoxizi şi diminuă funcţionalitatea limfocitelor. Are proprietăţi antiinflamatoare marcate,
similare indometacinei, şi este un analgezic şi un antipiretic activ.
Caracteristica sa farmacocinetică constă în timpul de înjumătăţire lung (50-60 de
ore), ceea ce permite administrarea sa într-o singură priză zilnică. Este metabolizat hepatic în
compuşi inactivi şi are o circulaţie enterohepatică, cu posibilitatea utilizării sale la bolnavi cu
insuficienţă renală.
Este relativ bine suportat, dar reacţiile adverse, în special cele gastrointestinale, cresc
mult în caz de utilizare în doze mai mari de 20 mg/zi şi pe perioade mai lungi de timp.
Tenoxicamul are proprietăţi similare piroxicamului, cu un timp de înjumătăţire de 72
de ore, fiind relativ bine suportat.
Meloxicamul este înrudit cu piroxicamul şi pare să fie mai selectiv pe COX-2 în
comparaţie cu acesta, în special la doza mai mică, de 7,5mg. Ca atare, riscul de afectare
digestivă este mult mai mic, la fel şi efectul antiagregant plachetar.

69.8. Antiinflamatorele inhibitoare selective ale COX-2

O altă grupă de AINS este cea a inhibitoarelor selective ale COX-2, denumite în mod
generic coxibi. Dintre aceştia, cei mai cunoscuţi sunt celecoxib, etoricoxib şi parecoxib
(produs administrat injectabil).
Aşa cum s-a menţionat şi în partea introductivă, avantajul major al inhibitoarelor
selective de COX-2 constă în reducerea incidenţei şi a gravităţii reacţiilor adverse
digestive, atât de frecvente în cazul antiinflamatoarelor clasice, neselective. Aceasta are
valoare cu atât mai mare, cu cât este demonstrat faptul că inhibarea selectivă a COX-2 se
asociază cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice comparabile cu ale celorlalte
antiinflamatoare nesteroidiene. La efectul antiinflamator contribuie şi legarea relativ mare de
proteinele plasmatice (peste 80%). Deoarece nu inhibă COX-1, această clasă de medicamente
nu are efect antiagregant plachetar şi nu prezintă risc de sângerări.
Din punct de vedere al reacţiilor adverse, prezintă un risc mult redus de ulcere
gastrice sau duodenale comparativ cu alte antiinflamatoare nesteroidiene. În rest, prin
inhibiţia COX-2, care pare să fie constitutiv activă în rinichi şi implicată în autoreglarea
fluxului sanguin renal, aceste substanţe pot prezenta reacţii adverse datorate retenţiei
hidrosaline (edeme sau HTA) precum şi nefrotoxicitate. În plus, pot prezenta şi
hepatotoxicitate sau alergii cutanate. De asemenea nu este de neglijat riscul cardiovascular
crescut al acestei clase, în speţă efectul protrombogen.
Medicamentele din această clasă au timpi de înjumătăţire lungi (celecoxibul – 11 ore,
etoricoxibul – 22 ore), ceea ce permite administrarea lor într-o singură priză zilnică. După
oprirea tratamentului, medicamentele persistă în organism o perioadă de timp aproximativ
egală cu de patru ori timpul lor de înjumătăţire, deci efectul lor se menţine şi după ce nu mai
sunt administrate.
 70. Medicamentele cu acţiune specifică în poliartrita
reumatoidă

Poliartrita reumatoidă (PR) este o afecţiune inflamatorie cronică, cu patogenie imună,

caracterizată clinic prin afectarea, de obicei simetrică, a articulaţiilor periferice, cu distrucţia
progresivă a structurilor articulare şi periarticulare. Apar astfel deformări ale articulaţiilor, în
special a celor de la mâini, fapt ce afectează profund calitatea vieţii. Se pot asocia şi
manifestări sistemice variate, care agravează tabloul general al bolii.
Complexitatea şi gravitatea simptomatologiei poliartritei reumatoide impune o terapie
complexă, uneori stadială, pe termen lung, şi care să prezinte un raport risc/ beneficiu
favorabil.
Antiinflamatoarele nesteroidiene oferă un beneficiu simptomatic important şi pot fi
indicate în terapia formelor uşoare de poliartrită reumatoidă, deoarece reduc inflamaţia şi
durerea articulară. Nu modifică însă progresia bolii, în speţă distrucţia osoasă şi cartilaginoasă
şi nici nu induc remisia afecţiunii.
Antiinflamatoarele steroidiene - cortizonii – sunt larg folosite în terapia poliartritei
reumatoide deoarece diminuă şi uneori suprimă manifestările clinice la mulţi bolnavi. Pot fi
indicate în pusee de acutizare ale bolii pentru menţinerea funcţionalităţii articulare, dar
dezavantajul lor major constă în complicaţiile după utilizarea pe termen lung:
corticodependenţă, ulcer gastric, hipertensiune, diabet zaharat şi nu în ultimul rând
osteoporoză, afecţiune frecvent întâlnită în asociere cu poliartrita reumatoidă. De asemenea,
se pot administra intraarticular, în cazul în care este afectat un număr mic de articulaţii.
O altă categorie importantă de medicamente utilizate în tratamentul poliartritei
reumatoide sunt medicamentele care opresc sau încetinesc progresia bolii, numite de aceea
uneori şi antireumatice modificatoare ale bolii. Efectul lor începe să devină vizibil după 6
săptămâni până la 6 luni şi se manifestă prin atenuarea fenomenelor inflamatorii şi dureroase
articulare, precum şi a celor extraarticulare (tip noduli reumatoizi), scăderea VSH-ului şi a
factorului reumatoid, un marker al intensităţii afecţiunii la mulţi bolnavi, încetinirea
progresiei radiologice a modificărilor osteoarticulare.
În concluzie, această clasă de medicamente îmbunătăţeşte prognosticul bolii prin
ameliorarea clinică şi paraclinică indusă.
Din categoria medicamentelor modificatoare ale bolii fac parte:
- compuşii de aur
- antimalaricele (clorochina, hidroxiclorochina)
- penicilamina
- sulfasalazina
- imunosupresoarele şi/sau citotoxicele (metotrexat, azatioprină, ciclosporină,
ciclofosfamidă, clorambucil, leflunomidă, micofenolat mofetil)
- medicamentele biologice.
 70.1. Compuşii de aur

Deşi au fost introduşi încă din 1920 în terapia PR, efectul lor benefic a fost dovedit
prin studii clinice abia în 1960. Astfel, s-a demonstrat că sărurile de aur reduc semnele şi
simptomele şi încetinesc progresia bolii, uneori chiar întârziind distrucţia osoasă şi articulară.
Dezavantajul lor major constă în faptul că tratamentul pe termen lung, deşi indicat şi benefic,
este grevat de multiple reacţii adverse toxice, astfel că după 7 ani doar 10% din bolnavi
continuă terapia iniţială.
Mecanismul de acţiune al compuşilor de aur este incomplet elucidat. Se bazează
probabil în principal pe alterarea funcţionalităţii macrofagelor. De asemenea, inhibă migrarea
leucocitelor şi sinoviocitelor în zonele inflamate, au efecte imunosupresoare prin mecanisme
diverse (inhibarea funcţiei limfocitare, împiedicarea activării complementului), inhibă
activitatea enzimelor lizozomale, modifică sinteza colagenului etc.
Indicaţia lor de elecţie este forma activă de poliartrită reumatoidă sau puseele de
activare ale bolii cronice. Rezultate optime se obţin la bărbaţi, cu o evoluţie de maxim 2 ani a
bolii şi cu probe biologice uşor sau deloc alterate.
Contraindicaţiile majore ţin de o toxicitate anterioară cunoscută a acestor substanţe,
de sarcină, insuficienţă renală sau hepatică severă sau discrazii sanguine.
Reacţiile adverse sunt frecvente (30%) şi uneori severe (10%), fiind de natură toxică
sau imună, care necesită de multe ori oprirea tratamentului. Cele mai frecvente sunt
manifestările cutanate, în special pruritul (la 15-20% din bolnavi), pigmentarea brun-cenuşie
a pielii şi mucoaselor (crisiază), fotosensibilizare, alopecie. Tulburările hematologice pot fi
uşoare – eozinofilie (semn al unor reacţii de tip alergic) sau mai grave, putând ajunge la
pancitopenie sau chiar aplazie medulară. Afectarea renală poate determina proteinurie, cu
posibila progresie spre sindrom nefrotic.
Alte reacţii adverse, mai puţin severe, constau în stomatită, gust metalic în gură,
enterocolită cu diaree, afectare oculară prin depunere locală de aur sau reacţii vasomotorii
(nitritoide).
Datorită posibilităţii apariţiei acestor reacţii este obligatoriu un examen clinic general
şi hematologic înaintea începerii tratamentului, precum şi periodic, pe parcursul acestuia, cu
întreruperea tratamentului în cazul declanşării manifestărilor nedorite serioase.
Preparatele folosite sunt fie injectabile intramuscular – aurotiomalatul de sodiu şi
aurotioglucoza (săruri de aur hidrosolubile, ce conţin 50% aur), fie orale – auranofinul
(derivat de tioglucoză, cu 29% aur).

70.2. Antimalaricele

Sunt derivaţi 4-aminochinolinici, cei mai folosiţi fiind clorochina şi

hidroxiclorochina. Sunt indicate în terapia bolilor reumatismale şi a malariei.
Mecanismul acţiunii lor antiinflamatorii nu este cert. Inhibă răspunsul limfocitelor T
la mitogeni, scad chemotactismul leucocitar, inhibă fagocitoza, sinteza condroitin-sulfatului şi
a hialuronidazei, stabilizează membrana lizozomală şi inhibă sinteza de acizi nucleici (ADN,
ARN).
În poliartrita reumatoidă sunt indicate fie singure, fie în asociere cu AINS, în caz de
răspuns incomplet la tratamentul cu acestea. Pot fi utile şi în unele forme de lupus eritematos
diseminat, în sindromul Sjögren şi în artrita cronică juvenilă. În plus, datorită proprietăţilor
sale antiagregante plachetare, hidroxiclorochina poate fi utilă în profilaxia trombozelor
arteriale. Au eficacitate şi în fotodermatoze, în porfirii, sclerodermii, lichen, acnee rozacee
etc.
Sunt contraindicate în sarcină, afecţiuni hepatice, oculare şi în psoriazis.
Reacţiile adverse cele mai importante, care apar după o utilizare prelungită, sunt cele
oculare. La început apar dificultăţi de acomodare reversibile. Depozitele corneene, reversibile
şi dependente de doză, nu contraindică continuarea tratamentului. Principala reacţie adversă
este retinopatia, care poate deveni ireversibilă. Retinopatia poate fi prevenită dacă nu se
depăşesc 250 mg/zi de clorochină sau 400 mg/zi de hidroxiclorochină, iar controalele
oftalmologice se efectuează la 4-6 luni.
Hematologic, pot induce hemoliză la indivizii cu deficit de glucozo-6-fosfat-
dehidrogenază şi agranulocitoză. Alte efecte secundare sunt la nivel cutanat, prin coloarea în
galben a tegumentelor şi mucoaselor, decolorarea părului şi genelor, toxidermii diverse.
Efectele neuropsihice se manifestă prin psihoze, insomnie (nu se administrează seara).
Farmacocinetica hidroxiclorochinei şi clorochinei este similară. După o rapidă şi
aproape completă absorbţie digestivă, ating o concentraţie plasmatică maximă în aproximativ
3-6 ore, cu distribuţie tisulară largă. Se depozitează în ficat, splină, plămâni, suprarenală,
precum şi în zonele ce conţin pigment melanic (coroida). Se elimină lent prin urină, în
majoritate sub formă nemodificată, cu un timp de înjumătăţire plasmatic de 41-48 de ore (dar
un timp de înjumătăţire din organism de 1-2 luni).
În terapia poliartritei reumatoide au o eficacitate comparabilă cu cea a compuşilor de
aur, care este evidentă după o perioadă de latenţă de 12-24 săptămâni. Pe lângă ameliorare
clinică, cu reducerea inflamaţiei şi durerii, scad VSH-ul şi titrul factorului reumatoid, care
este considerat un marker al intensităţii bolii. Totuşi, nu modifică manifestările radiologice şi
nu reduc progresia leziunilor osoase erozive.
Hidroxiclorochina sulfat este de preferat în tratamentul poliartritei reumatoide, fiind
mai eficace şi mai bine tolerată. Se începe cu o doză mai mare, de 6 mg/kg şi zi, dar nu mai
mult de 400 mg zilnic, cu scăderea la 200 mg/zi, ca doză de întreţinere, după ameliorarea
clinică.

70.3. Penicilamina

Penicilamina, un metabolit al penicilinei, este un analog al cisteinei. Ca şi pentru

compuşii de aur, efectul benefic în poliartrita reumatoidă este maxim după 3-6 luni de
tratament.
Mecanismul său de acţiune este incert. Se ştie că interferează sinteza de ADN,
colagen şi mucopolizaharide. Determină o reducere a titrului factorului reumatoid, probabil
prin desfacerea punţilor disulfidice ale macroglobulinelor sau printr-o intervenţie la nivelul
sistemului imun.
 În afară de efectele în poliartrita reumatoidă, penicilamina are proprietăţi chelatoare,
fiind utilă în intoxicaţia cu metale grele (mercur, plumb) sau în boala Wilson (degenerescenţa
hepatolenticulară).
Este indicată ca terapie de rezervă la bolnavii cu PR formă activă, progresivă,
erozivă, care nu au răspuns favorabil la compuşii de aur.
Este contraindicată administrarea concomitentă pe cale orală a altor medicamente
deoarece, prin chelare, penicilamina le poate reduce absorbţia digestivă.
Are multiple reacţii adverse, motiv pentru care este utilizată limitat. Acestea pot fi
reduse prin administrarea de doze mici şi prin trecerea progresivă la dozele de întreţinere.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt de natură imunologică. Pe primul loc se află afectarea
renală, cu proteinurie şi nefropatie prin complexe imune. Tulburările hematologice pot fi
reprezentate de agranulocitoză şi anemie aplastică. Pot apărea unele afecţiuni autoimune,
reacţii cutanate diverse, alterarea precepţiei gustative. Pentru evitarea reacţiilor adverse grave
este necesar un control periodic hematologic şi al urinii, cu oprirea tratamentului în situaţii
critice. Multitudinea reacţiilor adverse necesită la 40% din bolnavi oprirea administrării
penicilaminei.

70.4. Sulfasalazina

Este utilizată extensiv în terapia rectocolitei ulcerohemoragice (a se vedea 59.

Medicaţia bolii Crohn şi rectocolitei ulcerohemoragice).
Conţine în moleculă sulfapiridină şi acid 5-aminosalicilic, legate diazo. Bacteriile din
colon scindează legătura diazo, eliberând cei 2 constituenţi, care au acţiune antiinflamatoare
şi imunomodulatoare. Totuşi, se pare că sulfapiridina este mai activă în PR.
Mecanismul său de acţiune în PR este complex, acţionând prin inhibarea eliberării
de citokine proinflamatorii produse de monocite şi macrofage (IL-1, -6, -12 şi TNF-alfa), cu
scăderea producţiei de factor reumatoid tip IgA şi IgM.
Ameliorarea clinică în PR apare după 1-3 luni de tratament, fiind, probabil, superioară
hidroxiclorochinei în reducerea eroziunii osoase, cu încetinirea progresiei radiologice a bolii.
Reacţiile adverse sunt mai reduse decât ale celorlalte produse folosite în terapia PR şi
includ greaţă, vomă, ameţeli, cefalee şi ocazional leucopenie.
Tratamentul se începe cu 0,5 g/zi cu creştere săptămânală a dozajului.

70.5. Imunosupresivele

Această clasă are eficacitate similară cu a compuşilor de aur în tratamentul PR şi

acţionează prin interferarea capacităţii organismului de a răspunde la agresiunea imună
prezentă în această boală. Imunosupresivele afectează celulele imunocompetente şi pe cele
conjunctive. Eficacitatea lor se manifestă numai în utilizarea pe termen lung, care este grevată
de reacţiile adverse toxice specifice clasei. (a se vedea 40. Imunosupresivele).
Metotrexatul, un citotoxic şi imunosupresor potent, este utilizat în doze mici (15 mg)
orale, săptămânale. Acţionează benefic în PR prin inhibarea unor enzime implicate în sinteza
acizilor nucleici. Inhibă ireversibil dihidrofolat-reductaza, cu scăderea formării de cofactori
folaţi, urmată de scăderea sintezei de acizi nucleici. Toxicitatea sa poate fi redusă prin
administrarea de leucovorină (acid tetrahidrofolic).
Azatioprina este un citotoxic ce interferează metabolismul bazelor purinice (acidului
inozinic) şi inhibă funcţia limfocitelor B şi T, având efect imunosupresor.
Ciclofosfamida şi clorambucilul suprimă funcţia limfocitelor T şi B, prin legarea de
ADN-ul celular. (a se vedea 40. Imunosupresivele). Sunt active în tratamentul PR în
administrare orală. În plus, pot fi utilizate şi în terapia altor afecţiuni reumatice sau autoimune
severe (lupus eritematos sistemic, vasculite diverse).
Leflunomida este un agent imunosupresiv relativ recent introdus în terapia PR. Este
un promedicament care se converteşte în intestin şi în plasmă în metabolitul său activ.
Acţionează prin inhibarea sintezei bazelor pirimidinice cu scăderea sintezei de novo a ARN-
ului, cu translocarea genei p 53 în nucleu. Aceasta, odată activată, opreşte ciclul celular în
faza G1. Astfel este inhibată preferenţial proliferarea limfocitelor T autoimune şi producţia de
autoanticorpi de către limfocitele B.
Leflunomida este absorbită complet la nivel intestinal şi are un timp de înjumătăţire
plasmatică lung, de 19 zile, datorită unei legări foarte mari de proteinele plasmatice (99,5%).
Se administrează oral.
În PR are eficacitate similară metotrexatului, cu care se poate asocia în formele
incipiente de boală.
Poate produce diaree, creşterea enzimelor hepatice, afectare renală, sau leucopenie şi
trombocitopenie. Este contraindicată în sarcină deoarece este teratogenă.
Micofenolatul de mofetil este un derivat semisintetic izolat din Penicillium glaucus.
Este transformat în acid micofenolic, forma sa activă. Acesta suprimă selectiv proliferarea
limfocitelor T şi B prin inhibarea sintezei de novo a purinelor.
Se administrează pe cale orală sau intravenoasă şi este indicat pentru efectele sale
imunosupresoare în terapia post-transplant de organe solide sau medulare, în boli autoimune
de tip PR, lupus eritematos sistemic, vasculite, boli inflamatorii intestinale sau unele afecţiuni
dermatologice.
Reacţiile sale adverse constau în deprimarea măduvei hematoformatoare sau creşterea
incidenţei infecţiilor. Poate da afectare gastrointestinală sau hepatotoxicitate.
Ciclosporina este un antibiotic peptidic care inhibă producţia de IL-1 şi IL-2 şi
funcţia limfocitelor B şi T. Este inhibată sinteza de calcineurină cu scăderea producţiei de
interleukină 2 (a se vedea 40. Imunosupresivele).
Biodisponibilitatea ciclosporinei este incompletă şi inconstantă, fiind crescută de sucul
de grapefruit şi de formularea sub forma unei microemulsii. Este metabolizată hepatic sub
influenţa sistemului CYP3A, fiind supusă multor interacţiuni medicamentoase.
Este indicată în tratamentul PR în două prize orale zilnice şi poate întârzia progresia
eroziunilor osoase. Poate fi utilă şi în tratamentul altor afecţiuni autoimune.
Reacţiile adverse constau în nefrotoxicitate, deprimarea măduvei hematopoietice,
cardiotoxicitate, cancer al vezicii urinare, sterilitate, hirsutism.

70.6. Medicamentele anti-TNFα

 Medicamentele anti-TNF-α indicate în tratamentul poliartritei reumatoide au diferite
mecanisme de acţiune: inhibă activarea limfocitelor T (abatacept), citotoxicitatea asupra
limfocitelor B cu receptori tip CD20 (rituximab), antagonizarea receptorului pentru IL-6
(tocilizumab) şi activitate împotriva factorului de necroză tumorală alfa (tumor necrosis
factor- alfa TNFα).
Substanţele biologice sunt produse complexe atât ca structură, modalitate de fabricaţie
cât şi ca acţiune, motiv pentru care utilizarea lor este limitată pentru cazurile moderate şi
severe, care nu au răspuns la terapiile anterioare, clasice, sau la care acestea sunt
contraindicate. Ele au, în general, capacitatea de a reduce semnele şi simptomele clinice din
PR şi de a opri progresia bolii. Se pot administra singure sau în asociere cu metotrexatul.
Datorită preţului lor foarte mare şi a unor reacţii adverse potenţial severe, mai ales în utilizare
cronică, legate de efectul imunosupresor, această clasă de substanţe trebuie privită ca o
medicaţie de rezervă, de a doua linie.
TNFα este o citokină cu rol principal în procesele inflamatorii din PR. Este produs de
macrofagele şi limfocitele T activate şi stimulează eliberarea altor citokine inflamatorii, cum
ar fi unele interleukine (IL-1a, IL-6, IL-8) şi a unor proteaze. Acţionează prin stimularea unor
receptori membranari (TNFR1 şi 2) sau a porţiunii lor extracelulare solubile (soluble tumor
necrosis factor receptor - sTNFR).
Pe lângă indicaţia lor în afecţiunile reumatice autoimune (PR, spondilită anchilozantă,
artrită psoriazică), medicamentele anti-TNFα sunt autorizate şi în terapia altor afecţiuni cu
componentă imună (boala Crohn) etc. (a se vedea 59 Medicaţia bolii Crohn şi rectocolitei
ulcerohemoragice).
Reacţiile adverse ale acestei clase ţin de acţiunea lor imunosupresivă: creşterea
incidenţei infecţiilor bacteriene sau activarea unei tuberculoze latente. Nu sunt date certe
privind o creştere a incidenţei limfoamelor sau neoplaziilor de organ. Utilizarea lor pe
perioade mai lungi de timp poate predispune la astfel de patologii, dar studiile desfăşurate
până în prezent nu au observat diferenţe semnificative statistic, în acest sens, între loturile de
bolnavi martor şi cei trataţi cu biologice.
Infliximab este un anticorp monoclonal tip IgG1 himeric (murin şi uman), care se
leagă în mod specific de TNFα uman. Se perfuzeză pe cale intravenoasă în doze de atac
urmate de doze de întreţinere, la intervale de 8 săptămâni. Are dezavantajul că poate induce
producţia de anticorpi anti-infliximab, de aceea se recomandă asocierea sa, în aceste situaţii,
cu metotrexatul.
Adalimumab este un anticorp monoclonal uman tip IgG1, care se leagă de TNFα
solubil. Se administrează subcutanat, la interval de 2 săptămâni, datorită unui timp de
înjumătăţire de 10-20 zile.
Etanercept este o proteină de fuziune recombinantă formată din 2 jumătăţi de situs
receptor solubil TNFp75 legate de porţiunea Fc a IgG1 umane. Leagă 2 molecule ale TNFα
solubil. Se administrează subcutanat, la o săptămână interval, iar asocierea cu metotrexatul
este avantajoasă.
 71. Medicaţia antigutoasă

Guta este o afecţiune metabolică familială caracterizată prin episoade recurente de artrită
acută datorată depozitelor de uraţi în cartilaje şi articulaţii. Paraclinic, este crescut nivelul seric al
acidului uric şi se pot forma calculi renali de acid uric (uraţi).
Fiziopatologia declanşării unei crize de gută este iniţiată de fagocitarea cristalelor de
uraţi de către sinoviocite cu eliberare de prostaglandine, enzime lizozomale, interleukina 1 (IL-1)
şi leucotriene B4 (LTB4) şi atragerea polimorfonuclearelor şi macrofagelor care vor elibera în
continuare alţi mediatori proinflamatorii. Ca atare, medicamentele care suprimă diferitele faze
ale activării leucocitare sunt cele mai eficiente în tratarea inflamaţiei acute induse de cristalele de
uraţi, în speţă a crizei gutoase.
Terapia gutei presupune atenuarea crizei gutoase şi profilaxia atacurilor recurente şi a
litiazei urice.
Medicamentele antigutoase aparţin la 3 grupe:
- substanţe active în criza gutoasă;
- substanţe uricozurice, care favorizează excreţia uraţilor;
- substanţe uricoinhibitoare, care inhibă formarea acidului uric.

71.1.Medicamentele active în criza gutoasă

În criza gutoasă sunt folosite colchicina precum şi unele antiinflamatorii nesteroidiene

(AINS) şi steroidiene.
Colchicina este un alcaloid extras din Colchicum autumnale (brânduşa de toamnă). Este
folosită atât pentru atenuarea inflamaţiei din artrita gutoasă acută, cât şi în profilaxia episoadelor
recurente de artrită gutoasă sau în alte artrite.
Efectul său în criza gutoasă este spectaculos, prin reducerea durerii şi inflamaţiei în
primele 12-24 ore. Acţiunea sa este datorată legării de o proteină intracelulară – tubulina –
prevenind polimerizarea ei în microtubuli prin efect toxic mitotic, cu împiedicarea formării
fusului mitotic, în constituţia căruia intră această proteină. Este inhibată astfel migrarea
leucocitară şi fagocitoza, precum şi formarea de leucotriene B4, cu toate consecinţele
antiinflamatorii ce decurg de aici.
Unele reacţii adverse ale colchicinei decurg chiar din mecanismul său de acţiune. Ea
determină frecvent diaree supărătoare, greaţă, vomă şi dureri abdominale. În administrare
cronică poate induce alopecie, depresie medulară, nevrită periferică şi miopatie.
Se administrează pe cale orală, fiind rapid absorbită, cu atingerea concentraţiilor
plasmatice maxime în 2 ore. Dozele utilizate sunt de 0,5-1mg o dată, apoi de câte 0,5 mg la
fiecare 2 ore, până dispare durerea sau apar greaţă şi diaree. În profilaxia acceselor de gută se
administrează 0,5mg de 1-3 ori pe zi. Trebuie ştiut că are un indice terapeutic relativ mic, doze
de 8 mg pe 24 de ore putând fi fatale.
Antiinflamatoriile, atât nesteroidiene cât şi steroidiene, sunt eficace în criza gutoasă în
principal prin acţiunea lor antiinflamatoare (prin inhibarea sintezei de prostaglandine
proinflamatorii), precum şi prin reducerea fagocitozei cristalelor de uraţi de către macrofagele
activate. Această medicaţie este de multe ori preferată colchicinei pentru această indicaţie,
deoarece toxicitatea sa în condiţii acute este mult mai mică.
Dintre AINS, indometacina este cel mai frecvent folosită în prezent. Se administrează
oral în doze de atac (50mg la 6 ore), până la liniştirea crizei, apoi se dau doze de întreţinere
(25mg la 8 ore) timp de 5 zile.
Şi alte AINS cu efecte antiinflamatorii pot fi utile, cu excepţia salicilaţilor, care se ştie că
interferă cu excreţia uraţilor. Dintrea acestea, fenilbutazona este un antiinflamator potent, care
are în plus şi efect uricozuric la doze terapeutice. Se administrează într-o doză zilnică mare
(400mg iniţial urmate de 200mg la 6 ore), până la înlăturarea crizei, fără a depăşi 3 zile de
tratament, deoarece se ştie că are o persistenţă lungă în organism. Oxaprozinul, un derivat de
acid propionic, care are în plus şi efect uricozuric, pare a fi antiinflamatorul de ales în criza
gutoasă la pacienţii fără nefrolitiază urică.
Antiinflamatoriile steroidiene pot fi utile în anumite situaţii, singure sau în asociere cu
AINS, la pacienţii care au răspuns incomplet la acestea. Tratamentul asociat trebuie administrat
în perioada acută, cu reducerera dozajului sau chiar oprirea medicaţiei la încetarea crizei, pentru
a reduce la minim reacţiile adverse ale acestei asocieri.

71.2.Medicamentele uricozurice

Sunt medicamente care cresc eliminarea urinară de acid uric, reducând astfel rezervorul
de uraţi la pacienţii cu tofi gutoşi sau cu atacuri frecvente de artrită gutoasă. Sunt indicate la cei
la care excreţia de uraţi este mică şi aparatul renal este neafectat.
Sunt contraindicate la pacienţii ce excretă uraţi în cantităţi mari, existând riscul
precipitării acestora cu formarea de calculi de acid uric, precum şi la cei cu nefropatie gutoasă
sau calculoză uratică preexistentă.
Se folosesc în practică probenecidul şi sulfinpirazona. Ambele sunt acizi organici care
interferă mecanismul transportor ce asigură reabsorbţia acidului uric la nivelul tubului contort
proximal, crescându-i astfel eliminarea urinară.
 Probenecidul, după o absorbţie intestinală completă, se secretă tubular şi se reabsoarbe
practic în totalitate, epurându-se prin metabolizare hepatică. De aceea, are un timp de
înjumătăţire lung, de aproape 12 ore, şi o durată de acţiune prelungită.
Principala reacţie adversă este legată de riscul depunerii de cristale de acid uric la nivel
renal. Astfel, în timpul terapiei cu probenecid trebuie asigurată o diureză de 2-3 l/zi şi un pH
urinar peste 6, deoarece uraţii sunt mai solubili în urina alcalină. În primele luni de tratament
poate creşte frecvenţa crizelor de gută, de aceea trebuie asociate doze mici de colchicină.
Altă utilizare clinică a probenecidului este asocierea sa în terapia cu penicilină, deoarece,
prin inhibarea secreţiei tubulare a acesteia, îi creşte nivelul plasmatic. Asocierea ar putea fi utilă
îndeosebi în cazurile în care este necesară realizarea unei concentraţii serice mari de penicilină,
în endocardita bacteriană, tetanos, septicemii etc. Totuşi, s-a demonstrat că probenecidul
alterează distribuţia tisulară a penicilinei. Aceasta a făcut ca în ultima vreme să se renunţe la
asocierea probenecidului cu penicilinele, cu atât mai mult cu cât nu există practic motive care să
împiedice creşterea dozelor de penicilină până la nivelele terapeutice necesare, în funcţie de
gravitatea infecţiei.
Sulfinpirazona este un metabolit activ al fenilbutazonei, cu acţiune uricozurică similară
probenecidului. În plus, are proprietăţi antiinflamatorii şi analgezice, precum şi antiagregante
plachetare. Poate determina frecvent iritaţie gastrointestinală, chiar ulcer. Este contraindicată
asocierea sa cu salicilaţii, deoarece aceştia îi împiedică acţiunea uricozurică.

71.3. Medicamentele uricoinhibitoare

Aceste medicamente inhibă formarea acidului uric, cu scăderea uricemiei şi a eliminării

urinare de acid uric. Sunt de ales la bolnavii cu exces de sinteză a acidului uric, în cazurile cu
nefrolitiază uratică şi/sau insuficienţă renală. Sunt indicate în perioadele dintre accesele acute de
gută, deoarece scad nivelul plasmatic al uraţilor.
Alopurinolul este un analog sintetic de hipoxantină, precursor al acidului uric. Acesta
inhibă xantinoxidaza, împiedicând transformarea hipoxantinei în xantină şi a acesteia din urmă în
acid uric, reacţii catalizate de enzimă.
Este indicat în stările de hiperuricemie primitivă sau secundară (din hemopatii, după
tratamentul cu anticanceroase). Pe parcursul tratamentului este necesară menţinerea unei diureze
de 2-3 l/zi pentru a evita precipitarea xantinei. La începutul terapiei pot apărea, ca şi în cazul
uricozuricelor, crize gutoase. Tratamentul se continuă pe perioade lungi de timp. Reacţiile
adverse pot fi de natură alergică sau de iritaţie gastrointestinală. Dacă alopurinolul se asociază cu
analogi purinici (mercaptopurină sau azatioprină) trebuie redusă doza acestora din urmă cu 60-
75% deoarece alopurinolul inhibă xantinoxidaza, enzimă care catalizează reacţia de inactivare a
antimetaboliţilor.
Febuxostatul este un inhibitor selectiv la xantinoxidazei, ce determină scăderea formării
de xantină şi acid uric, fără a afecta alte enzime din metabolismul purinic. Este util în toate
formele de hiperuricemie – prin hiperproducţie sau prin reducere a excreţiei renale. Este indicat
în tratamentul cronic al hiperuricemiei la bolnavii cu gută, în asociere cu colchicină sau AINS la
începutul terapiei, pentru a preveni atacurile acute. Se inactivează la nivel hepatic, de aceea nu
este necesară reducerea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală.
Pegloticase (crystexxa) este cel mai recent agent introdus în terapia gutei cronice
refractare la tratamentele anterioare. Este o uricază (oxidază uratică) de origine animală
(mamifere) recombinantă, ataşată covalent de metoxi-polietilen glicol (mPEG), care are rolul de
a-i prelungi timpul de înjumătăţire plasmatic şi de a reduce reacţia imună a organismului.
Uricaza, enzimă absentă la om, transformă acidul uric în alantoină, care este solubilă şi
rapid excretată renal.
Pegloticase se administrează în perfuzii intravenoase la 2 săptămâni interval deoarece are
un T1/2 plasmatic de aprox. 11 zile. Reduce foarte rapid (24-72 ore) nivelurile serice de acid uric.
Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt reacţii post-perfuzionale, în special de natură
imuno-alergică. Poate dezvolta apariţia de anticorpi împotriva PEG-uricazei, ceea ce îi scade
timpul de înjumătăţire şi eficacitatea (efectul asupra uricemiei). În primele 3 luni de tratament
poate declanşa accese de gută, de aceea trebuie făcută profilaxia acestora cu colchicină sau
AINS.
Inhibitorii de Interleukină-1 (anakinra, canakinumab, rilonacept) se află în studiu
pentru utilizarea lor în criza acută de gută refractară la alte tratamente (colchicină, AINS).
 72. Chimioterapicele antibacteriene

Termenul de chimioterapic antimicrobian a fost introdus de Paul Erlich care prin 1903-
1904 era directorul Institului de Seroterapie din Frankfurt. El căuta un glonţ fermecat care să
treacă printre celulele macroorganismului fără să le afecteze, să gasească microbii şi să îi omoare
numai pe ei. Erlich, care era şi medic şi chimist, plecând de la constatarea că anumiţi coloranţi
colorează în mod specific anumite structuri celulare, a lansat ipoteza că ar putea exista coloranţi
care să coloreze în mod selectiv microbii, coloranţi care, datorită specificităţii lor, ar fi reale
gloanţe fermecate. A încercat, fără succes, să găsească un asemenea glonţ fermecat printre
coloranţii dublu azotaţi pe care îi cerceta pe culturi microbiene pe geloză. Ulterior, studiind
derivaţi de arsenic pe şoricei infectaţi cu microbi, a reuşit, la a 606-a încercare, să găsească o
substanţă activă în tratamentul sifilisului (salvarsan sau compusul 606). Mai rârziu, în 1935, un
alt chimist, pe nume Gerhard Domagk, făcând cercetări pe şoricei infectaţi, a găsit un altfel de
colorant (roşu) pe care l-a numit prontosil şi care, ulterior, s-a dovedit a fi un promedicament
care se transformă în organism într-o sulfamidă (prima sulfamidă antibacteriană). Între timp
Alexander Fleming, un bacteriolog scoţian, a descoperit în 1928 că un mucegai, Penicillium
notatum, produce o substanţă care omoară cu specificitate anumiţi microbi, substanţă care a fost
denumită de Fleming penicilină (de la numele mucegaiului care o produce). Selman Abraham
Waksman, un chimist în SUA, a speculat constatarea lui Fleming, aceea că anumiţi microbi pot
produce substanţe chimioterapice antibacteriene în sensul definiţiei date de Erlich, a descoperit
streptomicina şi a deschis calea descoperii, practic, a tuturor celorlate chimioterapice
antibacteriene numite antibiotice. Waksman era, probabil, foarte conştient de importanţa
valorificării descoperirii lui Fleming pentru că tot el a lansat şi conceptul de eră a antibioticelor.

72.1. Generalităţi

Chimioterapicele antibacteriene sunt substanţe care distrug cu selectivitate bacteriile care

infectează organismul uman (sau animal), în principiu fără să afecteze celulele
macroorganismului (glonţul fermecat al lui Erlich).
Unele din aceste medicamente sunt de origine naturală. Microorganismele, venind în
contact unele cu altele, au dezvoltat multe tipuri de relaţii între ele, printre care şi relaţia de
antagonism specific, numită şi relaţie de antibioză. În cadrul acestei relaţii, o specie microbiană
produce şi secretă în mediul înconjurător substanţe cu toxicitate specifică pentru speciile
concurente. Aceste substanţe cu toxicitate selectivă pentru speciile concurente, produse de
microorganisme în cadrul procesului de antibioză, poartă numele de antibiotice. Toxicitatea lor
fiind foarte selectivă, antibioticele pot fi folosite pentru tratamentul bolilor produse de microbi la
om (şi la animale), fiind veritabile gloanţe fermecate. În afara antibioticelor, există astăzi şi
multe medicamente care nu există ca atare în natură dar care, la fel ca antibioticele, prezintă
toxicitate selectivă faţă de anumite microorganisme. Acestea au fost numite iniţial
chimioterapice antibacteriene. Într-o vreme se făcea mare distincţie între antibiotice, de
origine naturală, şi chimioterapice antibacteriene, care nu există ca atare în natură. Astăzi există
o foarte clară tendinţă de a nu se mai face o asemenea distincţie. Unii autori le numesc pe toate
chimioterapice antibacteriene, cu menţiunea că unele sunt de origine naturală, numite antibiotice,
iar altele sunt obţinute prin sinteză, numite chimioterapice de sinteză. Alţii le numesc, pur şi
simplu, pe toate antibiotice deşi, în mod evident, chimioterapicele de sinteză nu sunt produse în
procesul de antibioză. Noi le vom numi chimioterapice antibacteriene.
În orice caz însă, chimioterapicele antibacteriene trebuie diferenţiate de o altă grupă de
substanţe chimice antibacteriene care poartă numele de antiseptice şi dezinfectante. Acestea
sunt substanţe care omoară neselectiv microbii (sunt gloanţe obişnuite, nu gloanţe fermecate).
Avânt toxicitate neselectivă, antisepticele şi dezinfectatele nu pot fi utilizate pentru tratamentul
bolilor infecţioase sistemice. Se numesc, în general, antiseptice dacă sunt utilizate pentru
distrugerea microbilor de pe suprafeţe vii (spre exemplu spălarea rănilor cu apă oxigenată) şi se
numesc dezinfectante dacă se utilizează pentru distrugerea microbilor de pe suprafeţe nevii
(instrumentar chirurgical, pereţii sălilor de operaţie, etc.).
Chimioterapicele antibacteriene au, în general, structuri chimice rar întâlnite în lumea
vie: aminoacizi condensaţi, sisteme inelare, zaharuri aminate, etc. Este greu de făcut o clasificare
a chimioterapicelor antibacteriene în funcţie de structura lor chimică. Există grupe chimice cu
mulţi reprezentanţi precum există grupe chimice cu câte un singur reprezentant. Unele grupe
chimice sunt foarte larg utilizate. Derivaţii acidului penicilanic poartă numele de peniciline pe
când derivaţii acidului cefalosporanic poartă numele de cefalosporine. Iar pentru că atât
penicilinele cât şi cefalosporinele au în structura lor chimică o legătură beta-lactamică, ambele
(împreună şi cu alte asemenea antibiotice) fac parte din grupa chimică a betalactaminelor.
Aminoglicozidele sunt antibiotice formate din mai multe zaharuri aminate. Tetraciclinele au în
structura de bază patru cicluri a câte şase atomi de carbon. Macrolidele au un nucleu foarte mare.
Sulfamidele sunt derivaţi sulfonamidici, etc.
Unele din chimioterapicele antibacteriene omoară microbii şi se numesc chimioterapice
bactericide. Astfel sunt medicamente precum penicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele,
etc. Altele nu îi omoară dar le împiedică multiplicarea lăsând, în acest fel, organismului
posibilitatea să îi distrugă prin mijloacele naturale de apărare. Astfel sunt medicamente precum
tetraciclinele, cloramfenicolul, macrolidele, sulfamidele, etc. Acestea se numesc chimioterapice
bacteriostatice. În principiu, în boli foarte severe sau la bolnavi imunodeprimaţi sunt de preferat
chimioterapicele bactericide. La rândul lor, chimioterapicele bactericide sunt de două tipuri.
Unele omoară microbii numai dacă aceştia sunt în faza de multiplicare. Astfel sunt medicamente
precum penicilinele şi cefalosporinele. Acestea se numesc bactericide de tip degenerativ.
Altele omoară microbii indiferent dacă aceştia sunt în fază de multiplicare sau nu, şi se numesc
bactericide de tip absolut, cum sunt, spre exemplu, aminoglicozidele. În practica medicală se
apreciază că nu este bine să se asocieze chimiotrerapice bactericide de tip degenerativ cu
chimioterapice bacteriostatice deoarece, chimioterapicele bacteriostatice, împiedicând
multiplicarea microbilor, nu mai permit chimioterapicelor bactericide de tip degenerativ să
acţioneze. Chimiterapicele bactericide de tip absolut se pot însă asocia cu chimioterapice
bscteriostatice.
În fapt, pe culturi microbiene, pentru orice chimioterapic antibacterian există o doză care
împiedică multiplicarea microbilor şi se poate determina o concentraţie minimă bacteriostatică
sau inhibitorie (CMI) şi există doze, mai mari, care omoară microbii, astfel încât se poate
determina o concentraţie minimă bactericidă (CMB). Raportul CMB/CMI este numit, uneori,
toleranţă microbiană. Toleranţa microbiană la chimioterapice antimicrobiene depinde de
chimioterapic. Faţă de chimiterapicele considerate bactericide, microbii au o toleranţă mică,
CMB fiind apropiat de CMI, astfel încât aceste chimioterapice se pot utiliza în terapia bolilor
infecţioase în doze bactericide. Faţă de chimiterapicele bacteriostatice, microbii au o toleranţă
mare, CMB fiind atât de mare faţă de CMI, încât aceste medicamente nu se pot utiliza în terapia
bolilor infecţioase decât în doze bacteriostatice. Există şi situaţii intermediare de chimioterapice
antibacteriene. Spre exemplu eritromicina se poate utiliza atât la doze bacteriostatice cât şi la
doze bactericide. Toleranţa microbiană depinde însă şi de microb. Spre exemplu, stafilococul
auriu are o toleranţă mare faţă de penicilina G care este considerată, în general, un antibiotic
bactericid.
Ca să poată să îşi exercite acţiunea lor selectivă asupra microbilor şi să îi omoare sau să
le împiedice multiplicarea, chimioterapicele antibacteriene se fixează de anumite structuri
particulare de la nivelul bacteriilor, structuri care îndeplinesc anumite condiţii. În primul rând,
aceste structuri au importanţă vitală pentru bacterie, astfel încât fixarea chimioterapicului să
omoare sau să împiedice multiplicarea bacteriei, iar în al doilea rând, aceste structuri există
numai la nivelul bacteriilor, nu şi în celulele macroorganismului, pentru a fi posibilă
selectivitatea de acţiune. Asemenea structuri există practic la toate nivelurile de organizare a
bacteriilor.
Unele chimioterapice antibacteriene acţionează asupra peretelui bacterian, o structură
de rezistenţă situată la exteriorul celulelor bacteriene. Există unele chimioterapice antibacteriene,
cum sunt penicilinele, care împiedică sinteza peretelui bacterian. Penicilinele se fixează de
anume proteine bacteriene cu rol în sinteza peretelui bacterian, numite proteine care leagă
penicilinele (protein binding penicillin, PBP) şi le împiedică activitatea inhibând, în acest fel,
sinteza peretelui bacterian. Bacteriile rămase fără perete, probabil sub acţiunea forţelor osmotice
(mediul intracelular al bacteriilor este hiperton şi atrage apa), sunt lizate, astfel încât aceste
antibiotice sunt bactericide. Penicilinele nu acţionează însă asupra peretelui preformat. Singura
perioadă de timp când pot să acţioneze este în timpul multiplicării bacteriilor când, după
diviziunea unei bacterii mame în două bacterii fiice, bacteriile fiice trebuie să îşi sintetizeze
perete bacterian. În acest fel penicilinele sunt antibiotice bactericide de tip degenerativ.
Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că celulele macroorganismului nu au perete
celular la exteriorul membranei plasmatice.
Sub peretele bacterian există membrana celulară (membrana plasmatică). Există
chimioterapice antibacteriene care acţionează la nivelul membranei plasmatice. Astfel sunt,
spre exemplu, polimixina B şi colistina care au structură de detergenţi. Ele se inseră în
membrana celulară şi modifică permeabilitatea acesteia ceea ce are drept consecinţă liza celulară.
Medicamentele sunt astfel bactericide şi, pentru că acţionează asupra membranei celulare
preformate, sunt bactericide de tip absolut. Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că
aceste medicamente acţionează numai asupra anumitor membrane celulare care au o anume
compoziţie fosfolipidică astfel încât, pe de o parte permit acţiunea acestor antibiotice, pe de altă
parte este diferită de compoziţia fosfolipidică a membranelor celulelor macroorganismului.
Alte chimioterapice acţionează la nivelul ribozomilor bacterieni. Ribozomii bacterieni
sunt structuri cu o constantă de sedimentare de 80 S formate din două subunităţi inegale, una cu
o constantă de sedimentare de 30 S şi alta cu o constantă de sedimentare de 50 S. Există unele
antibiotice care se fixează fie de subunitatea de 30 S, fie de subunitatea de 50 S şi împiedică
sinteza proteinelor bacteriene. Astfel sunt medicamente precum tetraciclinele, cloramfenicolul,
macrolidele, lincomicina, clindamicina, etc. Împiedicând sinteza proteinelor bacteriene, aceste
antibiotice au efect bacteriostatic. Alte antibiotice, cum sunt însă aminoglicozidele, se fixează de
subunitatea de 30 S a ribozomilor bacterieni şi, probabiul că inhibă şi sinteza proteinelor
bacteriene dar, mai ales, modifică transcripţia ARN, ceea ce are drept consecinţă sinteza unor
proteine toxice care omoară bacteriile, în acest fel aceste antibiotice fiind bactericide. Este
posibil ca aceste proteine toxice să fie explicaţia fenomenului cunoscut sub numele de postefect
terapeutic care constă în menţinerea efectului antibioticului multă vreme după dispariţia
antibioticului, probabil până la dispariţia proteinelor toxice sintetizate de bacterie sub influenţa
antibioticului. Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că aceste antibiotice se fixează
stereospecific de o anume zonă de la nivelul ribozomilor bacterieni, a cărei conformaţie sterică
este în oglindă faţă de conformaţia sterică a medicamentului, o astfel de zonă neexistând la
nivelul ribozomilor umani.
Exisţă şi antibiotice care acţionează asupra funcţiilor ADN-ului celular. Spre exemplu,
rifampicina inhibă ARN-polimeraza ADN-dependentă şi, prin aceasta, împiedică sinteza
proteinelor bacteriene. Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că ARN-polimeraza
ADN-dependentă a celulelor microbiene pe care acţionează medicamentul este diferită de ARN-
polimeraza ADN-dependentă a celulelor macroorganismului. Chinolonele halogenate,
chimioterapice se sinteză, inhibă giraza, o enzimă care asigură structura sterică a ADN-ului
bacterian. Aceste medicamente, perturbând structura sterică a ADN-ului bacterian, perturbă
sinteza proteinelor bacteriene. Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că giraza este o
enzimă care există numai în celulele procariote nu şi în celulele eucariote.
Este interesant şi mecanismul de acţiune al sulfamidelor, chimioterapice de sinteză care
perturbă metabolismul acidului folic. Sulfamidele au o structură chimică foarte asemănătoare
cu structura chimică a acidului p-aminobenzoic, care este utilizat de unele bacterii ca precursor
de acid folic. La nivelul acestor bacterii, acidul p-aminobenzoic se cuplează cu pteridina şi
formează acidul pteroic care, cu un rest de acid glutamic, formează acidul pteroilmonoglutamic
numit şi acid folic. Ulterior, sub efectul folatreductazelor, acesta se transformă în acid
dihidrofolic şi, apoi, în acid tetrahidrofolic, forma activă a acidului folic. Sub influenţa acidului
tetrahidrofolic, uridilatul se transformă în timidilat, astfel încât acidul folic are rol important în
sinteza bazelor azotate şi în multiplicarea celulară. Datorită asemănării dintre acidul p-
aminobenzoic şi sulfamide, bacteriile, în loc să îşi sintetizeze acid folic plecând de la acid p-
aminobenzoic, îşi sintetizează un analog de acid folic plecând de la sulfamidă, analog care este
inactiv din punct de vedere metabolic. Nu se mai sintetizează baze azotate şi este inhibată
multiplicarea celulară. Sulfamidele au efect bacteriostatic. Selectivitatea de acţiune este asigurată
de faptul că celulele macroorganismului nu îşi sintetizează acidul folic ci îl preiau ca atare din
alimentaţie (acidul folic este o vitamină din grupul B). Tot la nivelul metabolismului acidului
folic acţionează şi trimetoprimul, un chimioterapic de sinteză care inhibă folatreductaza.
Consecinţele sunt, practic, aceleaşi ca în cazul sulfamidelor. Nu se mai formează acid
tetrahidrofolic, nu se mai sintetizează baze azotate, nu se mai multiplică bacteriile. Selectivitatea
de acţiune este asigurată de faptul că folatreductaza bacteriană este de 100 000 de ori mai
sensibilă la trimetoprim decât folatreductaza umană. Interesantă este asocierea dintre sulfamide
şi trimetoprim. Dacă cele două chimioterapice bacteriostatice se asociază, perturbarea
metabolismului acidului folic este atât de profundă încât asocierea devine bactericidă. Din
considerente de ordin farmacocinetic, trimetoprimul se asociază, de obicei, cu sulfamida numită
sulfametoxazol, iar acestă asociere este larg utilizată sub diverse denumiri comerciale cum ar fi
cotrimoxazol, biseptol, sumetrolim, septrin, etc.
Toxicitatea selectivă a chimioterapicelor antimicrobiene face ca întotdeauna, indiferent
de chimioterapicul antibacterian luat în discuţie, să existe microbi rezistenţi la acel chimioterapic
antibacterian. Spre exemplu, este evident că o specie microbiană care produce un anume
antibiotic în cadrul procesului de antibioză este rezistentă la acel antibiotic. Acest gen de
rezistenţă a microbilor la chimioterapicele antimicrobiene poatrtă numele de rezistenţă naturală
a microbilor la chioterapicele antimicrobiene. Rezistenţa naturală a microbilor la
chimioterapicele antimicrobiene rezultă din însuşi mecanismul de acţiune al chimioterapicelor
antimicrobiene. Spre exemplu, este foarte uşor de înţeles că penicilinele, care inhibă formarea
peretelui bacterian, nu sunt active faţă de chlamidii, rickettsii sau mycoplasme, bacterii care nu
au perete bacterian, sau că sulfamidele, care împiedică formarea de acid folic prin competiţie cu
acidul p-aminobenzoic, nu sunt active faţă de microbii care nu îşi sintetizează acid folic plecând
de la acidul p-aminobenzoic, etc.
Există însă şi situaţii în care anume specii microbiene au fost iniţial sensibile sau foarte
sensibile la un anume chimioterapic antimicrobian iar ulterior au dezvoltat tulpini rezistente.
Acest gen de rezistenţă a microbilor la chimioterapicele antimicrobiene poartă numele de
rezistenţă dobândită. Această rezistenţă dobândită poate fi uneori de o extraordinară
importanţă. Spre exemplu, Fleming a descoperit penicilina pe o cultură de stafilococ auriu, deci
acest microb era la vremea respectivă foarte sensibil la penicilină, iar astăzi peste 90% din
tulpinile de stafilococ auriu sunt rezistente la penicilina G.
Această rezistenţă dobândită este obţinută de microbi prin mutaţii genetice.
Uneori, în cursul unui tratament cu chimioterapice antimicrobiene, prin mutaţii genetice,
apar microbi rezistenţi la chimioterapicul cu care se tratează infecţia. În continuare
chimioterapicul antimicrobian realizează o presiune de selecţie a microbilor rezistenţi cărora le
favorizează dezvoltarea prin înlăturarea concurenţei realizată de germenii sensibili. Bolnavul se
poate vindeca dar, dacă va transmite boala unei alte persoane, noul bolnav nu va mai răspunde la
tratamentul chimioterapic cu care s-a vindecat bolnavul sursă a infecţiei. Acest gen de instalare a
rezistenţei se numeşte într-un singur pas (single step) şi este caracteristică, spre exemplu,
pentru aminoglicozide.
Alteori, prin mutaţii genetice, apar microbi toleranţi la chimioterapicul antibacterian cu
care se face tratamentul. Dacă tratamentul este însă incorect condus (fie dozele sunt prea mici,
fie intervalul între administrări este prea lung, fie durata tratamentului este prea scurtă),
dezvoltarea germenilor toleranţi este favorizată. Bolnavul se poate vindeca, dar dacă transmite
boala unei alte persoane, noul bolnav va fi infectat cu germeni toleranţi. Dacă şi noul bolnav este
tratat incorect, toleranţa microbilor creşte şi, în acest fel, de la un bolnav la altul se poate ajunge
la microbi rezistenţi la acel chimioterapic. Acest gen de instalare a rezistenţei se numeşte în mai
mulţi paşi (multi step) şi este caracteristică, spre exemplu, pentru peniciline.
În funcţie de locul unde este situată gena care codifică rezistenţa, aceasta poate fi
rezistenţă cromozomială, când gena care codifică rezistenţa este situată la nivelul cromozomilor
bacterieni, sau rezistenţă extracromozomială, când gena care codifică rezistenţa este situată la
nivelul plasmidelor.
 Rezistenţa cromozomială se transmite vertical de la o generaţie la alta, o bacterie mamă
rezistentă la un anume chimioterapic antibacterian generând prin diviziune două bacterii fiice
rezistente şi ele la acel chimioterapic antibacterian şi luând naştere, astfel, o tulpină de bacterii
rezistente. Această rezistenţă nu se transmite însă între bacterii aparţinând la tulpini diferite şi
dispare odată cu dispariţia acelei tulpini. Aceasta face ca acest tip de rezistenţă să se dezvolte
uneori foarte frecvent dar să nu fie foarte răspândită în natură, cum se întâmplă, spre exemplu, în
cazul chinolonelor.
Spre deosebire de rezistenţa cromozomială, rezistenţa extracromozomială se poate
transmite de la o bacterie la alta şi în cadrul bacteriilor aparţinând la tulpini diferite şi chiar în
cadrul bacteriilor aparţinând la specii diferite.
O modalitate prin care se poate transmite rezistenţa extracromozomială este conjugarea.
În cadrul acestui proces, o bacterie trimite către o altă bacterie o prelungire, numită pil sexual,
prin intermediul căruia prima bacterie îi transmite celei de-a doua bacterii o plasmidă. Dacă
plasmida conţine o genă care codifică rezistenţa la un anume chimioterapic antibacterian, numită
în general factor R, noua bacterie devine şi ea rezistentă la acel chimioterapic antibacterian.
Dacă noua bacterie a primit, nu numai un factor R, dar şi o genă care codifică procesul de
conjugare, numită factorul de transfer al rezistenţei, aceasta, nu numai că devine rezistentă la
chimioterapicul în cauză, dar, la rândul său, poate transmite factorul R altor bacterii. Uneori
situaţia se complică şi mai mult prin faptul că există plasmide care conţin un factor de transfer al
rezistenţei împreună cu mai mulţi factori R, un factor R1 care codifică rezistenţa la un anume
chimioterapic, un factor R2 care codifică rezistenţa la un alt chimioterapic, ş.a.m.d. Apare în
acest fel fenomenul cunoscut sub numele de multirezistenţă sau polirezistenţă în cadrul căruia
apar microbi rezistenţi la mai multe chimioterapice antimicrobiene neînrudite între ele.
O altă modalitate de transmitere a rezistenţei este transducţia sau traducerea. Aceasta
este o modalitate de transmitere a rezistenţei prin intermediul bacteriofagilor. Bacteriofagii sunt
virusuri care îmbolnăvesc bacteriile şi se multiplică în interiorul bacteriilor utilizând pentru
aceasta bagajul enzimatic al bacteriei. Atunci când, în citoplasma bacteriei, se constituie capsida
virionului, aceasta poate îngloba nu numai genomul bacterian ci şi ADN-ul care codifică
rezistenţa la un anume chimioterapic antibacterian. Când un astfel de virus infectează o nouă
bacterie, bacteria astfel infectată devine rezistentă la chimioterapicul respectiv. Prin acest
mecanism se transmit, în general, rezistenţe codificate de gene de dimensiuni mici, cum sunt,
spre exemplu, unele forme de rezistenţă la penicilină.
În fine, o a treia modalitate de transmitere a rezistenţei este transformarea. În cadrul
acestui proces, bacteriile înglobează material genetic liber în mediul înconjurător provenit, în
general, de la bacterii moarte. Dacă materialul înglobat codifică rezistenţa la un anume
chimioterapic antibacterian, bacteria care l-a înglobat devine rezistentă la acel chimioterapic
antibacterian. Acest gen de transmitere a rezistenţei funcţionează în cadrul infecţiilor masive,
eventual pluribacteriene, când există multe bacterii moarte şi mult material genetic liber în
mediul înconjurător.
Genele care codifică rezistenţa bacteriilor la chimioterapicele antimicrobiene se exprimă
fenotipic destul de variat.
Uneori este împiedicată pătrunderea chimioterapicelor antimicrobiene în interiorul
celulei microbiene. Astfel spre exemplu, aminoglicozidele sunt antibiotice cu structură polară
care nu străbat membrana plasmatică bimolecular lipidică. Bacteriile sensibile la aminoglicozide
prezintă o serie de pori apoşi constituiţi de unele proteine speciale numite porine şi prin
intermediul acestor pori apoşi aminoglicozidele străbat membranele celulare. Prin mutaţii
genetice au apărut microbi la care densitatea acestor pori apoşi a scăzut foarte mult astfel încât
aceste bacterii au devenit rezistente la aminoglicozide.
Alteori, prin transport activ, este expulzat chimioterapicul din interiorul celulei
microbiene. Au asemenea sisteme transportoare transmembranare microbi precum pneumococul
sau bacilul tuberculos.
Există situaţii în care microbul produce enzime care inactivează chimioterapicul
antimicrobian. Este de foarte mare notorietate faptul că stafilococul auriu produce penicilinază,
o enzimă care degradează penicilina, şi astfel a devenit rezistent la acest antibiotic. Alţi microbi
produc alte enzime care degradează alte antibiotice precum cefalosporinele, aminoglicozidele,
etc.
Se poate modifica molecula ţintă a chimioterapicului astfel încât chimioterapicul să
nu se mai poată fixa de aceasta. Spre exemplu, stafilococul auriu rezistent la meticilină (o
penicilină) şi-a modificat structura PBP-ului de care se fixa meticilina devenind cu o masă
moleculară mai mare şi cu afinitate foarte mică pentru peniciline.
În fine, se poate modifica procesul metabolic interferat de chimioterapicul
antibacterian. Spre exemplu, tulpini de microbi care erau altădată sensibile la sulfamide au
dezvoltat procese prin care îşi sintetizează acidul p-aminobenzoic, nemaifiind dependente de
acidul p-aminobenzoic exogen şi devenind astfel rezistente la sulfamide.
Datorită tuturor acestor aspecte, indiferent de chimioterapicul antibacterian luat în
discuţie, există microbi sensibili şi microbi rezistenţi. Totalitatea microbilor sensibili la un
anume chimioterapic antibacterian constituie spectrul de activitate antibicrobiană al
chimioterapicului respectiv. În funcţie de numărul de specii microbiene sensibile la un anume
chimioterapic antibacterian, se vorbeşte de chimioterapice cu spectru îngust, care sunt active pe
un număr mic de specii microbiene, cum sunt penicilina G sau aminoglicozidele, şi
chimioterapice cu spectru larg, care sunt active pe un număr mare de specii microbiene, cum
sunt tetraciclinele şi cloramfenicolul. Termenul de spectru îngust se referă numai la numărul de
specii microbiene sensibile nu şi la tipul de microbi sensibili. Astfel, penicilina şi
aminoglicozidele sunt antibiotice cu spectru îngust dar nu au acelaşi spectru antimicrobian (tabel
nr. 74 .1.).

Tabel nr. 72. 1. Spectre de activitate antibacteriană. Tabelul nu ia în discuţie unii microbi importanţi
precum bacilul Koch, care produce tuberculoza, şi bacilul Hansen, care produce lepra şi nu ţine seama de
rezistenţa dobândită. (după I. G. Fulga, Antibioză, antibiotice, antibioterapie, Ed. Med. Buc. 1989, p. 65)

Microbi Bacili gram (+) Coci gram (+) Coci gram (-) Bacili gram (-) Chlamidii
Rickettsii
Mycoplasme

Spectru
Penicilina G /////////////////////////////////////////////////////////////////////
Aminoglicozi ///////////////////////////////////////////////////////////////////////
de
Spectru larg /////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////
/
 Pe parcursul timpului, prin utilizarea largă a unor chimioterapice antimicrobiene şi
apariţia rezistenţei dobândite, spectrul de activitate antimicrobiană se îngustează progresiv.
Faptul că rezistenţa dobândită depinde de modul în care sunt utilizate chimioterapicele
antimicrobiene face ca rezistenţa microbilor la chimioterapicele antibacteriene să poată să fie
diferită de la o zonă geografică la alta. Apariţia fenomenelor de polirezistenţă face uneori foarte
dificilă alegerea unui anume chimioterapic antibacterian la un anume bolnav dat. În general, în
cazuri de polirezistenţă fie se apelează un un chimioterapic antibacterian foarte nou pentru zona
geografică respectivă şi care nu a apucat să dezvolte rezistenţă dobândită la microbii din acea
zonă geografică, fie se apelează la un chimioterapic antibacterian foarte vechi dar care nu a mai
fost utilizat de multă vreme în acea zonă geografică astfel încât rezistenţa dobândită a dispărut.
Toate aceste aspecte impun cu necesitate existenţa unor politici naţionate de utilizare raţională a
chimioterapicelor antibacteriene astfel încât să existe chimioterapice de primă utilizare,
chimioterapice de a doua alegere, chimioterapice de rezervă, etc, în funcţie de sensibilitatea
microbilor din ţara respectivă.
Desigur există şi posibilitatea izolării microbului cauzator al bolii şi determinarea
sensibilităţii acestuia la diverse chimioterapice antimicrobiene, spre exemplu prin antibiogramă,
şi alegerea chimioterapicului cel mai activ asupra microbului cauzator al bolii la fiecare bolnav
în parte. Totuşi, numai informaţia privind activitatea chimioterapicului asupra microbului
cauzator al bolii nu este suficientă pentru a asigura succesul terapeutic. Este necesar să se
cunoască şi elemente de farmacocinetică a chimioterapicului antibacterian pentru a se asigura că
acel chimioterapic antimicrobian realizează concentraţii active la locul infecţiei.
Farmacocinetica chimioterapicelor antibacteriene este foarte diferită de la un
medicament la altul, practic sub toate aspectele.
Absorbţia chimioterapicelor antibacteriene este foarte diferită de la un medicament la
altul iar consecinţele sunt variabile. Unele chimioterapice antibacteriane, cum sunt multe
peniciline, sunt distruse de aciditatea clorhidropeptică. Aceasta face ca aceste peniciline să fie
active numai dacă se administrează parenteral. Alte chimioterapice, cum sunt aminoglicozidele,
sunt polare şi nu se absorb din tubul digestiv. Nici aminoglicozidele nu sunt active sistemic dacă
se administrează pe cale orală (sunt active sistemic numai în administrare injectabilă). Spre
deosebire de peniciline însă, aminoglicozidele sunt eficace faţă de infecţiile digestive dacă se
administrează pe cale orală şi chiar au două avantaje importante în aces caz; pe de o parte
realizează concentraţii mari la locul de acţiune (în tubul digestiv), pe de altă parte sunt lipsite de
reacţii adverse sistemice (deoarece nu se absorb). O absorbţie foarte bună din tubul digestiv
creşte eficacitatea sistemică a medicamentelor administrate pe cale orală dar scade eficacitatea
lor în tratamentul infecţiilor digestive. Spre exemplu doxiciclina (o tetraciclică care se absoarbe
din tubul digestiv în proporţie de peste 90%), în comparaţie cu tetracicilina care se absoarbe mai
puţin, este mai eficace sistemic, dar este mai puţin eficace în tratamentul diareilor infecţioase.
Uneori absorbţia digestivă a chimioterapicelor antimicrobiene este influenţată de diverşi factori
alimentari sau de altă natură ingeraţi concomitent cu chimioterapicul antibacterian. Astfel, spre
exemplu, tetraciclinele formează cu ionii unor metale cum ar fi calciul, magneziul, aluminul sau
fierul, chelaţi neabsorbabili. Administrarea concomitentă a tetracilinelor cu alimente cum ar fi
produsele lactate, care conţin calciu, cu medicamente antiacide, care conţin calciu, magneziu sau
aluminiu, sau cu produse antianemice pe bază de fier, poate inactiva tetraciclinele.
În ceea ce priveşte distribuţia, majoritatea chimioterapicelor antibacteriene pătrund şi
realizează concentraţii active în majoritatea structurilor organismului. Există însă unele situaţii în
care chimioterapicele antimicrobiene nu pătrund în anumite zone ale organismului astfel încât nu
sunt active faţă de infecţiile produse în aceaste zone chiar dacă microbii cauzatori ai infecţiei
sunt sensibili la chimioterapicele respective. Astfel spre exemplu, aminoglicozidele sunt
medicamente cu structură polară şi nu traversează bariera hematoencefalică ceea ce face ca ele să
nu fie active în tratamentul meningitelor bacteriene deşi, în majoritatea cazurilor, meningitele
bacteriene sunt produse de microbi sensibili la aminoglicozide. La fel este situaţia
chimioterapicelor care se elimină din organism pe alte căi decât excreţia urinară şi care sunt, în
general, slab active în tratamentul infecţiilor urinare (spre exemplu doxiciclina). Există însă şi
unele situaţii în care chimioterapicele se concentrază preferenţial în anumite zone ale
organismului astfel încât sunt eficace în tratamentul infecţiilor produse în aceste zone chiar dacă
microbul cauzator al infecţiei este mai puţin sensibil la chimioterapicul respectiv (desigur nu
rezistent la acel chimioterapic). Spre exemplu, ampicilina realizează în bilă (fiere) concentraţii
de 200 de ori mai mari decât în sânge, ceea ce face ca acest antibiotic să fie foarte activ în
tratamentul colecistitelor infecţioase. Un alt exemplu este cel al cloramfenicolului care se
concentrează în limfă ceea ce face ca acest antibiotic să fie foarte activ în tratamentul febrei
tifoide (Salmonella typhi se multiplică în ganglionii limfatici).
Eliminarea din organism a chimioterapicelor antibacteriene se face, ca pentru majoritatea
medicamentelor, fie prin excreţie urinară, fie prin metabolizare hepatică (sau prin ambele în
diverse proporţii). În esenţă, dacă chimioterapicul antibacterian are potenţial toxic pentru
macroorganism, în cazul insuficienţei funcţionale a organului care epurează medicamentul, fie se
evită acel chimioterapic antibacterian, fie, dacă este absolut necesar, se administrează în doze
mai mici şi la intervale mai mari de timp. Spre exemplu este bine să se evite antibioticele
aminoglicozidice la bolnavii cu insuficienţă renală. Există şi excepţii de la această regulă. Spre
exemplu, doxiciclina se elimină prin retrodifuzie la nivelul colonului, astfel încât poate fi
administrată fără riscuri şi la bolnavii cu insuficienţă renală şi la cei cu insuficienţă hepatică.
Timpul de înjumătăţire al chimioterapicelor antibacteriene este în general scurt astfel
încât aceste medicamente se administrează de mai multe ori pe zi, în general la intervale regulate
de timp, o dată la 4-12 ore, în funcţie de timpul de înjumătăţre. Există însă şi chimioterapice
antimicrobiene care prezintă un timp de înjumătăţire suficient de lung pentru a permite să se
administreze o dată pe zi. Preparatele retard sunt rare (spre exemplu benzatinbenzilpenicilina)
deoarece tratamentul cronic cu chimioterapice antibacteriene este rar întâlnit. Fac excepţie de la
acest raţionament chimioterapicele antimicrobiene care prezintă fenomenul de postefect
terapeutic. Frecvenţa administrării acestor medicamente nu se face în acord cu timpul lor de
înjumătăţire ci în acord cu durata postefectului terapeutic. Spre exemplu chimioterapicele
antituberculoase se administrează uneori în tratamentul tuberculozei chiar şi cu o frecvență de
două administrări pe săptămână.
Reacţiile adverse ale chimioterapicelor antimicrobiene sunt în general de trei tipuri,
toxice, alergice şi biologice sau microbiologice.
Reacţiile adverse toxice sunt cu atât mai grave şi cu atât mai frecvente cu cât dozele
utilizate sunt mai mari. În principiu pentru fiecare chimioterapic antimicrobian există anume
organe ţintă ale toxicităţi lui (uneori mai multe organe, dar nu toate). Spre exemplu,
aminoglicozidele sunt toxice pentru rinichi şi pentru urechea internă (sunt nefrotoxice şi
ototoxice), cloramfenicolul este toxic pentru măduva oaselor (poate produce foarte rar aplazie
medulară), sulfamidele pot fi toxice pentru rinichi (administrate în doze mari pot precipita la
nivelul rinichilor), etambutolul este toxic pentru nervul optic (poate produce nevrită optică
retrobulbară), etc. În general este bine să se evite administrarea unui chimioterapic antibacterian
unui bolnav care prezintă o patologie a organului ţintă a toxicităţii acelui chimioterapic.
Reacţiile adverse alergice apar numai la anumite persoane (persoane atopice) care au
fost sensibilizate imunologic la chimioterapicul respectiv. Probabil că pentru orice
chiumioterapic antibacterian există un oarecare potenţial de a dezvolta alergie, dar nu toate
chimioterapicele antibacteriene sunt la fel de alergizante. Printre cele mai alergizante
chimioterapice anibacteriene sunt penicilinele şi sulfamidele. Toate căile de administrare sunt
sensibilizante, dar cea mai sensibilizantă cale de administrare este calea cutaneomucoasă. Din
aceste considerente penicilinele şi sulfamidele nu trebuie administrate pe cale cutaneo-mucoasă.
În general alergia este încrucişată pe grupe chimice de medicamente. Spre exemplu o persoană
alergică la o anume penicilină poate să fie alergică la toate penicilinele, iar o persoană alergică la
o sulfamidă poate să fie alergică la toate sulfamidele. Există însă şi excepţii de la acestă regulă.
Spre exemplu se întâmplă relativ frecvent ca o persoană alergică la ampicilină (o penicilină) să
nu fie alergică la celelalte peniciline (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală).
Reacţiile adverse biologice sau microbiologice sunt reacţii adverse specifice
chimioterapicelor antimicrobiene. Distrugând anumiţi microbi din organism, aceste medicamente
intervin brutal în ecologia generală a organismului generând aşa-numitele dismicrobisme.
Cel mai frecvent asemenea reacţii adverse apar când se administrează chimioterapice
antibacteriene cu spectru larg pe cale orală. În asemenea condiţii poate fi distrusă flora saprofită
a colonului. Dacă repopularea colonului se face cu un microb patogen poate să apară o patologie
intestinală (o boală diareică). Dacă repopularea colonului se face pe parcursul tratamentului, prin
definiţie microbul care a repopulat colonul este rezistent la chimioterapicul cu care se face
tratamentul. Dacă repopularea colonului se face în mediul spitalicesc, de obicei repopularea se
face cu un microb polirezistent. Pot să apară în acest fel infecţii intestinale severe şi greu de
tratat cum este infecţia cu Clostridium difficile sau cum sunt unele candidoze intestinale.
Tratamentul acestor dismicrobisme intestinale se face tot cu chimioterapice antibacteriene, dar,
desigur, altele decât cel pe parcursul tratamentului cu care s-a produs dismicrobismul intestinal.
O altă reacţie adversă biologică a fost descrisă sub numele de reacţie Herxheimer în
tratamentul cu penicilină al luesului. Ea constă în agravarea brutală a simptomatologiei bolii la
debutul tratamentului. Aceasta se datorează faptului că Treponema palidum este un microb foarte
sensibil la penicilină şi, din acest motiv, penicilina distruge mulţi microbi care generează
cantităţi mari de endotoxine. Ulterior s-a constatat că o asemenea reacţie poate să apară în multe
infecţii cu microbi producători de endotoxine (în general microbi gramnegativi) dacă se
administrează chimioterapice în doze mari. În mod evident o asemenea reacţie este o dovadă a
eficacităţii terapiei antimicrobiene dar ea poate fi periculoasă. De aceea această reacţie trebuie
evitată şi, pentru aceasta, tratamentul infecţiilor masive cu microbi producători de endotoxine
(febră tifoidă, septicemii cu microbi gramnegativi, etc) se începe cu doze mici care, ulterior, se
cresc progresiv.
Au fost descrise şi dismicrobisme ale microbilor patogeni. Dacă, spre exemplu, avem de-
a face cu o infecţie produsă de doi microbi concomitent şi se administrează un chimioterapic
antibacterian care este activ numai faţă de unul din cei doi microbi, se poate întâmpla ca, prin
distrugerea microbului patogen sensibil să fie favorizată dezvoltarea microbului patogen
rezistent la chimioterapicul cu care se tratează boala. Aceasta poate avea drept consecinţă
modificarea semnificativă a simptomatologiei bolii tratate. Soluţia terapeutică o constituie fie
asocierea la chimioterapicul iniţial a unui chimioterapic activ pe cel de-al doilea microb, fie
schimbarea chimioterapicului iniţial cu un chimioterapic care este activ pe ambii microbi
patogeni.
Au fost perioade în care au fost acuzate chimioterapicele antibacteriene de producerea de
avitaminoze prin distrugerea florei saprofite a intestinului producătoare de vitamine, în special
vitamine din grupul B şi K. Sunt posibile asemenea avitaminoze dar numai atunci când se
administrează chimioterapice antibacteriene cu spectru larg pe cale orală pe perioade extrem de
lungi de timp. În imensa majoritate a situaţiilor nu este nevoie de suplimentarea aportului de
vitamine în cursul tratamentelor antimicrobiene.
În fine, au fost autori care au acuzat chimioterapicele antibacteriene de scăderea
imunităţii. Această ideie a pornit de la constatarea că, înainte de descoperirea penicilinei,
scarlatina producea o imunitate durabilă pe tot parcursul vieţii şi nu erau posibile două scarlatine
la aceeaşi persoană, pe când după apariţia penicilinei, unele persoane vindecate de scarlatină se
pot îmbolnăvi şi a doua oară de această boală. În fapt nu este vorba de o scădere a imunităţii ci
de faptul că, dacă scarlatina se tratează foarte precoce cu penicilină, prin distrugerea precoce a
microbilor scade durata de contact a antigenelor cu organismul şi nu mai este timpul necesar
pentru dezvoltarea unei imunităţi durabile. În nici un caz chimioterapicele antibacteriene, ca şi
clasă de medicamente, nu scad imunitatea organismului.
Chimioterapicele antibacteriene sunt indicate în tratamentul infecţiilor cu microbi
sensibili. În esenţă, în tratamentul unei infecţii trebuie ales acel chimioterapic antibacterian care
este activ faţă de microbul cauzator al bolii, care pătrunde şi realizează concentraţii active la
locul infecţiei şi care nu este toxic pentru nici unul din organele care prezintă o eventuală
patologie la bolnavul care urmează a fi tratat. Este important de asemenea ca antibioticul să se
elimine din organism printr-un organ de epurare care este sănătos la bolnavul care trebuie tratat.
De asemenea, cu cât spectrul de activitate antimicrobiană este mai îngust, cu atât riscul de
producere de reacţii adverse biologice este mai mic.
Dacă se pot îndeplini condiţiile prezentate nu este necesară asocierea de chimioterapice
antibacteriene. Există însă şi situaţii când pot fi necesare asociaţii chimioterapice dar acestea sunt
excepţii. Spre exemplu, dacă microbul nu este cunoscut, se încearcă acoperirea unui spectru de
activitate antimicrobiană cât mai larg prin asocierea unui chimioterapic activ pe microbi
grampozitivi cu unul activ pe microbi gramnegativi şi cu un al treilea activ pe microbi anaerobi.
Sau pot exista infecţii produse concomitent de două specii microbiene şi se asociază două
chimioterapice active fiecare din ele pe câte una din cele două specii microbiene. În principiu
asocierile microbiene vizează, după cum am văzut, cel mai adesea lărgirea spectrului de
activitate antimicrobiană. Asocierile de chimioterapice antibacteriane nu vizează, în general,
potenţarea eficacităţii terapeutice. Există însă unele excepţii cum ar fi asocierea dintre peniciline
şi aminoglicozide despre care se ştie că se potenţează reciproc, sau unele asociaţii fixe
(sulfamide cu trimetoprim sau peniciline cu inhibitori ai penicilinazei, etc. ). Există şi situaţii
când asocierile de chimioterapice vizează scăderea riscului de dezvoltare a rezistenţei
microbiene. Aceasta se întâmplă în principal în tratamentul tuberculozei care este un tratament
de lungă durată pe parcursul căruia se pot dezvolta tulpini rezistente. Asocierea de
chimioterapice antituberculoase cu mecanisme de acţiune diferite scade însă acest risc, deoarece
se apreciază că un microb care a dezvoltat rezistenţă pentru un chimioterapic care are un anume
mecanism de acţiune este omorât de un alt chimioterapic cu alt mecanism de acţiune administrat
concomitent cu primul.
În principiu, există întotdeauna mai multe chimioterapice antibacteriene care, la un
anume bolnav, îndeplinesc condiţiile de mai sus, astfel încât medicul terapeut are mai multe
opţiuni la dispoziţia sa. Cu cât, în practica sa medicală, alege mai frecvent un anume
chimioterapic antibacterian, cu atât creşte riscul dezvoltării de tulpini rezistente la acel
chimioterapic antibacterian. Dacă şi alţi medici terapeuţi aleg cu frecvenţă mare acelaşi
chimioterapic antibacterian, riscul de dezvoltare a rezistenţei dobândite creşte. Din aceste
considerente este de preferat să existe o politică naţională de utilizare a chimioterapicelor
antibacteriene astfel încât să existe anumite chimioterapice antibacteriene de primă utilizare,
anumite chimioterapice antibacteriene de a doua utilizare, alte chimioterapice de rezervă, etc.
Pentru indentificarea microbului cauzator al bolii există mijloace bacteriologice specifice,
dar nu este întotdeauna absolut necesară identificarea microbiologică a microbului cauzator al
bolii. Există anumite boli a căror simptomatologie este suficient de clară pentru a permite
diagnosticul clinic şi a căror etiologie este întotdeauna aceeaşi astfel încât nu este nevoie de
identificarea microbiologică a bolii. Spre exemplu erizipelul este produs întotdeauna de
streptococ, furunculul este produs întotdeauna de stafilococul auriu, pneumonia francă lobară
este produsă întotdeauna de pneumococ, etc.
În principiu, chimioterapicele antimicrobiene se administrează practic întotdeauna pentru
tratamentul acut al infecţiilor. Durata tratamentului, cu puţine excepţii, depăşeşte cu câteva zile
momentul vindecării bolii. Nu intră în situaţiile curente tratamentul cronic cu chimioterapice
antibacteriene.
Tratamentul profilactic este o excepţie. Este desigur de notorietate tratamentul profilactic
al infecţiilor streptococice la bolnavii cu antecedente de reumatism articular acut. Este posibil
datorită faptului că streptococul a rămas în continuare foarte sensibil la penicilină. În rest se
consideră că profilaxia cu chimioterapice antibacteriene protejează numai faţă de microbii din
spectrul de activitate antimicrobiană al chimioterapicului respectiv nu şi faţă de alţi microbi
rezistenţi la acel chimioterapoic antibacterian, eventual polirezistenţi, cu posibilitatea producerii
unor infecţii extrem de greu de tratat. Există însă situaţii clinice în care profilaxia cu
chimioterapice antibacteriene se justifică. Spre exemplu chirurgia intestinală riscă să producă
infecţii cu microbi intestinali. În asemenea situaţii se utilizează de obicei asociaţii chimioterapice
cu spectru larg.

72. 2. Betalactaminele

Betalactaminele sunt antibiotice care au o legătură chimică betalactamică. În categoria

beta-lactaminelor intră penicilinele (penami), cefalosporinele (cefemele), carbapenemii,
monobactamii, tribactamii şi inhibitorii de beta-lactamază. (a se vedea fig. nr.72.1). Aceşti
compuşi pot fi diferiţi structural în funcţie de radicalul R fixat de nucleul betalactamic.
Betalactaminele (cu excepţia inhibitorilor de betalactamază) sunt antibiotice care inhibă sinteza
peretelui bacterian. Consecutiv, microorganismele care au un mediu intracelular hiperton, nu mai
pot face faţă diferentelor de osmolaritate fata de mediul înconjurător. Datorita acestui fapt, apa
patrunde în interiorul bacterei, volumul acesteia creşte foarte mult, până când în cele din urmă
rezultă liza şi moartea celulei bacteriene. Betalactaminele sunt active numai în timpul diviziunii,
atunci când se formează noi porţiuni de perete bacterian, acţiunea lor fiind de tip bactericid
degenerativ.
 Fig. nr. 72.1. Diverse tipuri de betalactamine

72.2.1. Penicilinele

În 1928, Sir Alexander Fleming observa inhibarea dezvoltării coloniilor de

Staphylococcus aureus de către mucegaiul Penicillium notatum şi emitea ipoteza existenţei unei
substante cu proprietati antibacteriene în acest mucegai, substanta pe care a denumit-o penicilina.
În 1940 Chain şi Florey realizează purificarea penicilinei şi confirmă prin studiile lor că
penicilina protejează şoarecii fata de infectia cu streptococ. Imediat încep să fie produse cantităţi
mari penicilină destinate utilizării clinice. În anii următori cercetătorii au arătat că mucegaiul
Penicillium chrysogenum poate produce de 200 de ori mai multă penicilină decât genul notatum.
Marile companii farmaceutice precum Merck, Pfizer sau Squibb încep producţia la scară
industrială a penicilinei destinate utilizării în tratamentul infecţiilor streptococice, gonococice,
stafilococice sau în tratamentul sifilisului. În 1945 Chain, Florey şi Fleming obţineau Premiul
Nobel pentru descoperirea lor, şi abia 20 de ani mai târziu, în 1965, Dorothy Hodgkin obţinea
Premiul Nobel pentru structura penicilinei. Odată cu izolarea acidului aminopenicilanic încep să
se sintetizeze şi numeroase alte molecule cu eficacitate sporită şi spectru de acţiune diferit.
Penicilinele reprezintă cea mai importantă familie de antibiotice, cu peste 40 de molecule
existente la ora actuală.
Din punct de vedere chimic, penicilinele au la bază acidul 6-aminopenicilanic, care
conţine un inel tiazolidinic legat de un inel beta-lactamic, ceea ce permite includerea lor în grupa
antibioticelor beta-lactamice. (a se vedea fig.nr.72.2)

Fig. nr. 72.2 – Structura chimică a penicilinelor. (1) inel tiazolidinic. (2) inel b lactamic.

O modificare cât de mică a nucleului acidului penicilanic poate atrage după sine
ineficacitatea antibioticului. Distrugerea legăturii C-N- din nucleul beta-lactamic transformă
acidul penicilanic în acid peniciloic, total lipsit de activitate antibacteriană. Legătura poate fi
desfăcută de o serie de enzime numite penicilinaze, secretate de diverşi microbi. Una din
speciile microbiene care are cele mai multe tulpini secretoare de penicilinază o constituie
stafilococul auriu. Deşi a fost descoperită pe o cultură de stafilococ auriu, astăzi, în 90% din
cazuri, penicilina G este inactivă faţă de acest microb.
O altă zonă importantă a structurii chimice a penicilinelor o reprezintă legătura amidică.
Şi ea poate fi desfăcută de unele enzime bacteriene numite amidaze, care de asemenea,
inactivează antibioticul. Amidazele au insa si importanţă industrială. Prin desfacerea legăturii
amidice, este posibilă înlocuirea radicalului R natural cu un alt radical de sinteză. In acest sens se
poate vorbi despre peniciline naturale si penicilinele de semisinteză, care pastreaza nucleul
produs pe cale naturală, la care se adauga radicalul R obtinut prin sinteză. Diferitele peniciline se
deosebesc între ele, din punct de vedere chimic, în special prin acest radical R. (a se vedea
figura72.3).
Fig. nr. 72.3. Diferenţe structurale între diverse tipuri de peniciline (dupa I Fulga- Antibioza, antibiotice,
antibioterapie, Ed.Medicala, Bucuresti, 1989, pag.21, modificat)

Mecanismul de acţiune al penicilinelor este comun tuturor moleculelor care aparţin

acestei clase : împiedică sinteza peptidoglicanului peretelui bacterian şi activează autoliza
bacteriană.
Peretele celular este constituit dintr-un complex macromolecular peptidoglicanic, format
din polizaharide şi polipeptide. Sinteza peretelui are loc intracelular şi este un proces foarte
complicat, la care participă aproximativ 30 de enzime (transpeptidaza, carboxipeptidaza,
endopeptidaza, transglicozilaza, etc). Penicilinele sunt inhibitori ai unora dintre aceste enzime
denumite generic proteine care leagă penicilina “penicilin-binding proteins” , PBP . Peretele
bacterian nu se mai formează, ceea ce duce în final la moarte bacteriană. Penicilinele din clase
diferite se pot lega de una sau mai multe PBP-uri diferite. Deci, în practica medicală se pot
asocia două peniciline, pentru că acţiunea lor va fi probabil sinergică prin acţiunea asupra a două
PBP-uri diferite, ele neintrand în competiţie pentru acelaşi loc de acţiune. Astfel, cel puţin
teoretic se poate asocia ampicilina cu oxacilina sau cloxacilina.
Totuşi, mecanismul de acţiune al penicilinelor la nivel molecular este parţial cunoscut, pe
lângă mecanismul menţionat anterior, penicilinele fiind implicate şi în activarea unor enzime
autolitice bacteriene (ex. muramil sintetaza) care remodelează şi distrug peretele bacterian. În
esenţă penicilinele au o acţiune de tip bactericid degenerativ, fiind active doar pe celulele
bacteriene aflate în stare de multiplicare activă.
Spectrul de activitate al penicilinelor variază în funcţie de diversele clase de peniciline.
Astfel benzilpenicilina (penicilină G) sau fenoximetilpenicilina (penicilina V) au un spectru
îngust de activitate incluzând coci Gram-pozitiv (Streptococcus pyogenes, Peptostreptoccocus),
coci Gram-negativ (Neisseria meningitidis), bacili Gram-pozitiv aerobi (Bacillus anthracis,
Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Erysipelotrix rhusiopatiae), Bacili Gram-
pozitivi anaerobi (Clostridium botulinum, Clostridium tetani, Clostridium perfringens,
Actinomyces israeli), spirochete, leptospire (Leptospira spp.), treponeme, Borellia spp,
Spirillum. Mulţi microbi prezintă rezistenţă naturală la peniciline (anumite specii microbiene
nu au fost niciodată sensibile la aceste antibiotice). Rezistenţa naturală rezultă din însăşi
specificitatea de acţiunea a penicilinelor. Penicilinele nu sunt active pe microoganismele care nu
posedă perete celular (Rickettsia, Chlamydii, Mycoplasme), pe Mycobacterii, pe Bacilii Gram-
negativi sau pe Cl. Difficile.
Spre deosebire de penicilină G, penicilinele cu spectru lărgit (de tip ampicilină) pot
traversa porii din membrana unor bacili Gram-negativi, ajung intracelular la locul de sinteză al
peretelui bacterian şi sunt astfel active (în plus faţă de penicilina G) şi pe unii Bacili Gram-
negativi. Penicilinele antistafilococice sunt active în plus faţă de benzilpenicilină şi pe
stafilococcul secretor de penicilinază deoarece sunt rezistente la acţiunea betalactamazei. Există
şi peniciline cu spectru lărgit active faţă de Pseudomonas (ex. carbenicilina) sau peniciline
cu spectru îngust active faţă de enterobacteriacee (temocilina).
Rezistenţa dobândită la peniciline apare pe parcursul folosirii acestor antibiotice.
Uneori această rezistenţă este foarte importantă, cel mai spectaculos exemplu fiind cel al
stafilococilor aurii, care iniţial erau foarte sensibili la penicilina G, iar astăzi 90% din cazuri sunt
rezistenţi.
Proprietăţile farmacocinetice sunt variabile în funcţie de diversele tipuri de
peniciline.De exemplu benzilpenicilina are o biodisponibilitate foarte mică după administrare
orală pentru că este inactivată de aciditatea gastrică. Alte peniciline sunt active oral, fiind relativ
rezistente la acidul clorhidric din stomac (penicilina V are o biodisponibilitate de 60% după
administrare orală a jeun). Penicilinele se distribuie bine la nivelul sinusurilor, în urechea
medie, la nivelul aparatului respirator, la nivelul faringelui, în rinichi, ficat, la nivelul
tegumentelor sau mucoaselor. Penicilinele se concentrează puţin în seroase, în umoarea apoasă,
în os, în articulaţii şi în lichidul cefalorahidian (LCR). În prezenţa inflamaţiei pătrunderea în
seroase este îmbunătăţită, atingând un nivel de 25-75% din concentraţia serică. În condiţiile unui
meninge inflamat trecerea prin barieră hematoencefalica este şi ea crescută, în această situaţie
fiind însă necesare doze mari de peniciline. Majoritatea penicilinelor se excretă rapid pe cale
renală, predominant prin secreţie tubulară activă (90%), depăşind cu mult filtrarea glomerulară.
Penicilinele sunt printre cele mai puţin toxice antibiotice. Doar dozele foarte mari de
penicilină G (benzilpenicilina) de 40-80 milioane U.I./zi pot provoca fenomene neurotoxice
manifestate prin stări confuzionale, fasciculaţii musculare şi convulsii în special la pacienţii cu
meningite, epilepsie sau uremie. De cele mai multe ori aceste fenomene neurotoxice sunt
favorizate de afecţiunile preexistente ale sistemului nervos central. Totuşi aceste doze mari nu se
folosesc uzual în practica. Alte peniciline precum meticilina sunt nefrotoxice.
Cele mai importante şi serioase reacţii adverse ale penicilinelor sunt cele de natură
alergică. Sensibilizarea este încrucişată între peniciline, dar şi cu cefalosporinele, în 10% din
cazuri. Aceste reacţii alergice nu depind de doză putând apare chiar şi după doze mici şi
presupun întotdeauna existenţa unui contact sensibilizant. Toate preparatele care conţin urme de
penicilină, inclusiv alimentele sau unele produse cosmetice, pot induce sensibilizare.
Benzilpenicilina poate genera frecvent reacţii de sensibilizare, în schimb penicilinele
semisintetice sunt ceva mai puţin sensibilizante, cu excepţia ampicilinei, care produce frecvent
erupţii cutanate. Cea mai alergizantă cale de administrare este cea cutaneo-mucoasă, în timp ce
calea parenterală are un risc maxim de declanşare a reacţiilor adverse grave. Antigenicitatea
penicilinelor se datorează de cele mai multe ori unor metaboliti ai penicilinelor care acţionează
că haptene, prin legarea covalentă de proteine. Peniciloilamida este o haptenă care se cuplează cu
proteinele şi care determină cel mai frecvent sensibilizare. Ea este un determinant antigenic
major. Există şi determinanţi minori care sunt mai rar cauză de sensibilizare (benzilpenicilina,
acidul penicilanic, acidul peniciloic). Testarea sensibilităţii se face frecvent prin IDR
(intradermoreacţie) sau prin scarificare (la persoane cu antecedente alergice). În această situaţie
este avantajoasă folosirea de preparate care conţin determinanţi antigenici, de felul peniciloil-
polilizinei (PPL) sau mixtura determinanţilor minori (MDM), dar numai după o anamneză
riguroasă. Principalele şi cele mai frecvente reacţii alergice sunt cele cutanate (urticarie,
prurit, erupţii diverse), edem Quincke, manifestarea cea mai gravă fiind şocul anafilactic, care
dealtfel are cea mai mare mortalitate. Rash-urile cutanate apar mai ales la ampicilină, la câteva
zile de la debutul tratamentului. Unele peniciline pot produce şi alte manifestări de tip alergic
(nefrite interstiţiale, eozinofilie, vasculită, sau febră). Desensibilizarea cu doze progresiv
crescânde de penicilină nu este indicată în mod curent, optimă fiind alegerea unui alt antibiotic
cu eficacitate similară.
Penicilinele pot produce şi reacţii adverse de tip biologic sau microbiologic. O reacţie
adversă de tip biologic este reacţia Herxheimer, care poate să apară în primele zile de tratament
al sifilisului florid cu doze mari de penicilină datorită eliberării masive de endotoxine prin
distrugerea unei cantităţi mari de treponeme. Apar febră, frison, cefalee, mialgii, artralgii, uneori
chiar reactivarea leziunilor sifilitice, cu o durată de 1-3 zile. Odată apărută această reacţie
adversă, nu se impune oprirea administrării antibioticului, ci doar administrarea unor doze mai
mici. Profilaxia apariţiei acestei reacţii presupune începerea tratamentului cu doze mici de
antibiotic, administrarea de acid acetilsalicilic, antihistaminice şi chiar corticoizi orali.
Există şi o serie de alte reacţii adverse mai puţin frecvente care pot apare după administrarea
de peniciline. După administrarea intravenoasă de doze mari de peniciline pot apare tulburări de
agregare plachetara. Dozele mari de penicilină G potasică pot determina hiperpotasemie
manifestată prin spasme musculare, comă, stop cardiac. Administrarea intramusculară a
penicilinelor poate produce iritatie locală, dureri sau chiar necroză. Au fost deasemenea raportate
accidente embolice arteriale sau venoase după administrarea parenterală.
În clasa penicilinelor sunt cuprinse mai multe substanţe grupate după natura lor şi după spectrul
lor de activitate. Astfel se poate vorbi despre peniciline naturale sau peniciline de semisinteză.
Din clasa penicilinelor naturale fac parte benzilpenicilina, benzantinbenzilpenicilina,
procainbenzilpenicilina, fenoximetilpenicilina.
Substanţele aparţinând acestei grupe au în comun spectrul îngust antibacterian (coci
Gram-pozitiv şi Gram-negativ, bacili Gram-pozitiv, spirochete şi leptospire, actinomicete,
treponeme, borelii). Substanţele din grupa benzilpenicilinei sunt vulnerabile la acţiunea beta-
lactamazei, deci nu sunt active faţă de bacteriile care şi-au câştigat rezistenţa prin sinteza acestei
enzime (Stafilococ auriu, unele tulpini de Neisseria gonorrhoeae,enterobacteriacee).
Benzilpenicilina (penicilină G) este o penicilină naturală obţinută în prezent dintr-o tulpină de
Penicillium chrisogenum. Spectrul său este îngust şi cu toate că multe tulpini bacteriene şi-au
câştigat rezistenţa, o serie de germeni au rămas foarte sensibili la penicilina G. Astfel sunt:
streptococul (care determină amigdalita, erizipelul), pneumococul (care determină pneumonia
francă lobară), meningococul (care detemină meningita), Treponema pallidum (agentul etiologic
al sifilisului), clostridiile (care determina gangrena gazoasă), bacilul tetanic, bacilul cărbunos,
actinomyces, bacteroides (cu excepţia Bacteroides fragilis) etc. Unii autori consideră că astăzi
sunt inconstant sensibili la benzilpenicilină unele genuri de Enterococcus, Steptococcus
pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Prevotella. În general se apreciază că pe microbii pe care
este activă penicilină G celelalte peniciline sunt de 6-8 ori mai puţin active. În situaţiile în care
este activă, este net superioară- este cea mai eficace, mai puţin toxică şi cea mai ieftină.
În concluzie, benzilpenicilina şi celelalte peniciline naturale au ca indicaţii de elecţie tratamentul
anginei spreptococice, al antraxului, al scarlatinei, profilaxia infecţiilor streptococice la bolnavii
cu reumatism articular acut, tratamentul erizipelului, gangrenei gazoase, sifilisului,
actinomicozei, leptospirozei, al infecţiilor cu anaerobi cu excepţia Bacteroides spp, sau profilaxia
în cazul muscaturilor de animal.
Penicilina G este inactivată de aciditatea sucului gastric. Din acest motiv antibioticul
se administrează numai injectabil. Penicilină G este condiţionată sub formă de pulbere cristalină,
din care se prepară soluţia injectabilă. Soluţia de penicilină este instabilă în timp şi nu trebuie
păstrată mai mult de 24 de ore de la preparare. Solventul este serul fiziologic. Se evită apă
distilată deoarece injecţia este dureroasă. Concentraţia cea mai puţin dureroasă pentru injecţia
intramusculară este de 100 000 U.I. pe 1 ml de solvent.
Deoarece are un T1/2 de 30-40 minute şi se elimină foarte repede din organism, administrările
trebuie făcute la intervale regulate de timp - cel mai adesea din 6 în 6 ore; în cazurile grave se
poate administra mai des, chiar din 4 în 4 ore.Penicilina G se dozează în unităţi internaţionale
(U.I.). 1 U.I. reprezintă aproximativ 0,6 mcg şi reprezinta cantitatea care produce o zonă de
inhibiţie cu diametrul de 24 mm a culturii pe geloză a tulpinii Oxford de stafilococ auriu. Dozele
de penicilină G variază în funcţie de gravitatea infecţiei şi de posibilitatea antiobioticului de a
pătrunde la locul infecţiei. Cel mai frecvent sunt suficiente doze de 1 600 000 -3 200 000 U.I./24
ore. Uneori însă sunt necesare doze foarte mari: 20-40 000 000 U.I./24 de ore. La copii se
administreaza doze de 50 000- 200 000 U.I./kg.corp/zi .
În funcţie de cel de-al doilea radical grefat la nivelul nucleului betalactamic (a se vedea
fig.nr.72.2), penicilina G poate fi sodică sau potasică. Se preferă una sau alta dintre peniciline,
în funcţie de bolile asociate ale pacientului.
Prin grefarea unui radical R voluminos la nucleul de bază (a se vedea fig.nr.72.3) se
obţin penicilinele de depozit. Este exemplul benzatinbenzilpenicilinei sau benzatinpenicilina
G, moldamin, retarpen sau extencilline. Acest tip de penicilină G nu este solubil în apă,
formându-se astfel o suspensie care, injectată intramuscular, se absoarbe lent de la locul
injectării, timp de 1-4 săptămâni. Concentratiile serice realizate de benzantinbenzilpenicilină
după injectarea intramusculară sunt prea mici pentru a vindeca o boală infecţioasă (cu excepţia
sifilisului care se vindecă cu benzatinbenzilpenicilină), dar sunt suficiente pentru a preveni
infecţiile cu un microb sensibil la penicilina G. Benzatinbenzilpenicilina se foloseşte pentru
profilaxia infecţiilor streptococice la bolnavii cu reumatism poliarticular acut în antecedente sau
se foloseşte în tratamentul curativ al sifilisului. Benzatinbenzilpenicilina se administrează la
adult în doză de 1 200 000 – 2 400 000 U.I., i.m, de obicei o doză/săptămâna, sau mai rar în
profilaxia secundară a RAA. La copil doza este de 600 000 U.I. ca tratament peofilactic.
Procainpenicilina G (efitard) este o sare cristalină a benzilpenicilinei cu procaina. Este
un preparat retard, care se administrează la 12 ore, sub formă de injecţii intramusculare. Este mai
rar folosită datorită riscului marcat de a declanşa alergii prin prezenţa în molecula sa a procainei.
O altă penicilină naturală este penicilina V sau fenoximetilpenicilina. Penicilină V are
toate proprietăţile penicilinei G, cu o singură excepţie: este mult mai rezistentă la acţiunea
acidului clorhidric din stomac şi poate fi administrată oral. Penicilină V se administrează
exclusiv pe cale orală, în infecţii cu microbi sensibili la peniciline, dar nu este utilă decât în
infecţiile uşoare sau moderate deoarece absorbţia digestivă este limitată şi concentratiile
sanguine realizate de penicilina V sunt mai mici decât cele realizate de penicilina G sodică sau
potasică. Doza obişnuită este de 800 000 U.I la 6 ore, cu o doză zilnică de 3 - 6 000 000 U.I./zi
la adult, iar la copil de 50 000 U.I./kg.corp. Penicilina V se utilizează în tratamentul anginei
streptococice sau în profilaxia contacţilor în caz de scarlatină.
În clasa penicilinelor de semisinteză intră mai multe subclase: penicilinele
antistafilococice, penicilinele cu spectru lărgit, penicilinele antipioceanic, penicilinele active
îndeosebi pe enterobacteriacee.
O primă categorie de peniciline de semisinteză o constituie penicilinele
antistafilococice. Ele se mai numesc şi peniciline ”M”.
Acestea acţionează asupra aceloraşi microbi ca şi penicilina G, numai că nu pot fi
distruse de penicilinaza secretată de stafilococul auriu, astfel încât aceste peniciline sunt active
şi pe stafilococii penicilinazo-secretori. Faţă de ceilalţi microbi, penicilinele antistafilococice au
activitate mult mai slabă decât penicilina G. Deci, singură indicaţie a acestor peniciline o
constituie infecţiile stafilococice precum: infecţii ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, inclusiv
stafilococia malignă a fetei, furunculoză, osteomielita stafilococică, septicemiile stafilococice,
endocardite, osteortrite. Din punct de vedere cinetic există diferenţe între diverşii compuşi
aparţinând acestei clase. Oxacilina se absoarbe în proporţie de 30% digestiv în timp ce
dicloxacilina şi flucloxacilina se absorb în procent de 50% digestiv. Nafcilina nu se absoarbe
digestiv. T1/2 este scurt pentru toate penicilinele antistafilococice: 25-45 minute. Administrarea
acestor antibiotice se face la intervale de 6 ore. Aceste peniciline se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (peste 90%) şi difuzează slab în ţesuturi. Dicloxacilina se elimină
predominant renal, în timp ce oxacilina se elimină predominant biliar.
Prima penicilină penicilinazo-rezistenţă folosită a fost meticilina care are o activitate
relativ slabă şi nu poate fi administrată oral pentru că este distrusă de acidul clorhidric din
stomac. În plus, poate provoca nefrită interstiţială, motiv pentru care în prezent a fost înlocuită
cu izoxazolilpenicilinele care sunt mai active decât meticilina şi se pot administra oral. Dintre
acestea, cea mai cunoscută este oxacilina. Se administrează oral 2-4 g pe zi în 4 prize, putându-
se ajunge în cazuri grave până la 12 g pe 24 ore. Există şi sub formă injectabilă. La copii se
administrează în doze de 50-200 mg/kg.c. Alte izoxazolilpeniciline sunt: cloxacilina,
dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina. Reacţiile adverse ale acestor peniciline antistafilococice
sunt asemănătoare penicilinei. În plus, pot produce icter la nou născut şi la gravidă antenatal, iar
nafcilina poate determina neutropenie. Aceste tipuri de peniciline sunt contraindicate la nou
născuţi şi la gravide în trimestrul III de sarcină.
Penicilinele cu spectru lărgit sunt reprezentate de aminopeniciline sau penicilinele
”A’’. Se numesc peniciline cu spectru lărgit pentru că, pe lângă microbii pe care este activă
penicilina G, acestea sunt active şi pe o serie de bacili Gram-negativ, cum ar fi H. Influenzae non
B, Enterococcus fecalis, Bordetella tertussis, Vibrio chilarae. De asemenea, ele se folosesc în
scheme polichimioterapice pentru eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer
gastric sau duodenal. Unii autori consideră că sunt inconstant sensibili la aceste peniciline
N.gonorrhoae, H. Influenzae tip B, enterobacteriacee precum E. coli., P. mirabilis, Salmonella,
Shigella etc. Pe parcursul timpului s-au selectat însă multe tulpini rezistente. Sunt rezistenţi la
amino-peniciline Staphylococcus spp, Bacteroides fragilis sau alţi Bacili Gram-negativ. Peste
30% din tulpinile de H. Influenzae, 50% din tulpinile de E. coli şi 30% din tulpinile de
Salmonella şi Shigella sunt rezistente la aminopeniciline.
Prima penicilină din această clasă este ampicilina. Ea se absoarbe digestiv în procent de
40% - 60%, are un T1/2 de 60-75 de minute, se leagă puţin de proteinele plasmatice (20%),
difuzează bine la nivel biliar, urinar şi respirator şi în meningele inflamat. Are o difuziune
mediocră la nivelul prostatei. Se elimină 60% pe cale urinară (după administrarea i.v.) şi biliar.
Ampicilina este de elecţie în tratamentul meningitei la copii, în infecţiile cu Listeria, în infecţiile
stomatologice, în endocardită enterocococica, în endocardită pneumococică, în tratamentul
colecistitelor şi angiocolitelor, în profilaxia endocarditei şi în infecţiile urinare cu germeni
sensibili. Ampicilina reprezintă a 2 a alternativă de tratament în febra tifoidă după cloramfenicol.
Ampicilina rezistă la acţiunea acidului clorhidric şi se poate administra şi oral. Doza medie este
de 2-4 g pe 24 de ore, putând ajunge până la 12 g/zi la adult administrată la 4-6 ore oral, iv, i.m.
La copii se administrează în doze de 50-200 mg/kg.c. Ca reacţii adverse poate distruge flora
saprofită de la nivelul intestinului, producând dismicrobisme intestinale. Totodată ampicilina
declanşează reacţii alergice (urticarie, şoc anafilactic) sau erupţii cutanate dacă se administrează
în infecţiile cu Citomegalovirus, cu virus Epstein-Barr (care produce mononucleoza infecţioasă)
sau în caz de leucemie limfatică cronică. Frecvent aceste reacţii adverse cutanate nu sunt
încrucişate cu cele produse de alte peniciline.
O altă penicilină cu spectru largit care aparţine grupei aminopenicilinelor este
amoxicilina. Proprietăţile antibacteriene ale amoxicilinei sunt asemănătoare cu cele ale
ampicilinei, dar, spre deosebire de aceasta, amoxicilina se absoarbe mult mai bine din tubul
digestiv (peste 90%) şi nu determină dismicrobisme intestinale. De asemenea, concentratiile
sanguine realizate de amoxicilină sunt de 3 ori mai mari decât cele realizate de ampicilină,
pentru aceeaşi doză administrată. Amoxicilina se administrează în doză de 1-8g/zi la adult la 6-8-
12 ore oral, i.m., i.v. iar la copil 50-150mg/kg.c.
Ca şi ampicilina şi amoxicilina prezintă o frecvenţă relativ mare a erupţiilor cutanate (tip
rash), în special la bolnavii cu mononucleoză infecţioasă. Frecvent ampicilina si mai ales
amoxicilina se asociaza cu acidul clavulanic, un inhibitor de betalactamază, ceea ce le face active
şi pe stafilococul auriu penicilinazo-secretor.
Un alt reprezentant al acestei clase este bacampicilina - un medicament care eliberează
în organism ampicilină după ce a fost în prealabil hidrolizat.
Penicilinele antipioceanic sunt peniciline active faţă de Pseudomonas aeruginosa, germen
rezistent la foarte multe antibiotice. Prin înlocuirea radicalului R al penicilinei cu un radical
carboxibenzil (a se vedea fig. nr. 72.3) s-a obţinut subclasa carboxipenicilinelor iar prin
înlocuirea aceluiaşi radical R al penicilinei cu gruparea ureido s-a obţinut o altă subclasa
ureidopenicilinelor. Din clasa carboxipenicilinelor, prima substanţă descoperită a fost
carbenicilina.
Activitatea antimicrobiană a carbenicilinei este mai slabă decât a penicilinei G. Ca şi
benzilpenicilina, carbenicilina este distrusă de penicilinază, astfel încât principala ei indicaţie
rămâne infecţia cu piocianic. În spectrul de activitate al carboxipenicilinelor intră germenii
sensibili la aminopeniciline la care se adaugă în plus Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter
spp, Proteus indol-pozitiv, Morganella, Serratia spp, Providentia spp şi alţi vibrioni. În cazul
unei infecţii urinare cu Piocianic sunt suficiente doze de 3 - 4g carbenicilină pe 24 de ore, pe
când în infecţiile sistemice cu acest microb sunt necesare doze de 20-40g pe 24 de ore,
administrate în 6 perfuzii, ceea ce este şi dificil şi foarte costisitor. La noi în ţară carbenicilina
forma injectabilă este puţin folosită, în timp ce în unele ţări a fost scoasă din uz. În Statele Unite
se foloseşte doar carbenicilina indanil care se administrează oral. Alături de carbenicilină, din
clasa carboxipenicilinelor se mai foloseşte şi ticarcilina. Aceasta este indicată în infecţiile cu
bacili Gram negativi (în special Pioceanic), rezistenţi la alte antibiotice şi de cele mai multe ori
în asociere cu aminoglicozidele. Ticarcilina se administrează în doze de 4-24g/zi la adult la 6 ore
i.v. iar la copii se administrează în doze de 75-100mg/kg.c. Prin asocierea ticarcilinei cu acidul
clavulanic (inhibitor de betalactamază) se lărgeşte spectru acesteia, combinaţia fiind activă şi pe
Stafilococ (preparatul comercial este cunoscut sub denumirea de timentin).
Temocilina, derivat al ticarcilinei este o carboxipenicilină rezistentă la betalactamaza
fiind indicată în tratamentul infecţiilor cu bacterii Gram-negative multirezistente dar mai ales în
infecţiile cu Enterobacteriacee când se administrează injectabil i.v. 2 g la 12 ore la adult.
Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu ale betalactaminelor
Din clasa ureidopenicilinelor fac parte piperacilina, mezlocilina şi azlocilina.
Spectrul de activitate al acestei clase include în special germeni din genul
Enterobacteriaceae. Sunt inconstant sensibili Ps. Aeruginosa, N.gonorrhoae, Enterococcus
faecium, Acinetobacter, H. Influenzae. Aceste medicamente sunt active atât pe germeni care
produc cefalosporinaze cât şi pe germeni rezistenţi la aminopeniciline sau cefalosporine
generaţia I. Au o activitate superioară aminopenicilinelor şi ticarcilinei pe enterococ. În prezent
este raportată o rezistenţă în creştere a enterobacteriaceelor la piperacilină. Din punct de vedere
cinetic absorbţia medicamentelor din această clasă este nulă după administrare orală. T1/2 este
scurt. Difuziunea este bună la nivelul ţesuturilor, în special la nivelul osului sau în meningele
inflamat. Se elimină renal în formă activă şi se excretă biliar în proporţie de 20-30%. Aceste
medicamente au ca indicaţie de elecţie meningitele cu Bacili Gram-negativ, infecţiile sistemice
cu germeni sensibili sau tratamentul profilactic după intervenţiile chirurgicale colorectale sau
ginecologice. Pot produce ca reacţii adverse neutropenie, greaţă, diaree, creşterea
transaminazelor, prelungirea timpului de sângerare sau reacţii alergice. Piperacilina este utilizată
la adult în doză de 50-100mg/kg.c în infecţiile urinare şi în doză de 200 mg/kg.c în infecţiile
sistemice în administrare în pev de 30 minute la 4-6 ore. La copii se administrează în doze de
200-250mg/kg.c. în infecţiile sistemice.
Penicilinele active îndeosebi pe enterobacteriacee sunt cunoscute şi sub denumirea de
amidinopeniciline. Sunt antibiotice care au un spectru îngust, reprezentat în special de bacilii
Gram-negativ (Enterobacter, E.Coli, Proteus, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Citrobacter).
Sunt rezistenţi la aceste antibiotice germeni precum Ps. Aeruginosa, Acinetobacter, Morganella.
Mecilinamul este bacteriostatic la concentraţii obişnuite, dar bactericid la concentraţii urinare
mari. Este indicat în special în tratamentul infecţiilor urinare cu germeni sensibili sau în
tratamentul febrei tifoide sau paratifoide. Alte molecule înrudite cu mecilinamul sunt
pivmecilinamul (activ oral) şi sulbenicilina.

72.2.2. Cefalosporinele

Cefalosporinele (cefemele) sunt o grupă de antibiotice beta–lactamice, asemanatoare

penicilinelor din punct de vedere al structurii chimice, mecanismului de acţiune şi al reacţiilor
adverse. Au ca nucleu de bază acidul 7–aminocefalosporanic ( a se vedea fig. nr. 72.1). Au fost
izolate în 1945 de către Brotzu din culturile de Cephalosporium acremonium şi ulterior au fost
obţinute prin semisinteză. Există şi alte substanţe înrudite structural cu cefalosporinele precum
cefamicinele, carbacefemele şi oxacefalosporinele.
 Din punct de vedere al spectrului de activitate, cefalosporinele nu acţionează pe Listeria
monocytogenes, Enterococcus spp, Stafilococul meticilino-rezistent (cu excepţia ceftarolinei şi
ceftobiprolului), Clostridium difficile, Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii, Mycobacterium.
Cefalosporinele acţionează bactericid, printr-un mecanism similar penicilinelor, prin fixarea pe
proteine receptoare specifice (PBP), în special PBP3. Este împiedicată astfel sinteza peretelui
celular şi sunt activate enzimele autolitice din peretele celular.
După criterii microbiologice, cefalosporinele se clasifică în cinci generaţii (I, II, III, IV,
V). O altă clasificare, clinică, se referă la calea de administrare, fiind împărţite în cefalosporine
injectabile şi cefalosporine de uz oral.
Prima generaţie de compuşi semisintetici cuprinde, printre altele, cefalexina,
cefalotina, cefradina, cefatrizina, cefadroxilul, cefazolina, cefapirina, cefazedona,
cefaloglycin, cefalonium, cefaloridina, cefazaflur,cefradoxin, ceftezol. Primele patru
substanţe se administrează pe cale orală, celelalte parenteral. Cefalosporinele din prima generaţie
acţionează în special pe coci Gram-pozitivi, coci Gram-negativi, Bacili Gram-pozitivi aerobi, şi
anaerobi şi pe Bacili Gram-negativi aerobi. Spectrul lor antibacterian sumează de fapt
spectrul de tip penicilină, oxacilină şi ampicilină. Au o eficacitate maximă asupra
pneumococului, streptococului, meningococului, stafilococului auriu meticilino-sensibil, şi
acţionează mai puţin asupra celui penicilinazo-secretor. În plus sunt active şi pe H. influenzae, E.
coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Pasteurella, N.gonorrhoae,
Corynebacterium diphtheriae, Actinomyces. Stafilococii rezistenţi la meticilină şi enterococul
sunt rezistenţi la acţiunea acestor cefalosporine, precum şi a celor din generaţia a II-a şi a III-a.
Din punct de vedere cinetic cefalosporinele din generaţia I au o disponibilitate orală variabilă în
funcţie de preparat. Au un T1/2 ce variază între 50 de minute şi de 90 de minute (în cazul
cefazolinei). Difuzează puţin la nivelul LCR şi de aceea nu sunt folosite în tratamentul
meningitelor. Se elimină urinar în formă activă. Aceste cefalosporine sunt indicate în infecţiile
ORL, în infecţiile bronsice, în infecţiile cutanate şi în tratamentul profilactic după intervenţiile
chirurgicale din sfera abdominală. Ca reacţii adverse pot produce alergii (în 5% din cazuri
încrucişate cu penicilinele), leucopenie, trombopenie, flebită sau tromboflebită (în special după
cefalotina). În plus, cefaloridina în special, şi cefalotina mai puţin, sunt nefrotoxice, efect
agravat de asocierea cu aminoglicozidele. Din acest motiv, cefaloridina a fost actualmente scoasă
din uzul clinic. Dintre cefalosporinele din generaţia I care se administrează oral pot fi amintite :
cefalexina şi cefadroxilul care se administrează în doză de 2-4g/zi la adult la 8 ore interval, iar la
copil în doză de 50-100mg/kg.c. Dintre cele injectabile, cefazolina este cea mai utilizată atât la
adult cât şi la copii.
Cefalosporinele din a II-a generaţie cuprind substanţe precum : cefaclorul,
ceforuxima sau zinnatul, cefonicidul, cefamandola, cefminox, cefotiam, cefprozil,
cefbuperazona, cefuzonam, dar şi cefamicine precum cefoxitima, cefotetanul, ceftamezol
sau carbacefemi cum este loracarbef. Cefuroxima şi cefaclorul sunt active pe cale orală, restul
doar parenteral. Spectrul lor însumează spectrul penicilinei G + oxacilinei + ampicilinei +
gentamicinei + metronidazolului. În comparaţie cu cefalosporinele de generaţia I,
cefalosporinele din generaţia a II-a acoperă un spectru mai larg, fiind active în plus faţă de
acestea pe mai mulţi germeni Gram-negativ, precum şi pe Bacteroides fragilis. Totuşi sunt mai
puţin active decât primele substanţe asupra germenilor Gram-pozitiv. Nu sunt active pe
enterococi şi Pseudomonas aeruginosa. Cefamicinele au activitate superioară pe Bacilii Gram
negativi aerobi şi au rezistenţă superioară la acţiunea betalactamazelor. Din punct de vedere
cinetic cefalosporinele din generaţia II au un T1/2 variabil între 50-70 minute (50 minute pentru
cefamandol, 70 de minute pentru cefuroximă). Difuzează bine în ţesuturi cu excepţia LCR (doar
cefuroxima are o penetrabilitate medie la nivelul LCR). Se elimină renal sub formă activă şi doar
o mică parte sunt excretate pe cale biliară. Reacţiile adverse ale cefalosporinelor din generaţia II
sunt mai reduse decât cele produse de cefalosporinele din generaţia I. Cefamandola, cefotiamul,
cefotetanul produc în prezenţa radicalului metil-tio-tetrazol reacţii de tip disulfiram. De
asemenea aceste substanţe pot determina şi hipoprotrombinemie sau hipopotasemie. Totodată au
fost descrise şi creşteri ale transaminazelor, fosfatazei alcaline şi bilirubinei. Cefalosporinele din
această clasă sunt de elecţie în infecţiile ORL, în cele bronhopulmonare, ginecologice, cutanate
şi de părţi moi, infecţiile urinare şi ca tratament profilactic după intervenţiile chirurgicale.
Cefuroxima axetil se administrează oral în doze de 0,5-1,5g/zi la adult, la 8 ore, iar la copil în
doze de 20-30 mg/kg.c la 8 ore. Cefuroxima se poate administra şi injectabil în doze de 3-6g/zi
la adult la intervale de 8 ore i.v. sau i.m. iar la copil în doze de 50-150mg/kg.c. Cefotetanul se
administrează injectabil în doze de 2-6g/zi la adult iar la copil în doză de 40-60mg/kg.c la 8 ore.
Cefoxitina se administrează în doze de 4-12 g/zi la adult la 6 ore interval iar la copil în doză de
80-160mg/kg.c.
Cefalosporinele din a III-a generaţie au ca reprezentanţi : cefotaxima, ceftriaxona,
cefoperazona, ceftazidima, cefixima, ceftibutenul, cefetametul, cefpodoxima, cefcapen,
cefdaloxin, cefdinir, cefditoren, cefmenoxim, cefodizim, cefpiramida, cefsulodin, cefteram,
ceftiolen, ceftizoxima. Asemănător cu aceste structuri sunt şi oxacefemele precum latamoxeful
sau flomoxeful.
Caracteristica majoră acestei generaţii de cefalosporine este reprezentată de extinderea
spectrului de activitate pe germeni Gram-negativ precum Citrobacter, Klebsiella, Morganella,
Salmonella, Shigella, Pasteurella, E.Coli, Proteus mirabilis, vulgaris, H. influenzae. Sunt
inconstant sensibili Serratia, Yersinia, Enterobacter, Klebsiella pneumoniae, Ps.aeruginosa,
Bacteroides, Acinetobacter, pneumococul penicilinorezistent. Legionellele sunt rezistente la
aceste cefalosporine. Din punct de vedere cinetic absorbţia este variabilă după administrare
orală. T1/2 este variabil în funcţie de preparat - de exemplu pentru ceftriaxonă este de 7-8 ore, în
timp ce pentru cefotaximă este de 60 de minute. Au o difuziune tisulară bună inclusiv în LCR
(mai ales în condiţiile unui meninge inflamat) ceea ce le indică în tratamentul meningitelor cu
germeni sensibili. De cele mai multe ori se elimină pe cale renală sub formă activă (cefotaxima
se metabolizează hepatic în procent de 30%). Ceftriaxona şi cefoperazona se excretă în principal
pe cale biliară.
Ca reacţii adverse pot produce reacţii alergice, pseudocolecistita prin sludge biliar (mai
ales la copii şi mai ales după ceftriaxona), neutropenie, eozinofilie, trombocitoză.
Cefalosporinele cu o catenă laterală metiltiotetrazolica, care au o structură asemănătoare
anticoagulantelor cumarinice, prezintă acţiuni similare acestora, putând determina o scădere
semnificativă a activităţii protrombinice. Printre cefalosporinele care pot determina astfel de
reacţii adverse pot fi enumerate cefoperazona şi latamoxeful, care are în plus şi acţiune
antiagregantă plachetară. Cefoperazona şi cefmenoxima pot produce reacţii adverse de tip
disulfiram. Majoritatea cefalosporinelor din această clasă produc creşteri ale transaminazelor şi
diaree postmedicamentoasă. În plus, mai pot apare suprainfecţii deoarece multe cefalosporine de
generaţia a III-a sunt ineficace faţă de unele bacterii Gram-pozitive (în special stafilococi
meticilino-rezistenţi) şi pe enterococi, care pot prolifera în timpul terapiei cu asemenea
antibiotice.
Cefalosporinele din această generaţie sunt antibiotice de rezervă, care sunt indicate în
infecţiile grave, localizate sau generalizate cu germeni sensibili din meningite, infecţii
respiratorii, urinare, endocardite, de părţi moi sau cutanate, infecţii din sfera ORL, în gonoree,
boala Lyme, febra tifoidă sau în tratamentul profilactic după intervenţiile chirurgicale. Dintre
cefalosporinele din această generaţie care se administrează oral pot fi enumerate : cefixima care
se administrează în doză de 400mg/zi la adult la 12 ore iar la copil în doză de 8mg/kg.c./zi.
Ceftibutenul (cedax) se administrează oral în doză de 200-400 mg/zi la adult în 2 prize zilnice iar
la copil se administrează în doză de 9mg/kg.c/zi la 12 ore. Cefpodoxima proxetil se
administrează în doză de 200-400mg/zi la adult în 2 prize, la 12 ore. Se administreaza injectabil
cefotaxima în doză de 4-12g/zi la adult la 4-6 ore iv, iar la copil în doză de 100-200mg/kg.c la 8
ore im. Ceftriaxona (ceftriaxone, cefort) se administrează în doză de 2-4g/zi la adult la 12 ore im
sau iv iar la copil în doză de 30-100mg/kg.c/zi la 12 ore. Ceftazidima se administrează în doze
de 4-12 g/zi la adult la 8 ore im sau iv iar la copil în doză de 50-100 mg/kg.c. Cefoperazona se
administrează în doză de 4-12 g/zi la dult la 8-12 ore im sau iv iar la copil în doză de 50-
200mg/kg.c.
Cefalosporinele din a IV-a generaţie sunt reprezentate de cefepimă, cefpiromă,
cefozopran si cefquinonă, substante care sunt active doar parenteral.
În comparaţie cu reprezentanţii celei de-a III-a generaţii, aceste substanţe sunt mai
rezistente faţă de acţiunea beta-lactamazelor produse de S. aureus sau de enterobacter. Au o
activitate bună asupra enterobacteriaceelor, P. aeruginosa, S. aureus şi Streptococcus
pneumoniae. Rămân inconstant sensibili la aceste cefalosporine Klebsiella pneumoniae,
Acinetobacter şi pneumococul penicilino-rezistent. Sunt rezistenţi la cefalosporinele din
generatia IV germeni specifici ce generează frecvent pneumonii la pacienţii imunocompromisi,
Legionella şi Bacteroides. Cefepima are o acţiune selectivă pe PBP2, o viteză mare de penetrare
intrabacteriană, o rezistenţă mare faţă de beta-lactamaze, şi un risc minim de a induce mutante
rezistente. Din punct de vedere cinetic aceste cefalosporine au un T1/2 de 2 ore, o difuziune
tisulară excelentă la nivelul arborelui respirator, în lichidul peritoneal, prostată, LCR. Se elimină
renal sub formă activă. Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu cele ale cefalosporinelor din
generatia III. Sunt indicate în infecţiile severe intraabdominale în asociere cu metronidazol, în
infecţiile nosocomiale sistemice sau localizate, în infecţiile bacteriene severe la pacienţii cu
neutropenie în asociere cu aminoglicozide. Cefepima se administrează la adult în doză de 2-6
g/zi la 8-12 ore im sau iv iar cefpiroma se administrează la adult în doză de 2-4g/zi la 12 ore iv.
Cefalosporinele din generaţia a V-a sunt reprezentate de ceftobiprol (zeftera) şi
ceftarolină (teflaro). Aceste substanţe mai sunt cunoscute şi sub denumirea de cefalosporine cu
activitate anti-stafilococ auriu meticilino-rezistent (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
MRSA). Spectrul lor de activitate include coci Gram pozitivi şi Bacili Gram-pozitivi aerobi,
enterobacteriacee şi Bacili Gram-negativi implicaţi în special în generarea infecţiilor de la nivel
respirator. Ca mecanism de acţiune – se leagă de variantele modificate ala PBP2 caracteristice
stafilococului auriu meticilino-rezistent. Legionella este rezistentă la aceste cefalosporinele.
Aceste antibiotice nu acţionează asupra enterobacteriaceelor producătoare de carbapenemază.
Din punct de vedere cinetic au un T1/2 de 2,5 ore. Se elimină renal sub formă activă. Reacţiile
adverse sunt asemănătoare cefalosporinelor din generatia III. Sunt indicate în special în infecţiile
de părţi moi determinate de MRSA sau în cazul pneumoniilor determinate de acest germen.
Ceftarolina se administrează în doză de 1,2g/zi la adult la 12 ore im sau iv.

72.2.3. Carbapenemii
 Carbapenemii au un nucleu beta-lactamic cu câteva diferenţe structurale faţă de
celelalte antibiotice din clasa beta-lactaminelor, fapt care le conferă rezistenţă faţă de cele mai
multe beta-lactamaze (penicilinaze, cefalosporinaze, dar nu metalobetalactamaze).
Ca mecanism de acţiune inhibă sinteza peretelui bacterian prin fixare pe PBP1 şi PBP2. Au un
spectru antibacterian foarte larg acţionând asupra germenilor Gram-negativ, Gram-pozitiv coci şi
bacili, aerobi şi anaerobi. Sunt inconstant sensibili la carbapenemi Enterococcus faecium şi
Acinetobacter spp. Sunt rezistenţi la carbapenemi stafilococul meticilino-rezistent, Legionella,
Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia şi Mycobacterium.
Imipenemul, meropenemul, ertapenemul, doripenemul, panipenemul, biapenemul,
ritipenemul sunt principalii carbapenemi utilizaţi în clinică. De curând în USA au primit
autorizaţie de punere pe piaţă şi unii compuşi înrudiţi cu carbapenemii- numiţi penemi care au
un spectru mai larg decât carbapenemii şi nu sunt susceptibili la acţiunea dihidropeptidazei
renale. De asemenea, penemii pot fi administraţi şi pe cale orală. Cel mai nou penem pus pe
piaţă este faropenemul.
Există unele diferenţe în spectrul de activitate al carbapenemilor : de exemplu
ertapenemul nu este activ pe Pioceanic sau pe Acinetobacter. Imipenemul şi meropenemul
acţionează şi pe Nocardia. Doripenemul este cel mai activ carbapenem pe Pioceanic. Activitatea
carbapenemilor este variabilă pe Mycobacterii. Totuşi în ultimul timp a crescut foarte mult
numărul tulpinilor de Psedomonas rezistente la carbapenemi.
Din punct de vedere cinetic carbapenemii au o biodisponibilitate nulă după administrare
orală. Imipenemul are T1/2 de 45 minute în timp ce meropenemul are T1/2 de 60 de minute.
Procentul de legare de proteinele plasmatice este scăzut. Difuzează bine tisular, inclusiv în LCR.
Imipenemul este metabolizat la nivelul tubilor renali de către dihidropeptidază, de aceea se
asociază cu cilastatina care inhibă dihidropeptidaza. Eliminarea se face predominant renal.
Rezistenţă se explică prin scăderea permeabilităţii membranei bacteriene, prin existenţa unor
pompe de eflux şi prin secreţia de către bacterii a carbapenemazelor care inhibă antibioticul.
Reacţiile adverse produse de carbapenemi sunt reprezentate prin reacţii alergice (pot
apare reacţii alergice încrucişate cu alte betalactamine în procent de 30-50%), toxicitate
neurologică (convulsii, mai ales la cei cu afecţiuni neurologice preexistente şi mai ales la
imipenem), tulburări digestive (diaree în 7-8% din cazuri şi colită pseudomembranoasa cu
Cl.difficile), creşteri ale transaminazelor, bilirubinei sau fosfatazei alcaline, tulburări
hematologice cu eozinofilie, neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Carbapenemii sunt
antibiotice de rezervă, indicaţi în infecţiile grave, cu germeni multirezistenţi, inclusiv secretori
de betalactamaze, mai ales în infecţiile nosocomiale reprezentate prin pneumonii, infecţii
urogenitale, infecţii abdominale, infecţii osose, endocardite, meningite sau abcese cerebrale, stări
febrile la neutropenici. Ertapenemul nu se utilizează în endocardite şi meningite. Deoarece poate
produce convulsii, imipenemul nu se utilizează în infecţiile SNC. Spre deosebire de penemi,
carbapenemii (cu excepţia ritipenemului) se administrează doar pe cale injectabilă intravenoasă
iar dozajul trebuie redus în insuficientă renală, datorită riscului acumulării. Carbapenemii induc
sinteză de cefalosporinaze şi de aceea nu se recomandă asocierea de cefalosporine.
Imipenemul este un derivat al tienamicinei, antibiotic produs de Streptomyces cattalaya.
În practică se foloseşte asociaţia în părţi egale de imipenem şi cilastatină (tienam), deoarece
cilastatina este un inhibitor al unei dihidropeptidaze renale (dihidropeptidaza1–DHP1), care
inactivează imipenemul. Se administrează în doze de 2-4 g/zi la adult la 6-8 ore interval în timp
ce la copii se administrează în doze de 25-50 mg/kg.c.
Meropenemul (Meronem) este mai stabil faţă de dihidropeptidaza 1, de aceea se
administrează fără cilastatină. Se administrează în doze de 3 g/zi la adult (6g/zi în meningite) la
8 ore iv. La copii se administrează în doze de 20-40mg/kg.c.
Ertapenemul, la fel ca şi meropenemul, nu se asociază cu cilastatina, doarece este stabil
faţă de dihidropeptidaza 1. Este foarte rezistent la acţiunea beta-lactamazelor. Nu toate tulpinile
rezistente la carbapenemi sunt rezistente şi la ertapenem. Este indicat în tratamentul infecţiilor
intraabdominale complicate, ale tegumentelor şi structurilor tegumentare, în cazul pneumoniei şi
infecţiilor urinare complicate, toate la adulţi. Se administrează în doză de 1 g/zi la adult în priză
unică, iv sau im.
Doripenemul se administrează în doză de 1,5g/zi la adult, iv la 8 ore.

72.2.4 Monobactamii şi tribactamii

Monobactamii au un nucleu beta–lactamic monociclic care nu este condensat cu un alt

nucleu (a se vedea fig.nr.72.1) Spectrul lor antimicrobian este îngust, asemănător
aminoglicozidelor. Sunt activi asupra cocilor şi bacililor Gram-negativ aerobi, inclusiv faţă de
Pseudomonas, şi pe majoritatea germenilor care secretă betalactamaze. Sunt rezistenţi la
monobactami majoritatea Cocilor şi Bacililor Gram-pozitivi, Acinetobacter, Legionella, precum
şi bacteriile anaerobe. Ca mecanism de acţiune monobactamii inhibă sinteza peretelui bacterian
prin legare de PBP3 ale bacteriilor Gram-negative generând forme bacteriene filamentoase. Sunt
rezistenţi la acţiunea unor betalactamaze mediate plasmidic sau cromozomial deoarece acestea
au o afinitate redusă pentru aceste substanţe. Mai precis monobactamii sunt rezistenţi la acţiunea
penicilinazelor dar sunt inactivaţi de producţia crescută de cefalosporinaze. Sunt indicaţi în
infecţiile severe cu Bacili Gram-negativ aerobi inclusiv la pacienţii alergici la betalactamine.
Aztreonamul este analogul sintetic al unui antibiotic produs de Chromobacterium
violaceum. Are acţiune bactericidă de tip degenerativ. Se fixează de proteinele receptoare (PBP,
în special PBP3) din bacilii Gram-negativ, cu împiedicarea sintezei peretelui bacterian. Este
indicat în septicemii, infecţii urinare, pelvine, intraabdominale şi respiratorii cu bacili Gram-
negativ, chiar rezistenţi la alte antibiotice. Deoarece are un potenţial imunogenic scăzut, poate
constitui o alternativă a aminoglicozidelor, penicilinelor sau cefalosporinelor la bolnavii alergici
la acestea. Prin folosirea abuzivă a aztreonamului, se pot dezvoltă tulpini rezistente de
Pseudomonas aeruginosa. Reacţiile adverse sunt minore, dar poate fi cauză de flebită şi erupţii
cutanate. Se administrează doar parenteral, pe cale intramusculară sau intravenoasă.
Tribactamii reprezintă o altă grupă de beta-lactamine, având o structură chimică
alcătuită din trei nuclee condensate. În unele ţări aceste medicamente se află în curs de
experimentare clinică, în altele există deja în terapeutică (Japonia). Sanfetrinemul are spectru
larg, fiind activ pe bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ (inclusiv piocianic), aerobe şi
anaerobe. Este rezistent la acţiunea beta-lactamazelor, precum şi a dihidropeptidazei 1 renală.
Sanfetrinemul cilexetil se administrează oral. Există sub formă unui promedicament care
eliberează în organism sanfetrinemul. Spectrul de acţiune ultralarg, dar şi faptul că este rezistent
la dihidropeptidaza renală, fac din sanfetrinem un antibiotic extrem de valoros.

72.2.5 Inhibitorii de betalactamază

În această clasă sunt incluse betalactamine care inhibă penicilinazele şi cefalosporinazele.

Aceste substanţe au câteva proprietăţi: se leagă covalent de penicilinaze şi cefalosporinaze
(permiţând betalactaminelor asociate să fie active la locul infecţiei), au o activitate antibacteriană
slabă şi pot fi inductori de cefalosporinaze (ex. ac. clavulanic). Principalele substanţe din această
clasă sunt acidul clavulanic, sulbactamul şi tazobactamul. Aceste substanţe se asociază cu
unele betalactamine, asociaţiile respective purtand variate denumiri comerciale. Combinaţia
dintre acid clavulanic şi amoxicilină este cunoscută sub denumirea de augmentin, sau amoxi-
plus, amoxiclav, iar cea dintre acid clavulanic şi ticarcilină – de timentin. Combinaţia dintre
ampicilină şi sulbactam este cunoscută sub denumirea de unasyn, ampi-plus, sultamicilina, iar
cea dintre sulbactam şi cefoperazona sub denumirea de sulperazona. Combinaţia dintre
tazobactam şi piperacilină există sub denumirea de tazocilină. Sulbactamul există şi ca produs
de sine stătător şi poate fi asociat cu orice betalactamină.
Spectrul de acţiune al acestor combinaţii corespunde betalactaminei din asociere la care
se adaugă şi germenii producători de betalactamaze sau cefalosporinaze.Microbii care au
dezvoltat rezistenţă la betalactamine printr-un alt mecanism decat producţia de betalactamază,
răman rezistenţi la asocierile respective. Sunt rezistente la combinaţia amoxicilină/ampicilină +
inhibitor de betalactamază (IBL) specii precum stafilococul meticilino-rezistent, Enterobacter,
Serratia, Citrobacter, Morganella, Y. Enterocolitica, Ps. Aeruginosa, Nocardia, Acinetobacter,
Legionella, Mycoplasme, Chlamidii, Rickettsia, Mycobacterium. Sunt rezistenţi la asocierea
ticarcilinei/piperacilinei cu inhibitorii de betalactamaze stafilococul meticilino-rezistent,
pneumococul penicilino-rezistent, Nocardia, Legionella, Mycoplasme, Chlamidii, Rickettsia,
Mycobacterium. Din punct de vedere cinetic acidul clavulanic şi sulbactamul se absorb bine
digestiv după administrare orală. Au un T1/2 de 1 oră. Se leagă puţin de proteinele plasmatice
(20%). Au o difuziune tisulară bună dar redusă la nivelul LCR. Se metabolizează parţial în
organism şi se elimină predominant renal. Ca reacţii adverse pot produce tulburări digestive,
reacţii adverse alergice sau reacţii adverse toxice hepatice. Asociaţia amoxicilină+acid clavulanic
este indicată în special în tratamentul infecţiilor respiratorii şi ORL, în infecţiile stomatologice
severe, în infecţiile cutanate şi de părţi moi, în infecţiile genitale şi urinare. În plus, în cazul
combinaţiei ampicilină-sulbactam se adaugă infecţiile intraabdominale, inclusiv peritonita.
Asociaţia ticarcilina-clavulanat este indicată în tratamentul infecţiilor provocate de Bacili Gram-
negativ rezistenţi la alte betalactamine sau în cazul infecţiilor pacienţilor cu neutropenie (în
asociere cu alte antibiotice). Asociaţiile piperacilina-tazobactam şi cefoperazona-sulbactam sunt
indicate în infecţiile severe plurimicrobiene cu germeni multirezistenţi inclusiv Ps. Aeruginosa
sau în cazul infecţiilor apărute la pacienţii cu neutropenie.
Augmentinul se administrează în doze de 1,5-2g/zi oral la adult (la 8 sau la 12 ore în
cazul preparatului bis). La copii se administrează în doze de 25-40mg/kg.c. Augmentinul
injectabil se administrează în doze de 1,8-3,6g/zi iv la 8-12 ore iar la copil în doze de 100-
200mg/kg.c. Ampicilina-sulbactam se administrează în doze de 3-12g/zi la 8 ore, iv sau im.
Ticarcilina-clavulanat se administrează în doze de 9,6-19,2g/zi la 6-8 ore inj. im sau iv la adult,
în timp ce la copil se administrează în doze de 250mg ticarcilina+10mg inhibitor de
betalactamaza/kg.c. iv. Piracilina-tazobactam se administrează în doze de 13,5-22,5g/zi la adult
inj. iv la 4-6 ore, cefoperazona-sulbactam se administrează în doze de 2-4g/zi iv la 12 ore, în
timp ce sulbactamul se administrează în doze de 3-4 g/zi la adult iv la 6-8 ore şi în doze de
50mg/kg.c la copil. În general nu trebuie depăşite doze de 200 mg/priză şi 1200 mg/zi pentru
acidul clavulanic şi nici o doză mai mare de 4g/zi pentru sulbactam.

72.3. Aminoglicozidele

Aminoglicozidele reprezintă un grup de antibiotice bactericide obţinute iniţial din specii

variate de Streptomyces, care prezintă structură chimică, proprietăţi antimicrobiene şi reacţii
adverse asemănătoare. În funcţie de specia din care au fost sintetizate, există 4 familii: familia
streptomicinei extrasă din Streptomyces griseus, familia neomicinei extrasă din Streptomyces
fradiae, familia kanamicinei extrasă din Streptomyces kanamyceticus şi familia gentamicinei,
secretată de specia de actinomicete Micromonospora.
Din punct de vedere chimic aceste substanţe sunt formate din două sau mai multe
zaharuri de tip ozidic care sunt aminate (aminoglicozide).
Din familia streptomicinei în prezent se utilizează în clinică doar streptomicina, care este de
altfel cea mai veche şi mai bine studiată aminoglicozidă. Din familia kanamicinei fac parte
kanamicina, amikacina, tobramicina şi arbekacina din familia gentamicinei fac parte
gentamicina, sisomicina şi netilmicina, iar din familia neomicinei, fac parte neomicina,
paromomicina, spectinomicina, ribostamicina şi lividomicina. Alţi autori clasifică
aminoglicozidele în 3 generaţii: generaţia I din care fac parte streptomicina, kanamicina,
spectinomicina, paromomicina şi neomicina, generaţia II din care fac parte gentamicina,
tobramicina şi sisomicina şi generaţia III din care fac parte amikacina, dibekacina, netilmicina
şi isepamicina.
Dintre acestea, gentamicina, tobramicina, amikacina şi netilmicina sunt cel mai frecvent
folosite în prezent în administrare sistemică. Datorită toxicităţii lor sistemice ridicate, neomicina
şi kanamicina se folosesc în special în aplicaţii topice sau câteodată pe cale orală – atunci când se
urmăreşte un efect strict local la nivel digestiv.
Spectrul antimicrobian al aminoglicozidelor este unul îngust incluzând în special
bacili Gram-negativi (E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Yersinia, Proteus, Haemophilus),
bacilul tuberculozei (bacilul Koch), dar şi coci Gram-pozitivi si negativi. De exemplu
streptomicina este foarte activă pe M. Tuberculosis, Brucella şi Yersinia, fiind indicată în
tratamentul TBC, al pestei, tularemiei, brucelozei sau în infecţiile cu enterococ. Spectinomicina
este activă pe N.gonorrhoae, fiind indicată în uretrita gonococică. Kanamicina, deşi este activă
pe cocii Gram-pozitivi (cu excepţia S. Pneumoniae), coci Gram-negativi şi bacili Gram-negativi,
ea este putin utilizată astăzi în practica terapeutică. Amikacina şi Isepamicina au sprectrul
Kanamicinei la care se adaugă Listeria, Acinetobacter, Pioceanic, micobacterii atipice ±
pneumococ. Amikacina este indicată în infecţiile severe cu germeni multirezistenţi în asociere cu
betalactaminele, în TBC cu germeni multirezistenţi sau în infecţiile cu mycobacterii atipice.
Gentamicina, Netilmicina, Dibekacina, Sisomicina şi Tobramicina au un spectru asemănător
Amikacinei, dar sunt mai puţin active pe Pseudomonas şi pe Mycobacterii. Aceste
aminoglicozide sunt indicate în endocardita infecţioasă în asociere cu betalactaminele, în
infecţiile severe localizate sau generalizate cu stafilococ în asociere cu alte antibiotice, în
infecţiile urinare cu afectare parenchimatoasă sau în infecţiile cu Listeria. Sunt rezistenţi la
aminoglicozide germenii anaerobi, pneumococii, stafilococul meticilino-rezistent, germenii
intracelulari, leptospirele, treponemele.
Ca mecanism de acţiune, aminoglicozidele inhibă ireversibil sinteza proteică
bacteriană prin fixare pe situsul aminoacil al subunităţii ribozomale 30S, ceea ce duce la
moarte celulară. De asemenea, prin fixarea lor la nivelul subunitatii ribozomale 30S , modifica
transcriptia ARN-ului ceea ce are drept consecinta sinteza unor proteine toxice. Aceste proteine
toxice este posibil sa persiste in microbi mai multa vreme decat antibioticul astfel incat
toxicitatea acestui antibiotic se mentine si dupa disparitia lor din microbi, fenomen cunoscut sub
denumirea de post efect terapeutic, prezent in special la nivelul bacilului tuberculos. Aceste
antibiotice au o acţiune de tip bactericid absolut care se instalează rapid şi este dependentă de
doză. După difuziunea prin canalele membranei, aminoglicozidele sunt transportate activ
transmembranar printr-un proces dependent de oxigen. Acest transport activ este inhibat dacă
pH-ul intracelular este scăzut sau în condiţii de anaerobioză, aminoglicozidele fiind ineficace
asupra bacteriilor anaerobe. Totodată transportul aminoglicozidelor intracelular este favorizat de
către antibioticele care inhibă formarea peretelui celular, aşa cum sunt penicilinele,
cefalosporinele şi vancomicina. Aşa se explică relaţiile de sinergism dintre aceste antibiotice şi
aminoglicozide.
Rezistenţa este încrucişată între aminoglicozidele din aceeaşi familie, dar de regulă,
nu este încrucişată între familii. Spre exemplu, un microb rezistent la kanamicină este rezistent
şi la amikacină, dar poate să fie sensibil la gentamicină. Mecanismele principale prin care
bacteriile dezvoltă rezistentƒla aminoglicozide sunt: producţia de enzime care inactivează
aminoglicozidele prin adenilare, acetilare sau fosforilare (au fost descrise tulpini care pot
produce în acelaşi timp mai multe enzime cu potenţial înalt de dezvoltare a rezistenţei);
reducerea capacităţii de pătrundere intracelulară a antibioticului prin modificări genetice ale
proteinelor implicate în transportul acestuia; alterarea proteinei receptoare de pe subunitatea
ribozomală 30S; activarea mecanismelor de eflux.
În general aminoglicozidele dezvoltă rezistenţă într-un singur pas. Aceasta face ca
frecvenţa tulpinilor rezistente să se coreleze cu vechimea clasei de aminoglicozide. Cele mai
multe tulpini rezistente au fost dezvoltate de antibioticele aparţinând clasei streptomicinei,
urmată de clasa kanamicinei, ultimele 2 clase aminoglicozidice având cele mai puţine tulpini
rezistente.
Din punct de vedere farmacocinetic aminoglicozidele prezintă câteva particularităţi.
Datorită moleculei polare, aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv, dar nici nu sunt
distruse local. De aceea, ele nu se administrează niciodată oral dacă se urmăreşte tratamentul
unei infecţii sistemice. În această situaţie aminoglicozidele se administrează doar sub formă
injectabilă intramusculară sau intravenoasă. Dacă se administrează pe cale orală, ele sunt eficace
în tratamentul infecţiilor digestive, realizând concentraţii înalte în tubul digestiv şi sunt practic
lipsite de toxicitate sistemică, deoarece nu se absorb.În general calea orală este rezervată
aminoglicozidelor cu toxicitate sistemică.
 De exemplu neomicina în administrare orală are un efect strict local la nivel intestinal
fiind utilizată în tratamentul diareei infecţioase generată de germeni sensibili la aminoglicozide.
T1/2 al aminoglicozidelor este de 1,5-3,5 ore. Aceste antibiotice se leagă în proporţie de 10% de
proteinele plasmatice. Aminoglicozidele difuzează bine în unele ţesuturi precum rinichi, urechea
internă sau placentă şi foarte puţin la nivelul secretiilor bronsice, în os, în umoarea apoasă sau în
LCR.
Deoarece nu traversează bariera hematoencefalică, nu sunt active în meningite. Pentru a
realiza nivele bactericide în LCR ar trebui administrate intratecal sau intraventricular.
Aminoglicozidele se elimină renal în proporţie de 94%, restul se elimină prin fecale, salivă şi
alte lichide ale organismului. Concentraţiile urinare depăşesc nivelul plasmatic de 25-100 de ori
la o oră după administrarea parenterală. Deoarece se elimină relativ greu din organism, se
administrează din 12 în 12 ore. Dozele depind de gravitatea infecţiei şi de sensibilitatea
microbului cauzator, dar şi de familia de aminoglicozide. În caz de insuficienţă renală este
necesară o ajustare a dozajului pentru evitarea acumulării lor şi deci a toxicităţii. Toate
aminoglicozidele sunt ototoxice şi nefrotoxice. Toxicitatea apare mai ales în cazul terapiilor cu
o durată de peste 5 zile, după doze mari, la vârstnici, la bolnavii cu afectare renală sau otică
preexistentă.
Ototoxicitatea (60-65%) se referă la toxicitatea pentru aparatul acustico-vestibular.
Ototoxicitatea se manifestă clinic doar în 10% din cazuri, este ireversibilă şi cumulativă. Poate
să apară în timpul terapiei sau la 1-2 săptămâni după încheierea terapiei. Unele aminoglicozide
(ex. streptomicina şi gentamicina) afectează în primul rând ramura vestibulară. Neomicina,
Kanamicina şi Amikacina afectează în primul rând ramura acustică în timp ce Tobramicina
afectează ambele ramuri la fel.
Toxicitatea asupra ramurii acustice se manifestă la început prin ţiuituri în urechi, ascuţite
şi foarte supărătoare. Dacă simptomul este sesizat şi se opreşte tratamentul, fenomenul dispare
lent, într-un interval de timp cuprins între câteva zile şi două săptămâni, dar fără urmări. Dacă se
continuă tratamentul, apar modificări de percepţie a sunetelor, la început sesizabile numai prin
audiometrie, care pot merge ulterior până la surditate avansată.
Manifestările vestibulare debutează cu o puternică durere de cap, ce durează 1-2 zile şi
este urmată imediat de un stadiu de labirintită acută, resimţită prin greţuri, vărsături, ameţeli,
care persistă 1-2 săptămâni. După acest stadiu, dacă se continuă tratamentul, urmează o perioadă
de linişte aparentă în cursul căreia au loc distrugeri lent progresive ale funcţiei vestibulare, care
determină apariţia de tulburări ale mersului, ale echilibrului, ale mişcărilor în general.
Manifestările acestea se instalează în aproximativ 2 luni şi sunt greu reversibile. La oprirea
tratamentului funcţiile se refac în 12-18 luni, dar nu complet; pot persista ameţelile, mai ales cu
ochii închişi şi dificultăţi în efectuarea unor mişcări.
Afectarea renală ce apare după aminoglicozide poate fi, de asemenea, foarte importantă.
Din păcate însă, patologia rinichiului este mai lipsită de simptome evidente şi supărătoare pentru
pacient. De aceea, în vederea supravegherii funcţiei renale, în cursul unui tratament îndelungat
cu aminoglicozide este nevoie de controlul periodic al ureei şi creatininei sanguine, indicatori
fideli ai funcţiei rinichiului. Nefrotoxicitatea apare în 5-25% din cazuri şi de obicei este
reversibilă.
La doze mari aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular (efect de tip curarizant)
cu risc de paralizie respiratorie (apnee). Accidentul apare în special după aplicarea peritoneală în
timpul intervenţiilor chirurgicale. Accidentul apare după toate aminoglicozidele, este destul de
rar, dar sever. Simptomatologia este reversibilă după administrarea intravenoasă de gluconat de
calciu. Alte reacţii adverse ce pot să apară după aminoglicozide sunt reacţiile alergice minore,
endoflebitele.
Aminoglicozidele sunt indicate în infecţiile cu germeni sensibili la antibioticele
respective. Dintre aminoglicozide, cea mai compromisă, datorită folosirii abuzive a fost
Streptomicina dar totuşi ea este în continuare un foarte bun antituberculos. Amikacina,
Gentamicina şi Tobramicina sunt încă foarte active asupra multor tulpini microbiene, în special
Gram-negative şi sunt indicate în infecţii cu astfel de germeni. Se folosesc frecvent în asociere
cu antibiotice beta-lactamice, pentru extinderea spectrului antibacterian şi pentru sinergismul
farmacodinamic dintre ele, discutat anterior.
Aminoglicozidele sunt contraindicate în cazul pacienţilor cu tulburări de auz,
insuficienţa renală gravă, miastenia gravis, cu tulburări hidroelectrolitice sau în sarcină.
Folosirea aminoglicozidelor la nou-născut şi la copilul mic se va face cu prudenţă fiind greu de
stabilit afectarea cohleară. În cazul prematurilor administrarea se face la 36 de ore. În general
ajustarea dozelor la aminoglicozide se va face în funcţie de clearence-ul la creatinină.
Streptomicina se administrează în doze de 0,5-1 g/zi la adult şi 30-50 mg/kg.c/zi la copil.
Gentamicina se administrează 3-5 mg/kg.c/zi la adult i.m. sau in pev., iar la copil 2-4
mg/kg.c/zi. Tobramicina se administrează în doze de 3 mg/kg.c/zi, Netilmicina 4-7 mg/kg.c/zi,
iar Amikacina 15 mg/kg.c/zi toate la intervale de 8,12 sau 24 de ore. Ultimele substanţe din
această clasă dibekacina şi isepamicina se pot administra în priză unică, dar ele nu sunt încă
disponibile în România.

72.4. Antibioticele care inhibă sinteza proteică

Această grupă cuprinde o serie de antibiotice care se fixează reversibil pe ribozomii

bacterieni, (fie de subunitatea 30S fie de subunitatea 50S şi inhibă astfel sinteza proteică având
în general efect bacteriostatic), precum si o serie de antibiotice care inhibă sinteza proteica prin
inhibarea ARN-polimerazei ADN dependente.

72.4.1. Tetraciclinele

Tetraciclinele sunt antibiotice cu o structură de bază comună, reprezentată de un nucleu

naftacencarboxamidic cu patru cicluri care prezintă diferiţi radicali, rezultând mai mulţi compuşi
care aparţin acestei clase. Primul compus din această grupă a fost clortetraciclina produsă de
Streptomyces aureofaciens şi introdusă în terapeutică în 1948. Doi ani mai târziu a fost introdusă
oxitetraciclina produsă de Streptomyces rimosus. Stabilirea structurii chimice a celor două
substanţe a făcut posibilă apariţia prin semisinteză a celui mai folosit compus al acestei clase:
tetraciclina. Începând cu 1957, la structura chimică a tetraciclinelor s-a lucrat foarte mult şi au
apărut o serie de compuşi perfecţionaţi, cunoscuţi sub numele de tetracicline din generaţia a II-a:
demeclociclina apărută în 1959, metaciclina în 1961, doxiciclina în 1966, minociclina şi
rolitetraciclina în 1972. Toate tetraciclinele acţionează bacteriostatic, inhibând sinteza
proteinelor bacteriene prin legare reversibilă de subunitatea ribozomală 30S a bacteriilor. După
ce sunt transportate activ, printru-un proces energo-dependent în celula bacteriană, inhibă sinteza
proteinelor bacteriene prin blocarea legării amino-acil-ARNt de la nivelul ribozomului.
Iniţial spectrul lor de activitate antibacteriană era larg, fiind active pe bacterii Gram-
pozitive şi Gram-negative aerobe şi anaerobe, precum şi pe spirochete şi pe aşa-zişii germeni de
tranziţie (chlamydii, mycoplasme, rickettsii). Prin folosirea abuzivă, nu totdeauna raţională s-au
selecţionat multe tulpini microbiene rezistente la aceste antibiotice (enterococi, Enterobacter,
Proteus, Pseudomonas, Serratia, Acinetobacter, Yersinia, mycobacterii). Rezistenţa la
tetracicline este încrucişată – un microb rezistent la o tetraciclină este rezistent şi la celelalte,
chiar din generaţia a II-a. Chlamydiile, rickettsiile şi mycoplasmele au rămas în continuare
sensibile.
Deoarece tetraciclinele au o bună penetraţie intracelulară, sunt de ales în infecţiile cu
bacterii intracelulare (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia). De asemenea sunt eficace în
bruceloză (Brucella), febră recurentă (Borelia recurrentis), holeră (Vibrio cholerae), tularemie
(Francisella tularensis), boala Lyme, malarie (dacă P. falciparum este rezistent la clorochină).
Sunt avantajoase în pneumoniile atipice produse de Chlamydia, Coxiella, Francisella,
Mycoplasma, Legionella, Pasteurella. Pot fi utilizate cu succes în tratamentul diferitelor forme
de acnee. De asemenea, pot fi utile în episoadele acute ale bronşitelor cronice, în sifilis (ca
alternativă a penicilinelor la bolnavii alergici la acestea), actinomicoză, antrax, infecţii cu
Yersinina, Listeria, în nocardioză, dizenterie, angină Vincent. Pot fi utilizate în asociaţie cu alte
antibiotice pentru eradicarea purtătorilor de Helicobacter pylori, care asociază frecvent ulcer
gastric sau duodenal.
Rezistenţa bacteriană la tetracicline se instalează lent şi este de tip plasmidic.
Mecanismul cel mai important de apariţie a rezistenţei este creşterea activităţii unei pompe care
transportă activ tetraciclina în exteriorul celulei bacteriene, reducând astfel concentraţia sa
intracelulară. Pompa proteică este codificată la nivelul unei plasmide şi se transmite
interbacterian prin transducţie sau conjugare. Alte mecanisme de instalare a rezistenţei sunt
diminuarea accesului către ribozomi ca urmare a scăderii transportului activ intrabacterian sau
inactivarea chimică.
Profilul farmacocinetic diferă în funcţie de substanţa activă. Astfel, tetraciclinele clasice
(tetraciclină, oxitetraciclină) se absorb în proporţie de 70% în stomac, duoden şi în prima parte a
intestinului subţire. Absorbţia lor este scăzută în caz de hipoaciditate gastrică, în prezenţa
alimentelor (mai ales a produselor lactate), precum şi a medicamentelor ce conţin cationi
bivalenţi şi trivalenţi (calciu, magneziu, aluminiu, fier). Cu aceste substanţe, tetraciclinele
formează chelaţi neabsorbabili. O parte din cantitatea de tetraciclină administrată oral rămâne
în lumenul intestinal şi modifică flora bacteriană saprofită, fapt ce poate determina frecvent
dismicrobisme intestinale. Doxiciclina şi minociclina, tetracicline de generaţia a II-a, au o
biodisponibilitate superioară, de aproximativ 95%, după administrare orală. Ca atare, în
comparaţie cu tetraciclinele clasice, nu perturbă atât de accentuat flora intestinală, dar nici nu
sunt utile în diareea infecţioasă, cum este uneori tetraciclina. În funcţie de T1/2 se disting 2 grupe:
tetracicline cu durată scurtă de acţiuneƒcum ar fi tetraciclina (T1/2 de până la 9 ore) şi cu durată
lungă de acţiuneƒincluzând aici doxiciclina şi minociclina (T1/2 de până la 17 ore). Legarea de
proteinele plasmatice este de 20-65% pentru tetraciclină, în timp ce pentru doxiciclină este de
80-90%.
Tetraciclinele se acumulează în oase şi în dinţi şi realizează concentraţii mari în lapte,
datorită proprietăţii lor de chelare a calciului. Ele realizează în bilă concentraţii de 10 ori mai
mari decât cele serice. O parte din substanţa activă ajunsă în bilă este reabsorbită intestinal
(circuit entero–hepatic), fapt ce contribuie la menţinerea pentru o perioadă mai lungă de timp a
unor niveluri plasmatice crescute. În plus, tetraciclinele realizează concentraţii mari în organele
genitale masculine şi feminine, în plamâni, spută şi salivă, iar minociclina difuzează bine în
lichidul cefalorahidian, fapt ce o poate face utilă pentru eradicarea statusului de purtător cronic
de meningococ. În caz de inflamaţie meningeală mai ales în condiţii de neuroborelioză,
realizează concentraţii crescute la nivelul SNC. De asemenea, aceste antibiotice pot traversa
placenta. Tetraciclinele clasice se elimină în proporţie de 50% pe cale renală şi 40% prin fecale.
Spre deosebire de acestea, doxiciclina nu se elimină nici pe cale hepatică nici renală, ci se
elimină lent prin retrodifuzie la nivelul colonului sub formă de chelaţi inactivi, fără să
influenţeze semnificativ flora bacteriană intestinală. Ea nu se acumulează semnificativ în
insuficienţa hepatică şi renală. Tetraciclinele sunt parţial excretate prin filtrare glomerulară (50%
tetraciclina şi 10% minociclina).
Aceste antibiotice provoacă numeroase reacţii adverse. Una dintre cele mai frecvente
este acumularea în dinţi şi în oase, datorită afinităţii lor remarcabile pentru ionul de calciu.
Faptul este foarte important la copii, putând produce colorarea dinţilor în galben-brun.
Acumularea în oase poate conduce la inhibarea creşterii în lungime. Deci, în nici un caz nu se
vor administra tetracicline la copiii sub 7 ani sau la gravide, mai ales în ultimul trimestru de
sarcină, deoarece în această perioadă se definitivează formarea mugurilor dentari şi dezvoltarea
oaselor.
Tetraciclinele administrate oral sunt iritante ale tubului digestiv, putând cauza jenă sau
chiar durere epigastrică, greaţă, vărsături. În situaţia în care a aparut iritaţia gastrica, ea poate fi
calmată prin administrarea de lapte sau de antiacide dar nu în aceeaşi priză cu tetraciclina pentru
a se evita formarea de chelaţi neabsorbabili. Alteori tetraciclinele (cu excepţia doxiciclinei şi
minociclinei) pot produce dismicrobisme intestinale prin distrugerea florei intestinale saprofite.
În aceste cazuri poate fi utilă administrarea de probiotice şi de iaurt nepasteurizat. Uneori, iritaţia
poate fi atât de puternică încât să producă diaree. Este foarte important de diferenţiat această
diaree de iritaţie de diareea produsă prin dismicrobisme intestinale care uneori dobândeşte forme
severe cum ar fi colita pseudomembranoasă produsă de Clostridium difficile. Diareea de iritaţie
cedează la micşorarea dozei sau la oprirea tratamentului, pe când diareea produsă prin
dismicrobisme poate necesita tratament cu un alt chimioterapic antibacterian activ faţă de
microbul patogen care a repopulat colonul. Tetraciclinele pot fi de asemenea nefro şi
hepatotoxice mai ales dacă sunt administrate în doze mari. Se impune astfel prudenţă la bolnavii
hepatici şi renali. Preparatele de tetraciclină cu termen de valabilitate depăşit nu trebuie utilizate,
ele putând fi cauza unei boli grave renale, cunoscută sub numele de sindrom Fanconi
(tubulopatie proximală). Alte reacţii adverse care pot să apară după tetracicline sunt reacţiile
adverse de tip neurotoxic manifestate prin sindrom vestibular care apare la 2-3 zile de la
începerea terapiei cu minociclină sau printr-un sindrom moderat de hipertensiune intracraniană.
Tetraciclinele pot produce şi anemie hemolitică, trombocitopenie, neutropenie sau eozinofilie.
În plus, tetraciclinele de generaţia a II-a pot produce reacţii de fotosensibilizare (bolnavul trebuie
să evite expunerea la soare în timpul tratamentului), sau erupţii cutanate de tipul urticariei,
edemului periorbitar, eritem polimorf.
 Tetraciclinele sunt contraindicate în sarcină, în alăptare, copiilor sub 8 ani, în condiţii de
expunere la soare, în cazul persoanelor alergice la tetracicline şi sunt de evitat în condiţii de
insuficienţă renală datorită efectelor cumulative.
Tetraciclina se administrează oral în doză de 25-30 mg/kg/zi la adult, la un interval de 6-
8 ore. Doxiciclina şi minociclina se administrează în doze de 100-200 mg/zi la adult, oral sau
i.v., în 1-2 prize zilnice şi în doză de 2-4 mg/kg.c/zi la copiii peste 7 ani.

72.4.2. Glicilciclinele

Sunt antibiotice cu efect bacteriostatic sau bactericid (în funcţie de doză şi de specie)
derivate din tetraciclinele clasice cu o mai bună rezistenţă la mecanismele de apărare bacteriană.
Principalul reprezentant al acestei clase este tigeciclina.
Ca mecanism de acţiune, tigeciclina inhibă sinteza proteinelor bacteriene la nivelul
subunităţii ribozomale 30S, împiedicând legarea ARNt la nivelul situsului specific de legare de
la nivel ribozomal. Acţionează în special pe coci Gram-pozitivi aerobi, (streptococi, stafilococi
meticilino-rezistenţi şi meticilino-sensibili, inclusiv stafilococi vancomicino-intermediari (VISA)
şi glicopeptido-intermediari (GISA), enterococi, inclusiv tulpini vancomicino-rezistente,
pneumococi penicilino-sensibili şi penicilino-rezistenţi), coci Gram-pozitivi anaerobi
(peptostreptococi), bacili Gram-pozitivi aerobi, bacili Gram-pozitivi anaerobi (Cl. Difficile, Cl.
perfringens), mycobacterii şi chlamidii. Germeni din genul Providentia şi Proteus sunt rezistenţi
la tigecliclină.
Acţiunea antibacteriană a tigeclinei nu este inhibată de prezenţa pompelor de eflux
specifice ciclinelor şi nici de modificări conformaţionale ale situsului de legare. În acest sens au
fost raportate doar câteva cazuri de apariţie a rezistenţei sub tigeciclină.
Printre particularităţile farmacocinetice ale tigeciclinei se pot enumera: T1/2 lung (peste
40 de ore), legare în proporţie de peste 70% de proteinele plasmatice, difuziune tisulară bună (în
alveolele pulmonare, os, ţesut adipos şi muşchi), eliminare predominant biliară.
Tigeciclina poate determina tulburări digestive, fotosensibilizare, citoliză hepatică sau
chiar pancreatită acută, ceea ce impune oprirea tratamentului. Medicamentul va fi astfel
contraindicat în sarcină, copiilor sub 8 ani, în cazul unei expuneri la soare sau în cazul celor
alergici la tetracicline.
Tigeciclina este indicată în tratamentul infecţiilor intraabdominale cu etiologie
neprecizată, inclusiv în cele nosocomiale, în infecţiile severe ale părţilor moi sau în pneumonia
comunitară la adult. În infecţiile intraabdominale poate fi administrată în monoterapie.
Tigeciclina reprezintă o terapie salvatoare în infecţiile cu Cl.difficile şi este unica alternativă
terapeutică în infecţiile cu Acinetobacter în asociere cu colistinul.
Tigeciclina se administrează în pev lentă, la 12 ore în doze de 100 mg la prima doză, apoi
câte 50 mg.

72.4.3. Fenicolii
 În această clasă sunt incluse antibiotice precum cloramfenicolul şi tiamfenicolul care au
la bază gruparea 2-dicloroacetamido care este esenţială pentru activitatea antibacteriană.
Cloramfenicolul este un antibiotic produs de Streptomyces venezuelae, realizat actualmente prin
sinteză. Spectrul său antibacterian este larg, asemănător tetraciclinelor şi cuprinde germeni
Gram-pozitivi, Gram-negativi, mycoplasme, rickettsii. Este foarte activ faţă de germenii
anaerobi, inclusiv B. fragilis. Cloramfenicolul nu este eficace în condiţii clinice pe Chlamydii şi
pe Pseudomonas aeruginosa. Sunt rezistenţi la cloramfenicol germeni precum Pseudomonas,
Serratia, Providentia şi micobacteriile.
Cloramfenicolul acţionează bacteriostastic prin inhibarea sintezei proteinelor
microbiene datorită fixării pe subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, cu interferarea formării
de noi lanţuri peptidice. Faţă de H. influenzae, N. meningitidis şi Bacteroides cloramfenicolul
poate avea efect bactericid.
Rezistenţa la cloramfenicol, care a apărut prin folosire îndelungată, este mediată
plasmidic şi se datorează în principal producţiei de acetiltransferază, o enzimă bacteriană ce
inactivează antibioticul. A mai fost descrisă şi un tip de rezistenţă cromozomială la
cloramfenicol ce apare ca urmare a pierderii permeabilităţii membranare.
Cloramfenicolul are o cinetică avantajoasă, absorbindu-se rapid după administrarea
orală, în proporţie de 75-90%. Spre deosebire de majoritatea medicamentelor, care în urma
absorbţiei trec în sânge, cloramfenicolul trece mai întâi în limfă şi se concentrează foarte mult în
vasele limfatice şi în ganglionii limfatici şi abia după aceea ajunge în sânge. Faptul este de o
mare importanţă în febra tifoidă (boala produsă de Salmonella typhi, care se multiplică tocmai în
ganglionii limfatici, locul în care cloramfenicolul se concentrează bine). Medicamentul este
astfel deosebit de activ în această boală. Distribuţia tisulară este foarte bună datorită
liposolubilităţii moleculei sale. Trece uşor în sistemul nervos central şi în lichidul cefalorahidian
(LCR), unde realizează concentraţii comparabile cu cele plasmatice. Este inactivat prin
glucuronoconjugare hepatică, cu riscul creşterii nivelului său plasmatic în afecţiunile hepatice
grave precum şi la bolnavi cu imaturitate hepatică. Se elimină prin urină în proporţie de 90% sub
formă inactivă şi doar un procent mic sub formă activă. Deci cloramfenicolul este inactiv în
infecţiile urinare chiar dacă acestea sunt produse de microbi asupra cărora este activ pe
antibiogramă. Tiamfenicolul nu este transformat hepatic şi este eliminat sub forma activă.
Cloramfenicolul se administrează în principal pe cale orală sau injectabil intramuscular
la 6-8 ore interval, pe o durată maximă de 14 zile. Doza uzuală este de 2-3 g/zi oral la adult, 4
g/zi i.m. iar la copii este de 20-50 mg/kg.c/zi. La aceştia din urmă se administrează
cloramfenicolul palmitat, un ester insolubil care este hidrolizat la nivel intestinal în forma
activă. Cloramfenicolul sodiu succinat se introduce intravenos. Există şi preparate topice,
pentru tegumente şi mucoase, care conţin cloramfenicol 1%.
Utilizarea clinică este mult limitată în prezent datorită toxicităţii sale mari şi a faptului
că s-au selecţionat multe bacterii rezistente. Totuşi rezistenţa la cloramfenicol nu este de tip
încrucişat, nici cu tetraciclinele, nici cu alte antibiotice. Medicamentul are avantajul activităţii
asupra unor germeni rezistenţi la alte antibiotice şi al penetraţiei bune în multe ţesuturi, în
special în meninge şi creier. De aceea este indicat în infecţii grave, în care sensibilitatea
agentului cauzal şi/sau localizarea sa nu permit alte opţiuni terapeutice. Astfel, este de ales în
febra tifoidă şi în alte salmoneloze, în meningitele purulente cu Haemophyllus influenzae, în
abcesele cerebrale sau în encefalitele bacteriene, în special cu bacterii anaerobe, în septicemiile
de origine abdominală sau genitală (în special cu bacterii anaerobe Gram-negative). Fenicolii
sunt indicaţi şi în supuraţiile pulmonare sau pot constitui o alternativă terapeutică în rickettsioze
(febra butonoasă sau tifos exantematic).
Printre reacţiile adverse cele mai grave declanşate de fenicoli pot fi enumerate cele
hematologice. Complicaţia cea mai gravă este aplazia medulară, cu leucopenie şi
agranulocitoză, cu evoluţie frecvent ireversibilă. Patogenia sa este probabil idiosincrazică,
fenomenele fiind independente de doză şi putându-se dezvolta chiar după un timp de la
terminarea tratamentului. Există şi accidente hematopoietice benigne, de natură toxică,
dependente de doză, manifestate prin anemie, leucopenie şi trombocitopenie, efect datorat
probabil inhibării sintezei proteinelor mitocondriale la nivelul celulelor hematopoietice. La
bolnavii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază cloramfenicolul poate produce anemie
hemolitică severă. O altă reacţie adversă foarte gravă, frecvent mortală, este „sindromul
cenuşiu”, care apare la nou-născuţi, cel mai adesea după 4 zile de tratament, în condiţiile
administrării unor doze mari de cloramfenicol. Se manifestă prin anorexie, vomă, diaree,
deshidratare, cianoză, letargie. Cauza este legată pe de o parte de incapacitatea ficatului nou-
născutului de a inactiva cloramfenicolul prin glucuronoconjugare, iar pe de altă parte datorită
eliminării renale reduse a formei neconjugate. Alte reacţii adverse semnalate sunt cele de la nivel
digestiv manifestate prin greaţă, vomă, diaree. Mai pot apărea complicaţii neuro-psihice de ordin
toxic manifestate prin nevrită optică, oftalmoplegie, confuzie sau depresie. Fenicolii pot produce
şi tulburari de coagulare prin interferarea acţiunii vitaminei K. În cazul tratamentului febrei
tifoide, brucelozei sau sifilisului cu doze mari de cloramfenicol pot să apară reacţii de tip
Herzheimer.
Aceste reacţii adverse, deşi rare, sunt atât de grave încât au compromis într-o oarecare
măsură medicamentul. Astăzi, acesta se utilizează numai în anumite situaţii clinice cu prudenţă.
Cloramfenicolul este contraindicat în cazul persoanelor alergice la cloramfenicol, la cei cu
afecţiuni hematologice preexistente, la sugari şi mai ales la prematuri, în caz de insuficienţă
renală sau la femeia gravidă.
Tiamfenicolul, analog al cloramfenicolului, realizează concentraţii superioare la nivel
biliar şi urinar. Se administrează parenteral, i.m. în doză de 1,5-3 g/zi la adult sau în doză de 30-
100 mg/kgc/zi la copii.

72.4.4. Macrolidele

Familia macrolidelor are drept „cap de serie” eritromicina, produsă de Streptomyces

erythreus. Structura chimică a acestui antibiotic este reprezentată printr-un inel lactonic alifatic
de dimensiuni mari, cu 14 atomi de carbon. Toate antibioticele care aparţin acestei clase au la
bază o structură ciclică mare ce poate conţine între 14-16 atomi de carbon, de aceea aceste
antibiotice se numesc macrolide. În funcţie de numărul atomilor existenţi la nivelul nucleului
lactonic, macrolidele pot fi compuşi cu 14 atomi obţinuţi fie pe cale naturală (ex. eritromicina,
oleandomicina), fie prin semisinteză (roxitromicina, diritromicina, fluritromicina,
claritromicina), compuşi cu 15 atomi (azitromicina) cunoscuţi şi sub denumirea de azalide sau
compuşi cu 16 atomi obţinuţi pe cale naturală (josamicina, kitamicina, spiramicina,
midecamicina) sau prin semisinteză (rokitamicina, miokamicina).
Unele macrolide au proprietăţi antibacteriene, altele antifungice (macrolide polienice)
(a se vedea capitolul nr. 74. Chimioterapice antifungice). Eritromicina şi alţi compuşi cu 14
atomi de carbon au şi efect stimulant asupra motilităţii intestinale precum şi efect antiinflamator
care se dezvoltă lent sub tratament.
Spectrul antibacterian al macrolidelor este îngust, oarecum asemănător cu al
penicilinei, cuprinzând îndeosebi coci Gram-pozitivi şi negativi (streptococ, stafilococ,
pneumococ, N.meningitidis, N. gonorrhoea), bacili Gram-pozitivi aerobi (B.anthracis,
C.diphteriae, Listeria), bacilli Gram-negativ aerobi (Bordetella, Helicobacter pylori,
Campylobacter, Legionella), spirochete (Leptospira, Borellia, Treponema). În plus, macrolidele
sunt active şi pe microbi rezistenţi la peniciline (Chlamydii, Mycoplasme). Sunt inconstant
sensibili la macrolide germeni precum Vibrio, Cl. Perfingens sau Rickettsiile. Sunt rezistenţi la
acţiunea macrolidelor: stafilococii meticilino-rezistenţi, enterobacteriaceele, Pseudomonas,
Bacteroides. Macrolidele sunt de elecţie în infecţiile cu toxoplasma gondi (spiramicina,
claritromicina, azitromicina), în cele cu Mycobacterii (claritromicina, azitromicina) sau în
infecţiile cu Cryptosporidium.
Eritromicina, ca şi celelalte macrolide, are proprietăţi bacteriostatice sau bactericide,
în funcţie de concentraţia antibioticului şi de specia microbiană (pneumococi, streptococi beta-
hemolitici de grup A, C. diphteriae, B.pertussis). Este activă şi faţă de germenii intracelulari,
realizând concentraţii mari în macrofage şi leucocitele polinucleare.
Acţiunea sa este optimă la un pH alcalin, când predomină forma neionizată. Eritromicina are o
biodisponibilitate relativ mică după administrarea orală. Absorbţia digestivă este redusă de
prezenţa alimentelor. Eritromicina stearat, propionat şi estolat sunt preparate stabile faţă de
acidul clorhidric din stomac. T1/2 al eritromicinei este de 2 ore. Compusul se leagă în proporţie
de 74% de proteinele plasmatice. Are o difuziune tisulară bună, în special la nivelul tractului
respirator, la nivel tegumentar şi la nivel urogenital. Pătrunde puţin la nivelul SNC, în LCR sau
la nivelul umorii apoase. Este metabolizată hepatic şi apoi se elimină prin bilă şi fecale în
concentraţii mari. Ulterior , o mică parte se excretă urinar.
Mecanismul de acţiune se explică prin fixarea reversibilă pe subunitatea ribozomală
50S şi prin împiedicarea sintezei proteinelor bacteriene. Procesul de fixare este competitiv pentru
eritromicină, clindamicină şi cloramfenicol, fapt ce poate determina interacţiuni antagonice.
Eritromicina proprionil se administrează oral, sub formă de drajeuri enterosolubile, într-o doză
variabilă, la adult, între 2 şi 3 g pe zi, fracţionat la 6 ore. La copil doza este de 30-50 mg/kg.c/zi.
Eritromicina lactobionat şi eritromicina gluceptat se pot introduce pe cale intravenoasă.
Eritromicina reprezintă antibioticul de primă alegere în pneumonia cu Mycoplasma
pneumoniae, în tratamentul bolii legionarilor (legionelloza), al pneumoniei cu Chlamydia
trachomatis la sugar, al formelor grave de enterocolită cu Campylobacter jejuni, în difterie, tuse
convulsivă, eritrasmă. Este indicată ca o alternativă a penicilinei, la pacienţii alergici la
penicilină, care prezintă infecţii streptococice, pneumococice, stafilococice uşoare, antrax,
actinomicoză, sifilis recent, infecţii cu Listeria monocytogenes. Dacă se poate administra o
penicilină, aceasta este de preferat în locul eritromicinei deoarece penicilinele sunt bactericide,
iar eritromicina poate cauza mai frecvent reacţii adverse. Este eficace în aplicaţii topice în
terapia acneei vulgare.
Mecanismul prin care se instalează rezistenţa la eritromicină este multiplu şi poate fi
explicat prin modificarea situsului de legare, existenţa unui mecanism de eflux activ sau printr-o
modificare enzimatică a macrolidelor mediată de esteraze sau de fosfotransferaze.
Reacţiile adverse cele mai frecvente care pot să apară după administrarea macrolidelor sunt
reprezentate de fenomenele iritative digestive (greţuri, vărsături, diaree şi dureri abdominale
care pot fi explicate prin legarea antibioticului de receptorul pentru motilină de la nivelul
musculaturii netede gastro-intestinale). Aceste tulburări digestive sunt mai pronunţate pentru
macrolidele cu 14 atomi de carbon. Dacă se administrează injectabil, pot determina reacţii
locale, injectarea intramusculară fiind foarte dureroasă, în timp ce calea intravenoasă poate
cauza tromboze. Administrarea intravenoasă de doze mari de eritromicină poate afecta
tranzitoriu auzul, mai ales în condiţiile unei disfuncţii hepatice şi/sau renale. Cea mai severă
reacţie adversă pe care o poate produce eritromicina este hepatita colestatică, dar aceasta apare
foarte rar, în special după eritromicina estolat după 10-20 de zile de tratament şi debutează cu
greţuri, vărsături şi crampe abdominale. Oprirea tratamentului conduce la dispariţia completă a
simptomatologiei în numai câteva zile.
Ca şi penicilinele, eritromicina poate produce uneori fenomene alergice. Dar acestea
apar mult mai rar decât la peniciline şi sunt mult mai puţin severe fiind manifestate prin febră,
erupţii cutanate, eozinofilie sau chiar şoc anafilactic.
Eritromicina poate prezenta interacţiuni medicamentoase semnificative clinic prin
faptul că inhibă citocromul P450 şi diminuă procesul de metabolizare al unor medicamente
asociate, cu creşterea concentraţiei lor plasmatice (teofilină, cafeină, anticoagulante orale,
digoxină, ergotamină, carbamazepină, triazolam, bromocriptină, valproat, metilprednisolon,
ciclosporină). În asociere cu ergotamina şi cu alte substanţe vasoconstrictoare, poate provoca
ischemii grave. Asocierea cu terfenadina, astemizolul (antihistaminice anti-H1) şi cisaprida
poate cauza uneori aritmii grave, în special torsada vârfurilor.
Celelalte antibiotice macrolidice prezintă, în general, proprietăţi asemănătoare
eritromicinei.
Roxitromicina şi claritromicina au un profil farmacologic superior datorită
penetrabilităţii ridicate în macrofage şi leucocite, fapt ce le creşte eficacitatea în infecţiile cu
Legionella sau Chlamydia. Au avantajul unei biodisponibilităţi superioare eritromicinei după
administrarea orală şi a unui timp de înjumătăţire mai lung, fapt ce permite administrarea în
două doze zilnice. În plus, sunt mai puţin iritante gastric în comparaţie cu eritromicina. Totuşi,
speciile de streptococi şi stafilococi rezistente la eritromicină sunt rezistente şi la aceste două
macrolide de sinteză. O indicaţie specifică a claritromicinei o reprezintă terapia de eradicare a
infecţiilor cu Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal. Schemele folosite
variază de obicei, asociindu-se unul sau mai multe chimioterapice antibacteriene cu antisecretorii
gastrice. Doza de roxitromicină este de 300 mg/zi la adult în 2 prize, iar la copil de 5-8
mg/kg.c/zi. Claritromicina se administrează în doză de 0,5-1 g/zi la adult fracţionat în 1 sau 2
prize zilnice, în timp ce la copil se administreaza in doza de 15mg/kg.c./zi. În cazul asocierii
claritromicinei cu doze mari de rifabutină au fost semnalate cazuri de uveită. Asocierea
rifampicinei poate reduce nivelul seric al claritromicinei. Dozele mari de claritromicină pot
determina episoade de psihoză acută sau de manie. Antibioticul nu se administrează pe perioada
sarcinii deoarece are efect teratogen.
Josamicina este asemănătoare eritromicinei, având o biodisponibilitate superioară după
administrare orală. Se administrează în doză de 1-2 g/zi la adult la intervale de 8 ore, în timp ce
la copil se administrează în doză de 30-50 mg/kg.c./zi.
Azitromicina este mai activă decât eritromicina faţă de chlamydii, faţă de H.influenzae,
Legionella, Neisseria, Bordetella şi Salmonella. Este mai puţin activă faţă de stafilococi şi
streptococi. Are o biodisponibilitate bună după administrarea orală, redusă însă de alimentele
administrate concomitent. Antiacidele îi întârzie absorbţia şi reduc nivelul concentraţiilor serice
maxime. Se acumulează în ţesuturi şi în macrofage, de unde este eliberată lent (timpul de
înjumătăţire tisular este de 60 de ore). Raportul dintre concentraţia tisulară şi cea plasmatică este
aproximativ 80 (7,3 pentru eritromicină). Aceste proprietăţi farmacocinetice permit
administrarea sa într-o singură priză şi scurtarea duratei tratamentului. Se elimină în totalitate
prin bilă şi doar într-o proporţie mică urinar. Nu afectează funcţia sistemului enzimatic al
citocromului P450. Schemele de tratament sunt variabile ca dozaj şi durată în funcţie de
etiologia şi gravitatea infecţiei. De obicei la adult se administrează în doză unică de 250-500
mg/zi şi doar în uretrita cu Chlamydia doza poate ajunge la 1 g/24h. La copil azitromicina se
administrează în doză de 10 mg/kg.c/zi în priză unică. Reacţiile adverse care pot apărea sunt
reprezentate de cefalee, ameţeli, creşterea enzimelor hepatice, icter colestatic, eritem cutanat sau
angioedem.
Spiramicina este un macrolid de elecţie în infecţiile cu Toxoplasma gondi sau în cele cu
Cryptosporidium. Se administrează în doză de 3-6 MU/zi la adult la intervale de 8 ore, în timp ce
la copil se administrează în doză de 1,5 MU/10kg/zi.
Diritromicina este un preparat nou care are o absorbţie rapidă după administrare orală ce
nu este influenţată de prezenţa alimentelor în stomac. Se administrează în priză unică, în doză de
500 mg/zi la adult.

72.4.5. Antibioticele lincosamidice

Din clasa antibioticelor lincosamidice fac parte lincomicina şi clindamicina.

Lincomicina este un antibiotic sintetizat de Streptomyces lincolnensis, în timp ce clindamicina
este un derivat al acesteia. Deşi structural diferite faţă de eritromicină, ele au activitate similară
acesteia, acţionând bacteriostatic prin inhibarea sintezei proteice bacteriene după legarea pe
subunitatea ribozomală 50S pe un situs comun cu eritromicina. Pot avea şi un efect bactericid la
doze mari şi doar faţă de anumiţi germeni. Clindamicina poate inhiba şi producţia de enzime
extracelulare a unor tulpini de S. aureus. Ca atare, lincosamidele, eritromicina, dar şi
cloramfenicolul pot intra în competiţie pentru acelaşi situs de fixare, de aceea asocierea acestor
antibiotice nu este recomandabilă. În plus, rezistenţa la lincosamide este încrucişată cu cea la
eritromicină.
În spectrul de activitate al lincosamidelor intră coci Gram-pozitivi aerobi precum
stafilococi sau streptococi, bacili Gram-pozitivi aerobi (B.antracis, C.diphteriae), bacili Gram-
negativi aerobi (Campilobacter), bacterii anaerobe (Cl. perfringens, Actinomyces, Prevotella)
sau alţi germeni precum Mycoplasma hominis, Ch. trachomatis. Specii precum Bacteriodes sau
Spreptococus pn. sunt inconstant sensibili la lincosamide. Sunt rezistenţi la aceste antibiotice
stafilococii meticilino-rezistenţi, enterococii, neiseriile, listeriile, Haemophilus,
Enterobacteriaceele, Pseudomonas, Legionella sau unele specii de mycoplasme. Clindamicina
este de elecţie în infecţiile cu Toxoplasma gondi, Plasmodium sau Pneumocystis sp. Rezistenţa la
lincosamide poate fi explicată fie printr-un acces insuficient al antibioticului către situsul de
acţiune, fie prin modificarea situsului de acţiune. În cazul stafilococilor coagulazo-negativi s-a
constatat că aceştia secretă o nucleotidiltransferază care inactivează enzimatic lincosamidele.
Farmacocinetica acestor antibiotice diferă în funcţie de compus. Clindamicina are o
absorbţie bună după administrarea orală care nu este influenţată de prezenţa alimentelor în
stomac. T1/2 este de 3 ore pentru clindamicină, în timp ce pentru lincomicină este de 5 ore. După
ce s-au legat de proteinele plasmatice, au o difuziune tisulară bună, inclusiv la nivelul osului dar
limitată la nivelul LCR. Clindamicina poate realiza concentraţii intracelulare crescute la nivelul
macrofagelor. Ambele antibiotice sunt metabolizate hepatic şi eliminate biliar şi urinar. Se
impune însă ajustarea dozelor în caz de insufiecienţă hepatică şi renală.
Lincomicina are o toxicitate crescută, de aceea utilizarea ei este limitată în prezent.
Totuşi se administrează în doze de 20-40 mg/kg.c/zi la adult în 3-4 prize în timp ce la copii se
administrează în doze de 10-20 mg/kg.c./zi i.v. la un interval de 8 ore.
Clindamicina este indicată pe cale orală (în doze de până la 2,4 g/zi) sau injectabilă
(maxim 4,8 g/zi) în special în tratamentul infecţiilor severe cu germeni anaerobi cu excepţia
localizării meningiene. Poate fi folosită în tratamentul infecţiilor osteo-articulare, de părţi moi, al
cavităţii bucale sau al anginelor recidivante. Este indicată în majoritatea infecţiilor cu germeni
Gram-pozitivi şi Gram-negativi, în special în cele cu Bacteroides fragilis. Deşi este activă pe
majoritatea bacteriilor Gram-pozitive, clindamicina trebuie considerată un antibiotic de rezervă
deoarece favorizează suprainfecţia cu tulpini de Clostridium difficile, dezvoltând o colită pseudo-
membranoasă gravă. Aceasta se poate trata cu vancomicină sau metronidazol. În afara reacţiilor
adverse de la nivelul tractului gastro-intestinal, clindamicina poate determina reacţii alergice,
hepatită toxică, sau tulburări hematologice. Au fost descrise cazuri de stop cardiac şi
hipotensiune arterială după administrarea acestui antibiotic în bolus. Clindamicina potenţează
acţiunea blocanţilor neuromusculari dacă se administrează concomitent cu aceştia.

72.4.6. Sinergistinele

În această clasă de antibiotice sunt incluse 3 substanţe noi: pristinamicina, dalfopristina

şi quinupristin. Pristinamicina este un antibiotic alcătuit din două componente pristinamicin IA
şi IIA care acţionează sinergic, fiecare component în parte având acţiune bacteriostatică.
Combinaţia dintre cele 2 are o acţiune bactericidă, de 100 de ori mai intensă decât a fiecărei
componente luată separat. Componenta IA are structură macrolidică, în timp ce componenta IIA
este o depsipeptidă. Fiecare dintre cele 2 componente se leagă de subunitatea ribozomală 50S,
împiedicând astfel sinteza proteică. Dalfopristina este un antibiotic derivat din pristinamicina
IIA.
Spectrul de acţiune al acestor antibiotice este acelaşi cu al macrolidelor dar au o activitate
superioară pe coci Gram-pozitivi precum pneumococi (chiar şi pe cei rezistenţi la macrolide),
stafilococi (chiar şi pe unele tulpini meticilino-rezistente), enterococi (doar combinaţia
dalfopristină/quinupristină). Această combinaţie este indicată şi în cazul unor infecţii cu germeni
rezistenţi la vancomicină. Sinergistinele acţionează şi pe coci gramnegativi, pe bacterii anaerobe,
pe mycoplasme, chlamidii, legionelle sau coxielle.
Principalele reacţii adverse ale sinergistinelor sunt reprezentate de tulburări gastro-
intestinale şi reacţii de hipersensibilizare.
Pristinamicina se administrează în doze de 3 g/zi la adult la 8 ore interval, iar la copil în doze de
50-75 mg/kg.c/zi.
Combinaţia dalfopristină/quinupristină se administrează i.v. în doză de 22,5
mg/kg.c/zi la 8 ore interval la adult.

72.4.7. Ketolidele

Sunt antibiotice derivate din macrolidele de semisinteză cu 14 atomi la nucleul lactonic.

Ca mecanism de acţiune aceste substanţe blochează sinteza proteinelor bacteriene prin fixare pe
subunitatea ribozomală 50S. Spectrul lor de acţiune este asemănător cu al macrolidelor la care se
adaugă Streptococcus peumoniae. rezistent la macrolide, 25% dintre tulpinile de stafilococi
rezistente la macrolide precum şi tulpinile de streptococ piogen rezistente la macrolide.
Din punct de vedere farmacocinetic, ketolidele au o biodisponibilitate orală foarte bună. Au un
timp de înjumătăţire de 10 ore, ceea ce face posibilă administrarea lor în priză unică zilnică. Se
leagă în proporţie de 50-70% de proteinele plasmatice. Pătrund în macrofagele alveolare unde
realizează concentraţii net superioare celor serice (de peste 2000 de ori). Sunt metabolizate
hepatic şi eliminate biliar, astfel încât nu necesită adaptarea dozelor în condiţii de insuficienţă
renală.
Printre indicaţiile clinice ale ketolidelor se numără infecţiile de tract respirator sau
infecţiile din sfera ORL, în special sinuzitele.
Reacţiile adverse ale acestor antibiotice sunt numeroase: tulburări digestive precum
greaţă si vărsături, hepatită toxică, alungirea intervalului QT, exacerbarea miasteniei gravis.
Ketolidele pot interacţiona cu digitalicele, benzodiazepinele, statinele sau aminofilina (crescând
nivelurile serice ale acestor medicamente). Azolii cresc nivelul seric al telitromicinei, în timp ce
rifampicina, fenitoina şi carbamazepina scad nivelurile serice ale telitromicinei.
Cea mai utilizată ketolidă la ora actuală este telitromicina. Aceasta se administrează în priză
unică, oral în doză de 800 mg/zi, durata terapiei fiind redusă la 5 zile în cazul tratamentului
sinuzitelor şi exacerbărilor BPOC şi la 7 zile în cazul pneumoniilor. Alte ketolide sunt
cetromicina si solitromicina.

72.4.8. Oxazolidinonele

Oxazolidinonele sunt o clasă de compuşi care au la bază o structură de 2-oxazolidonă.

Aceste medicamente inhibă sinteza proteinelor bacteriene într-o etapă precoce blocând formarea
complexului iniţial care asociază ARNt, ARNm şi subunitatea ribozomală 50S. Acţiunea lor este
una de tip bacteriostatic, dependentă de timp.
Germenii sensibili la oxazolidone sunt cocii Gram-pozitivi (streptococi, stafilococi
meticilino-rezistenţi şi meticilino-sensibili, enterococi, inclusiv tulpinile vancomicino-rezistente,
pneumococi penicilino-sensibili şi penicilino-rezistenţi), bacilii Gram-pozitivi aerobi (Bacillus
spp., Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes) şi mycobacteriile de tipul tuberculosis sau
avium. Sunt moderat sensibili la oxazolidone germeni precum clostridiile sau bacteroides.
Enterobacteriaceele, Pseudomonas, sau mycoplasmele sunt rezistente la oxazolidone. Ca urmare
a acestui spectru de activitate, aceste antibiotice sunt indicate în infecţiile sistemice cu enterococi
vancomicin-rezistenţi sau stafilococi meticilino sau vancomicin-rezistenţi, în pneumoniile severe
nosocomiale cu stafilococi meticilino-rezistenţi sau pneumococi rezistenţi la alte antibiotice, în
infecţii severe de parţi moi, în infecţiile mycobacteriene în care antibioticele de primă linie nu
pot fi utilizate sau în tuberculoza rezistentă la alte tratamente.
Linezolidul reprezintă compusul principal al acestei clase care se utilizează tot mai
frecvent în clinică. Medicamentul are o biodisponibilitate orală de 100% şi un timp de
înjumătăţire de 4-5 ore. Se leagă în procent de 31% de proteinele plasmatice. Are o difuziune
tisulară bună în special în macrofagele alveolare pulmonare, la nivelul osului, ţesutului adipos, în
muşchi sau la nivelul LCR. Este metabolizat prin oxidare. Nu interferă cu sistemul citocromului
P450. Se excretă 85% renal, din care doar 30-40% sub formă nemetabolizată. Principalele
reacţii adverse ale linezolidului sunt tulburările digestive, citoliza hepatică, neuropatia periferică,
nevrita optică, cefaleea, insomnia sau chiar psihoza acută. Tratamentele îndelungate pot duce la
mielosupresie cu trombocitopenie, probabil prin mecanism imun, anemie şi mai rar neutropenie.
În cazuri excepţionale linezolidul poate determina „flush syndrome” manifestat prin febră,
agitaţie, tremor, modificări ale statusului mental şi HTA. În timpul tratamentului cu linezolid
trebuie evitată asocierea tiraminei şi a precursorilor acesteia. Totodată, asocierea cu
fluorchinolonele poate fi antagonică. Medicamentul se poate administra fie oral fie intravenos, la
12 ore interval în doză de 1,2 g/zi. Antibioticul tinde să înlocuiască din ce în ce mai mult
glicopeptidele în tratamentul infecţiilor respiratorii severe datorită concentrării net superioare de
la nivelul arborelui respirator. Din aceasta clasa alaturi de linezolid mai fac parte si posizolidul,
torezolidul si radezolidul.

72.4.9. Acidul fusidic

Acidul fusidic este singurul antibiotic care are o structură steroidiană. Este un
medicament care inhibă sinteza proteică la nivelul ARN-ului de transfer. La doze uzuale este
bacteriostatic, dar la concentraţii mari devine bactericid. În spectrul său de acţiune sunt incluşi
coci Gram-pozitivi aerobi (precum Streptococcus pyogen, stafilococul meticilino-sensibil şi cel
meticilino-rezistent, stafilococul linezolid-rezistent) şi anaeorobi, coci Gram-negativi, bacili
Gram-pozitivi (corinebacterii, listerii, Nocardia, Actynomices, clostridii), mycobacterii sau
chlamidii. După tratamentul cu acid fusidic se selectează rapid tulpini rezistente, de aceea se
foloseşte în asociere cu betelactaminele, aminoglicozidele, fluorochinolonele sau glicopeptidele.
Din punct de vedere cinetic medicamentul are o absorbţie digestivă de 95% după
administrare orală, se leagă în procent de peste 90% de proteinele plasmatice şi are un T1/2 de 5-6
ore. Difuzează bine în oase, articulaţii, cord, rinichi, piele, secreţii bronşice, umoare apoasă şi se
elimină exclusiv pe cale biliară.
Acidul fusidic este indicat în infecţiile stafilococice localizate sau generalizate, în
infecţiile cu germeni Gram-pozitivi anaerobi, în profilaxia infecţiilor osose sau de părţi moi în
traumatisme sau în infecţiile gonococice rezistente la alte antibiotice.
Reacţiile adverse care pot fi generate de acidul fusidic pot fi tulburări digestive,
alergice, hepatice, trombocitopenie de cauză imună sau rabdomioliză dacă se asociază statinele.
Acidul fusidic se poate administra oral în doze de 20-50 mg/kg.c/zi la adult şi în doze de 30-50
mg/kg.c/zi la copil fracţionat la 6-8 ore interval. În administrare intravenoasă dozele sunt de 1,5-
3 g/zi la adult la 12 ore interval. Perfuzia endovenoasă trebuie însă să fie administrată într-un
ritm foarte lent de cel puţin 2 ore. Trebuie evitată administrarea topică pentru a se evita selecţia
tulpinilor rezistente. Oral se administrează doar împreună cu rifampicina. Medicamentului i-au
fost descrise şi proprietăţi imunosupresive asemănătoare cu cele ale ciclosporinei.

72.4.10. Macrociclinele

În această clasă de antibiotice există un singur reprezentant: fidaxomicina. Este obţinut

pe cale naturală şi are o structură de macrolid nonpeptidic.
Ca mecanism de acţiune, fidaxomicina inhibă ARN-polimeraza, inhibând astfel sinteza
proteică.
Spectrul său de acţiune este extrem de îngust, acţionând doar pe Clostridium difficile.
Antibioticul se absoarbe foarte puţin de la nivelul tubului digestiv, are un timp de înjumătăţire de
11 ore, se elimină digestiv după ce în prealabil a fost hidrolizat. Tulburările digestive (greaţă,
vărsături, dureri abdominale) şi tulburările hematologice (anemie) sunt printre cele mai frecvente
reacţii adverse ce pot să apară după administrarea fidaxomicinei. Medicamentul poate fi
administrat şi în sarcină, fără să aibă reacţii adverse la făt. Fidaxomicina are o eficienţă
echivalentă cu vancomicina în tratamentul episodului acut al infecţiei cu Cl. difficile, cu
beneficiul unui risc de recurenţă mai redus cu aproximativ 50%. Fidaxomicina se administrează
oral în 2 prize (100 mg la 12 ore), maxim 400 mg/zi.

72.4.11. Rifamicinele

Primul reprezentant al clasei rifamicinelor este rifampicina. Aceasta este un derivat

semisintetic al rifamicinei B, antibiotic produs de Streptomyces mediterranei..
Rifampicina este activă pe mycobacterii, inclusiv pe Mycobacterium tuberculosis pe
cocii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, inclusiv pe stafilocii meticilino-rezistenţi, bacili Gram
pozitivi inclusiv Clostridium difficile si pe unii bacili Gram negativi precum H. Influenzae,
Bacteroides sau Legionella. În plus acţionează şi pe unele enterobacteriacee, chlamydii, şi chiar
pe unele poxvirusuri. Sunt rezistenţi la rifampicină majoritatea bacililor Gram-negativi aerobi.
Rifampicina are acţiune bactericidă în special faţă de germenii aflaţi în diviziune rapidă (
incluzand aici germeni extracelulari, precum şi germeni cuprinşi în fagocite sau prezenţi în
abcese sau cavităţi pulmonare). Antibioticul acţionează prin împiedicarea sintezei proteice
datorită inhibării ARN polimerazei ADN dependente (blochează iniţierea procesului de
transcripţie). ARN polimeraza umană nu fixează rifampicina, deci aceasta nu este afectată. În
cazul poxvirusurilor, antibioticul blochează un stadiu târziu de asamblare, probabil prin
interferarea formării învelişului particulelor virale. Un dezavantaj major al rifampicinei îl
reprezintă faptul ca rezistenţa se dezvoltă rapid, într-un singur pas. Rezistenţa se datorează unei
mutaţii genice care alterează ARN polimeraza şi previne legarea antibioticului la acest nivel. Nu
există rezistenţă încrucişată cu alte clase de antimicrobiene, dar poate apărea astfel de rezistenţă
încrucişată cu alţi derivaţi ai rifampicinei (rifabutina). Rifampicina poate fi utilizată ca medicaţie
unică doar în tratamentul profilactic de scurtă durată.
Rifampicina se administrează pe cale orală, beneficiind de o absorbţie digestivă foarte
bună. Se distribuie larg în ţesuturi, realizând niveluri superioare celor plasmatice în ficat,
plămâni, oase, LCR, seroase, în bilă şi urină. Pătrunde în cazeumul tuberculos şi în abcesele
stafilococice. Timpul de ½ este de 2-5 ore. Se metabolizează hepatic în procent de 80-90% ş se
elimina urinar în procent de 30%. Rifampicina are ca indicaţie principală tuberculoza (a se
vedea mai jos ). Totuşi, există şi unele indicaţii de excepţie în care rifampicina poate fi utilizată
precum endocardita, osteomielita sau artrita septică cu stafilococ auriu, septicemiile cu germeni
Gram-negativ rezistenţi la alte antibiotice, pneumonia cu Legionella, meningita cu pneumococi
rezistenţi la penicilină sau lepra (a se vedea mai jos).
Principala reacţie adversă a rifampicinei o constituie afectarea toxică a ficatului, cu risc
de hepatită reversibilă, la 1% din bolnavi. Totodată datorită hepatotoxicitatii marcate,
rifampicina poate produce şi citoliză asimptomatică sau icter colestatic. Prin administrarea
intermitentă poate produce accidente cu caracter imunoalergic, fiind caracteristică apariţia după
câteva luni de tratament a unui sindrom care simulează gripa (flu-syndrom sau sindrom
pseudogripal). De asemenea, pot apărea nefrită interstiţială, trombocitopenie, anemie hemolitică,
probabil tot prin mecanism imunoalergic. Poate colora în roşu urina, lacrimile, chiar lentilele de
contact. Poate avea un efect imunodepresiv moderat, în special al imunităţii mediate celular. Are
efect inductor al enzimelor microzomiale hepatice fapt ce favorizează metabolizarea
medicamentelor asociate, cu scăderea nivelului lor plasmatic (glucocorticoizi, estrogeni,
sulfamide antidiabetice, anticoagulante orale, digoxină, ketoconazol, cloramfenicol,
ciclosporină). Din acelaşi motiv este contraindicată la bolnavii cu porfirie. Creşte eliminarea
urinară a metadonei, determinând apariţia unor simptome de abstinenţă la bolnavii dependenţi de
acest drog. Rifampicina se administreaza in doze de 600-900mg/zi la adult oral, im, sau iv. La
copil rifampicina se administreaza in doze de 10-30mg/kg/zi.
Rifabutina este un alt antibiotic din clasa rifamicinelor. Are un mecanism de acţiune
asemănător rifampicinei, dar in vitro este mai activă pe BK decât rifampicina. În spectrul său de
acţiune intră Mycobacterium tuberculosis şi Mycobacterium avium intracelular. Rămân rezistenţi
la rifabutină alte mycobacterii atipice. Rifabutina este de preferat în cazul bolnavilor cu HIV ce
prezintă infecţii cu M. avium, la cei care prezintă reacţii adverse grave la rifampicină sau în
profilaxia infecţiei cu M. avium. Totodată rifabutina se poate administra şi pentru eradicarea
infecţiei cu H.pylori. Din punct de vedere cinetic spre deosebire de rifampicină are un T1/2 de
15-35 ore, este metabolizată hepatic şi excretată apoi urinar. Este inductor enzimatic, la fel ca şi
rifampicina. Ca reacţii adverse poate produce uveită, tulburări digestive, sindrom pseudo-gripal,
hemoliză, trombocitopenie, hapatită, miozită şi erupţii cutanate. Medicamentul se administrează
la adult în doze de 300mg/zi, în priză unică, oral.
Rifamixina este un analog structural al rifampicinei care inhibă sinteza ARN prin legare
de subunitatea beta a ARN-polimerazei. În spectrul său de acţiune intră Cl.difficile, E.coli,
Shigella sau Salmonella (ultimii 2 germeni fiind însă inconstant sensibili). Este indicată în
diareile de călătorie cu E.Coli, pentru reducerea florei producătoare de amoniac în caz de
encefalopatie hepatică, în diverticuloza de colon sau în sindromul intestinului iritabil. Dozele
variază de la 0,6g/zi la 1,2g/zi la adult.

72.5. Antibioticele cu structură peptidică

Această grupă cuprinde o serie de antibiotice cu structură peptidică care acţionează fie pe
peretele celular, fie asupra membranei citoplasmatice şi au în general efect bactericid.

72.5.1. Antibioticele cu structură glicopeptidică

Glicopeptidele sunt reprezentate de vancomicină, teicoplanină, telavancină,

bleomicină, ramoplanină şi decaplanină.
Aceste antibiotice au un spectru antibacterian îngust fiind active faţă de bacteriile
Gram-pozitive aerobe şi anaerobe. În spectrul lor de activitate sunt incluşi coci Gram-pozitivi
(precum Streptococcus pyogen, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, enterococi,
stafilococul auriu meticilino-sensibil şi meticilino-rezistent), bacili Gram-pozitivi aerobi
(B.cereus, B.subtilis, C.diphteriae, Listeria monocitogenes) precum şi bacterii Gram-pozitive
anaerobe (Peptostreptococcus, Actinomyces, Clostridium difficile). Bacteriile Gram-negative,
leptospirele, treponemele, mycoplasmele, chlamidiile, rycketsiile şi mycobacteriile prezintă
rezistenţă intrinsecă la aceste antibiotice.
Glicopeptidele au efect bactericid de tip degenerativ, printr-un mecanism asemănător
antibioticelor beta-lactamice. Ele inhibă sinteza peretelui bacterian în urma blocării activităţii
transglicozilazelor şi transpeptidazelor, enzime implicate în stadiile finale ale sintezei
peptidoglicanului. Este posibil să inhibe şi sinteza de ARN bacterian. Sunt active şi faţă de
protoplaşti, cărora le alterează membrana citoplasmatică.
Rezistenţa la glicopeptide rezultă în urma substituirii pentapeptidului D-ala cu D-acid
lactic, acţiune ce nu împiedică acţiunea transpeptidazei, dar previne legarea glicopeptidelor.
Glicopeptidele sunt indicate în infecţiile grave cu stafilococi rezistenţi la alte antibiotice, cu
pneumococi rezistenţi la peniciline şi cefalosporine, în infecţiile severe cu streptococ, pneumococ
sau enterococ, infecţiile cu germeni rezistenţi la betalactamine, în decontaminarea digestivă la
imunodeprimaţi, în profilaxia endocarditei infecţioase la pacienţii alergici la peniciline, precum
şi în asociere cu aminoglicozidele în infecţiile cu enterococi. De reţinut că medicamentele din
această clasă sunt de ales în infecţiile grave cu germeni Gram-pozitivi la bolnavii cu alergie la
antibioticele beta-lactamice.
Glicopeptidele nu se absorb digestiv. T1/2 variază de la 4-6 ore pentru vancomicină la 45-
70 de ore pentru teicoplanină. După legarea de proteinele plasmatice difuzează bine în urină,
lichid pericardic, pleural, sinovial, în ficat. Pătrunderea în LCR este redusă. Există unele studii
care afirmă că după o administrare prelungită glicopeptidele se pot acumula în abcesele
cerebrale. Aceste antibiotice pot trece bariera placentară. La nou-născut, în prezenţa inflamaţiei,
vancomicina realizează în LCR nivele mai bune comparativ cu cele realizate la adult. După ce au
suferit un proces minor de matabolizare hepatică, aceste antibiotice se excretă exclusiv renal, de
aceea se impune ajustarea dozelor în condiţii de insuficienţă renală, sau în condiţiile
administrării concomitente a altor medicamente cu potenţial nefrotoxic.
Vancomicina este o glicopeptidă cu masă moleculară mare. Spectrul ei de acţiune
cuprinde numai bacterii Gram-pozitive aerobe. Se poate administra fie oral, fie se injectează
intravenos (pentru efectele sistemice). La adult dozele sunt de 30 mg/kg.c/zi în 2-4 prize, iar la
copil în doză de 40 mg/kg.c/zi. Pe lângă indicaţiile menţionate anterior comune tuturor
glicopeptidelor, vancomicina poate fi administrată oral în colita pseudo-membranoasă cu
Clostridium difficile. Vancomicina trebuie considerată un antibiotic de rezervă, cu indicaţii
stricte, datorită riscului dezvoltării de tulpini rezistente. Astfel, enterococii rezistenţi la
vancomicină sunt frecvent rezistenţi şi la multe alte antibiotice, fapt ce reprezintă o problemă
gravă de terapie a acestor infecţii.
Ca reacţii adverse, vancomicina se caracterizează printr-un efect iritant local, putând
determina flebite la locul injectării. Injectarea prea rapidă intravenoasă a vancomicinei poate
provoca o reacţie trecătoare, denumită „sindromul omului roşu” datorită eliberării de histamină
printr-un mecanism non-alergic. Reacţia poate fi evitată prin administrarea vancomicinei în
perfuzie lentă cu durată de peste 1 oră. Totodată medicamentul este oto şi nefrotoxic. După
tratamentul îndelungat cu vancomicină (peste 14 zile) au fost descrise cazuri de neutropenie
trecătoare. Reacţiile de hipersensibilitate, creşterea transaminazelor hepatice, apariţia unor
tulburări digestive sau a tremorului extremităţilor sunt alte reacţii adverse care pot să apară după
administrarea de vancomicină. Acest antibiotic este contraindicat la gravide sau în caz de alergie
la glicopeptide. Pe cât posibil este de evitat la copii.
Teicoplanina este un glicopeptid cu acţiune similară vancomicinei dar cu o potenţă ceva
mai mare. Se administrează doar injectabil în doză de 12 mg/kg.c/zi (fracţionat în două prize) la
adult în prima zi, apoi 6 mg/kg.c./zi. La copil se administrează în doze de 10 mg/kg.c/zi.
Teicoplanina este mai puţin oto şi nefrotoxică decât vancomicina. Dozele mari pot produce
trombocitopenie sau eozinofilie. Comparativ cu vancomicina, anafilaxia poate să apară mai
frecvent după teicoplanină.

72.5.2. Antibioticele lipopeptidice

Din clasa antibioticelor lipopeptidice fac parte molecule precum daptomicina sau mult
mai recentul surfactin.
Daptomicina este un antibiotic lipopeptidic ciclic care are o acţiune bactericidă. Molecula
se leagă de membranele celulare ale bacteriilor Gram-pozitive, fără să pătrundă la nivel
citoplasmatic. Procesul de legare este dependent de Ca2+. Ulterior are loc o pierdere a K+ de la
nivel intracelular, ajungându-se în final la moarte celulară. Asupra tulpinilor de stafilococ auriu,
medicamentul îşi exercită acelaşi efect bactericid dar fără să producă o liză celulară
semnificativă. Totodată determină şi scăderea eliberării de mediatori proinflamatori din
macrofagele infectate. Acţiunea bactericidă este rapidă, dependentă de concentraţie.
Spectrul de acţiune al daptomicinei include bacterii Gram-pozitive sensibile la glicopeptide,
antibioticul fiind indicat în special în infecţiile cu stafilococ meticilino-rezistent sau meticilino-
sensibil cu localizare în special, sistemică, endocardică sau osteoarticulare, în infecţiile cu
enterococ sau în infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi. Daptomicina reprezintă o alternativă a
glicopeptidelor pentru tratamentul endocarditelor bacteriene cu coci Gram-pozitivi rezistenţi la
betalactamine.
Timpul de înjumătăţire al daptomicinei este lung, de peste 10 ore, de aceea medicamentul
se administrează într-o singură priză zilnică. Legarea de proteinele plasmatice se face în procent
de 90-93%. Are o penetrabilitate bună la nivelul LCR sau la nivel osos. Deşi pătrunde bine
pulmonar, interacţionează cu surfactantul pulmonar şi îşi pierde acţiunea antibacteriană, motiv
pentru care nu se utilizează în tratamentul infecţiilor pulmonare. Eliminarea daptomicinei se face
predominant renal.
Antibioticul poate produce creşterea creatinfosfokinazei după cel puţin 7 zile de
tratament, fenomenul fiind reversibil la întreruperea administrării medicamentului. Foarte rar
poate să producă tulburări gastro-intestinale, neurologice, afectare hepatică sau renală ce poate să
meargă până la insuficienţă de organ sau pneumonie cu eozinofilie.
În mod obişnuit, daptomicina se administrează în priză unică zilnică, în perfuzie intravenoasă cu
durata de 30 de minute în doză de 6 mg/kg.c./zi, doza putând creşte până la 10 mg/kg.c./zi în
infecţiile stafilococice şi enterococice severe.

72.5.3. Antibioticele polipeptidice

Sunt substanţe polipeptidice ciclice produse de diferiţi bacili (Bacillus polymyxa,

respectiv Bacillus subtilis). În această clasă sunt incluse antibiotice precum polimixina E,
polimixina B, bacitracina, gramicidina.
Polimixinele sunt active pe bacilii Gram-negativi pe care acţionează bactericid absolut
prin alterarea marcată a membranei lor citoplasmatice, printr-un mecanism asemănător
detergenţilor cationici. În spectrul lor de acţiune intră enterobacteriaceele (cu excepţia unor
specii de Serratia şi Proteus), Pseudomonas, Acinetobacter, Haemophilus sau Pasteurella.
Polimixinele B şi E se utilizează pe cale sistemică fiind indicate în tratamentul infecţiilor urinare
cu Bacili Gram negativi multirezistenţi (inclusiv pioceanic), sau în infecţiile severe cu Bacili
Gram-negativi multirezistenţi.
În administrare topică, polipeptidele se pot administra în aerosoli în tratamentul
mucoviscidozei dar şi pe cale orală pentru efectul strict local de la nivelul tubului digestiv în
decontaminarea digestivă. Pot fi utilizate şi în aplicaţii locale intraarticulare, intraconjunctivale,
la nivelul conductului auditiv extern (în otitele externe) sau la nivel tegumentar (în cazul
infecţiilor cutanate).
 Polimixina B sulfat se poate administra oral, local sub formă de soluţii sau unguente, în
concentraţii de 10.000-100.000 U.I./ml sau chiar injectabil intraarticular. Pentru aplicaţii locale
este condiţionată, de obicei, în forme farmaceutice în asociere cu bacitracina şi/sau neomicina,
fiind indicată pentru tratamentul diferitelor infecţii oculare sau cutanate. Administrarea orală este
utilă în dispepsiile colibacilare la sugari şi copii, iar utilizarea sistemică este rezervată infecţiilor
severe cu bacili Gram-negativi sensibili precum Enterobacteriacee sau Pseudomonas
aeruginosa. Provoacă multiple reacţii adverse de tip toxic, fiind nefro şi neurotoxică, iar la doze
mari poate determina paralizia musculaturii striate, cu oprirea respiraţiei. După aplicaţii locale
nu determină practic hipersensibilitate, deci această cale de administrare este foarte avantajoasă.
Polimixina E (colistina) acţionează similar cu polimixina B, având aceleaşi indicaţii şi
în general, aceleaşi reacţii adverse de tip toxic. Este ceva mai bine suportată decât polimixina B.
Se administrează oral dacă se urmăresc efecte locale la nivel intestinal. Se poate administra
injectabil i.m. sau i.v., dar cel mai frecvent se aplică local pe tegumente sau pe mucoase.
Bacitracina şi gramicidina sunt antibiotice polipeptidice active pe majoritatea
bacteriilor Gram–pozitive (inclusiv bacilul tetanic şi difteric), precum şi pe Treponema pallidum,
pe gonococ, meningococ şi coci anaerobi. Au acţiune de tip bactericid degenerativ, prin
împiedicarea formării peretelui bacterian. Nu se folosesc pe cale sistemică, datorită
nefrotoxicităţii mari, ci doar în aplicaţii locale pentru afecţiuni oftalmologice sau cutanate, în
asociere cu neomicina şi/sau cu polimixina. Pot provoca reacţii alergice locale.

72.5.4. Fosfomicina

Fosfomicina este un antibiotic derivat al acidului fosfonic care, deşi nu are structură
peptidică, a fost introdus în această grupă de antibiotice deoarece inhibă sinteza peretelui
bacterian prin inhibarea sintezei precursorilor peptidoglicanilor. Este activă pe coci Gram-
pozitivi (pneumococ, stafilococ, chiar şi pe cel meticilino-rezistent), coci Gram-negativi
(Neisseria spp), bacili Gram-negativi (enterobacteriacee, Serratia). Pseudomonasul este
inconstant sensibil, în timp ce streptococii, Proteus, Acinetobacter şi germenii anaerobi sunt
rezistenţi la fosfomicină.
Biodisponibilitatea medicamentului este redusă după administrare orală. Timpul de ½
este scurt 1-2 ore. Legarea de proteinele plasmatice este redusă de până la 10%. Difuzează foarte
bine în ţesuturi precum LCR, os sau secreţiile bronşice. Se elimină urinar sub formă activă. Deşi
traversează placenta nu are efect teratogen la făt.
Fosfomicina este indicată în infecţiile severe osteoarticulare, meningiene, cu bacili Gram-
negativi multirezistenţi (mai ales în infecţiile cu pioceanic în asociere cu cefalosporine de
generaţia a III-a, carbapeneme sau ciprofloxacină). În infecţiile stafilococice se asociază cu
peniciline de tip M sau cu cefalosporine de generaţia a III-a. Fosfomicina-trometamol este
indicată în infecţiile urinare joase, necomplicate, în monodoză. Fosfomicina nu se administrează
în monoterapie datorită selecţiei rapide de germeni rezistenţi. Cu cefalosporinele de generaţia a
III-a şi cu oxacilina antibioticul realizează asocieri sinergice. În infecţiile cu S. aureus, asocierea
cu rifampicina este una de tip antagonic.
Reacţiile adverse ale fosfomicinei sunt datorate aportului sodat important – 12 g de
fosfomicină furnizează 4 g de sodiu, de aceea tratamentul impune o dietă complet desodată.
Injectarea intravenoasă prea rapidă poate genera flebită locală. Medicamentul este contraindicat
în insuficienţa cardiacă sau renală.
Fosfomicina se administrează injectabil i.v. 100-200 mg/kg/zi la 8 ore interval.
Fosfomicina-trometamol se administrează oral, în priză unică (monodoza) 3 g/zi la adult.

72.6. Chimioterapicele de sinteză

În această grupă sunt incluse chimioterapice antibacteriene de sinteză, care nu există ca

atare în natură, precum sulfamidele, trimetoprimul, chinolonele şi nitrofuranii. Aceste subgrupe
au mecanisme de acţiune diferite şi pot avea fie efect bactericid, fie efect bacteriostatic.

72.6.1. Sulfamidele antibacteriene şi trimetoprimul

Sulfamidele sunt chimioterapice de sinteză care au la bază gruparea p-

aminobenzensulfonamidă (a se vedea gig.nr.72.5). Gruparea amino din poziţia para a nucleului
este esenţială pentru activitatea antimicrobiană. Acilarea acestei grupări determină inactivarea
moleculei. Substituirea la gruparea amido creşte activitatea antibacteriană, cu atât mai mult cu
cât substituentul este mai voluminos. Denumirea sulfamidelor conţine în general particula
"sulfa". Dacă există un subsituent la gruparea amido, particula "sulfa" apare ca prefix (de
exemplu sulfametoxazol). Dacă există un substituent la gruparea aminică denumirea conţine
sufixul sulfamidă(de exemplu acetilsulfamidă). Dacă există substituenţi la ambele grupări
particula "sulfa" apare la jumătatea cuvântului (de exemplu ftalilsulfatiazol, salazosulfapiridină),
aceşti compuşi fiind inactivi ca atare.

Fig. nr. 72.4. Gruparea p-aminobenzensulfonamidă

 Proprietăţile antibacteriene ale compuşilor sulfonamidici sunt similare, iar rezistenţa
microbilor este încrucişată între aceste substanţe.
Spectrul lor antibacterian este larg, incluzând bacterii precum H. influentzae,
Enterobacteriacee, Shigella, E.Coli, chlamydii, mycoplasme, actinomicete, nocardia, unele
protozoare precum toxoplasme, Pneumocystis, plasmodii. Prin utilizarea extensivă a sulfamidelor
în terapeutică timp de mai multe decenii a crescut considerabil numărul tulpinilor rezistente cum
ar fi majoritatea bacililor Gram-negativ, a cocilor gram pozitivi şi negativi(stafilococilor,
enterococilor, gonococilor) şi a germenilor anaerobi.
Sunt indicate în principal în infecţiile urinare cu germeni sensibili, în trahom, în infecţii
genitale şi pulmonare chlamydiene, în nocardioză, toxoplasmoza, sau in boala Crohn. Pot fi utile
în infecţii biliare (în special sulfamidele cu durată medie de acţiune), respiratorii, sinuzite,
dizenterie bacilară, în diareea infecţioasă, în dermatita herpetiformă. Se asociază cu
trimetoprimul sau cu pirimetamina pentru mărirea eficacităţii antibacteriene. Datorită îngustării
importante a spectrului antibacterian, cât şi a reacţiilor adverse, toxice şi alergice, foarte
frecvente, sulfamidele sunt din ce în ce mai rar folosite astăzi.
Mecanismul de acţiune este bacteriostatic, prin interferarea procesului de sinteză a
acidului folic la nivelul microorganismelor sensibileSulfamidele seamănă din punct de vedere
chimic cu acidul paraaminobenzoic . În aceste condiţii, bacteriile în loc să-şi sintetizeze acidul
folic plecând de la acid paraaminobenzoic îşi sintetizează un analog de acid folic pornind de la
sulfamide, analog care este inactiv din punct de vedere metabolic. Scăderea cantităţii de acid
folic activ nu mai permite sinteza bazelor azotate, efectul sulfamidelor fiind bacteriostatic.
Selectivitatea de acţiune pe bacterii derivă din faptul că microorganismele patogene îşi
sintetizează singure acid folic, pornind de la acidul paraaminobenzoic. pe când celulele
macroorganismului nu-şi sintetizează acid folic, ci îl primesc prin alimente sau medicamente,
deci nu vor fi afectate de sulfamide.
Rezistenţa care se instalează la sulfamide se explică prin modificări enzimatice
transmise plasmidic sau cromozomial, ce determină sinteza bacteriană a unor cantităţi mari de
acid paraaminobenzoic, scăderea afinităţii enzimei pentru sulfamide sau scăderea permeabilităţii
învelişului microorganismului pentru sulfamide.
Majoritatea sulfamidelor (cu excepţia succinilsulfatiazolului şi a ftalilsulfatiazolului, care
sunt mai puţin solubili) se absorb bine pe cale digestivă, se leagă în proporţie mare de
albuminele plasmatice (mai ales produşii cu durata lungă de acţiune) şi se distribuie larg în
majoritatea ţesuturilor şi seroaselor, inclusiv în sistemul nervos central, LCR, lichid peritoneal,
lichid pleural. Se metabolizează prin acetilare sau glucuronoconjugare hepatică, produşii
acetilaţi fiind inactivi faţă de bacterii, dar toxici şi uneori greu solubili, putând cristaliza în urină.
Metaboliţii obţinuţi prin glucuronoconjugare sunt bine solubili, deci nu există riscul precipitării
lor în urină. Eliminarea se face predominant prin filtrare glomerulară şi este favorizată de
alcalinizarea urinii, care le creşte gradul de ionizare, precum şi solubilitatea.
În funcţie de viteza de epurare din organism, sulfamidele pot fi clasificate în trei
categorii: cu durată scurtă de acţiune, cu un timp de înjumătăţire de 1–7 ore ( (sulfamide
precum sulfafurazolul sau neoxazolul şi sulfametizolul utile în infecţiile acute, în special
urinare, deoarece realizează concentraţii mari la locul de acţiune); cu durată de acţiune
intermediară (se absorb bine din intestin, au un timp de înjumătăţire de 8 –24 de ore incluzând
aici sulfamide precum sulfametoxazolul, sulfafenazolul sau sulfadiazina ); cu durată lungă
de acţiune, cu un timp de înjumătăţire de peste 24 ore, ca sulfadoxina, sulfametoxidiazina.
Acestea sunt utile în infecţiile cronice, deoarece realizează la locul de acţiune concentraţii joase,
dar de lungă durată.
Există şi sulfamide care nu se absorb practic deloc din tubul digestiv şi care sunt utilizate
pentru tratamentul diareei infecţioase. Astfel este ftalilsulfatiazolul care este inactiv şi
neabsorbabil ca atare. La nivelul colonului se eliberează sulfatiazol activ, dar mucoasa colonică
nu este specializată pentru absorbţie şi medicamentul se absoarbe extrem de puţin. În sfârşit,
există o categorie de sulfamide pentru aplicaţii pe tegumente şi mucoase. Aceste sulfamide
îndeplinesc unele condiţii specifice modului de administrare: sunt foarte puţin alergizante
(sulfamidele sunt în general alergizante), nu sunt iritante etc. Dintre acestea cele mai folosite
sunt sulfacetamida (există un colir cu sufacetamidă, util în conjunctivite), mafenidul şi
sulfadiazina argentică 1%, recomandate în tratamentul plăgilor suprainfectate şi a arsurilor.
Sulfamidele sunt în primul rând alergizante. Reacţiile alergice sunt variate ca
manifestare şi intensitate: febră, prurit, erupţii cutanate polimorfe, mergând până la forme foarte
severe, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, sindromul Lyell, care au mortalitate foarte ridicată.
Sulfamidele dezvoltă alergie încrucişată: un pacient alergic la o sulfamidă poate fi alergic la
toate sulfamidele. Calea de administrare cea mai alergizantă este cea cutaneo-mucoasă şi, cu
excepţia sulfamidelor pentru uz local (sulfacetamida, mafenidul), nu se administrează preparate
sulfamidice pe tegumente şi mucoase. Când pacientul este alergic la sulfamide nu se vor
administra nici preparatele pentru uz extern.
Dacă se administrează oral şi se absorb, sulfamidele se concentrează foarte mult în urină.
De aceea sunt şi foarte active în infecţii urinare. Dar dacă volumul de urină eliminat în 24 de
ore este mic şi pH-ul urinei este acid, se poate întâmpla ca sulfamidele să precipite în tubii renali
şi să apară hematurie, cristalurie, colici renale, sau chiar insuficienţă renală. De aceea, în
timpul tratamentului cu sulfamide se recomandă ingestia unor cantităţi suficiente de apă
(volumul urinei eliminate în 24 de ore să depăşească 1 litru) şi alcalinizarea urinei (alimentaţia
să fie mai bogată în preparate vegetale decât în preparate de carne).
De asemenea, sulfamidele pot provoca fenomene deintoleranţă digestivă cu lipsa poftei
de mâncare, greaţă, vomă.
Alte reacţii adverse la sulfamide sunt mult mai rare si se pot manifesta prin tulburari
hematologice (anemie hemolitică, agranulocitoză imună sau reactii adverse idiosincrazice la
pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază, anemie aplastică), hepatită, angeită renală
necrozantă, hipotiroidism, polinevrită, convulsii, tulburări psihice. La nou-născuţi poate creşte
periculos nivelul bilirubinei sanguine, cu apariţia icterului nuclear.
Sulfamidele pot intra în interacţiune cu alte medicamente. Astfel, pot deplasa de pe
proteinele plasmatice şi pot inhiba metabolismul anticoagulantelor cumarinice, sulfamidelor
antidiabetice, fenitoinei, metotrexatului, cu creşterea nivelurilor plasmatice ale acestora.
Asocierea sulfamidelor cu acidul paraaminobenzoic, procaina şi acidul folic este
contraindicată, deoarece acestea din urmă antagonizează acţiunea antibacteriană a sulfamidelor.
Substanţele acidifiante urinare favorizează precipitarea sulfamidelor în rinichi şi în căile urinare.
Sulfametoxazolul se administreaza in infectiile urinare la adult in doze de 400-600 mg/zi
oral, la intervale de 6-8 ore. Salazosulfapiridina (a se vedea 59.Medicatia bolii Crohn) se
administrează în special în infectiile digestive si în boala Crohn în doză de 2-6 g/zi la adult la 6-8
ore interval, oral, sulfaguanina se administrează în doze de 1,5g-2g/zi oral, la adult la 6-8 ore
interval în special în infectiile digestive în timp ce sulfadiazina este indicată în special în
toxoplsmoză în dozăde 100mg/kg/zi la adult, oral, la 4-6 ore .
Trimetoprimul are un spectru asemănător sulfamidelor, dar o potenţă superioară
acestora. Este activ pe majoritatea bacililor Gram-negativ. El acţionează bacteriostatic prin
inhibarea dihidrofolatreductazei bacteriene, cu împiedicarea consecutivă a transformării
acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic, forma activ ă metabolic ă a acidului folic. Afinitatea
pentru enzima bacteriană este aproape de 50.000 ori mai mare decât pentru enzima similară a
celulelor organismului uman, explicând astfel toxicitatea selectivă doar asupra
microorganismelor. Astfel nu se mai formează acid tetrahidrofolic, activ biochimic.
Trimetoprimul se administrează oral deoarece are o absorbţie intestinală bună.
Concentraţia urinară este de 100 de ori mai mare decât cea plasmatică. Din acest motiv, este
de ales pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor urinare, de obicei în asociere cu sulfamide.
Trimetoprimul este în general bine suportat. El poate provoca erupţii cutanate sau foarte rar
anemie megaloblastică prin deficit de acid folic.
Asociaţia sulfametoxazol–trimetoprim, denumită obişnuit co-trimoxazol (biseptol,
septrim) este cea mai larg folosită. Aceasta este eficace faţă de numeroase microorganisme,
inclusiv unele rezistente la sulfamida administrată singură. Din spectrul de activitate fac parte
enterobacteriaceele, actinomicetele, Nocardia, Neisseria, Yersinia pestis, Vibrio cholerae.
Asociaţia sulfamidă–trimetoprim este un exemplu de sinergism antibacterian prin acţiune de
potenţare medicamentoasă. Are efect bactericid şi un spectru antibacterian mai larg decât al
fiecarei componente în parte. Aceasta se explică prin inhibarea secvenţială a două etape din
lantul de formare al folatului activ. Este astfel inhibată eficient sinteza nucleotizilor purinici la
nivelul microorganismlor sensibile. Asociaţia trimetoprim 80 mg cu sulfametoxazol 400 mg este
optimă (în raport 1/5) din punct de vedere farmacocinetic, deoarece cele două substanţe au timpi
de înjumătăţire similari iar trimetoprimul, care este mai liposolubil, are un volum de distribuţie
mai mare ca sulfametoxazolul. De aceea, concentraţiile lor plasmatice maxime sunt într-un
raport considerat optim de 1/20 (trimetoprim/sulfametoxazol). Indicaţia principală a acestei
asociaţii o reprezintă infecţiile urinare acute sau recurente cu germeni sensibili – E. coli,
Klebsiella, Enterobacter, Proteus mirabilis şi P. morgani. De asemenea, este de primă alegere în
dizenteria bacilară la copil şi în pneumonia cu Pneumocystis carinii. Datorită utilizării largi,
o serie de germeni (30% din E. coli, pneumococii rezistenţi la peniciline) şi-au câştigat rezistenţa
la această asociaţie. Co-trimoxazolul se administrează obişnuit 2 comprimate la 12 ore sau în
tratament intermitent (de aproximativ 3 ori pe săptămână) pentru profilaxia infecţiilor urinare
recurente la femei. Asociaţiile trimetoprim–sulfamide sunt contraindicate la pacienţii cu alergie
la una din cele două componente, la nou-născuţi şi femei însărcinate sau care alăptează, la
bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală, cu porfirie sau cu deficit de glucozo–6–
fosfatdehidrogenază. O alta asociatie folosita in prezent in practica terapeutica este combinatia
sulfadoxina-pirimetamina cunoscuta sub denumirea fansidar (comprimate ce conţin 500mg
pirimetamina şi 25 mg sulfadoxină sau sub formă de fiole ce conţin 400mg de pirimetamină şi
20 mg de sulfadoxină) utilizată în infecţia cu P.falciparum. Avantajul acestei combinaţii este că
se administrează în priză unică o dată pe săptămâna doza la adult fiind de 3 comprimate sau de 2
fiole priză unică.

72.6.2. Chinolonele antibacteriene

Primul reprezentant al familiei chinolonelor este acidul nalidixic, care este excretat
foarte rapid pe cale urinară şi astfel nu are efecte antibacteriene sistemice, fiind utilizat pentru
tratamentul infecţiilor urinare joase. Pornind de la acidul nalidixic, ulterior au fost sintetizati
analogi sintetici fluorinaţi ai acestuia, cunoscuti sub denumirea de fluorochinolone. Unii autori
impart chinolonele in 2 generatiiƒ: generatia I cu acidul nalidixic si norfloxacina si generatia II cu
fluorchinolonele precum ciprofloxacina, efloxacina, pefloxacina, moxifloxacina sau
levofloxacina. Alti autori clasifica chinolonele in chinolone urinare (acidul nalidixic,
norfloxacina), chinolone sistemice (ciprofloxacina, efloxacina, pefloxacina, moxifloxacina sau
levofloxacina) si preparate topice ( ofloxacina sau ciprofloxacina).
Aceste chimioterapice au spectru larg, acţionând pe mai multe bacterii Gram-pozitiv şi
Gram–negativ. Chinolonele urinare actioneaza pe enterobacteriacee, E.Coli, Proteus,
Enterobacter (cocii gram pozitivi si negativi, pseudomonasul si germenii anaerobi sunt rezistenti
). Fluorchinolonele sistemice actioneaza pe stafilococ meticilino-sensibil, neiserii,
Campylobacter, Legionella, Vibrio ch, pe micoplasme, chlamidii, ricketsii dar si pe micobacterii
atipice. Sunt rezistenti stafilococcul meticilino rezistentent, S. Pneumoniae, enterococcus,
nocardia, listeria, sau germenii anaerobi.
Acţiunea chinolonelor este bactericidă actionand prin inhibarea ADN–girazei
bacteriene cu împiedicarea relaxării ADN-ului supraspiralat, proces necesar pentru transcripţia
şi replicarea normală. Se perturba astfel funcţionalitatea ADN–ului şi este imposibilă segregarea
normală a cromozomilor şi plasmidelor, cu oprirea diviziunii celulare şi moartea germenilor
sensibili. Rezistenţa bacteriană este mediată cromozomial şi se datorează modificării ADN-
girazei bacteriene care devine insensibilă la acţiunea chinolonelor.
Biodisponibilitatea chinolonelor dupa administrare orala este foarte buna. T1/2 este in
functie de compus astfelƒ: 1-2 ore pentru acidul nalidixic, 3-5 ore pentru ciprofloxacina, 7-14 ore
pentru moleculele mai recent puse pe piata precum moxifloxacina. Legarea de proteinele
plasmatice variaza intre 15% (pentru norfloxacina) si 65 % (pentru ciprofloxacina). Au o
difuziune tisulara buna realizand concentratii superioare celor serice in tractul respirator, rinichi,
ficat, bila, muschi, os, tegumente. Se metabolizeaza hepatic si se elimina apoi urinar (cu
exceptia moxifloxacinei). Ciprofloxacina se elimina biliar sub forma activa.
Norfloxacina este cea mai puţin activă asupra germenilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ,
dar se elimină sub formă activă prin urină, de aceea este indicată în infecţiile urinare şi prostatice
cu germeni sensibili. Poate fi utilă şi în tratamentul unor infecţii digestive. Se administrează oral
400 mg de 2 ori/ zi.
Celelalte fluorochinolone antibacteriene (ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina,
mefloxacina, sparfloxacina, moxifloxacina si levofloxacina), datorită spectrului larg de
activitate şi a unei foarte bune penetrabilităţi tisulare, inclusiv osoasă şi în lichidul
cefalorahidian, sunt indicate în afara terapiei infecţiilor urinare, în tratamentul altor infecţii
sistemice cu germeni sensibili. Astfel, sunt indicate în infecţiile gastrointestinale, inclusiv febra
tifoida şi dizenteria bacilară acută, în infecţiile pulmonare, în osteomielită, îndeosebi cea cronică,
în diferite infecţii ale pielii, în tuberculoza pulmonară (levofloxacina şi ciprofloxacina sunt
considerate antituberculoase minore- a se vedea mai jos). Ciprofloxacina este fluorochinolona de
elecţie în administrare intravenoasă în infecţiile sistemice cu determinări organice multiple
(septicemii, bronhopneumonii, infecţii cu bacterii Gram–negativ la bolnavi neutropenici,
peritonite) în asociere eventual cu antibiotice beta-lactamice sau cu aminoglicozide.
Fluorochinolonele sunt în general bine suportate. În tabloul reacţiilor adverse
predomină tulburările digestive – greaţă, disconfort abdominal, vomă, diaree, urmate de unele
simptome nervos centrale (convulsii, delir, halucinaţii, cefalee, ameţeli, insomnii) reacţii
alergice (fotosensibilizare pentru pefloxacină şi levofloxacină), reacţii adverse osteomusculare
(frecvent ruptură de tendon ahilian, mialgii, artralgii), hepatice (citoliză hepatică), hematologice
(leucopenie, trombocitopenie, hemoliză). Ele trebuie evitate la copii deoarece pot afecta
cartilajele de creştere şi pot provoca artropatii reversibile sau tendinite cu risc de rupturi de
tendoane. Dacă sunt asociate cu alte medicamente care alungesc intervalul QT pot determina
torsadă vârfurilor. Pot potenţa efectul teofilinei şi al anticoagulantelor orale . Antiacidele gastrice
şi sucralfatul scad absorbţia lor intestinală. În asociere cu antiinflamatoarele nesteroidiene pot
declanşa fenomene neurotoxice. Sunt contraindicate în timpul sarcinii şi al alăptării, precum şi
la copiii sub 7 ani, în caz de insuficientă hepatică şi renală, sau în cazul persoanelor cu deficit de
G-6-PDH. Fluorochinolonele se administrează obişnuit pe cale orală, la distanţă de mese, dar în
infecţiile grave se pot injecta pe cale intravenoasă. Acidul nalidixic se administrează în doze de
30-50mg/kg/zi la adult, oral, la 6 ore interval, în timp ce norfloxacina se administrează în doze
de 800mg/zi , oral la 12 ore interval. Dintre chinolonele sistemice ciprofloxacina se poate
administra atât oral 1-1,5 g/zi cât şi injectabil intravevos 400-1200mg/zi la 12 ore interval.
Moxifloxacina are avantajul administrării orale, în priză unică de 400mg/zi, în timp ce
levofloxacina se administrează în doze de 500mg/zi, oral, în priză unică la adult şi în doză de
750mg/zi iv în infecţiile respiratorii. Dintre preparatele topice pot fi amintite ofloxacină sau
ciprofloxacină care se administrează sub formă de soluţii pentru uz extern.

72.6.3. Nitrofuranii

Nitrofuranii sunt substanţe care alterează proteinele, acizii nucleici şi lipidele bacteriene.
Iniţial se produce activarea grupării nitro ataşată inelului furan, cu apariţia radicalilor anionici,
care vor duce în final la formarea de superoxid. Această grupare este responsabilă dealterările de
la nivelul proteinelor sau acizilor nucleici bacterieni. Totodată nitrofuranii inhibă şi activitatea
enzimelor implicate în metabolismul glucozei şi al piruvatului. În funcţie de utilitatea clinică,
nitrofuranii pot fi împărţiţi în nitrofurani cu utilizare urinară sau nitrofurani cu utilizare
digestivă.

72.6.3.1. Nitrofuranii cu utilizare urinară

Aceste substanţe intră în categoria antisepticelor urinare si au o activitate antibacteriană

selectivă asupra germenilor implicate in producerea infecţiilor tractului urinar, fără sa prezinte
un efect antibacterian sistemic. Supresia prelungită a bacteriemiei, realizată de către antiseptice,
poate fi însă benefică în infecţiile cronice ale tractului urinar în care nu a fost posibilă eradicarea
infecţiei prin terapie sistemică de scurtă durată.
Nitrofurantoina este un derivat de 5–nitrofuran, fiind activă pe majoritatea
germenilor întâlniţi în etiologia infecţiilor urinare, în special pe colibacili, dar şi pe Klebsiella,
Proteus, Salmonella, enterococi sau stafilococi. Riscul de a dezvolta rezistenţă în timpul
tratamentului este mic. Mecanismul acţiunii antibacteriene nu este precizat. Se pare că inhibă o
serie de enzime ale microorganismelor dintre care acetilcoenzima A. Activitatea este maximă la
un pH ≤ 5,5. Prin administrare orală se absoarbe repede şi complet din tractul gastrointestinal,
dar realizează concentraţii tisulare ineficace. Se concentrează însă în urină şi în medulara renală.
Nitrofurantoina este indicată în tratamentul infecţiilor urinare joase, necomplicate, sau în cazul
infecţiilor urinare ale femeii gravide. Se foloseşte în doze orale de 100 mg de patru ori pe zi,
administrate la mese. Se poate folosi şi pentru profilaxia de durată (mai multe luni) a infecţiilor
recurente, cronice, ale tractului urinar. O doză de 100 mg zilnic poate preveni infecţiile urinare
recurente la femei. La bolnavii cu insuficienţă renală eliminarea este micşorată şi concentraţia
plasmatică poate atinge niveluri toxice. La copii se administrează în doze de 25 mg/10kg.c/zi.
Medicamentul poate provoca reacţii adverse digestive, reacţii alergice, polinevrite. Tratamentul
îndelungat poate fi cauză de anemie megaloblastică care cedează la acid folic. La cei cu deficit în
glucozo-6-fosfatdehidrogenază apar fenomene de hemoliză acută. Nitrofurantoina este
contraindicată la bolnavii cu alergie la nitrofurani, cu insuficienţă renală avansată, în cazul
pacientilor cu deficit de glucozo–6–fosfatdehidrogenază, în ultima perioadă a sarcinii şi la nou-
născut.
În clasa antisepticelor urinare, alături de nitrofurani intră si metenamina. Aceasta
este inactivă ca atare şi se hidrolizează la pH acid, rezultând formaldehidă activă care are
acţiune bactericidă, interesând practic toate bacteriile şi toţi fungii existenţi la nivelul vezicii
urinare. Nu dezvoltă rezistenţă. Se administrează pe cale orală şi se elimină prin rinichi. Ingestia
de cantităţi mari de lichide îi poate diminua eficacitatea prin diluare şi prin creşterea pH-ului
urinar. Proteus-ul este rezistent la acţiunea metenaminei, deoarece acesta alcalinizează urina
prin eliberarea hidroxidului de amoniu din uree. Metenamina este indicată pentru tratamentul
cronic supresiv al infecţiilor tractului urinar, în special la bolnavii cu sondă vezicală sau cu
disfuncţie vezicală neurogenă. Este lipsită de toxicitate sistemică. Dozele mari pot favoriza
tulburările digestive şi iritaţia căilor urinare.

72.6.3.2. Nitrofuranii cu utilizare digestivă

În această clasă sunt incluse substanţe active pe Salmonella, Shigella, E. Colli, pe coci
Gram-pozitivi, amoebe sau Trichomonas, care sunt indicate în infecţiile digestive bacteriene sau
parazitare neinvazive. Aceste medicamente nu antrenează rezistenţă microbiană şi nu se absorb
dacă se administrează oral. Reacţiile lor adverse se rezumă doar la tulburări gastro-intestinale
manifestate prin greţuri şi vărsături. Compuşii nu pot fi administraţi la nou-născuţi şi prematuri
datorită imaturităţii mucoasei digestive.
Furazolidona, este un alt derivat nitrofuranic, care poate fi activ ca antibacterian în
infecţiile tubului digestiv şi chiar în terapia holerei. Se administrează în doze de 400 mg/zi la
adult, oral, fracţionat la 6 ore. La copil se administrează în doză de 10-30 mg/kg.c/zi.
Nifurzida este un nitrofuran utilizat în infecţiile digestive care se administrează oral în
doze de 450 mg/zi la adult, la 8 ore interval. La copil se administrează în doze de 10 mg/kg.c./zi.
Se pare că nifurzida inhibă transferul plasmidic de rezistenţă la antibiotice.
 72.7. Antituberculoasele

Tuberculoza reprezintã o importantã problemã de sãnãtate publicã, motiv pentru care

tratamentul tuberculozei trebuie sã aiba în vedere simultan douã obiective: individual – care sã
vindece boala şi comunitar – care sã utilizeze cât mai eficient resursele disponibile pentru a
reduce riscul de infectie şi/sau îmbolnãvire în colectivitate.
Populaţiile de Mycobacterium din diversele tipuri de leziuni sunt extrem de variate ca
numãr şi ritm de multiplicare. Structura histopatologicã a leziunilor este complexã şi condiţiile
de multiplicare diferite. În leziunile tuberculoase active se aflã simultan germeni în plinã
multiplicare exponenţialã, germeni cu multiplicare lentã, germeni cu multiplicare ocazionalã şi
germeni dormanţi. Se acceptã ca fiind cea mai numeroasã populaţie bacterianã, de 106-109 bacili
în focarele pneumonice, înainte de cazeificare sau dupã lichefierea cazeumului. Tratamentul
antituberculos trebuie sã asocieze mai multe chimioterapice şi este de duratã, deoarece
tuberculoza este o boalã cronicã şi populaţia bacterianã nu este omogenã din punct de vedere al
diviziunilor celulare, ceea ce duce la dezvoltarea rapidã a rezistenţei. Dacã existã o leziune
pulmonarã de aproximativ 3 cm cu 109 bacili tuberculoşi, administrarea unui singur
chimioterapic este frecvent urmatã de instalarea mutaţiilor cu o ratã de 1 la 107 pânã la 1 la 1010
ceea ce favorizeazã instalarea rezistenţei, iar dacã se administreazã douã sau mai multe
chimioterapice diferite, rata de apariţie a mutaţiilor este de 1 la 1014 pânã la 1 la 1020 ceea ce face
ca probabilitatea de apariţie a rezistenţei sã fie acceptabil de micã. Acesta se datoreazã probabil
faptului cã o celulã bacterianã care a dezvoltat rezistenţã faţã de un anume chimioterapic nu se
multiplicã, ci este distrusã de un alt chimioterapic asociat, cu un alt mecanism de acţiune, faţã de
care nu a dezvoltat rezistenţã.
Se considerã cã activitatea medicamentelor antituberculoase este în funcţie de ritmul de
multiplicare al germenilor şi se poate discuta de un efect bactericid vizibil în rata de scãdere a
numãrului de bacili în multiplicare rapidã şi un efect sterilizant asupra germenilor cu
multiplicare lentã, intermitentã sau dormanţi. Existã douã tipuri de chimioterapice
antituberculoase - majore, primare sau de primã alegere reprezentate de: izoniazidã,
rifampicinã, etambutol, pirazinamidã, streptomicinã; minore, secundare sau de rezervã
reprezentate de: etionamidã, clofaziminã, protionamidã, acid aminosalicilic, cicloserinã,
capreomicinã, kanamicinã, amikacinã, ansamicinã, ofloxacinã, ciprofloxacinã,
moxifloxacinã, bedachilinã. Cele minore sunt indicate în situaţia în care pacienţii dezvoltã
reacţii adverse la cele majore sau când bacilii sunt rezistenţi la acestea.
Tratamentul tuberculozei (TBC) se face în funcţie de forma clinicã şi este
standardizat pentru toate cazurile nou descoperite, cazurile readmise în evidenţã sau pentru
retratamentul recãderilor cu tulpini care conservã chimiosensibilitatea la drogurile majore
conform Programului National aprobat de Ministerul Sãnãtaţii, şi se face într-un sistem strict
supravegheat, cu administrarea medicaţiei sub directa supraveghere a personalului medico-
sanitar. Se are în vedere cã aproximativ 90% din aceste cazuri sunt determinate de tulpini cu
chimiosensibilitate generalã şi cã regimurile standard actuale utilizând în primele luni o asociere
de 4 antituberculoase la toate cazurile de prim tratament asigurã o protecţie suficientã faţã de
riscul instalãrii de rezistenţe suplimentare, chiar la cazuri cu chimiorezistenţã iniţialã.
Tratamentul standard utilizeazã regimuri intens batericide, de scurtã duratã care respectã
strategia OMS.
Pentru toate cazurile de prim tratament este recomandat un regim standard cu duratã de 6
luni, administrare strict supravegheatã pe toatã durata tratamentului şi ritm intermitent în faza de
continuare ambulatorie. Acesta se aplicã nediferenţiat, indiferent de localizarea şi severitatea
bolii (intensitatea eliminãrii bacilare, prezenţa imaginii cavitare sau amploarea extinderii
leziunilor în momentul începerii tratamentului).
Regimul I: se administreazã 2 luni regim zilnic notat 7/7, cu izoniazidã + rifampicinã +
pirazinamidã + etambutol sau streptomicinã urmat de 4 luni cu izoniazidã + rifampicinã trei zile
pe sãptãmânã, notat 3/7 şi este indicat pentru toate formele de tuberculozã pulmonarã, cât şi
pentru toate cazurile de tuberculozã extrapulmonarã.
Retratamentul este necesar în cazul unor recãderi sau eşec al chimioterapiei iniţiale şi se
realizeazã cu regimul II, adicã 2 luni cu toate cele 5 medicamente antituberculoase esenţiale
(rifampicinã+izoniazidã+pirazinamidã+streptomicinã şi etambutol) 7/7, urmat de încã 1 lunã cu
cele 4 medicamente antituberculoase administrabile per os (rifampicinã, izoniazidã, pirazinamidã
şi etambutol) de asemenea 7/7 şi faza de continuare timp de 5 luni cu rifampicinã, izoniazidã şi
etambutol 3/7. Regimul se aplicã la recidive la cazurile la care nu s-a confirmat chimiorezistenţa,
cazurilor de eşec al tratamentului iniţial şi la reluarea tratamentului dupã abandon.
Înainte de începerea tratamentului se pune în lucru o antibiogramã. Dacã rezultatul
acesteia, care se obţine dupã 2-3 luni, evidenţiazã rezistenţã la chimioterapicele antituberculoase
majore, se modificã regimul terapeutic în funcţie de spectrul de chimiorezistenţã şi
medicamentele de rezervã accesibile.

72.7.1. Antituberculoasele majore

Rifampicina – este un antibiotic cu structurã macrociclicã derivat semisintetic al

rifamicinei B , antibiotic produs de Streptomyces mediterranei.
Rifampicina este activã şi pe alţi germeni decât pe bacilul Koch (a se vedea mai sus).
Acţiunea bactericidã a Rifampicinei se manifestã asupra germenilor aflaţi în diviziune rapidã,
atât extracelular, cât şi pe cei cuprinşi în fagocite, abcese sau cavitãţi pulmonare. Împiedicã
sinteza proteicã prin legarea de subunitatea β a ARNpolimerazei ADNdependente.
ARNpolimeraza umanã nu fixeazã rifampicina şi nu este afectatã. În cazul poxvirusurilor,
antibioticul blocheazã un stadiu tardiv de asamblare, prin blocarea formãrii invelişului
particulelor virale. Dezavantajul major al rifampicinei este cã rezistenţa se dezvoltã rapid, într-un
singur pas, mai ales când se administreazã singurã, motiv pentru care trebuie asociatã cu alte
chimioterapice antituberculoase. Rezistenţa se dezvoltã ca urmare a unei mutaţii care altereaza
subunitatea β a ARNpolimerazei şi previne legarea antibioticului la acest nivel. Nu existã
rezistenţa încrucişatã cu alte clase antimicrobiene, dar poate apãrea rezistenţa încrucişatã cu
derivaţi ai rifampicinei, precum rifabutina şi rifapentina.
Dupã administrare pe cale oralã, se absoarbe bine la nivel digestiv, se distribuie bine în
ţesuturi realizând un maxim plasmatic dupã aproximativ 1.5-2 ore şi realizeazã concentraţii
superioare celor plasmatice, în plãmâni, ficat, bilã şi urinã. Pãtrunde în cazeumul tuberculos,
ceea ce determinã principala indicaţie în tuberculoza extensivã sau cavitarã, în asociaţie cu alte
antituberculoase. Se administreazã în doze de 10 mg/kgc zilnic sau douã zile pe sãptãmânã, la
distanţã de mesele principale. Se poate administra şi în perfuzie intravenoasã lentã. Se
metabolizeazã la nivel hepatic, sub acţiunea microsomal β-esterazelor şi colinesterazei.
În general este bine toleratã de pacienţi, dozele uzuale produc reacţii adverse importante
la mai puţin de 4% din pacienţi. Cea mai importantã reacţie adversã este afectarea toxicã a
ficatului cu risc de hepatitã reversibilã, în special la cei care consumã alte hepatotoxice
concomitent (alcool) sau la pacienţii cu boli hepatice preexistente. Prin administrarea
intermitentã, produce reacţii adverse de tip imunoalergic: nefritã interstitialã, eozinofilie,
trombocitopenie, anemie hemoliticã şi un sindrom care simuleazã gripa (flu-syndrom), în cazul
dozelor mari. Poate colora în portocaliu urina, lacrimile, lentilele de contact. Are efect inductor
enzimatic (CIP1A2, 2C9, 2C19, 23A4), ceea ce favorizeazã metabolizarea medicamentelor
administrate concomitent cu scãderea nivelului lor plasmatic (digoxina, disopiramida,
mexiletina, ketoconazol, propranolol, verapamil, ciclosporina, glucocorticoizi, teofilina,
barbiturice, contraceptive orale, inhibitori de reverstranscriptaza - HIV). Creşte eliminarea
urinarã a metadonei şi poate determina sindrom de abstinenţã şi este contraindicatã la bolnavii cu
porfirie.
Izoniazida – HIN este hidrazida acidului izonicotinic, are o structurã similarã
piridoxinei; este o moleculã micã, solubilã în apa şi are o acţiune micobactericidã intensã atât pe
germenii în multiplicare rapidã intracelular, cât şi pe cei din mediul extracelular.
Pãtrunde în bacili prin difuziune pasivã, este un promedicament, este activatã în
interiorul bacililor de cãtre KatG, o peroxidazã micobacterianã, fiind transformatã intr-un radical
nicotinamidic care interacţioneazã cu NAD+ şi NAPD+ şi produce aproximativ douãsprezece
compuşi intermediari cu inhibarea activitãţii enoil-acil-transportor-protein reductazei (InhA) şi
β-ketoacil-acil protein-transportor sintetazei (KasA). Inhibiţia acestor enzime reduce sinteza de
acid micolic, component esenţial al membranei celulei bacteriene, ceea ce duce la moartea
celulei bacteriene. Un alt produs de metabolism, un izomer al nicotinamid-NADP inhibã
dihidrofolat-reductaza micobacterianã, cu reducerea sintezei de acizi nucleici. Datoritã frecvenţei
mari de apariţie a rezistenţei în tratamentul unic cu izoniazidã, se recomandã administrarea
acestuia în scheme polichimioterapice. Rezistenţa la izoniazidã este consecinţa unor mutaţii sau
stergerea genei responsabile de sinteza KatG. De cele mai multe ori, rezistenţa la izoniazidã este
încrucişatã cu cea la etionamidã.
Se absoarbe foarte bine dupã administrare oralã şi distribuţia este corespunzãtoare în
majoritatea organelor şi în seroase, respectiv în lichidul cefalo-rahidian şi materialul cazeos.
Izoniazida este acetilatã în ficat, sub acţiunea N-acetil-transferazei tip 2 în proporţie de 65-90%.
Procesul de acetilare hepaticã prezintã variaţii genetice importante, în funcţie de tipul
populaţional: “acetilatori lenţi”-care au o activitate relativ slabã a acetil-transferazei, timpul de
înjumãtãţire la aceştia fiind puţin peste 3 ore şi “acetilatori rapizi”-cu o activitate mai intensã a
acetil-transferazei, ceea ce face ca timpul de înjumãtãţire sã fie de aproximativ o orã. Se
considerã la acetilatorii rapizi cã izoniazida este mai puţin eficace atunci când se administreazã
intermitent, iar acetilatorii lenţi prezintã un risc de acumulare a substanţei în condiţiile unei
insuficienţe hepatice.
Se administreazã pe cale oralã, dozele fiind diferite pentru schemele de administrare
zilnicã (5mg/kgc într-o singurã prizã, la distanţã de mese) şi pentru tratamentul intermitent
(câte 10mg/kgc per zi, de douã-trei ori pe sãptãmânã). În scop profilactic, ca medicaţie unicã, se
administreazã câte 300 mg per zi la adult şi 5-10 mg/kgc per zi la copil. Existã şi preparate
injectabile intramuscular.
 Izoniazida poate afecta toxic ficatul, cu riscul apariţiei unei hepatite evidente clinic dupã
una-douã luni de tratament la 1-2.3% din pacienţi, procentul fiind direct proporţional cu vârsta
acestora. Mecanismul toxicitãţii hepatice este dat de faptul cã dupã transformarea izoniazidei sub
acţiunea N-acetil-transferazei tip 2 în acetil-izoniazidã, aceasta se transformã în acetil-hidrazinã
şi în alţi metaboliţi toxici la nivelul citocromului CYP2E1. Altã reacţie adversã este reprezentatã
de nevrita perifericã, ce apare la aproximativ 2% din pacienţii care primesc zilnic 5mg/kgc şi
este consecinţa deficitului relativ de piridoxinã. Aceastã polinevritã este mai frecventã la
acetilatorii lenţi, de vârstã medie sau avansatã, la consumatorii de alcool şi diabetici. Pentru
prevenirea şi corectarea acestor manifestãri se administreazã 50-100 mg piridoxinã zilnic.
Izoniazida este un inhibitor al CYP2C19 şi al CYP3A şi asociatã cu alte medicamente
poate provoca interacţiuni medicamentoase importante, şi anume: inhibã metabolizarea
fenitoinei, carbamazepinei şi etosuximidei ceea ce determinã manifestãri neurologice, inhibã
metabolizarea teofilinei ceea ce determinã tahicardie şi tulburãri de ritm, inhibã metabolizarea
vincristinei ceea ce determinã slãbiciune la nivelul membrelor şi furnicãturi. Asocierea cu
medicamente inductoare enzimatice precum rifampicina poate creşte riscul hepatotoxicitãţii
izoniazidei prin stimularea formãrii unor metaboliţi toxici (acetilhidrazina).
Etambutolul – are acţiune toxicã selectivã, toate tulpinile sãlbatice ale complexului M.
tuberculosis sunt sensibile. Este activ parţial, la doze mari, pe unele tulpini de M. kansasii şi M.
avium. Etambutolul inhibã arabinozil-transferaza III implicatã în sinteza arabinoglicanului,
component esenţial al peretului micobacterian. Este alteratã bariera celularã şi creşte
permeabilitatea transmembranarã pentru medicamentele lipofile de tipul rifampicinei,
ofloxacinei. Biodisponibilitatea dupa administrarea oralã este bunã, de aproximativ 80%.
Absorbţia este slabã la copii. Nu strãbate meningele normal, dar are absorbţie medie prin
meningele inflamat, ceea ce permite utilizarea lui în meningita tuberculoasã. Timpul de
înjumãtãţire este de 3-3.5 ore. Se eliminã renal, ca atare, în proporţie de 80%, restul fiind oxidat
de alcooldehidrogenazã în aldehida corespunzãtoare, care este oxidatã de aldehiddehidrogenazã
la un acid dicarboxilic. Dozajul este de 15-25 mg/kgc/zi în funcţie de schema de tratament (7/7
sau 3/7). Datoritã faptului cã la etambutol se instaleazã rapid rezistenţa, se recomandã
administrarea în asocieri polichimioterapice. Rezistenţa la etambutol este consecinţa modificãrii
genei care sintetizeazã arabinozil-transferaza micobacterianã.
Reacţiile adverse includ nevritã opticã retrobulbarã, tulburãri de vedere de tip
discromatopsie pentru verde şi rosu, îngustarea câmpurilor vizuale periferice, scotom central,
toate acestea obligã la examen oftalmologic la începerea şi pe parcursul tratamentului cu
etambutol. Alte efecte adverse care apar sunt reducerea eliminãrii renale a acidului uric, la
aproximativ 50% din pacienţi şi apar prurit, dureri abdominale şi reacţii alergice.
Pirazinamida – este un derivat sintetic pirazinic al nicotinamidei. Acţioneazã bactericid
asupra bacilului tuberculos, asupra populaţiilor bacilare care se multiplicã lent în macrofage, dar
nu toate populaţiile sunt sensibile. Dintre speciile de M. tuberculosis, M. bovis prezintã rezistenţã
naturalã pentru pirazinamidã. Este activã numai la pH acid (5-5.5) asupra bacililor intracelulari
(din macrofage) sau a celor extracelulari din zonele de necrozã cazeoasã. Nu se cunoaşte exact
mecanismul de acţiune dar se bãnuieşte cã ar inhiba sinteza de acizi graşi blocând sinteza de acid
micolic necesar pentru membrana micobacterianã; cã reduce pH-ul intracelular şi împiedicã
eliminarea din interiorul celulei prin afectarea transportului membranar a acidului pirazinoic,
rezultat sub acţiunea pirazinamidazei micobacteriene. . Mecanismul de apariţie a rezistenţei
constã în reducerea afinitãţii pirazinamidazei pentru pirazinamidã. Dezvoltã rapid rezistenţã
bacterianã motiv pentru care se foloseşte în scheme polichimioterapice.
 Dupã administrarea oralã se absoarbe bine şi are o distribuţie relativ bunã în ţesuturi,
realizând concentraţii active la nivelul lichidului cefalorahidian la pacienţii cu meningitã. În
mare parte este inactivatã prin metabolizare hepaticã fiind transformatã la nivel microsomal în
acid pirazinoic şi apoi hidroxilatã la 5-hidroxi-acid pirazinoic, ce se eliminã pe cale renalã. Se
administreazã oral în doze de 30-40 mg/kgc/zi, în funcţie de schema de tratament (7/7 sau 3/7).
Are acţiune hepatotoxicã dependentã de dozã şi poate provoca hiperuricemie cu artralgii şi crize
gutoase. Poate determina şi reactii alergice manifestate prin febrã, erupţii cutanate,
fotosensibilizare.
Streptomicina – aminoglicozid produs de Streptomyces griseus, activã faţã de M.
tuberculosis, micobacterii atipice (M. kansasii, M. avium) cât şi faţã de unii bacili Gram-negativ,
coci Gram-pozitiv şi Gram-negativ. Este transportatã activ prin peretele celular al bacteriilor, se
leagã ireversibil de una sau mai multe proteine receptori specifice, pe subunitatea 30s a
ribozomilor bacterieni şi împiedicã formarea complexelor dintre ARNm şi aceste subunitãţi
ribozomale, cu efect bactericid. În plus de aceasta, prin modificarea transcripţiei ARN-ului
determinã sinteza unor proteine toxice care persistã în bacterii mai mult decât antibioticul, fiind
la baza fenomenului de postefect terapeutic foarte important în schemele de tratament 3/7.
Dezvoltã rapid rezistenţã când se utilizeazã singurã, motiv pentru care se foloseşte
întotdeauna în scheme polichimioterapice. Mecanismele de instalare ale rezistenţei constau în
împiedicarea pãtrunderii intracelulare, inactivarea medicamentului de cãtre enzime ale
microorganismelor şi scãderea afinitãţii ribozomale pentru medicament. Datoritã moleculei
polare, nu se absoarbe din tractul gastrointestinal, medicamentul administrat intern se eliminã în
proporţie de 99% prin fecale. Se administreazã intramuscular de unde absorbţia este rapidã,
concentraţia maximã fiind atinsã în 30-90 minute. Pãtrunde greu în lichidul cefalorahidian,
meningele inflamat fiind mai greu permeabil, dar realizeazã concentraţii terapeutice în lichidul
pleural. Se eliminã pe cale renalã în proporţie de 70-80%. Se administreazã intramuscular în
dozã de 1g/zi. Se foloseşte asociatã altor chimioterapice majore în schemele de terapie iniţialã a
tuberculozei şi este o alternativã pentru etambutol în cadrul polichimioterapiei. Este utilã în
formele severe de tuberculozã (boalã diseminatã) precum şi în tratamentul formelor rezistente la
alte tuberculostatice. Datoritã riscului mare de apariţie a reacţiilor toxice – toxicitate asupra
perechii VIII de nervi cranieni, cu predominanţã asupra ramurii vestibulare, nefrotoxicitate
ridicatã în caz de insuficienţã renalã, fenomene alergice cu erupţii cutanate şi fenomene iritative
radiculare şi medulare dupã introducere intrarahidianã. Rãmâne o medicaţie de rezervã, doar în
tratamentul tuberculozei.

72.7.2. Aantituberculoasele minore

Antituberculoasele minore se utilizeazã în caz de rezistenţã la antituberculoasele majore,

care sunt de primã alegere, în cazul în care pacienţii nu rãspund favorabil la tratament sau în
situaţii în care unele antituberculoase majore sunt contraindicate din motive de toxicitate la
bolnavul respectiv.
Acidul aminosalicilic (PAS) – acţioneazã bacteriostatic specific pe bacilul tuberculos
prin împiedicarea sintezei de acid folic, prin inhibarea competitivã a dihidropteroat sintetazei 1.
Dupã administrare oralã se absoarbe în proporţie de 90%, are potenţial hepatotoxic, se eliminã în
proporţie de 80% pe cale urinarã, motiv pentru care trebuie evitatã la pacienţii cu insuficienţã
renalã. Se utilizeazã în doze de 10-12g/zi în 3 prize. Poate produce numeroase reacţii adverse
digestive, hepatice şi renale care îi limiteazã utilizarea.
Cicloserina – este produsã de Streptococcus orchidaceous fiind activã faţã de bacilul
tuberculos şi faţã de unele micobacterii atipice precum şi pe alţi microbi (a se vedea mai sus).
Este un analog structural al d-Alaninei şi acţioneazã prin inhibarea sintezei peretelui bacterian.
Dupã administrarea internã se absoarbe aproape în întregime, realizeazã concentraţii terapeutice
în lichidul cefalorahidian. Se eliminã în proporţie de 70% pe cale renalã sub formã neschimbatã.
Se administreazã în doze de 250-500mg, de douã ori pe zi.
Kanamicina şi Amikacina – sunt aminoglicozide folosite în cazurile selecţionate de
tuberculozã rezistente la chimioterapicele majore. Amikacina este mai frecvent folositã datoritã
faptului cã este eficace şi pe micobacteriile atipice şi pe tulpinile multirezistente.
Etionamida – înruditã chimic cu izoniazida, este activã pe M. tuberculosis, atât pe
germenii intracelulari, cât şi pe cei extracelulari. Nu este activã ca atare fiind transformatã sub
acţiunea unei monooxigenaze în sulfoxid şi apoi în 2-etil-4-aminopiridinã. Aceste produse în
sine nu sunt toxice pentru micobacterie, dar se pare cã inhibã biosinteza acidului micolic din
constituţia peretelui bacterian. Dezvoltã rapid rezistenţã prin modificarea enzimei care activeazã
etionamida. Se absoarbe în proporţie de aproximativ 100% dupa administrare oralã, timpul de
înjumãtãţire este de aproximativ 2 ore, realizeazã concentraţii sangvine şi tisulare aproximativ
egale şi se eliminã prin metabolizare hepaticã. Administrarea se începe cu doze relativ mari, de
250 mg de douã ori pe zi; se creşte cu 125 mg/zi la fiecare 5 zile pãnâ când este atinsã doza de
15-20 mg/kgc/zi. Poate determina hipotensiune arterialã posturalã relativ frecvent, ginecomastie
şi erupţii cutanate.
Fluorochinolonele de tipul Ciprofloxacinã, Levofloxacinã, Ofloxacinã,
Moxifloxacinã sunt chimioterapice cu spectrul foarte larg care include micobacterii M.
tuberculosis, M. avium, M. intracellulare, M. kansasii dar şi alte actinomicete (Noocardia
asteroides, Actinomyces). Sunt active atât pe germeni aflaţi în multiplicare, cât şi pe germeni
aflaţi în repaus. Au efect bactericid şi acţioneazã şi intracelular pe germenii fagocitaţi în
macrofage, la concentraţii mai mici decât cele serice. Mecanismul de acţiune presupune
inhibarea subunitãţii A a ADN-girazei şi nu permite separarea lanţului dublu catenar al ADN-
ului în vederea replicãrii şi transcripţiei. Se absorb în proporţie de 70-80% dupa administrare
internã, absorbţia fiind diminuatã de prezenţa alimentelor. Realizeazã concentraţii mai ridicate
decât în plasma în urina, rinichi, plãmâni, prostatã, în macrofage şi neutrofile. La nivelul
lichidului cefalorahidian şi în oase realizeazã concentraţii mai mici decat cele plasmatice. Dacã
se utilizeazã în terapie unicã se dezvoltã rapid toleranţa, motiv pentru care se administreazã în
scheme polichimioterapice. În studii comparative în care s-au asociat patru chimioterapice:
rifampicinã, izoniazidã şi pirazinamidã cu moxifloxacinã, respectiv ofloxacinã, s-a constatat cã
eficienţa este maximã pentru grupul de patru medicamente ce conţine moxifloxacina. Dacã se
administreazã împreunã cu rifampicina, aceasta reduce concentraţia plasmatica a moxifloxacinei.
Capreomicina – inhibã specific bacilul tuberculos prin inhibarea sintezei proteice.
Rezistenţa bacterianã la capreomicinã se dezvoltã în cazul monoterapiei; este interzisã asocierea
cu antibiotice aminoglicozidice datorita toxicitãţii vestibulare şi renale.
Rifabutina şi Rifapentina (ansamicine) sunt derivaţi de rifampicina şi inhibã
subunitatea β-ARNpolimerazei ADNdependente. Acestea sunt active doar parenteral, se
utilizeazã în tratamentul cu micobacterii atipice şi pentru profilaxia infecţiilor diseminate cu M.
avium. Ca reacţii adverse pot produce erupţii cutanate, intoleranţãa gastricã şi neutropenie.
Rifabutina poate colora în portocaliu pielea, urina, fecalele, saliva şi lentilele de contact.
Clofazimina - este o riminofenazina liposolubilã. Mecanismul sãu de acţiune este puţin
cunoscut şi include afectarea membranei micobacteriilor, inhibarea fosfolipazei A2
micobacteriene, inhibiţia pompei de potasiu şi producerea de peroxid de hidrogen. Este activã pe
M. tuberculosis şi M. avium, S. aureus, Streptococcus pyogenes şi Listeria monocytogenes.
Absorbţia dupa administrare oralã este inconstantã, pãtrunderea în ţesuturi este relativ bunã şi se
elimina prin metabolizare hepaticã.
Bedachilina (TMC-207) – este o diarilchinonã care actioneazã prin inhibarea subunitãţii
c a ATPsintetazei a bacilului M. tuberculosis. Este foarte activã pe M. tuberculosis şi eficace pe
M. bovis,M. kansasii, M. ulcerans şi M. leprae. Se pare cã efectul bactericid este mai intens
decât cel al izoniazidei şi rifampicinei şi este foarte utilã în administrarea concomitentã cu
acestea. Poate produce greaţã, diaree, artralgii.

72.8. Chimioterapicele utilizate în tratamentul leprei

Lepra este o afecţiune produsã de Mycobacterium leprae cu evoluţie cronicã şi care

necesitã o terapie de lungã duratã cu asociaţie de chimioterapice. Cel mai utilizat chimioterapic,
dapsona a fost folositã iniţial în monoterapie, dar dezvoltarea rezistenţei a impus asocierea ei cu
rifampicinã şi clofaziminã. Sunt în curs de evaluare în tratamentul leprei chinolonele,
claritromicina şi minociclina.
Dapsona este un chimioterapic de sintezã, diaminodifenilsulfonã, cu efect bateriostatic
asupra M.leprae.
Dapsona este un analog structural al acidului paraaminobenzoic şi este un inhibitor
competitiv al dihidropteroatsintetazei interferând cu sinteza folaţilor activi. Spectrul de acţiune
este larg şi include bacterii şi protozoare. Are şi efect antiinflamator prin inhibarea
neutrofilmieloperoxidazei şi inhibarea enzimelor microzomale de la nivelul neutrofilelor. De
altfel dapsona inhibã migraţia neutrofilelor la nivelul leziunilor inflamatorii. Administratã în
monoterapie provoacã rapid rezistenţa prin mutaţii la nivelul genelor care codificã
dihidropteroatsintetazã.
Dupã administrare oralã absorbţia este practic completã, timpul de înjumãtãţire este de
20-30 de ore. Dapsona are tendinţa sã se depunã în piele, muşchi, ficat şi rinichi, eliminându-se
prin bilã şi intrã în circuitul hepatoenterohepatic ceea ce creşte persistenţa sa în organism. Se
utilizeazã în tratamentul leprei, în profilaxia infecţiei cu Toxoplasma gondii şi poate fi folositã
în combinaţie cu alte chimioterapice în tratamentul malariei. Efectul antiinflamator este utilizat
în terapia dermatitei herpetiforme şi a pemfigusului. Este contraindicatã administrarea la
pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza la care poate produce hemolizã severã.
Mai poate produce tulburãri digestive, nervozitate, insomnie, tulburãri de vedere, prurit şi
manifestãri psihotice.
Clofazimina are efect bacteriostatic prin inhibarea fosfolipazei A₂ prin generarea de
peroxidazã, ruperea membranelor micobateriene şi prin interferarea transportului electronic la
nivel bacterian. Are şi proprietãţi antiinflamatorii. Se acumuleazã în piele şi în sistemul
reticuloendotelial de unde se elibereazã lent cu un timp de înjumãtãţire de aproximativ 2 luni. Se
administreazã oral în doze de 300 mg pe zi. Poate determina colorarea în roşu-brun a pielii şi a
leziunilor leproase, dar şi tulburãri gastrointestinale.
OMS recomandã scheme de terapie în funcţie de forma clinicã a bolii astfel:
Leprã multibacilarã – tratament cu duratã de doi ani cu 100 mg dapsonã + 50 mg
clofaziminã, zilnic; se adaugã 600 mg rifampicinã şi 300 mg clofaziminã o datã pe lunã (sub
supraveghere medicalã); dacã greutatea corporalã este sub 35 kilograme, tratamentul se face cu
dozele: 50 mg dapsonã + 50 mg clofaziminã, zilnic; se adaugã 450 mg rifampicinã şi 300 mg
clofaziminã o datã pe lunã (sub supraveghere medicalã)
Lepra paucibacilarã – durata tratamentului 6 luni cu 100 mg dapsonã pe zi plus 600 mg
rifampicinã o datã pe lunã (sub supraveghere medicalã).
 73. Chimioterapicele antivirale

Virusurile sunt paraziţi intracelulari constituiţi dintr-un acid nucleic, care poate fi
ADN sau ARN, înconjurat de o capsidă, iar uneori şi de un înveliş lipidic. Capsida şi învelişul
lipidic, atunci când există, conţin antigene specifice şi, de obicei, se constituie într-un aparat
specializat pentru pătrunderea virionului în celula gazdă. Anumite componente ale acestui
aparat se leagă specific de anumite structuri ale membranei celulare cu rol de receptori pentru
virusul respectiv, fenomen care este de fapt primul pas pentru în pătrunderea virionului în
celula gazdă. Odată pătruns în interiorul celulei gazdă virusul se multiplică cu ajutorul
mecanismelor metabolice proprii celulei gazdă, formând noi virioni care se eliberează din
celula gazdă şi infectează noi celule. Unele virusuri au efect citopatic, distrugând celula
gazdă, alţi viruşi nu prezintă însă un astfel de efect. Infecţiile produse de viruşi care prezintă
efect citopatic sunt, de obicei, autolimitate (se vindecă spontan) pe când infecţiile cu viruşi
care nu prezintă efect citopatic pot fi persistente. La procesul de multiplicare virală participă,
în funcţie de virus, şi unele componente proprii virusului.
Virusurile ADN de obicei se inseră în genomul celular şi, sub influenţa polimerazelor,
se formează noi molecule de ADN viral şi molecule de ARN mesager (ARNm) care
determină sinteza de componente ale învelişului viral la nivelul ribozomilor celulari.
Componentele învelişului viral se asamblează în jurul ADN-ului viral în citoplasma celulei
gazdă formând noi virioni şi în acest fel virusul se multiplică. Virusurile ARN dispun de 2
strategii diferite, în funcţie de virus. Unele din virusurile ARN posedă, pe lângă acidul
nucleic, şi o ARN polimerază care, pe modelul ARN-ului viral sintetizează un ARNm.
Acesta, la nivelul ribozomilor celulei gazdă, determină sinteza de proteine virale şi sinteza
unei ARN polimeraze ARN dependente care multiplică ARN-ul viral. ARN-un viral astfel
multiplicat, împreună cu proteinele virale sintetizate de celula gazdă, se asamblează în celula
infectată formând noi virioni şi astfel virusul se multiplică. O a doua categorie de virusuri
ARN o constituie însă aşa-numitele retrovirusuri. Acestea posedă o reverstranscriptază
specifică virusului care, pe modelul ARN-ului viral sintetizează un lanţ ADN numit provirus.
Acest provirus se inseră în genomul celulei gazdă şi, prin intermediul enzimelor proprii
celulei gazdă, sintetizează noi molecule de ARN viral şi molecule de ARNm care, la nivelul
ribozomilor celulei gazdă, determină sinteza de proteine componente ale virionului. Uneori
aceste proteine componente ale capsidei virale sunt sintetizate sub forma unor precursori de
dimensiuni mari care se transformă în proteine virale sub influenţa unei proteaze virale
sintetizată de celula gazdă tot sub influenţa provirusului. Componentele virionului se
asamblează în citoplasma celulei gazdă formând astfel noi virioni. Astfel funcţionează, spre
exemplu, virusul HIV care produce SIDA şi care este un retrovirus. Există şi situaţii oarecum
intermediare. Astfel, spre exemplu, virusul hepatitei B este un virus ADN (un hepadnavirus)
dar ADN-ul conţinut în virion este incomplet. Virionul conţine însă, de asemenea, un
fragment de ARN şi o polimerază (în fapt o reverstranscriptază). După pătrunderea virionului
în celulă, sub efectul polimerazei virale, se completează ADN-ul viral pe modelul ARN-ului
viral. ADN-ul viral astfel întregit se inseră în ADN-ul celulei gazdă la fel ca orice virus ADN
sau la fel ca un provirus. ADN-ul viral astfel inserat în genomul celular comandă sinteza, cu
ajutorul mecanismelor proprii celulei gazdă, a proteinelor virale, a ADN-ului viral, a ARN-
ului viral şi a polimerazei, care se asamblează în citoplasma celulei gazdă formând noi
virioni.
Neavând metabolism propriu, practic nu este posibilă omorârea virusurilor, decât cu
ajutorul unor substanţe antiseptice care denaturează proteinele virale, dar care au o acţiune
atât de nespecifică, încât nu pot fi utilizate ca medicamente. Există însă posibilitatea
împiedicării pătrunderii virusului în celula gazdă, posibilitatea împiedicării multiplicării
acestuia, şi, uneori, posibilitatea împiedicării eliberării virionilor din celulă. Astfel,
medicamentele antivirale disponibile la ora actuală au de fapt numai efect virustatic. Ele
împiedică difuzarea infecţiei virale de la o celulă la alta şi în acest fel este împiedicată
progresia bolii. Dacă este o viroză autolimitată, cum este spre exemplu gripa,
simptomatologia devine mai puţin spectaculoasă, scade frecvenţa complicaţiilor, iar, uneori,
este redusă durata bolii. Dacă viroza nu este autolimitată, se poate produce, de asemenea, o
diminuare a simptomatologiei bolii, uneori până la dispariţia oricăror semne şi simptome ale
acesteia, dar nu se poate conta pe dispariţia virusului din organism decât în măsura în care
intervin mecanismele proprii de apărare ale organismului. Medicamentele antivirale nu
acţionează, spre exemplu, în nici un fel asupra ADN-ului viral (virus ADN sau provirus)
inserat în genomul celular. Mai mult decât atât, o celulă în al cărei genom s-a inserat un virus
sau un provirus, prin diviziune transmite descendenţilor săi întregul său bagaj genetic,
inclusiv ADN-ul viral. Aceasta face ca, în ciuda evoluţiei clinice favorabile, infecţia virală să
persiste în organism şi, frecvent, la oprirea tratamentului, să apară recăderi ale bolii.
Mecanismul molecular prin care acţionează medicamentele antivirale este foarte
diferit de la un medicament la altul. Unele antivirale împiedică pătrunderea virionului în
celula gazdă. Astfel sunt unele medicamente anti HIV precum enfuvirtida si maravirocul.
Alte medicamente, precum amantadina şi rimantadina, două antivirale antigripale, inhibă
eliberarea acizilor nucleici în celula gazdă. Ele se fixează de unele proteine speciale, numite
proteine M2, situate în învelişul lipidic al virionului şi care funcţionează ca şi canale pentru
ionii de hidrogen. Ionii de hidrogen traversează aceste canale şi cresc aciditatea internă a
virionului, are loc o fuziune a moleculelor de hemaglutinină şi este eliberat în interiorul
celulei materialul genetic viral. Amantadina şi rimantadina, modificând activitatea proteinei
M2, împiedică derularea acestui proces. Este posibilă şi inactivarea integrării ADN-ului viral
în ADN-ul celulei gazdă, ca în cazul medicamentului raltegravir, un medicament anti HIV
care inhibă integraza, o enzimă de origine virală implicată în integrarea provirusului în ADN-
ul celulei gazdă. Unele medicamente antivirale împiedică asamblarea virionilor. Astfel, spre
exemplu, unele medicamente anti HIV inhibă proteaza virală, o enzima de origine virală care
lizează precursorii proteinelor de înveliş ale virusului HIV transformându-i în componentele
obişnuite ale capsidei. În felul acesta nu se mai formează proteine de înveliş şi nu se mai pot
asambla virionii în citoplasma celulei gazdă, ca urmare a lipsei unor componente esenţiale.
Există medicamente antivirale care împiedică eliberarea virionilor din celula gazdă. Astfel,
spre exemplu, oseltamivirul şi zanamivirul, două antivirale antigripale inhibă neuraminidaza,
o enzimă virală implicată în eliberarea virionilor din celula gazdă. Receptorul pentru fixarea
virusului gripal de celula gazdă este acidul sialic conţinut în mod normal în membrana celulei
gazdă. Pentru a putea fi eliberaţi virionii din celula gazdă, o enzimă de origine virală, numită
neuraminidază, lizează acidul sialic membranar. Dacă neuraminidaza este inactivată, viruşii se
leagă de acidul sialic din membrana celulei gazdă şi nu mai pot fi eliberaţi din aceasta.
Cele mai multe medicamente antivirale inhibă însă formarea acizilor nucleici virali.
De obicei, aceste medicamente sunt analogi ai unor baze azotate sau, uneori, analogi
nucleozidici. Sinteza acidului nucleic presupune alungirea lanţului de acid nucleic prin
adăugarea succesivă de baze azotate astfel încît, întotdeauna, o bază azotată nouă se leagă prin
poziţia 5’ a sa de poziţia 3’ a bazei azotate precedente. Pentru aceasta este imperios necesar ca
baza azotată să conţină un rest glucidic (riboză sau dezoxiriboză, după caz) într-o formă
trifosfat, iar restul glucidic să prezinte atât un oxidril în poziţia 3’ cât şi un oxidril în poziţia
5’. Unele din medicamentele antivirale, cum sunt multe din cele active faţă de virusul
herpetic, conţin un analog de bază azotată legată de un alt radical decât un rest glucidic.
Molecula respectivă este fosforilată succesiv şi transformată în forma trifosfat în organism, se
leagă de lanţul de acid nucleic în formare, dar, lipsind restul glucidic, nu este posibilă
alungirea în continuare a lanţului de acid nucleic (comandă stop). Alte medicamente
antivirale, cum sunt multe medicamente anti-HIV-SIDA, conţin în molecula lor atât un
analog de bază azotată cât şi un rest glucidic, dar la restul glucidic lipseşte oxidrilul din
poziţia 3’. Medicamentul este transformat în organism în forma trifosfat, se leagă de lanţul de
acid nucleic în formare, dar lipsind oxidrilul din poziţia 3’ nu este posibilă alungirea acestui
lanţ în continuare (comandă stop). În acest fel se opreşte sinteza de acid nucleic şi în acelaşi
timp este inhibată şi polimeraza responsabilă de sinteza respectivului lanţ de acid nucleic.
Fixarea unui astfel de analog de lanţul de acid nucleic în formare este posibilă numai în
măsura în care structura sa este recunoscută corespunzător de către polimeraza responsabilă
de sinteza respectivului lanţ de acid nucleic. Extrem de important este ca medicamentul
antiviral să nu inhibe polimerazele umane. Există mai multe tipuri de polimerază la om cu
funcţii specifice, iar inhibarea lor ar putea avea consecinţe uneori foarte grave, chiar de
neacceptat. Spre exemplu, polimeraza  este implicată în iniţierea replicării ADN-ului în
procesul de multiplicare celulară, polimeraza  este implicată în repararea erorilor care pot să
apară în cursul replicării ADN-ului, polimeraza  este implicată în replicarea ADN-ului
mitocondrial, telomeraza este o polimerază implicată în completarea lanţului de ADN al
telomerului pe modelul unui ARN specific, etc. Inhibarea polimerazei  ar putea avea drept
consecinţă influenţarea organelor caracterizate printr-o viteză mare de multiplicare, inhibarea
polimerazei  ar putea avea drept consecinţă efecte mutagene, cancerigene sau teratogene,
etc. Un medicament antiviral prezintă cu atât mai mare siguranţă cu cât inhibă mai specific
polimeraza virală, fără să inhibe polimerazele umane. În general analogii bazelor azotate care
nu prezintă resturi glucidice, cum sunt antiviralele eficace faţă de virusurile herpetice, au mai
mare selectivitate decât analogii nucleozidici activi faţă de virusul HIV. La aceasta se adaugă
şi faptul că la medicamentele antiherpetice prima forforilare (forma monofosfat) rezultă sub
acţiunea unei enzime de origine virală şi numai formele bifosfat şi forma activă, trifosfat,
rezultă sub acţiunea unor enzime ale celulei gazdă. Aceasta face ca forma activă a acestor
medicamente să existe numai în celulele infectate viral. Totuşi şi selectivitatea
medicamentelor antiretrovirale este considerată corespunzătoare unei utilizări clinice în
condiţii de siguranţă. Pentru tratamentul infecţiei HIV-SIDA există de asemenea inhibitori
non-nucleozidici de reverstranscriptază, care inhibă polimeraza legându-se de această enzimă
probabil la un alt nivel decât locul de legare a bazelor azotate, în orice caz fără să se insere în
lanţul de acid nucleic în formare.
În toate situaţiile, medicamentele antivirale se leagă specific şi inhibă activitatea unei
anume proteine care este fie virală, fie de origine virală, adică sintetizată de celula gazdă ca
urmare a informaţiei înscrisă în genomul viral. Aceasta asigură specificitatea de acţiune a
medicamentelor antivirale. Asemenea molecule specific virale diferă însă de obicei de la un
virus la altul, ceea ce face ca spectrul de activitate al medicamentelor antivirale să fie în
general îngust. Practic nu există medicamente antivirale active faţă de foarte multe tipuri de
virusuri. Totuşi uneori se întâmplă ca un medicament antiviral să fie eficace pe mai multe
tipuri de virusuri, chiar aparent complet neînrudite între ele. Spre exemplu, relativ frecvent
medicamentele inhibitoare de reverstranscriptază eficace faţă de virusul HIV sunt active in
vitro, şi faţă de virusul hepatitei B, deoarece inhibă şi polimeraza virusului hepatitei B. În
fond polimeraza virusului hepatitei B este tot o reverstranscriptază, în sensul că este o ADN
polimerază ARN dependentă (sintetizează ADN pe modelul ARN) şi probabil că sunt
asemănătoare din punct de vedere structural.
 Legarea medicamentelor antivirale de locul specific de acţiune se face stereospecific.
Prin mutaţii genetice există posibilitatea selectării de tulpini virale ale căror proteine ţintă
pentru medicamentele antivirale să îşi modifice conformaţia sterică, astfel încât aceste tulpini
să fie rezistente. De obicei rezistenţa este încrucişată pentru medicamentele care au exact
acelaşi mecanism de acţiune. Spre exemplu, în cazul antiviralelor active faţă de virusul gripal
rezistenţa la oseltamivir poate fi încrucişată cu rezistenţa la zanamivir, ambele medicamente
acţionând prin inhibarea neuraminidazei, dar de obicei nu este încrucişată cu rezistenţa la
amantadină care acţionează prin inhibarea proteinelor M2. La fel în cazul medicamentelor
anti HIV-SIDA, rezistenţa poate fi încrucişată pentru inhibitorii de reverstranscriptază
nucleozidici, dar tulpinile rezistente la inhibitorii de reverstranscriptază nucleozidici pot fi
sensibile la inhibitorii de reverstranscriptază non-nucleozidici sau la inhibitorii de protează.
Nu întotdeauna rezistenţa este încrucişată însă pentru toate medicamentele cu acelaşi
mecanism de acţiune, iar, pe de altă parte, există şi situaţii de polirezistenţă, când un virus
este rezistent la mai multe medicamente antivirale cu mecanisme de acţiune diferite.
În fine, în afara chimioterapicelor antivirale, în tratamentul şi profilaxia infecţiilor
virale se pot utiliza şi alte mijloace. Astfel, spre exemplu, o metodă curentă de profilaxie a
infecţiilor virale este vaccinarea care se practică sistematizat pentru anumite virusuri, în
general în funcţie de gravitatea şi importanţa epidemiologică a infecţiilor produse de aceste
virusuri. În unele situaţii programele naţionale sau chiar mondiale de vaccinări au redus foarte
mult frecvenţa bolilor respective în populaţie până la fenomene sporadice sau chiar până la
eradicare a unor boli cum este cazul variolei şi va fi, probabil, cazul în viitorul apropiat
pentru poliomielită. O altă modalitate de tratament în viroze constă în administrarea de
anticorpi specifici faţă de virusul care produce infecţia respectivă. Se pot utiliza sub diferite
forme mai bine sau mai puţin bine suportate de bolnav. Se poate utiliza ser provenit de la
animale care au venit în contact cu antigenele virale specifice, sau imunoglobuline izolate şi
purificate, nespecifice sau specifice, de origine animală sau de origine umană.
Imunoglobulinele specifice sunt desigur mai active decât imunoglobulinele nespecifice.
Acestea din urmă sunt eficace numai în măsura în care donatorul a venit în contact cu
antigenele specifice virusului care a produs infecţia ce trebuie tratată. Principalul
inconvenient este reprezentat de reacţiile alergice, mai ales boala serului, riscul fiind mai
mare pentru produsele de origine animală decât pentru produsele de origine umană şi fiind
mai mare pentru ser decât pentru imunoglobuline. Şi, în fine, o altă modalitate de abordate
terapeutică a infecţiilor virale o reprezintă administrarea de interferoni, care aparţin
mijloacelor naturale de luptă a organismului împotriva infecţiilor virale, dar care astăzi se pot
reproduce la scară industrială prin mijloace de inginerie genetică şi pot fi astfel utilizaţi ca
medicamente.

73.1. Antiviralele active faţă de virusul gripal

Virusurile gripale au aproximativ formă sferică şi conţin în învelişul lor lipidic două
glicoproteine antigenice, hemaglutinina (H) şi neuraminidaza (N), care apar oarecum ca nişte
boseluri în afara învelişului viral. Există mai multe tipuri de hemaglutinine şi mai multe tipuri
de neuraminidaze notate cu cifre arabe (H1N1, etc.) care sunt antigenice şi îşi schimbă
periodic antigenicitatea. Hemaglutinina este responsabilă de fixarea virionului pe suprafaţa
celulei gazdă, receptorul său celular fiind acidul sialic. În urma cuplării hemaglutininei virale
cu acidul sialic din membrana celulei ce urmează a fi infectată, are loc o aglomerare a altor
molecule de acid sialic membranar în jurul cuplului hemaglutinină-acid sialic, urmată de
endocitoza virionului. Eliberarea virionului din vezicula de endocitoză se face cu participarea
unor proteine virale, situate pe suprafaţa internă a membranei de înveliş a virionului, numite
proteinele M.
O serie de medicamente antivirale sunt active faţă de virusurile gripale. Unele din
aceste medicamente, cum sunt amantadina şi rimantadina, împiedică eliberarea
materialului genetic viral în interiorul celulei gazdă după pătrunderea virionului în celula
gazdă ca urmare a legării sale de acidul sialic, receptorul pentru virusul gripal. Mecanismul
de acţiune constă probabil în inhibarea activităţii proteinei M2, proteină situată pe suprafaţa
internă a învelişului lipidic al virusului şi care funcţionează ca un canal ionic pentru ionii de
hidrogen. Ionii de hidrogen care traversează acest canal ionic cresc pH-ul în interiorul
virionului ceea ce determină o fuziune a moleculelor de hemaglutinină având drept consecinţă
eliberarea materialului genetic al virionului în interiorul celulei gazdă. Alte medicamente,
cum sunt oseltamivirul şi zanamivirul, împiedică eliberarea virionilor din celula gazdă.
Mecanismul de acţiune constă în inhibarea activităţii unei enzime virale numită
neuraminidază. Această enzimă lizează acidul sialic din membrana celulei gazdă, ceea ce
facilitează eliberarea virionilor din celulă. Prin inhibarea activităţii neuraminidazei, acidul
sialic membranar fixează virionii de celula gazdă astfel încât aceştia nu se mai eliberează
pentru a infecta noi celule.
Aceste medicamente împiedică evoluţia gripei, ceea ce are drept consecinţă
diminuarea simptomatologiei, scăderea frecvenţei complicaţiilor şi a consumului de
antibiotice necesare tratamentului complicaţiilor bacteriene şi diminuarea riscului de
transmitere a bolii la alte persoane (scad contagiunea). S-a demonstrat, de asemenea, că dacă
se administrează din a doua zi de boală, pot scurta evoluţia bolii, în medie cu o zi.
Amantadina şi rimantadina sunt eficace numai faţă de virusul gripal de tip A, iar
oseltamivirul şi zanamivirul sunt active atât faţă de virusul gripal de tip A cât şi faţă de
virusul gripal de tip B.
Medicamentele sunt relativ puţin utilizate. Se folosesc pentru tratamentul gripei la
bolnavii cu risc (prezintă boli asociate) pentru a diminua riscul complicaţiilor, sau în scop
profilactic la persoanele bolnave de gripă care lucrează în comunităţi, pentru a limita
răspândirea bolii. În nici un caz însă nu reprezintă o alternativă la vaccinarea antigripală, iar
efectul profilactic se manifestă numai pe perioda tratamentului şi numai faţă de virusurile faţă
de care sunt active (virusul gripal de tip A pentru amantadină şi rimantadină şi virusurile
gripale de tip A şi B pentru oseltamivir şi zanamivir). Au fost comunicate cazuri de rezistenţă
a virusurilor la aceste medicamente. Relativ frecvent rezistenţa este încrucişată pentru
amantadină şi rimantadină, pe de o parte, şi pentru zanamivir şi oseltamivir, pe de altă parte.
O problemă delicată legată de terapia gripei o constituie faptul că gripa se diagnostichează
clinic, ceea ce presupune o oarecare probabilitate a diagnosticului, nu un diagnostic de
certitudine. Izolarea virusului gripal este numai o problemă de diagnostic epidemiologic la
nivel populaţional nu de diagnostic la nivel de individ. În sezonul rece însă, circulă în mod
obişnuit multe viroze, altele decât gripa, cu simptomatologie relativ apropiată de a gripei. De
aceea, de obicei se consideră că aceste medicamente pot fi administrate numai la bolnavii care
prezintă simptomatologie tipică de gripă apărută într-o perioadă şi într-o zonă în care s-a
demonstrat din punct de vedere epidemiologic că există o circulaţie a virusurilor gripale în
populaţie, astfel încât probabilitatea de diagnostic pozitiv să fie maximă.
Amantadina este activă şi faţă de virusul rubeolei şi faţă de unele virusuri tumorale,
dar de obicei nu se utilizează pentru aceste indicaţii. De asemenea amantadina favorizează
transmisia dopaminergică la nivel nigrostriat fiind utilă ca antiparkinsonian, dar având şi
reacţii adverse care derivă de aici (a se vedea 23. Antiparkinsonienele). Rimantadina are o
potenţă mai mare decât amantadina şi pare mai bine suportată. Oseltamivirul este un antiviral
de administrare orală aparent bine suportat. Principalele reacţii adverse constau în iritaţie
gastrică cu eventuala producere de greţuri, vărsături, discomfort abdominal. Zanamirirul se
administrează sub formă de pulbere inhalatorie, majoritatea medicamentului rămâne la nivelul
orofaringelui, o cantitate apreciabilă ajunge totuşi la nivelul bronhiilor şi foarte puţin se
absoarbe prin mucoasa bronşică. Persistă 24 de ore în arborele respirator astfel încât se
administrează o dată pe zi. Este foarte bine suportat.
Principala modalitate de profilaxie a gripei rămâne vaccinarea antigripală. O problemă
delicată o reprezintă marea variabilitate antigenică a virusurilor gripale care generează în
fiecare iarnă un număr mare de îmbolnăviri pe întreg globul (populaţia nu este protejată prin
anticorpii dobândiţi în iarna precedentă). Nu este posibilă cunoaşterea structurii antigenice a
virusurilor gripale care vor produce îmbolnăviri în sezonul următor. De aceea Organizaţia
Mondială a Sănătăţii (OMS) realizează anual o predicţie a structurii antigenice a virusurilor
gripale care vor circula în sezonul următor, în funcţie de structura antigenică a virusurilor care
au circulat în anii precedenţi. Această predicţie este transmisă tuturor producătorilor de vaccin
antigripal şi autorităţilor naţionale de supraveghere şi control şi, pe baza acestei informaţii,
producătorii fabrică vaccinurile antigripale pentru sezonul următor. În acest fel toate
vaccinurile antigripale care se administrează într-un anume sezon au aceeaşi structură
antigenică stabilită de OMS. Cel mai adesea predicţiile OMS se confirmă şi vaccinarea este
eficace. Există însă şi ani (ierni) în care predicţiile OMS nu se confirmă şi vaccinarea
antigripală este lipsită de efect. Vaccinul antigripal de obicei este foarte bine suportat. Uneori
poate determina însă uşoară stare de discomfort care mimează o gripă în miniatură. Extrem de
rar poate produce unele tulburări neurologice de obicei reversibile. În majoritatea cazurilor
vaccinul antigripal se prepară pe ou embrionat şi, în funcţie de gradul de purificare realizat de
producător, poate determina fenomene alergice la persoanele cu alergie la proteine din ou.

73.2. Antiviralele active faţă de virusul herpetic

O serie de medicamente antivirale sunt active faţă de virusul herpetic, virusul

varicelo-zosterian şi virusul citomegalic. Ele acţionează, în general, prin inserarea in lanţul de
acid nucleic în formare oprind elongarea acestuia şi inhibând în mod specific polimeraza
virală. Specificitatea pentru polimeraza virală pare să nu fie întotdeauna foarte bună, pentru
că unele din aceste medicamente, în cercetările non clinice, s-au dovedit mutagene,
teratogene, cancerigene sau mielosupresoare, după caz. Majoritatea lor (aciclovirul,
penciclovirul, ganciclovirul) devin active prin fosforilarea lor succesivă până la forma
trifosfat, cea care inhibă în fapt polimeraza virală. Prima fosforilare, cea care generează
forma monofosfat, este realizată de o kinază de origine virală pe când celelalte două
fosforilări sunt realizate de enzime ale celulei gazdă. Aceasta face ca medicamentele
respective să se concentreze în forma activă numai în celulele infectate viral. De asemenea,
forma fosforilată persistă mai multă vreme în interiorul celulelor infectate decât persistă
medicamentul în sânge. În fine, mutaţiile kinazei virale care fosforilează aceste medicamente
se constituie ca modalităţi de rezistenţă dobândită a viruşilor la aceste medicamente,
rezistenţă care este încrucişată între medicamentele respective, dar nu este încrucişată cu alte
medicamente care inhibă polimeraza virală dar care nu necesită fosforilare de către kinaza
virală (foscarnet, cidofovir). Unele sunt mai active faţă de virusul herpetic, altele faţă de
virusul citomegalic, fiind utilizate corespunzător eficacităţii lor. De asemenea, se pot utiliza
topic, în herpesul facial sau genital, sau sistemic, în forme severe de boală, inclusiv meningita
herpetică.
Aciclovirul este unul din primele antivirale antiherpetice fiind de aproximativ 10 ori
mai activ faţă de virusurile herpetice decât faţă de virusul varicelo-zosterian şi virusul
citomegalic. Este transformat intracelular în monofosfat de către o kinază de origine virală.
Se absoarbe puţin din tubul digestiv, aproximativ 10-20%, dar un precursor al său,
valaciclovirul se absoarbe mult mai bine şi se transformă în organism în aciclovir.
Administrat pe cale sistemică, injectabil sau pe cale orală, ca atare sau sub formă de
valaciclovir, aciclovirul este mai eficace decât administrat pe cale locală. Se utilizează în
administrare topică în herpesul facial sau genital. În forme severe, inclusiv meningita
herpetică, se poate administra pe cale sistemică, intravenos sau pe cale orală. Aciclovirul
diminuă intensitatea simptomelor şi mai ales scurtează evoluţia bolii. Cele mai importante
reacţii adverse constau în fenomene de iritaţie digestivă, greţuri sau vărsături, foarte rar
insuficienţă renală sau neurotoxicitate, mai ales la administrarea intravenoasă de aciclovir, iar
în aplicare locală iritaţie la locul administrării, uneori cu senzaţie de prurit.
Famciclovirul şi penciclovirul au acelaşi spectru de activitate antivirală ca şi
aciclovirul. Penciclovirul are o biodisponibilitate de 5% după administrare orală, dar
famciclovirul se absoarbe bine şi se transformă în organism în penciclovir. Penciclovirul este
transformat intracelular în monofosfat de către o kinază de origine virală. Famciclovirul
administrat pe cale orală sau penciclovirul administrat pe cale intravenoasă sau în
administrare topică sunt indicate pentru tratamentul infecţiilor herpetice fiind considerate de
eficacitate asemănătoare aciclovirului. Reduc în mod semnificativ durata durerii
postherpetice. Pot produce greţuri şi mai rar fenomene neurotoxice. Penciclovirul este
mutagen şi tumorigen la animale de laborator.
Ganciclovirul este oarecum asemănător cu medicamentele precedente, dar este mai
activ faţă de virusul citomegalic decât faţă de virusurile herpetice sau virusul varicelo-
zosterian. Absorbţia digestivă este redusă şi, de obicei, se utilizează în administrare
intravenoasă. Valganciclovirul este un promedicament care se absoarbe bine şi se transformă
repede în ganciclovir. Ganciclovirul şi valganciclovirul sunt utilizate în tratamentul sau
profilaxia infecţiilor cu citomegalovirus la bolnavii imunodeprimaţi şi la bolnavii cu
transplant de măduvă osoasă sau cu transplant de organe. Principala reacţie adversă este
mielosupresia şi, mai rar, neurotoxicitatea. La animale de laborator ganciclovirul este
teratogen.
Foscarnetul este un medicament care nu este un analog de bază azotată, dar care
inhibă ADN polimeraza virusurilor herpetice, virusului varicelo-zosterian şi virusului
citomegalic, dar şi reverstranscriptaza virusului HIV. Nu necesită fosforilare intracelulară
ceea ce îl face activ faţă de virusurile rezistente la antiviralele de mai sus, dacă rezistenţa este
datorată unei mutaţii a kinazei care fosforilează aceste medicamente. Eficacitatea pare egală
faţă de virusurile herpetice și varicelo-zosterian. Este de preferat pentru tratamentul infecţiilor
herpetice, zonei zoster sau infecţiilor cu citomegalovirus la bolnavii de SIDA. Este de
asemenea util în tratamentul infecţiilor herpetice sau cu citomegalovirus la cei cu tulpini
rezistente la aciclovir sau alte medicamente antiherpetice din cele de mai sus. Este nefrotoxic
şi neurotoxic. Este mutagen şi teratogen la animale de laborator.
Cidofovirul este un alt medicament care inhibă cu bună specificitate polimeraza
virusurilor herpetice şi virusului citomegalic. Nu necesită fosforilare intracelulară ceea ce îl
face activ faţă de virusurile care, prin mutaţii ale kinazei virale, au dobândit rezistenţă la
medicamentele care necesită fosforilare intracelulară de către kinaza virală. Se absoarbe puţin
din tubul digestiv, necesitând administrare intravenoasă, şi se elimină din organism prin
excreţie renală, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară. Se utilizează pentru
tratamentul retinitei produsă de virusul citomegalic la bolnavii de SIDA. Principala reacţie
adversă este nefrotoxicitatea care poate fi prevenită, într-o oarecare măsură, prin asocierea de
probenecid, care scade secreţia tubulară a cidofovirului. În studiile non clinice s-a dovedit
mutagen, cancerigen şi teratogen.
Idoxuridina şi trifluridina sunt inhibitoare nespecifice ale ADN-polimerazei. Se
utilizează în administrare locală în tratamentul infecţiilor herpetice.
Docosanolul este un alcool saturat cu lanţ lung. Pare să inhibe pătrunderea virionului
în celula gazdă prin împiedicarea coalescenţei dintre membrana celulei gazdă şi învelişul
lipidic al virionului. Se utilizează în administrare locală sub formă de unguente.

73.3. Antivirale active faţă de virusul HIV

O serie de medicamente antivirale sunt active faţă de virusul HIV care produce SIDA.
Ele mai sunt cunoscute şi sub numele de medicamente antiretrovirale. Unele din aceste
medicamente sunt inhibitoare nucleozidice ale reverstrancriptazei cum ar fi zidovudina,
didanozina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, emtricitabina, abacavirul şi tenofovirul. Ele se
inseră în lanţul de acid nucleic în formare căruia îi opreşte elongarea şi inhibă de asemenea
activitatea reverstranscriptazei. Altele sunt inhibitoare non-nucleozidice ale
reverstranscriptazei cum ar fi nevirapina, delavirdina, etravirina şi efavirenzul. Acestea se
fixează de reverstranscriptază şi îi inhibă activitatea fără să se insere în lanţul de ADN în
formare. O a treia categorie acţionează ca inhibitoare ale proteazei virale, cum sunt
saquinavirul, indinavirul, ritonavirul, nelfinavirul, fosamprenavirul, lopinavirul, atazanavirul,
tipronavirul şi duranavirul. Acestea împiedică lizarea precursorilor proteici ai componentelor
învelişului viral împiedicând în acest fel asamblarea virionilor în citoplasma celulei gazdă.
Unele din medicamentele înhibitoare de reverstranscriptază sunt active in vitro şi faţă de
virusul hepatitei B.
În ultima decadă au apărut alte două grupe noi de medicamente active faţă de virusul
HIV. Unele din aceste medicamente inhibă pătrunderea virionului în celula gazdă.
Pătrunderea virionului în celula gazdă pare să fie un fenomen relativ laborios care implică o
proteină de fuziune virală notată gp160 şi care este constituită din două părţi, o proteină de
mici dimensiuni, gp41, prin care este ancorată de virion şi o porţiune de dimensiuni mai mari,
gp120, care cu un capăt se fixează de proteina celulară CD4, receptorul pentru virusul HIV,
iar cu un alt capăt îşi consolidează fixarea ataşându-se, în funcţie de tipul de virus, fie de
receptorul pentru citokine CCR5, fie de receptorul pentru citokine CXCR4. Medicamentul
efuvirtide se fixează de proteina virală gp41 şi prin aceasta împiedică fixarea proteinei virale
gp120 de proteina celulară CD4, împiedicând în acest fel pătrunderea virionului în celula
gazdă. Medicamentul maraviroc împiedică cuplarea dintre gp120 şi receptorul CCR5.
Maraviroc împiedică pătrunderea în celula gazdă numai a viruşilor care îşi consolidează
fixarea de proteina CD4 prin intermediul receptorului CCR5, nu şi a viruşilor care îşi
consolidează fixarea de proteina CD4 prin intermediul receptorului CXCR4. În fine, există şi
posibilitatea inhibării integrării provirusului în genomul celulei gazdă. Astfel acţionează
medicamentul raltegravir care inhibă integraza, o enzimă virală responsabilă de integrarea
provirului în genomul celulei gazdă. Nici unul din aceste ultime 3 medicamente nu dezvoltă
rezistenţă încrucişată cu alte medicamente anti HIV.
Toate aceste medicamente au efect virustatic şi împiedică propagarea infecţiei de la o
celulă la alta îngreunând în acest fel evoluţia infecţiei virale. Administrate la bolnavii cu
SIDA, aceste medicamente încetinesc evoluţia bolii, scad frecvenţa infecţiilor intercurente şi
prelungesc durata de supravieţuire a bolnavilor. Tratamentul trebuie efectuat în mod continuu,
oprirea tratamentului putând conduce la recăderi ale bolii. Rezistenţa virală este relativ
frecventă. Cel mai adesea această rezistenţă este încrucişată pentru antiviralele cu acelaşi
mecanism de acţiune dar există numeroase situaţii în care rezistenţa nu este încrucişată pentru
medicamentele cu acelaşi mecanism de acţiune, precum există şi situaţii de polirezistenţă.
Reacţiile adverse ale acestor medicamente sunt frecvente şi serioase. Unele produc
fenomene hematologice severe cum ar fi anemia sau neutropenia produse de zidovudină în
proporţie de 30-40%, fenomene neurotoxice, cum este cazul stavudinei, zalcitabinei şi
didanozinei, afectarea toxică a pancreasului ca în cazul didanozinei, etc. Din punct de vedere
farmacocinetic inhibitorii de protează sunt de obicei inhibitori foarte puternici ai citocromului
P450 putând în acest fel să crească mult toxicitatea altor medicamente administrate
concomitent.
Medicamentele antiretrovirale sunt utilizate pentru tratamentul bolnavilor cu SIDA.
Iniţierea tratamentului şi urmărirea acestuia se face de obicei în funcţie de numărul de
limfocite CD4 (markerul CD4 este receptorul celular pentru virusul HIV). În general se
începe tratamentul după declanşarea bolii, nu la diagnosticarea infectării cu virusul HIV.
Pentru creşterea eficacităţii, dar mai ales pentru diminuarea riscului de apariţie a rezistenţei,
se utilizează asociaţii de 2 (biterapie) sau 3 (triterapie) medicamente antiretrovirale.
Rezistenţa viruşilor apare ca urmare a producerii unor mutaţii genetice ale virusului şi se
consideră că probabilitatea să apară 2 sau 3 mutaţii concomitent este mai mică decât
probabilitatea să apară o singură mutaţie. Probabil că este de preferat asocierea unor
medicamente cu mecanisme de acţiune diferite, spre exemplu un inhibitor nucleozidic de
reverstranscriptază cu un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază şi un inhibitor de
protează. Tratamentul este pe toată durata de evoluţie a bolii. Uneori, chiar în condiţii de
biterapie sau triterapie se dezvoltă rezistenţă la medicamentele utilizate, ceea ce impune
revizuirea terapiei.

73.4. Alte antivirale

Ribavirina este un inhibitor nucleozidic al multor polimeraze, fiind activă faţă de mai
multe tipuri de virusuri, atât ADN cât şi ARN, printre care virusurile gripale A şi B,
virusurile paragripale, virusul sinciţial respirator, virusul febrei de Lassa, virusul HIV,
virusurile care produc hepatită. Este indicată în principal în tratamentul infecţiilor cu virus
sinciţial respirator (în aerosoli), febra de Lassa (intravenos), hepatita cronică de tip C (pe cale
intravenoasă sau orală). În hepatita cronică de tip C se apreciază că ribavirina administrată în
monoterapie are rezultate slabe dar eficacitatea creşte foarte mult în asociere cu interferoni ,
eventual . În asociere cu interferon există studii care arată că ribavirina ar putea fi eficace şi
în hepatitele cronice de tip B şi D. Reacţiile adverse includ bronhospasm, anemie hemolitică.
Medicamentul s-a dovedit teratogen la animal, dar nu există date în acest sens la om. În orice
caz sarcina şi alăptarea reprezintă contraindicaţii.
În afara ribavirinei, în tratamentul hepatitei cronice de origine virală cu virus B se
utilizează de asemenea o serie de medicamente antiretrovirale printre care lamivudina şi
tenofovirul.
Telbivudina pare un antagonist specific al polimerazei (reverstranscriptazei) virusului
hepatitei B. Şi entecavirul inhibă selectiv polimeraza (reverstranscriptaza) virusului hepatitei
B dar se apreciază că, dacă se administrează la bolnavii infectaţi concomitent cu virusul
hepatitei B şi virusul HIV, creşte frecvenţa rezistenţei virusului HIV la inhibitoarele
nucleozidice de reverstranscriptază. Entecavirul este de asemenea hepatotoxic. Adefovirul
este un inhibitor al transcripţiei foarte multor virusuri dar actualmente este utilizat numai în
tratamentul infecţiilor cu virusul hepatitei B. Este nefrotoxic, iar în cercetarea non clinică s-a
dovedit mutagen şi teratogen. Toate aceste medicamente utilizate în tratamentul hepatitelor
cronice produse de virusul hepatitei B, de obicei în asociere cu interferon, scad titrul
antigenelor virale, scad frecvenţa cancerelor hepatice, dar nu influenţează simptomatologia
bolii, iar frecvenţa recăderilor este în jur de 50 %.

73.5. Interferonii

Interferonii au fost descoperiţi iniţial ca molecule endogene care interferă cu infecţia

virală. Ulterior, li s-au descris şi alte proprietăţi, cum ar fi cele antitumorale şi
antiproliferative. În principiu, există trei tipuri de interferoni, unul produs de leucocite, notat
, altul produs de fibroblaşti, notat cu  şi un al treilea produs de celulele T stimulate, notat
cu . Interferonilor  şi  li se atribuie în special proprietăţi antivirale, pe când interferonului
 i se atribuie în special proprietăţi imunomodulatorii.
În realitate, gama moleculelor cărora li se atribuie denumirea de interferon este mult
mai largă. Ei sunt, în fapt, o clasă de citokine constituite din proteine şi glicoproteine cu masa
moleculară cuprinsă între 15 kDa şi 27 kDa, produse şi secretate in vivo de diverse celule ca
răspuns la infecţia virală sau la alţi stimuli. Au fost descrise gene diferite care codifică sinteza
interferonilor şi chiar mai multe gene pentru acelaşi tip de interferon. Denumirea
interferonilor nu este clar sistematizată la ora actuală, diferite tipuri de interferoni purtând
diverse notaţii în funcţie de gena care codifică structura sa, de celula care produce
interferonul respectiv, de modalitatea de producere sau de alte criterii. Cel mai adesea prin
literele greceşti ,  sau  este semnificat tipul de celulă care produce interferonul respectiv,
şi la această literă se adaugă o cifră stabilită de regulă în ordinea cronologică a identificării
moleculei.
Interferonii acţionează la nivelul celulelor prin intermediul unor receptori specifici
care modifică transcripţia nucleară prin intermediul sistemului JAK-STAT. Au fost descrise
două tipuri de receptori, unul pentru interferonii  şi , numit tipul I, şi un al doilea pentru
interferonul , numit tipul II. Descrirea celor două tipuri de receptori îndreptăţeşte pe unii
autori să considere că, în fapt, există numai două tipuri de interferoni în funcţie de receptorii
pe care acţionează, respectiv tipul I, care cuprinde interferonii  şi , şi tipul II pentru
interferonul . Există de asemenea autori care suspicionează că, în fapt, interferonii  şi  ar
putea fi echivalenţi, de vreme ce acţionează pe acelaşi tip de receptori. Într-un asemenea
context, cel puţin pentru interferonii , diversele tipuri apărute şi utilizate în terapeutică ar
putea să difere între ele numai din considerente farmacocinetice.
Spectrul de activitate antivirală este larg incluzând virusurile herpetice, varicelo-
zosterian, citomegalic, virusul hepatitei B, C şi probabil şi altor hepatite. Mecanismul constă
probabil în inhibarea replicării virale. Ca antitumoral interferonul  sau de tip II acţionează
probabil prin prelungirea ciclului de multiplicare a celulelor tumorale şi epuizarea unor
metaboliţi.
 Utilizările sunt relativ limitate. Cel mai adesea ca antivirale se utilizează în
tratamentul hepatitelor cronice de tip B şi C. Ca antitumorali se utilizează în leucemia cu
celule păroase, leucemia granulocitară cronică, sindromul Kaposi.
Reacţiile adverse sunt relativ numeroase. Cel mai frecvent întâlnit este probabil un
sindrom pseudogripal care cedează însă la analgezice, antipiretice, antiinflamatoare obişnuite
de tip paracetamol. Alte reacţii adverse mai frecvente includ greţuri, diaree, dureri
abdominale, modificări dermatologice, cum ar fi alopecie, prurit, dermatite, uscăciunea pielii,
tulburări hematologice cum ar fi o neutropenie moderată, rareori severă.
În ultima decadă a apărut posibilitatea cuplării moleculelor de interferon cu o
moleculă de polietilenglicol (PEG) procedeu cunoscut sub numele de PEG-ilare, iar
interferonii respectivi fiind cunoscuţi sub numele de PEG-interferoni. PEG-ilarea nu modifică
proprietăţile farmacodinamice ale interferonului, creşte durata absorbţiei după administrarea
subcutanată fără să scadă biodisponibilitatea şi creşte foarte mult timpul de înjumătăţire.
Aceasta permite menţinerea unor concentraţii ridicate şi constante pe o perioadă lungă de
timp, chiar în condiţiile unei administrări comode, o dată pe săptămână, fapt de natură să
crească semnificativ eficacitatea terapiei cu interferoni, mai ales în tratamentul hepatitelor
virale cu virus B şi C.
 74. Chimioterapicele antifungice

Fungii sunt în general rezistenţi la acţiunea chimioterapicelor antimicrobiene. S-au

identificat câteva substanţe chimice care inhibă fungii patogeni pentru specia umană, dar multe
dintre acestea sunt cu potenţial toxic pentru organismul uman. Introducerea în terapia afecţiunilor
fungice a derivaţilor azolici a fost un real progres datorită în principal efectului lor mai intens şi a
frecvenţei mai mici a reacţiilor adverse în comparaţie cu alte antifungice utilizate tot sistemic. În
plus, ele se pot administra oral, având eficacitate asupra infecţiilor fungice sistemice.
Infecţiile umane de natură fungică au crescut ca incidenţă şi severitate în ultimii ani, datorită
progreselor în terapia anticanceroasă, a transplantelor medulare şi de organe precum şi a bolilor
infecţioase, cazuri în care se utilizează imunosupresoare sau antibiotice cu spectru larg.

74.1. Antifungicele sistemice

Amfotericina B, produsă de Streptomyces nodosus, este un antibiotic macrolidic polienic.

Reprezintă cel mai eficient tratament în micozele sistemice severe, în care se administrează pe
cale intravenoasă. În spectrul antimicotic sunt cuprinşi Aspergillus fumigatus, Blastomyces
dermatiditis, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma
capsulatum, Sporothrix shenci.
Amfotericina B acţionează fungistatic sau fungicid, în funcţie de agentul patogen şi de
concentraţie. Molecula sa se leagă ireversibil de ergosterolul din membrana celulelor fungice, cu
formarea unor pori membranari şi consecinţe toxice. Toxicitatea sistemică mare, în special renală, a
amfotericinei B se poate datora legării de colesterolul din compoziţia membranei celulelor
macroorganismelor. Recent s-au sintetizat preparate care conţin amfotericină B condiţionată într-un
înveliş lipidic (liposomi), care se fixează mai puţin pe membrana celulară a organismului-gazdă,
ceea ce ar permite folosirea de doze mai mari, cu o toxicitate mai mică. În afara acţiunii
antimicotice, amfotericina B are proprietăţi imunostimulante atât ale imunităţii umorale, cât şi
celulare. Semnificaţia clinică a acestor proprietăţi nu a fost încă precizată.
Rezistenţa la amfotericina B poate rezulta din scăderea cantităţii de ergosterol membranar
sau modificarea structurii sale, cu micşorarea capacităţii de legare a antibioticului.
Din punct de vedere farmacocinetic, amfotericina B se absoarbe puţin din tractul
gastrointestinal. Se leagă aproape 90% de proteinele plasmatice, se distribuie bine în ţesuturi, dar
puţin în LCR. Are un timp de înjumătăţire lung, de 15 zile. Pe lângă administrarea în perfuzie
intravenoasă lentă în micozele sistemice, se poate injecta intrarahidian în meningite, în diferite
cavităţi, în articulaţii sau în umori (intraocular, în keratite sau ulcere corneene micotice).
Amfotericina B, datorită spectrului său larg, este utilă în majoritatea infecţiilor micotice
severe, la pacienţii imunocompromişi. Deoarece are o toxicitate sistemică ridicată, în prezent se
utilizează în special în tratamentul iniţial, de inducţie, pentru a scădea rapid încărcătura fungică;
ulterior este înlocuită cu un derivat azolic, pentru tratamentul cronic sau pentru prevenirea
recidivelor. Se poate administra în monoterapie sau în asociaţie cu flucitozină, cu rezultate bune, în
meningita cu Candida sau Cryptococcus sau în candidoza sistemică.
Reacţiile adverse sunt numeroase: febră, frisoane, anorexie, greaţă, modificări tensionale,
aritmii, anemie, leucopenie şi trombocitopenie.
Flucitozina este înrudită chimic cu fluorouracilul (a se vedea fig. nr. 74.1.) Spectrul
antifungic este mai îngust decât al amfotericinei B cuprinzând majoritatea tulpinilor de
Cryptococcus neoformans şi parte din tulpinile de Candida. Flucitozina acţionează prin intermediul
fluorouracilului care se formează intracelular, la nivelul microorganismelor sensibile. Celulele
umane nu pot converti fluocitozina în 5-fluorouracil, ceea ce determină toxicitatea sa selectivă
pentru celulele fungice. Fluorouracilul inhibă timidilat-sintetaza, împiedicând sinteza de ADN.
Datorită rezistenţei care se dezvoltă frecvent în timpul tratamentului, flucitozina se asociază uneori
cu amfotericina B sau cu itraconazolul. Asocierea cu amfotericina B este sinergică, deoarece
aceasta creşte penetraţia intracelulară a flucitozinei prin membrana alterată a celulei fungice.
Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, se distribuie larg în ţesuturi, trece în
lichidul cefalorahidian şi se elimină în proporţie de 99% sub formă neschimbată, prin urină. Este
mai bine suportată decât amfotericina B, putând provoca, în special la doze mari, afectarea măduvei
hematopoietice şi toxicitate hepatică.
 Fig. nr. 74.1. Structura chimică a flucitozinei, ketoconazolului şI fluconazolului.

Azolii sunt medicamente antifungice care pot fi administrate oral şi au o toxicitate mai
redusă asupra organismului uman în comparaţie cu antifungicele discutate anterior. De aceea, încă
de la introducerea lor în terapeutică în 1980, azolii au jucat un rol important în terapia sistemică a
infecţiilor cu fungi.
Azolii sunt compuşi sintetici şi pot fi imidazoli sau triazoli, în funcţie de atomii de azot de
la nucleul azolic (a se vedea fig. nr.74.1). Imidazolii sunt reprezentaţi de ketoconazol, miconazol,
clotrimazol şi econazol. Ultimele trei substanţe se utilizează în prezent doar în terapia topică, iar
ketoconazolul, datorită efectului toxic hepatic, este din ce în ce mai puţin administrat oral, fiind
preferată calea de administrare locală. Din clasa triazolilor fac parte itraconazolul, voriconazolul
şi fluconazolul, utilizaţi frecvent în terapia sistemică a afecţiunilor fungice.
Activitatea lor antifungică derivă din reducerea sintezei de ergosterol, componentă
esenţială a membranei celulare fungice, datorită inhibării 14-a-sterol-demetilazei de la nivelul
sistemului enzimatic al citocromului P450 al fungilor. Specificitatea lor de acţiune derivă din
afinitatea mai mare pentru enzimele fungice decât pentru cele umane. Imidazolii au un grad mai
redus de specificitate în comparaţie cu triazolii, de aceea au o incidenţă crescută a reacţiilor adverse
şi a interacţiunilor medicamentoase. Totuşi, mecanismul de acţiune al azolilor nu conferă o
specificitate de acţiune antimicrobiană de tipul celei întâlnite la chimioterapicele antibacteriene,
astfel încât pot determina o serie de reacţii adverse.
Au un spectru larg de acţiune, ce cuprinde multe specii de Candida, Cryptococcum
neoformans, Blastomyces dermatiditis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, dermatofiţi
şi chiar Aspergillus. Rezistenţa antifungică la azoli este în creştere datorită selectării de mutanţi
rezistenţi prin utilizare crescută.
Reacţiile lor adverse nu sunt grave. Cel mai frecvent pot determina tulburări
gastrointestinale minore. Pot creşte enzimele hepatice şi uneori determină hepatită toxică, fenomene
reversibile, de obicei, la oprirea medicaţiei.
Prin inhibiţia izoenzimelor citocromului P450 (în special CYP 3A4) poate scădea
formarea testosteronului şi a corticosteroizilor. De asemenea, predispun la multe infecţii
microbiene, putând creşte concentraţia plasmatică a unor medicamente asociate, prin reducerea
metabolizării lor hepatice (anticoagulante cumarinice, antidiabetice orale, ciclosporină, terfenadină,
astemizol). Asocierea cu antihistaminicele anti-H1 de generaţie nouă, tip terfenadină, astemizol sau
cu cisapridă, poate creşte riscul apariţiei unor aritmii grave, mai ales de tipul torsadei vârfurilor.
Azolii nu se administrează la femeile gravide şi care alăptează.
Ketaconazolul a fost primul azol sistemic introdus în practica clinică, dar datorită toxicităţii
sale relativ mari, prin selectivitate mică asupra sistemului enzimatic cromozomial bacterian, este
din ce în ce mai mai puţin folosit sistemic, fiind utilizat în prezent mai mult în aplicaţii topice.
Itraconazolul este un triazol hidrosolubil activ oral sau intravenos, recomandat în micoze
sistemice grave, în afecţiuni dermatologice, oftalmologice şi ginecologice produse de dermatofiţi şi
levuri. Se absoarbe optim atunci când se administrează imediat după o masă principală. Datorită
legării marcate de proteinele plasmatice are un timp de înjumătăţire lung, de aproximativ 20 de ore,
după o doză unică. Se concentrează bine la nivel tisular, dar foarte puţin în salivă şi LCR. În
candidozele orale se administrează în doze de 100 mg pe zi, timp de 15 zile.
Fluconazolul este un triazol hidrosolubil, activ atât pe cale orală, sub formă de capsule sau
suspensie orală, cât şi pe cale intravenoasă. Are o biodisponibilitate bună după administrarea orală,
absorţia nefiind influenţată de alimente. Are un timp de înjumătăţire plasmatic lung, de aproximativ
30 de ore, motiv pentru care se administrează în doze unice zilnice, pe perioade variabile de timp.
Este activ pe levuri (genul candida, etc) şi pe dermatofiţi.
Fluconazolul este antimicoticul de elecţie în tratamentul sistemic al candidozelor sistemice,
orale sau cutaneomucoase, inclusiv a celor rezistente la imidazoli sau antibiotice polienice
(nistatina). Fluconazolul se poate utiliza şi profilactic, pe termen lung, pentru prevenirea
stomatitelor candidozice la pacienţi HIV pozitivi (cu maladia SIDA). Dozele utilizate sunt de 100-
200 mg/zi.
Griseofulvina este un antibiotic izolat din Penicillinum griseofulvum. Este activă pe
cale orală în tratamentul dermatofiţiilor pielii glabre sau ale părului şi unghiilor produse de
genul Epidermophyton, Microsporum şi Tricophyton rubrum. Acesta din urmă răspunde slab la
alte antimicotice
Are efect fungistatic prin interferarea funcţiei microtubulilor sau a sintezei acizilor
nucleici de către celula fungică. După administrarea orală, se absoarbe de două ori mai bine
dacă este condiţionată sub o formă micronizată şi dacă se administreză împreună cu grăsimi.
Deoarece se distribuie preferenţial şi se concentrează în ţesuturile bogate în keratină (piele,
unghii), griseofulvina este utilă în tratamentul sistemic al dermatofiţiilor pe perioade lungi de
timp (chiar 6 luni în onicomicoza piciorului).
Reacţiile adverse constau în special în alergii, fotosensibilizări, tulburări neuropsihice.
Griseofulvina este teratogenă şi carcinogenă pe animalele de laborator.
Terbinafina este un derivat alilaminic sintetic, cu spectru antimicotic larg. Este
fungicid şi interferă cu biosinteza ergosterolului prin inhibarea scualen-epoxidazei fungice.
Consecutiv, se acumulează scualen, care este toxic pentru microorganism. Se concentreză în
ţesuturile bogate în keratină (piele, sudoare, sebum şi unghii). Se administrează pe cale orală,
în doză unică zilnică (comprimate de 250mg), în tratamentul dermatofiţiilor, în special al
onicomicozelor, pe perioade lungi de timp, de 12-14 săptămâni sau în puls-terapie.
Reacţiile adverse sunt rare, putând determina uşoară iritaţie gastrointestinală şi cefalee. Nu
afectează sistemul enzimatic al citocromului P450 şi nu prezintă interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic.
Echinocandinele sunt cea mai recent autorizată clasă de antifungice şi au o structură
complexă, formată din peptide ciclice legate de un lanţ lung de acizi graşi. Sunt active în
principal pe diferite specii de Candida, Aspergillus, Pneumocystis şi Histoplasma. Acţionează la
nivelul peretelui celulei fungice prin inhibarea sintezei de beta-glucan, care este crucial
pentru sinteza peretelui celular şi menţinerea echilibrului osmotic. Va rezulta distrugerea
celulei fungice, cu efect fungicid. Principalele substanţe aflate în uz clinic sunt capsofungina,
micafungina şi anidulafungina şi se administrează, în scop terapeutic sau profilactic, doar pe
cale intravenoasă în candidozele sistemice sau cutaneomucoase, singure sau în asociere cu alte
antifungice.

74.2. Antifungicele utilizate local

Unele antifungice din clasa azolilor (clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol), a

antibioticelor polienice (nistatina, amfotericina B), a antibioticelor macrolidice (natamicina)
sau compuşi cum ar fi ciclopiroxolamina, terbinafina sau tolnaftatul sunt utilizate şi pe cale
locală în tratamentul infecţiilor superficiale fungice cauzate de diferite specii de candida,
dermatofiţi sau Pityrosorum orbiculare.

74.2.1. Derivaţii azolici topici

Ketoconazolul, primul azol sistemic introdus în practica clinică, se utilizează în

prezent din ce in ce mai puţin în administrare sistemică, datorită toxicităţii sale relativ mari.
De aceea se foloseşte mai mult în aplicaţii topice, sub formă de cremă 2%, ovule vaginale de
400 mg, şampon 2%. Este indicat în diverse dermatofitii, în candidoze mucoase şi cutanate, în
pitiriazis versicolor, în dermatita seboreică, în diverse tricofiţii (pityriazis capitis).
Miconazolul este utilizat aproape exclusiv local, în diverse forme farmaceutice – cremă
2%, gel 2%, cremă vaginală 2%, ovule vaginale de 50 mg, capsule vaginale de 1200 mg,
lavandă vaginală 2%, supozitoare vaginale de 200 mg. Este indicat în candidoze cu diverse
localizări cutanate sau mucoase. În candidoza orofaringiană se utilizează sub formă de gel 25
mg/ml aplicat câte 5 ml la 6 ore interval sau sub formă de comprimate bucale pentru supt 250
mg, tot la 6 ore interval, timp de 2 săptămâni. Are avantajul că nu se absoarbe digestiv,
deoarece după absorbţie ar avea o toxicitate sistemică mare. Miconazolul este indicat şi în
cheilita angulară precum şi în infecţiile candidozice cutaneo-mucoase recidivante la persoane
imunodeprimate. Ca reacţii adverse locale, poate determina arsuri, maceraţii, roşeaţă
cutanată sau prurit.
Econazolul este un alt derivat imidazolic pentru uz local, cu spectru larg de activitate
pe dermatofiţi, levuri şi unii germeni Gram-pozitiv. Este indicat în infecţiile genitale mixte,
micotice şi bacteriene, sub formă de cremă, ovule sau spumă.
Izoconazolul este un imidazol cu spectru larg de acţiune, asemănător econazolului,
utilizat pentru candidoze cutanate şi mucoase.
Clotrimazolul este un antimicotic fungicid cu spectru larg, activ pe dermatofiţi şi
levuri; la concentraţii mari este şi antibacterian, fiind activ pe Corynebacterium minutissimum
(eritrasma), pe diferiţi germeni Gram pozitiv (streptococi, stafilococi) precum si pe
Trichomonas vaginalis. Se foloseşte exclusiv local, iar absorbţia sistemică este nesemnificativă.
Este condiţionat sub formă de spray 1%, soluţie 1% în propilenglicol, pudră 1%, cremă 1%,
comprimate vaginale de diferite concentraţii. În candidoza orofaringiană se administrează
sub formă de comprimate bucale a 10mg, care se dizolvă lent în gură, realizând concentraţii
fungistatice pentru mai multe ore. Se dau 5 comprimate pe zi timp de 14 zile.

74.2.2. Alte antifungice utilizate local – antifungicele polienice

Amfotericina B, în administrare locală, se foloseşte pentru tratamentul infecţiilor

micotice oro-faringiene. Are un maxim de activitate la un pH cuprins între 6 şi 7,5. Are un
spectru larg de acţiune antifungică, pe specii de Candida, Histoplasma, Cryptococcus
neoformans. Nu se absoarbe de la nivelul pielii sau al mucoaselor şi nici din tractul gastro-
intestinal. În diferite candidoze acute sau cronice ale cavităţii bucale sau faringiene, precum şi
în stomatitele cronice, se administrează sub formă de comprimate sau suspensie bucală, 10-
100 mg la 6 ore, timp de 2 săptămâni.
În tratamentul cheilitelor angulare sau a candidozelor cutanate se administrează sub
formă de cremă, unguent sau loţiune în concentraţie 3%, care se aplică de 3-4 ori pe zi.
Amfotericina B, în aplicaţii topice, poate determina fenomene iritative locale.
Nistatina (stamicin) este un antibiotic macrolidic polienic care se utilizează doar local,
datorită toxicităţii sale ridicate. În afară de acţiunea pe multiple specii de Candida, nistatina
este activă pe Histoplasma, Cryptococcus, precum şi pe dermatofiţi
(Epidermophyton,Tricophyton, Microsporum).
Nu se absoarbe după administrare orală, de aceea se poate utiliza pentru a scădea
colonizarea intestinului cu specii de Candida, mai ales la pacienţii imunodeprimaţi sau după
tratamente prelungite cu antibiotice cu spectru larg.
În prezent, există o nouă formă de condiţionare a nistatinei, sub formă încapsulată în
lipozomi, care asigură o toxicitate sistemică redusă, fiind astfel activă ca agent antifungic
sistemic. În plus, se pare că acţionează şi pe specii de Candida rezistente la amfotericina B.
Nistatina este utilizată în principal în tratamentul infecţiilor candidozice ale
mucoaselor, pielii, tractului gastrointestinal şi ale vaginului. Este medicamentul de ales în
diferitele infecţii candidozice ale mucoasei bucale (moniliază orală, stomatită candidozică,
stomatită peridentară). Pentru aceste indicaţii se administrează sub formă de suspensie
100000 u.i/ml din care 2-3 ml se ţin în gură timp de 5 minute şi apoi se înghit. Tratamentul se
repetă la 6 ore, minim 10 zile şi 48 ore după remisia simptomatologiei. În stomatita
peridentară se utilizează unguentul cu nistatină (100000 u.i/g) aplicat pe suprafaţa gingivală
la 6 ore interval.
Are efecte adverse minore, din sfera gastrointestinală, care apar după administrarea
orală (greţuri, vărsături, diaree). Principala reacţie nedorită o constituie gustul amar,
neplacut.
 Natamicina (pimafucin) este un antibiotic macrolidic cu acţiune fungicidă. Se leagă
ireversibil de componenta sterol a membranei celulare cu distrugerea microorganismelor
fungice. Are un spectru larg de acţiune pe levuri (candida, dermatofiţi, Trichomonas
vaginalis, Aspergillus). Se foloseşte exclusiv local şi nu se absoarbe sistemic după
administrarea orală. Este condiţionată sub formă de cremă 2%, loţiune, ovule vaginale de
150mg, comprimate orale a 100mg sau preparate pentru uz oftalmic (unguente oftalmice sau
colire în concentraţie 5%). Este utilizată în infecţii fungice cutanate, orofaringiene, vaginale,
oculare, etc.
 75. Chimioterapicele antiparazitare

Aceasta clasă de medicamente include o serie întreagă de chimioterapice cu acţiune

specifică asupra unor paraziţi din genul Plasmodium, Entamoeba, Trichomonas, Giardia şi cu
actiune faţă de viermii care pot parazita intestinul omului.

75. 1. Chimioterapicele antimalarice

Sunt chimioterapice cu acţiune electivă asupra paraziţilor din genul Plasmodium –

Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax. Ele
reprezintă agentul etiologic al malariei. Boala poate apărea sporadic, este transmisă prin transfuzii
de sânge sau cu ocazia unor călătorii în zone ale globului în care malaria nu a fost eradicată.
Din punct de vedere al structurii chimice, antimalaricele au fost împărţite în mai multe
grupe: derivaţi de 4 – aminochinolină: clorochina, derivaţi de 8 aminochinolină: primachina,
diaminopirimidine: pirimetamina şi trimetoprimul, derivaţi chinolinici: chinina şi meflochina,
artemisinine.
Antimalaricele acţionează în diferite faze ale dezvoltării şi înmulţirii parazitului având
acţiune schizontocidă hematică (clorochina, meflochina, chinina, artemisininele), schizontocidă
tisulară (primachina, pirimetamina) sau gametocidă (primachina, pirimetamina, clorochina).
Acestea din urmă se pot folosi pentru profilaxia epidemiologică a bolii, deoarece pot opri
raspândirea malariei (a se vedea fig. nr. 75.1.).
 Fig. nr. 75.1. Modalităţi de intervenţie chimioterapică şi chimioprofilactică în malarie (f=Pl. Falciparum, v =
Pl. vivax, m = Pl. Malarie).

Clorochina este chimioterapicul folosit în mod obişnuit în tratamentul curativ sau

profilactic al malariei. Acţiunea ei plasmodicidă se datorează fixării de ADN, cu inhibarea
consecutivă a sintezei acizilor nucleici şi a proteinelor. Ea se acumulează în concentraţii mari în
eritrocitele parazitate, fapt ce explică acţiunea sa selectivă. Clorochinei i se mai atribuie şi
proprietăţi antiinflamatorii de tip particular, ea putând fi utilizată în tratamentul de fond al
poliartritei reumatoide. De regulă se administrează oral, dar se poate administra şi injectabil în
coma din malaria cu Pl.falciparum sau în accesul pernicios. Clorochina este indicată în stadiul acut
de malarie, pentru eradicarea formelor eritrocitare ale parazitului.În general este bine suportată, dar
pot apărea reacţii adverse digestive sau tulburări hepatice.
Hidroxiclorochina este foarte asemănătoare clorochinei, având proprietăţi antipaludice, dar
şi antiinflamatorii.
Primachina are acţiune plasmodicidă faţă de paraziţii din ficat şi faţă de formele sexuate
din sânge. Acţionează similar clorochinei. Este indicată pentru eradicarea formelor hepatice
(hipnozoiţii) şi pentru prevenirea recăderilor de malarie. În doze mari, poate provoca
methemoglobinemie de natură toxică. Poate cauza şi anemie hemolitică idiosincrazică la bolnavii
cu deficit în glucozo-6- fosfatdehidrogenază, de aceea se dozează G6PGH înainte de începerea
tratamentului cu primachină.
Pirimetamina acţionează prin inhibarea dihidrofolat-reductazei plasmodiilor, cu blocarea
formării acidului tetrahidrofolic. Asocierea sa cu o sulfamidă (sulfadoxina sau sulfadiazina) sau cu
o sulfonă (dapsona) este sinergică, deoarece cele două chimioterapice combinate blochează
secvenţial unele etape ale formării acidului folic (sulfamida şi sulfona inhibă dihidropteroat
sintetaza). De asemenea, în acest fel este micşorat riscul dezvoltării rezistenţei. Asociaţiile mai sus
menţionate se pot administra oral în tratamentul şi profilaxia malariei cu Plasmodium falciparum,
în condiţiile în care parazitul este rezistent la clorochină. În doze mari, pirimetamina poate provoca
anemie megaloblastică şi leucopenie, reversibile la oprirea medicaţiei.
Proguanilul este un derivat biguanidic care acţionează asemănător pirimetaminei.
Meflochina are acţiune schizontocidă hematică marcată, fiind eficace, chiar în doză
terapeutică unică, faţă de Plasmodium falciparum polichimiorezistent.
Chinina este un alcaloid din scoarţa arborelui de Cinchona care acţionează gametocid, prin
interferarea sintezei proteinelor, datorită legării de ADN. Chinina are şi alte actiuni, pentru care
însă nu este utilizată în mod curent (efect analgezic şi antipiretic slab, anestezic local, deprimant
cardiac şi hipotensor, deprimant al excitabilităţii plăcii terminale motorii). Este de ales în malaria
severă, în care se administrează pe cale intravenoasă, precum şi în cazurile de malarie cu
Plasmodium falciparum rezistent la clorochină şi la pirimetamină – sulfadoxină. Provoacă
hipotensiune şi aritmii severe dupa injectarea intravenoasă, iar în doze mari sau la idiosincrazici
poate dezvolta un cinconism acut manifestat prin tinitus, vertij, surditate, cefalee, tulburări de
vedere, greaţă, diaree, febră, erupţii cutanate diverse. Ocazional, poate determina discrazii
sanguine.
Artemisininele sunt o grupă de endoperoxizi lactonici din care fac parte mai multe
substanţe: artemisinina (insolubilă în apă, se administrează oral), artesunat (hidrosolubilă, se
administrează oral, injectabil intravenos, intramuscular sau intrarectal), artemether (liposolubilă, se
administrează oral, intrarectal sau injectabil intramuscular) şi dihidroartemisinina (hidrosolubilă, se
administrează oral). Artemisininele reprezintă substanţa activă dintr-un extract vegetal utilizat ca
antipiretic în China de aprox. 2000 de ani.
Artemisininele au o acţiune schizontocidă hematică rapidă, deoarece se concentrează în
vacuolele parazitare şi eliberează radicali liberi după clivajul lanţurilor endoperoxidice ale acestora.
Artemisininele nu se utilizează singure în terapia malariei, ele făcând parte din 5 scheme
polichimioterapice utilizate în tratamentul malariei induse de Plasmodium falciparum
necomplicate. Artemisinina sau derivatele se asociază cu diverse chinolone (piperachină,
meflochină). În plus, artemisininele sunt eficace în tratamentul malariei falciparum complicate,
preparatele intrarectale sau injectabile de artesunat fiind superioare chininei în tratamentul formelor
severe de malarie falciparum.
Artemisininele sunt în general bine tolerate, reacţiile adverse putând apărea la doze foarte
mari.

75. 2. Chimioterapicele active în amebiază, tricomoniază şi giardioză

Metronidazolul este un chimioterapic de sinteză derivat de 5–nitroimidazol; este activ faţă

de Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis. Are şi acţiune bactericidă
faţă de bacilii Gram–negativ anaerobi (Bacteroides, Helicobacter), faţă de cocii Gram–pozitiv
anaerobi (Peptostreptococcus) şi faţă de majoritatea clostridiilor (inclusiv C. difficile).
Metronidazolul este activat intracelular printr-un proces de reducere a grupării sale nitro
sub acţiunea enzimelor proprii microorganismelor patogene anaerobe (protozoare, bacterii). Se
formează compuşi intermediari care acţionează bactericid prin afectarea ADN-ului, a proteinelor
şi membranelor celulare ale microorganismelor patogene.
Metronidazolul se absoarbe bine după administrare orală şi se distribuie bine în ţesuturi,
inclusiv în LCR, creier, abcese. Are un timp de înjumătăţire (T1/2) relativ scurt, de 7.5 ore.
Este principalul chimioterapic activ în dizenteria amebiană acută, înlăturând atât paraziţii
intestinali, cât şi pe cei din focarele extraintestinale. În trichomonaza vaginală este folosit atât pe
cale sistemică, în doză unică (2 grame) sau 250mg de 3 ori pe zi timp de 3-7 zile, dar şi
intravaginal. În giardioză tratamentul oral durează de obicei trei zile. Este de asemenea de primă
alegere în infecţiile abdominale sau ale sistemului nervos central cu anaerobi, în asociere cu
aminoglicozide (gentamicina) sau beta-lactamine (ampicilina, amoxicilina). Este eficace în diareea
produsă de Clostridum difficile şi în infecţiile cu Helicobacter pylori, la bolnavii cu ulcer gastric
sau duodenal.
Metronidazolul provoacă relativ frecvent tulburări digestive (anorexie, greaţă, gust
metalic neplăcut). Administrarea sa în timpul meselor poate scădea riscul reacţiilor adverse
digestive. În doze mari poate determina tulburări neurologice de natură toxică (nevrită periferică,
vertij, ataxie, crize epileptice). Poate colora urina în roşu-brun. Este contraindicat consumul de
băuturi alcoolice pe durata tratamentului cu metronidazol, deoarece pot apărea reacţii de tip
disulfiram (flush, greţuri, vărsături, ameţeli, tahiaritmii). Datorită unor posibile efecte teratogene nu
este indicată administrarea sa în timpul sarcinii.
Tinidazolul, ornidazolul, nimorazolul sunt derivaţi de nitroimidazol cu proprietăţi
asemănătoare cu metronidazolul, dar cu un T1/2 mai lung, de 12-14 ore, şi cu un profil de siguranţă
superior. (a se vedea fig.nr.75.2.).

Fig. nr. 75.2. Structura chimică a unor derivaţi de nitroimidazol

Diloxanida furoat este un amebocid activ doar pe chisturile din lumenul intestinal. Este
indicat în infecţiile intestinale amebiene asimptomatice. Se poate asocia cu un amebocid tisular, ex.
metronidazol, pentru tratarea infecţiilor intestinale şi extraintestinale. În general este bine tolerată,
putând da flatulenţă.
Cliochinolul are proprietăţi antiseptice intestinale şi este activ faţă de chisturile amebiene
din lumenul intestinal.Poate produce fenomene de iodism. Este contraindicat la hipertiroidieni.
Diiodohidroxichinolina (iodochinol) este asemănătoare cliochinolului.
Clorochina, larg folosită ca antimalaric, este şi un amebocid activ, fiind eficace în
amebiaza hepatică, datorită acumulării în ficat dupa administrarea orală.
Paromomicina este un antibiotic aminoglicozidic cu proprietăţi amebocide, fiind utilizată
în amebiaza intestinală şi uneori în tratamentul teniazelor. Absorbţia sa digestivă este minimă, deci
nu are efecte sistemice. Pe cale injectabilă, este utilizată în leişmanioza viscerală.
Mepacrina este un colorant de sinteză util în giardioză, mai ales în cazurile rebele la alte
tratamente. Ea se acumulează în ţesuturi, de unde se eliberează lent şi se elimină lent prin urină.
Poate colora pielea în galben şi unghiile în brun (efecte reversibile).

75.3. Chimioterapicele antihelmintice

Antihelminticele sunt chimioterapice active faţă de diferiţi viermi care parazitează

intestinul omului şi alte ţesuturi şi organe.
Mebendazolul este un derivat benzimidazolic sintetic cu proprietăţi antihelmintice cu
spectru larg. Este activ pe nematode: Trichiuris trichiuria, Ankylostoma duodenale, Trichinella
spiralis, Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis. Este captat electiv de către paraziţii
sensibili pe care îi imobilizează şi îi omoară. El inhibă ireversibil procesul de captare a glucozei,
scade cantitatea de glicogen, fapt ce împiedică formarea de ATP, cu degenerarea citotoxică a
microtubulilor.
Mebendazolul nu se absoarbe practic după administrarea orală decât într-o proporţie foarte
mică (10%). Este transformat în metaboliţi inactivi la primul pasaj hepatic şi are un T1/2 de 2-6 ore.
Este de ales în tratamentul trichocefalozei, ankylostomiazei, ascaridiozei şi oxiurazei. Este
avantajos în cazurile de infestare multiplă. În doze mari este indicat în echinococoza inoperabilă
precum şi în chisturile hidatice hepatice. În condiţiile dozajului obişnuit este lipsit de toxicitate
sistemică. Este contraindicat în timpul sarcinii şi la copiii sub doi ani.
Albendazolul este tot un derivat benzimidazolic. Este un antihelmintic cu spectru larg activ
faţă de nematode, dar şi faţă de multe cestode – Echinococcus granulosus, Cysticercosis. Poate
omorî şi ouăle de Ascaris, Ankylostoma, Trichiuris. Acţionează similar mebendazolului.
După administrare orală, se absoarbe inconstant, absorbţia fiind crescută după un prânz
bogat în grăsimi. Suferă un fenomen de prim pasaj hepatic şi se transformă în metabolitul activ –
albendazol sulfoxid. Are un T1/2 de 8-12 ore. Metabolitul sulfoxid se distribuie larg la nivel tisular,
în LCR şi în chistele hidatice.
Este larvicid în boala hidatică (Echinococcus granulosus), cysticercoză, ascaridioză şi
ankylostomiază, unde poate omorî ouăle acestor paraziţi. Se administrează pe stomacul gol când se
utilizează împotriva paraziţilor din lumenul intestinal şi după o masă bogată în grăsimi pentru
omorârea paraziţilor de la nivel tisular.
Este de primă alegere în infecţiile cu oxiuri, unde este eficace practic 100% după o doză
unică de 400mg. Această doză poate fi repetată la 2 săptămâni interval. Are indicaţii similare
mebendazolului.
Albendazolul este util şi în tratamentul larvei migrans cutanate sau viscerale precum şi al
capilariazei intestinale.
Nu are practic reacţii adverse la doze uzuale şi în tratamente scurte, de 1-3 zile. În
tratamente mai lungi, poate da dureri abdominale, fatigabilitate, creşterea transaminazelor hepatice.
Tiabendazolul este un tiazolil–benzimidazol. Are efect vermicid şi un spectru larg, fiind
activ atât pe diferite nematode care parazitează intestinul cât şi pe formele larvare, migrante, de
Strongyloides. Inhibă fumarat-reductaza, producând paralizia viermilor. Are în plus acţiune
antiinflamatorie, analgezică şi antipiretică, precum şi efecte imunomodulatorii prin acţiune la
nivelul limfocitelor T. Este activ şi în larva migrans cutanată, caz în care se administrează local sau
oral, timp de 2 zile.
Se absoarbe repede după administrare orală şi se metabolizează în întregime. Are o
toxicitate superioară albendazolului, motiv pentru care este mai puţin utilizat în prezent.
Pirantelul pamoat este un derivat activ faţă de nematode (Ascaris lumbricoides, Enterobius
vermicularis, Ankylostoma duodenale, Necator americanus, Trichostrongylus orientalis). Intoxică
viermii intestinali prin paralizia lor spastică datorită depolarizării plăcii terminale motorii,
consecutiv inhibării colinesterazei şi eliberării de acetilcolină. Nu este activ pe formele migratorii
tisulare sau pe ouă. Se absoarbe puţin din intestin, unde realizează concentraţii mari. Este de ales în
ascaridioză şi oxiurază, în doză unică, ce se poate repeta după două săptămâni.
Pirviniul embonat este un colorant ce acţionează toxic îndeosebi faţă de Enterobius
vermicularis, pe care îl paralizează şi îl omoară. Nu se absoarbe după administrare orală, deci
realizează concentraţii mari în mucoasa intestinală şi nu prezintă toxicitate sistemică. Colorează
scaunul în roşu.
Piperazina este activă faţă de Ascaris lumbricoides şi Enterobius vermicularis. Provoacă
paralizia flască a viermilor prin hiperpolarizarea membranei celulelor musculare, cu eliminarea
paraziţilor din intestin. Necesitatea tratamentului pe o perioadă de mai multe zile, precum şi unele
reacţii toxice care pot apărea (tulburări neurologice), au făcut ca piperazina să fie mai puţin folosită
în prezent. Este contraindicată în insuficienţa renală şi în epilepsie. De asemenea, nu se asociază cu
pirantelul deoarece între ele există un antagonism reciproc.
Levamisolul este un derivat aminotiazolic. Este activ faţă de multe nematode, în special
faţă de Ascaris lumbricoides. Produce paralizia viermilor prin inhibarea fumarat-reductazei. Poate
fi utilizat în tratamentul de fond al poliartritei reumatoide şi altor afecţiuni inflamatorii cronice. Se
absoarbe complet din intestin, optim postprandial, şi este metabolizat în majoritate hepatic. Se
administrează oral, în doză unică, în terapia ascaridiozei.
Niclosamida este un vermicid foarte activ faţă de cestode: Taenia saginata, Taenia solium,
Botriocefalul, Hymenolepis nana. Inhibă fosforilarea oxidativă şi stimulează ATP-aza paraziţilor
sensibili. Viermii intoxicaţi devin vulnerabili la proteazele intestinale şi se elimină prin scaun.
Niclosamida este insolubilă, deci nu se absoarbe intestinal. Este foarte bine suportată. Provoacă
uneori tulburări digestive minore.
Alte antihelmintice active în special faţă de filarii şi trematode sunt: dietilcarbamazina,
ivermectina, praziquantelul.
 76. Chimioterapicele anticanceroase

Tratamentul cancerului este o problemă complexă implicând multiple mijloace

terapeutice, printre care chirurgia, radioterapia, terapia medicamentoasă. În principiu,
probabil că este optim ca terapia chirurgicală să se aplice, în măsura posibilului, tuturor
formelor localizate de cancer, iar terapia medicamentoasă să se aplice în principal formelor
generalizate de cancer. În situaţii particulare însă, se aplică tratament complex care combină
mai multe tipuri de terapie. În ceea ce priveşte terapia medicamentoasă aceasta cuprinde
medicamente care distrug celulele canceroase, medicamente care favorizează mijloacele de
apărare naturală a organismului şi medicamentele care ameliorează suferinţa şi cresc calitatea
vieţii bolnavului (analgezice, inclusiv opioide, medicamente pentru combaterea unor
manifestări patologice precum bronhospasmul sau dispneea, etc.).
Chimioterapicele anticanceroase, numite uneori pur şi simplu anticanceroase, sau
antitumorale, antineoplazice, oncostatice, citostatice, citotoxice, etc., sunt medicamente
destinate, în principiu, să distrugă cu selectivitate celulele canceroase, selectivitatea de acţiune
justificând termenul de chimioterapic (glonţ fermecat în viziunea lui Paul Erlich).
În ceea ce priveşte selectivitatea de acţiune, exceptând unele anticanceroase care
acţionează asupra unor particularităţi ale celulelor neoplazice care le diferenţiază de celulele
normale, majoritatea anticanceroaselor acţionează prin perturbarea proceselor care stau la
baza multiplicării celulare, ele influenţând preferenţial celulele cu o rată mare de multiplicare.
Deci selectivitatea de acţiune este datorată tocmai faptului că celulele canceroase se
multiplică cu o viteză mai mare decât celulele normale ale organismului. Dacă se apreciază
viteza de multiplicare a celulelor canceroase prin timpul necesar dublării tumorii, viteza de
multiplicare a celulelor canceroase este cu atât mai mică cu cât tumora este mai mare. Timpul
necesar dublării unei tumori de 1 g este categoric mai mic decât timpul necesar dublării unei
tumori de 1 kg, spre exemplu. Aceasta arată că eficacitatea medicamentelor anticancerose este
cu atât mai mare cu cât tumora are dimensiuni mai mici, de unde necesitatea începerii cât mai
precoce a terapiei anticanceroase. Pe de altă parte, reducerea dimensiunilor tumorii prin
metode chirurgicale sau radioterapice poate creşte eficacitatea medicamentelor antineoplazice,
ceea ce justifică tratamentul combinat al cancerului, prin mai multe mijloace terapeutice.
Chimioterapicele anticanceroase nu afectează însă numai multiplicarea celulelor
canceroase ci şi a unor celule normale care au o viteză mare de multiplicare, cum ar fi
celulele hematopoietice, celulele tubului digestiv, foliculul pilos, spermatogeneza, sau
dezvoltarea embrio-fetală dacă se administrează la femeia gravidă. Aceasta face ca reacţiile
adverse hematologice, în special leucopenia şi trombocitopenia, reacţiile adverse digestive,
alopecia, afectarea spermatogenezei, sau producerea de dismorfogenităţi sau malformaţii
congenitale ale nou-născutului dacă se administrează la femeia gravidă, să fie de aşteptat în
cursul tratamenmtului anticanceros. Afectarea măduvei hematopoietice este una din reacţiile
adverse care limitează utilizarea medicamentelor anticanceroase. Au fost descrise 2 tipuri de
afectări ale hematopoiezei. Uneori se produce o deprimare care apare rapid, cu un maxim
după 8-10 zile de la administrarea citostaticelor, dar care este recuperată repede, în 17–21 de
zile, cum se întâmplă pentru clormetină, ciclofosfamidă, vinblastină, citarabină. Alteori apare
o afectare tardivă, cu un maxim după 27-32 de zile de la administrare şi cu recuperare tardivă,
în 42-50 de zile, ca în cazul administrării de carmustină, melfalan. Aceste pusee de deprimare
a măduvei hematopoietice produse de citostatice sunt practic întotdeauna recuperate de
organism în pauza de tratament prin trecerea unor celule hematopoietice din starea de repaus
din afara ciclului de diviziune (faza G0) în ciclul proliferativ (de diviziune). Se apreciază că
aproximativ 15% din celulele hematopoietice se află în afara ciclului de diviziune (faza G0) şi
acestea sunt foarte puţin sau deloc influenţate de medicamentele citostatice. Deci există
suficiente rezerve pentru hematopoieză. Apariţia unor mijloace de corecţie specifică a acestor
reacţii adverse a crescut în ultima vreme valoarea terapeutică a medicaţiei anticanceroase.
Astfel sunt factorii de creştere hematopoietici şi alte substanţe care stimulează hematopoieza
care corectează uneori modificările hematopoietice induse de medicamentele anticancerose.
Pe de altă parte, efectul chimioterapicelor anticanceroase nu depinde numai de viteza
de multiplicare ci şi de gradul de sincronizare cu care se desfăşoară această multiplicare
celulară. Cu cât celulele se multiplică mai sincron cu atât sunt afectate mai mult de
medicamentele anticancerose. Unele dintre celulele care se multiplică foarte sincron sunt
celulele imunocompetente stimulate antigenic, deoarece multiplicarea lor este iniţiată chiar de
stimulul antigenic. Aceasta face ca medicamentele anticanceroase să deprime preferenţial
imunitatea, în special pe cea de tip celular. În tratamentul cancerului efectul este în general
negativ, scăzând capacitatea de apărare imunologică a organismului cu favorizarea infecţiilor,
inclusiv a infecţiilor cu germeni condiţionat patogeni (infecţii oportuniste). Efectul
imunosupresiv este prezent însă chiar la doze foarte mici, care prezintă foarte puţine alte
efecte. Aceasta permite utilizarea unora dintre medicamentele anticanceroase ca
imunosupresive (a se vedea 40. Imunosupresivele).
Din punct de vedere molecular, majoritatea medicamentelor anticanceroase
acţionează, direct sau indirect, asupra aparatului genetic celular. Unele împiedică, direct sau
indirect, formarea acizilor nucleici. Fie sunt analogi metabolici ai unor baze azotate purinice
sau pirimidinice, formând falşi acizi nucleici nefuncţionali, fie inhibă procese care stau la
baza sintezei acizilor nucleici, spre exemplu prin inhibarea formării acidului folic activ
implicat în sinteza bazelor azotate. Aceste medicamente omoară celulele canceroase în faza S
a ciclului celular de diviziune, când are loc sinteza de ADN. Efectul lor este cu atât mai intens
cu cât procentul celulelor aflate în faza S este mai mare şi, implicit, cu cât multiplicarea este
mai accelerată şi mai sincronă. Alte anticanceroase alterează tubulina, proteină componentă a
microtubulilor fusului de diviziune. Alterarea fusului de diviziune blochează ciclul celular în
faza M (de mitoză), mai exact în metafază. La fel ca în cazul precedent, efectul lor este cu atât
mai intens cu cât procentul celulelor aflate în faza M este mai mare şi cu cât multiplicarea se
face mai sincron. Deci efectul ambelor acestor tipuri de medicamente anticanceroase depinde
de faza ciclului celular, ele acţionând dacă celulele respective se află în faza S sau M a
acestuia, după caz, şi mai puţin dacă se află în fazele G1 sau G2. Aceste anticanceroase mai
sunt cunoscute şi sub numele de anticanceroase dependente de fază. O altă categorie de
medicamente anticanceroase acţionează asupra ADN-ului preformat. Astfel sunt agenţii
alchilanţi, unele antibiotice anticanceroase, epipodofilotoxinele. Ele se fixează de acidul
nucleic căruia îi modifică practic structura chimică, spre exemplu prin alchilare. Aceste
medicamente acţionează practic nespecific, alterând ADN-ul tuturor celulelor. Celulele care
au o viteză mică de diviziune reuşesc să corecteze perturbările induse de aceste medicamente
prin mecanismele normale de reparare a leziunilor acizilor nucleici astfel încât sunt foarte
puţin afectate. Dacă celulele se divid rapid însă, leziunile biochimice induse de aceste
medicamente perturbă profund activitatea celulelor respective astfel încât sunt distruse.
Efectul acestor medicamente nu depinde de faza ciclului celular, motiv pentru care mai sunt
numite anticanceroase independente de fază. Aceste medicamente acţionează însă practic
numai asupra celulelor aflate în ciclu de diviziune. Asupra celulelor aflate în afara ciclului de
diviziune, în faza G0, efectul lor este practic nul, deoarece aceste celule reuşesc întotdeauna să
repare leziunile biochimice induse de aceste medicamente. De aceea, aceste anticanceroase, la
fel cu cele dependente de fază, sunt dependente de ciclu celular.
Faptul că medicamentele anticanceroase induc leziuni biochimice ale acizilor nucleici
explică reacţii adverse extrem de importante ale acestor medicamente cum ar fi
mutagenitatea, cancerogeneza şi, în bună măsură, dismorfogenitatea sau teratogenitatea.
Aceste medicamente sunt considerate sigur mutagene şi teratogene sau dismorfogene, de
aceea sunt contraindicate la femeia gravidă şi se recomandă aplicarea unor măsuri
anticoncepţionale eficace pentru a evita procreerea pe perioada tratamentului cu astfel de
medicamente, atât în cazul femeilor cât şi al bărbaţilor. Cancerogenitatea se poate manifesta
prin dezvoltarea, ca urmare a unui tratament anticanceros, a unui alt tip de cancer decât cel
tratat (de obicei leucemii).
Ca la orice chimioterapic, şi la medicamentele anticancerose se poate dezvolta
rezistenţă. În principiu această rezistenţă se dezvoltă la fel ca rezistenţa la oricare
chimioterapic (antibacterian, antiviral, antifungic etc) prin apariţia unor mutaţii genetice care
fac celulele canceroase să fie mai puţin influenţate de citostatice. Unele din aceste mutaţii
genetice codifică mecanisme farmacodinamice responsabile de apariţia rezistenţei, altele
codifică mecanisme farmacocinetice care explică rezistenţa. Din punct de vedere
farmacodinamic, pot apărea celule canceroase care îşi cresc capacitatea de reparare a
leziunilor induse de citostatice, creşte concentraţia unor substanţe intracelulare de care se
fixează citostaticul astfel încât se fixează mai puţin de ADN, creşte concentraţia metabolitului
cu care intră citostaticul în competiţie, creşte concentraţia enzimei inhibate de citostatic astfel
încât doza de citostatic administrată devine insuficientă, este modificată structural enzima
care este inhibată de citostatic astfel încât citostaticul nu se mai fixează de ea, etc. Din punct
de vedere farmacocinetic, pot apărea celule canceroase care nu mai permit pătrunderea
citostaticului în interiorul celulei, în special în cazul unor citostatice care traversează
membrana celulară prin intermediul unor mecanisme transportoare, sau dispar enzimele care
bioactivează intracelular citostaticul, în cazul citostaticelor care necesită procese de
bioactivare intracelulară pentru a putea acţiona. A fost descris şi un fenomen de polirezistenţă
care presupune o rezistenţă încrucişată pentru citostatice cu mecanisme de acţiune diferite,
prin creşterea concentraţiei membranare a glicoproteinei P codificată de gena mdr (multidrug
resistance) care expulzează citostaticele din interiorul celulei canceroase. Rezistenţa celulelor
canceroase la medicamentele citostatice este probabil importantă pentru unele din cazurile de
eşec terapeutic şi în bună măsură pentru apariţia recăderilor în cursul unor astfel de
tratamente.
Comportamentul farmacocinetic poate, de asemenea, influenţa eficacitatea
medicamentelor citostatice. Majoritatea medicamentelor citostatice se absorb suficient de bine
astfel încât pot fi administrate pe cale orală. Există însă şi citostatice care impun administrare
parenterală, chiar strict intravenoasă, precum există şi situaţii în care chimioterapeicele
anticanceroase se administrează topic, spre exemplu direct pe leziune în cazul unor cancere
ale pielii sau intracavitar în cancerul de vezică urinară sau în revărsatele pleurale neoplazice,
etc. Unele din cele care trebuiesc administrate strict intravenos sunt substanţe foarte active
chimic şi foarte instabile. Cele mai multe medicamente citostatice se metabolizează în
organism. De regulă prin metabolizare rezultă produşi de metabolism inactivi. Există însă
citostatice care sunt promedicamente (prodroguri), ele devenind active numai prin procese de
bioactivare în organism (ex. ciclofosfamida). Pentru unele din medicamentele citostatice
metabolizarea în sine este responsabilă de mecanismul de acţiune. Astfel se întâmplă, spre
exemplu, cu citostaticele care acţionează ca analogi metabolici, mecanismul lor de acţiune
constând tocmai în metabolizarea acestor medicamente în cadrul proceselor biochimice
implicate, direct sau indirect, în sinteza acizilor nucleici. În fine, ca pentru orice medicament,
afectarea organului responsabil de epurarea medicamentelor citostatice din organism poate
avea drept consecinţă creşterea toxicităţii acestor medicamente. Astfel, spre exemplu,
insuficienţa hepatică poate creşte toxicitatea unor citostatice cum ar fi doxorubicina şi
daunorubucina, pe când insuficienţa renală poate creşte toxicitatea altora cum ar fi
metotrexatul.
Distrugerea celulelor canceroase de către medicamentele citostatice se face după o
cinetică de ordinul 1, în sensul că se distruge un anume procent din masa de celule canceroase
constant în unitatea de timp, nu un număr fix de celule în unitatea de timp indiferent de
numărul total al acestora. Aceasta face ca, teoretic, să nu fie posibilă eliminarea tuturor
celulelor canceroase din organism de către chimoterapicele anticanceroase. Sub efectul
chimioterapicelor anticanceroase însă, numărul acestor celule scade progresiv. Se apreciază,
în general, că atunci când numărul acestor celule este în jur de 1012 tumora are o masă de
aproximativ 1 kg, iar când numărul celulelor este în jur de 109 tumora are o masă sub 1 g. O
tumoră cu masa sub 1 g în general nu mai este decelabilă clinic. Aceasta permite desemnarea
stării respective sub numele de remisiune clinică, fără ca acest termen să aibă semnificaţia de
dispariţie a tumorii. Tratamentul care a produs această remisiune clinică este în general
desemnat prin termenul de inducere a remisiunii. Pentru a scădea în continuare dimensiunile
tumorii se continuă tratamentul într-o a doua fază numită de consolidare a remisiunii. În
această perioadă bolnavul poate să nu prezinte nici un semn de boală (în limba engleză se
utilizează expresia free disease, ceea ce poate fi tradus aproximativ prin interval liber de
boală) sau, dimpotrivă, poate să prezinte recăderi ale bolii. În cazul în care, pe parcursul
tratamentului de consolidare, bolnavul nu a prezentat semne de boală se utilizează termenul
de remisiune de durată. În general se apreciază că, la sfârşitul unei remisiuni de durată,
numărul celulelor canceroase este de aproximativ 103, ceea ce corespunde unei mase tumorale
în jur de 1 g. Remisiunea de durată este urmată de un tratament de întreţinere care, teoretic,
nu are cum să elimine celulele canceroase din organism, însă prin mijloacele naturale de
apărare a organismului, inclusiv imunologice, celulele canceroase pot fi complet eliminate
astfel încât să apară vindecarea. Tratamentul de întreţinere nu presupune obligatoriu
administrarea de citostatice, ci se pot utilza şi alte metode terapeutice de creştere a
mijloacelor generale de apărare a organismului, inclusiv de stimulare nespecifică a imunităţii.
Este foarte greu însă de utilizat termenul vindecare deoarece, teoretic, este suficient să existe
o singură celulă canceroasă clonogenă în organism pentru a genera o tumoră. Toate acestea
fac ca evaluarea eficacităţii clinice a medicamentelor anticanceroase să se facă prin parametrii
specifici, cum ar fi scăderea dimensiunilor tumorii, durata remisiunii (intervalului liber de
boală), frecvenţa recăderilor, procentul de supravieţuire la 5 ani, creşterea duratei de viaţă,
etc.
Reacţiile adverse sunt numeroase şi grave. Unele sunt practic comune foarte multor
citostatice şi depind în esenţă de mecanismul de acţiune. Afectarea măduvei hematopoietice
poate genera frecvent leucopenie şi trombocitopenie, mai puţin frecvent anemie. Controlul
hematologic periodic este obligatoriu. De obicei se efectuează hemograme înaintea fiecărei
cure de citostatice şi dacă nu sunt recuperate pierderile hematologice se amână cura de
citostatice. Deci tulburările hematologice sunt categoric limitante pentru terapia citostatică.
Utilizarea de stimulante ale hematopoiezei, cum ar fi G-CSF, permite uneori un foarte bun
control hematologic al acestor bolnavi. Scăderea imunităţii este caracteristică şi responsabilă
de alterarea apărării organismului împotriva infecţiilor. La bolnavii sub tratament
anticanceros infecţiile au o evoluţie în general severă iar frecvent apar infecţii oportuniste.
Afectarea imunităţii se produce prin distrugerea preferenţială a celulelor imunocompetente
stimulate imunologic, fenomen care apare chiar la doze mici de citostatice, în principal
datorită faptului că celulele stimulate imunologic se multiplică foarte sincron. Deci scăderea
capacităţii de apărare imunologică a organismului este prezentă la bolnavii în tratament cu
citostatice şi în lipsa unei afectări hematologice decelabile clinic (prin hemogramă). Afectarea
tubului digestiv poate fi cauză de stomatită, gastrită, ulcer gastric sau duodenal, diaree,
hemoragii digestive. Afectarea foliculului pilos produce alopecie, practic o regulă dacă se
utilizează doze corespunzătoare. Afectarea gonadelor produce sterilitate. Influenţarea
genomului celular este cauză de efecte mutagene şi cancerigene. Atât afectarea genomului cât
şi influenţarea dezvoltării embrio-fetale explică apariţia de reacţii adverse dismorfogene sau
teratogene. De asemenea, distrugerea unui număr mare de celule tinere, indiferent că sunt
celule neoplazice sau celule normale, determină adesea o creştere importantă a acidului uric
care poate impune asocierea unui tratament uricozuric. La aceste reacţii adverse comune se
adaugă reacţii adverse particulare, specifice fiecărui citostatic în funcţie de particularităţile
fiecărui medicament.
Toate acestea fac ca raportul risc/beneficiu să devină favorabil numai în situaţii
particulare, în care beneficiul adus de aceste medicamente este suficient de important pentru a
depăşi riscurile. Astfel aceste medicamente sunt contraindicate în stadiul terminal al bolii
canceroase, în timpul sarcinii, şi în special în primul trimestru de sarcină, în prezenţa
septicemiilor şi la bolnavii în comă, când beneficiile nu reuşesc să depăşească riscurile. De
asemenea, necesită multă prudenţă sau evitarea acestei medicaţii la copiii sub 3 ani, la bătrâni,
mai ales când tumora creşte lent şi este puţin sensibilă, la bolnavii în stare de debilitate
marcată şi la bolnavii cu metastaze cerebrale dacă acestea nu pot fi tratate prin radioterapie.
Insuficienţa renală, insuficienţa hepatică, insuficienţa cardiacă şi insuficienţa medulară obligă
la precauţii suplimentare. Lipsa de cooperare a bolnavului este un alt element limitativ
important, în special în cazul schemelor terapeutice care impun o administrare cu respectarea
foarte riguroasă a calendarului de administrare a medicamentelor.

76.1. Agenţii alchilanţi

Agenţii alchilanţi sunt substanţe care conţin grupări alchil foarte reactive chimic,
avide să reacţioneze cu grupări chimice bogate în electroni, alchilând în acest fel moleculele
biologice care conţin astfel de grupări nucleofile (bogate în electroni). Ele reacţionează
preferenţial cu acizii nucleici pe care îi alchilează fie la nivelul bazelor azotate, fie la nivelul
grupărilor fosfat, fie la nivelul proteinelor asociate acizilor nucleici. Pare să fie dominantă N-
alchilarea guaninei. Reacţia trebuie considerată însă nespecifică, aceste medicamente
alchilând şi molecule independente de acizii nucleici, în special proteine, cu condiţia să
conţină grupări nucleofile.
Fig. nr. 76.1. Exemple de structuri chimice ale unor agenţi alchilanţi. Clormetina, ciclofosfamida, melfalanul şi
carmustina conţin câte două grupări cloretil fiind agenţi alchilanţi bifuncţionali pe când lomustina conţine o
singură grupare cloretil fiind un agent alchilant monofuncţional

În ceea ce priveşte alchilarea acizilor nucleici, aceste medicamente se pot lega de un

singur lanţ de ADN, fenomen numit monoalchilare sau alchilare intracatenară, sau se pot lega
concomitent de două lanţuri de acid nucleic formând astfel punţi intercatenare, fenomen
cunoscut sub numele de bialchilare. Bialchilarea este caracteristică agenţilor alchilanţi
bifuncţionali, care posedă 2 grupări alchil reactive chimic. Alchilarea intracatenară poate fi
produsă atât de agenţii alchilanţi monofuncţionali cât şi de agenţii alchilanţi bifuncţionali.
Formarea de punţi covalente intercatenare nu permite celor 2 lanţuri de ADN să se separe
pentru ca mesajul conţinut să fie copiat sub formă de ARN mesager sau pentru duplicarea
ADN-ului în scopul diviziunii celulare. Aceasta explică citotoxicitatea acestor substanţe.
Alchilarea monocatenară poate avea consecinţe diferite. Fie este degradată baza azotată şi
devine nefuncţională sau pur şi simplu este eliminată, fie este modificată de asemenea natură
încât nu se mai împerechează corespunzător alterând în acest fel mesajul genetic. În toate
cazurile monoalchilarea determină fie moartea celulelor asupra cărora a acţionat citostaticul,
fie efecte mutagene sau cancerigene. În general se apreciază că riscul efectelor mutagene şi
cancerigene este mai mare pentru agenţii alchilanţi monofuncţionali, care determină numai
alchilări intracatenare, decât pentru agenţii alchilanţi bifuncţionali, care formează multe punţi
intercatenare, care distrug celula înainte de a se produce orice consecinţă mutagenă sau
cancerigenă. Nici agenţii alchilanţi bifuncţionali nu sunt însă lipsiţi de efecte mutagene şi
cancerigene.
Fig. nr. 76.2. Monoalchilarea şi bialchilarea unor baze azotate produsă de un agent alchilant bifuncţional care
prezintă două grupări cloretil.

Agenţii alchilanţi acţionează asupra ADN-ului preformat, existent ca atare în orice

celulă, indiferent de starea sa funcţională, dar consecinţele alchilării sunt vizibile numai în
procesul de diviziune celulară, atunci când ADN-ul alchilat nu se poate duplica, în cazul
alchilării intercatenare, sau se copiază un mesaj greşit sau incomplet, în cazul alchilării
intracatenare. În celulele care nu se divid, consecinţele alchilării nu sunt vizibile şi, în plus,
leziunile biochimice provocate de agenţii alchilanţi sunt reparate de mecanismele fiziologice
de reparare a erorilor ADN-ului. Aceasta face ca agenţii alchilanţi să acţioneze practic numai
asupra celulelor aflate în ciclul de diviziune, cele din afara ciclului de diviziune (faza G0)
având întotdeauna posibilitatea (timpul necesar) să repare leziunile biochimice provocate de
agenţii alchilanţi.
Agenţii alchilanţi sunt anticanceroase cu spectru larg de acţiune fiind active asupra
foarte multor tipuri de cancer. Sunt în general mai active asupra cancerelor generalizate decât
asupra cancerelor de organ.
Rezistenţa celulelor canceroase la agenţii alchilanţi poate să apară prin mai multe
mecanisme. În funcţie de mecanismul implicat, rezistența poate fi încrucişată pentru mulţi
dacă nu pentru toţi agenţii alchilanţi. Uneori aceasta poate să implice creşterea capacităţii
celulelor canceroase de a repara leziunile biochimice produse de agenţii alchilanţi, alteori
poate să crească concentraţia intracelulară a proteinelor care conţin grupări nucleofile care
fixează agenţii alchilanţi, astfel încât aceştia nu mai ajung să se fixeze de acizii nucleici şi nu
mai produc leziuni biochimice ale acestora. Există şi situaţii când rezistenţa celulelor
canceroase la agenţii alchilanţi are explicaţii farmacocinetice. Spre exemplu, poate fi
împiedicat transportul agentului alchilant în interiorul celulei sau poate fi grăbită eliminarea
din celulă a metabolitului activ al medicamentului (ex ciclofosfamida).
Faptul că selectivitatea de acţiune a agenţilor alchilanţi este determinată de viteza de
multiplicare a celulelor face ca aceste medicamente să acţioneze nu numai asupra celulelor
canceroase, dar şi asupra unor celule normale ale organismului care au o viteză mare de
multiplicare. Astfel agenţii alchilanţi afectează în mod obişnuit măduva osoasă
hematoformatoare producând în special leucopenie şi trombocitopenie, tubul digestiv,
producând diverse leziuni mucoase la acest nivel (orale, intestinale, etc.), foliculul pilos
producând alopecie, gonadele, producând azoospermie la bărbat şi tulburări menstruale la
femeie, dezvoltarea embrio-fetală dacă se administrează la femeia gravidă, fiind
dismorfogene şi teratogene. La acestea se adaugă mutagenitatea şi cancerogenitatea. Nu toate
aceste reacţii adverse sunt la fel de frecvente pentru toţi agenţii alchilanţi. Spre exemplu,
ciclofosfamida afectează mai mult foliculul pilos decât alte citostatice. Reacţia adversă
limitantă pare să fie în primul rând afectarea hematopoiezei şi în special leucopenia. Se
acceptă însă că leucopenia este practic întotdeauna reversibilă dacă se opreşte temporar
administrarea acestor medicamente (în pauza dintre cure) în principal prin trecerea celulelor
hematopoietice din afara ciclului celular (faza G0) în ciclul de diviziune. Există însă şi unele
reacţii adverse produse de agenţii alchilanţi mai rar, dar care sunt ireversibile. Astfel sunt
fibroza pulmonară şi ocluzia venelor hepatice. Agenţii alchilanţi instabili sunt vezicanţi
pentru tegumente şi mucoase şi de aceea trebuiesc administraţi cu multă prudenţă numai în
perfuzie într-o venă de mari dimensiuni. Extravazarea poate produce leziuni tisulare
supărătoare. În fine, mulţi dintre agenţii alchilanţi sunt toxici pentru sistemul nervos central.
De obicei, această toxicitate se manifestă prin greţuri şi vărsături, dar uneori pot să apară
chiar manifestări psihopatologice.
Farmacocinetica acestor medicamente este diferită de la un produs la altul. Unii dintre
agenţii alchilanţi sunt foarte reactivi din punct de vedere chimic. Aceştia sunt de obicei
substanţe instabile care se prepară în soluţie extemporanee şi se administrează strict
intravenos. De obicei au efect vezicant asupra tegumentelor şi mucoaselor, ceea ce impune
măsuri de precauţie speciale (cadrul medical trebuie să poarte obligatoriu mănuşi chirurgicale,
administrarea se face strict intravenos, trebuie să se evite extravazarea, etc). Alţi agenţi
alchilanţi sunt promedicamente, spre exemplu ciclofosfamida. După administrare, aceste
substanţe suferă în organism procese metabolice, adesea complexe şi desfăşurate în etape şi
locuri diferite, unele chiar în interiorul celulei canceroase, transformându-se în acest fel în
substanţe active. În toate cazurile însă metabolizarea acestor medicamente, şi pe cale de
consecinţă eliminarea lor din organism, este în egală măsură obiectivul farmacodinamic al
medicamentului. Alchilarea structurilor biologice nu este numai mecanismul de acţiune al
acestor medicamente ci este în egală măsură şi o modalitate de eliminare a acestor
medicamente din organism. În fine există importante diferenţe de solubilitate între agenţii
alchilanţi. Medicamentele liposolubile străbat cu uşurinţă membranele biologice, inclusiv
membrana celulară şi membrana nucleară pentru a ajunge la locul de acţiune, dar şi bariere
precum cea hematoencefalică, ceea ce le face active asupra sistemului nervos central.
Medicamentele hidrosolubile care străbat cu dificultate membranele biologice necesită adesea
mecanisme de transport pentru a putea ajunge la locul de acţiune, modificarea acestor
mecanisme prin mutaţii genetice constituindu-se uneori în mijloace de rezistenţă a celulelor
canceroase la agenţii alchilanţi.
Principalele grupe chimice ale agenţilor alchilanţi cuprind azotiperite, etilenamine,
sulfonoxizi, nitrozouree şi triazene.
Azotiperitele sunt analogi cu azot ai sulfiperitei. Termenul de iperită (ypérite în limba
franceză) provine de la oraşul belgian Ypre (Ieper) care în primul război mondial a fost atacat
cu un gaz vezicant (substanţă toxică de luptă) care a dobândit ulterior acest nume. Deoarece o
formă impură a iperitei are miros de muştar (iperita pură este inodoră) iperita a mai fost
numită şi gaz muştar. În terminologia engleză se preferă termenul de muştar termenului de
iperită pentru aceste anticanceroase. Azotiperitele sunt agenţi bifuncţionali cuprinzând în
moleculă 2 grupări cloretil care formează preferenţial punţi intercatenare ale lanţurilor de
ADN. Clormetina este o azotiperită foarte instabilă. Este foarte agresivă pentru ţesuturi fiind
vezicantă şi nu poate fi administrată decât intravenos după dizolvare extemporanee.
Ciclofosfamida este un promedicament (prodrog) fiind inactivă ca atare dar transformându-
se în organism, în urma unui proces complicat de bioactivare desfăşurat parţial în ficat, parţial
în celula neoplazică, într-un metabolit alchilant activ. Se poate administra pe cale orală sau
intravenoasă. Este un chimioterapic anticanceros cu spectru larg utilizat în administrare unică
sau în variate asociaţii polichimioterapice în tratamentul multor tipuri de cancer. Produce
reacţii adverse caracteristice citostaticelor fiind agresivă pentru măduva hematoformatoare, în
special pentru mielogeneză, determină în mod particular greaţă şi vomă, alopecie şi cistită
hemoragică care impune administrarea unor cantităţi mari de apă în cursul tratamentului cu
acest medicament. Cistita este practic produsă de unul din metaboliții ciclofosfamidei numit
acroleină. Cistita poate fi prevenită sau ameliorată prin administrarea de mesna care, în urină,
inactivează chimic acroleina. Mesna nu influenţează însă nici eficacitatea ciclofosfamidei ca
anticanceros, nici alte reacţii adverse ale ciclofosfamidei. Ciclofoafamida în doze mici şi în
tratament continuu este de asemenea frecvent utilizată ca imunosupresiv, situaţie în care este
mult mai bine suportată. Alte azotiperite sunt melfalanul, utilizat frecvent în tratamentul
mielomului multiplu, şi clorambucilul, utilizat frecvent în tratamentul leucemiei limfocitare
cronice.
Din grupa sulfonoxizilor face parte busulfanul. Are o toxicitate relativ electivă pentru
mielogeneză fiind de ales în leucemia granulocitară cronică. Efectul trebuie atent urmărit
deoarece produce uneori o mielosupresie prelungită.
Dintre nitrozouree fac parte carmustina (BCNU) şi lomustina (CCNU), agenţi
alchilanţi cu spectru larg. Sunt substanţe foarte liposolubile care străbat relativ uşor bariera
hematoencefalică şi plexurile coroide, ceea ce le face eficace în tratamentul tumorilor
cerebrale.
Dintre compuşii triazenici se remarcă dacarbazina, unul din puţinele anticanceroase
cu oarecare eficacitate în melanomul malign, dar utilizat şi în tratamentul limfomului
Hodgkin şi al sarcoamelor adultului.

76.2. Alte anticanceroase care afectează ADN-ul preformat

O serie de alte medicamente anticanceroase afectează, de asemenea, moleculele de

ADN preformate având proprietăţi asemănătoare agenţilor alchilanţi, chiar dacă leziunile
biochimice produse ADN-ului nu constau în alchilarea moleculelor respective. Unele din
aceste substanţe sunt de sinteză altele sunt produse de origine naturală.
Procarbazina este metabolizată în organism generând compuşi care metilează ADN-
ul. Generează, de asemenea, prin metabolizare o serie de radicali liberi citotoxici. Este
utilizată în diverse combinaţii chimioterapice, în special în tratamentul bolii Hogdkin dar şi al
unor limfoame non-Hodgkin-iene.
O serie de compuşi organici de platină pătrund în celulă prin intermediul
transportorului pentru cupru iar în nucleul celulei este lizată platina de partea organică a
compusului iar această parte organică a compusului se fixează de moleculele de ADN. Sunt
anticanceroase cu spectru relativ larg fiind utilizate în tratamentul cancerelor de cap şi gât,
plămân, esofag, colon, vezică urinară, ovar. Cisplatina este cel mai vechi compus din această
grupă. Obişnuit se administrează intravenos. Este în mod special toxică pentru rinichi
impunând ingestia unor mari cantităţi de apă. Carboplatina are aceleaşi proprietăţi şi este
considerată o alternativă mai puţin toxică a cisplatinei. Oxaliplatina este considerată în mod
special eficace în cancerul colo-rectal. Se apreciază că potenţeză efectul fluorouracilului (un
alt anticanceros, a se vedea mai jos).
O serie de antibiotice produse de unele specii microbiene din genul Streptomyces au
de asemenea efect anticanceros prin afectarea moleculelor preformate de ADN. Astfel sunt
medicamente precum dactinomicina, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina,
idarubicina, bleomicina sau mitomicina. Ele se fixează de lanţurile de ADN preformat pe
care le alterează. Se utilizează în diverse scheme terapeutice, utilizarea lor fiind limitată în
special de o toxicitate cardiacă care le este specifică, mai ales în cazul aşa-numitelor
antracicline (doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina).
În fine, tot asupra ADN-ului preformat acţionează, indirect, o serie de compuşi
inhibitori ai topoizomerazelor. Topoizomerazele sunt enzime nucleare care reduc stress-ul
tensional al ADN-ului în regiunile hipertensionate ale lanţului de ADN hipertorsionat, astfel
încât să fie posibile replicarea, repararea şi transcripţia ADN-ului. Există două topoizomeraze,
respectiv topoizomeraza I şi topoizomeraza II. Topoizomeraza I secţionează o singură catenă
a lanţului de ADN bicatenar hipertensionat, ceea ce permite replicarea, repararea şi
transcripţia ADN-ului, după care resudează respectiva catenă. Topoizomeraza II secţionează
ambele catene ale lanţului de ADN hipertensionat, în urma acestei secţiuni lanţul de ADN se
derulează şi se detensionează, după care este resudat. Inhibitoarele topoizomerazelor
împiedică resudarea atât a catenei de ADN, în cazul topoizomerazei I, cât şi a lanţului
bicatenar de ADN în cazul topoizomerazei II. Inhibitoarele de topoizomerază I mai sunt
cunoscute şi sub numele de analogi de camptotecină şi cuprind două medicamente,
topotecanul şi irinotecanul. Topotecanul este un medicament activ ca atare, pe când
irinotecanul este un promedicament care, prin metabolizare, generează un metabolit activ
(numit SN-38). Topotecanul este utilizat în tratamentul cancerului de ovar şi al cancerului
pulmonar cu celule mici. Irinotecanul este utilizat în tratamentul cancerului colorectal.
Reacţiile adverse sunt tipice pentru medicamentele anticanceroase, în special mielosupresia,
dar irinotecanul poate produce o diaree severă într-un procent mare de cazuri. Inhibitoarele
de topoizomerrază II sunt derivaţi ai podofilotoxinei, un alcaloid din răşina de
Podophyllum peltatum. Podofilotoxina este un toxic al fusului de diviziune şi se utilizează în
administrare locală pentru tratamentul papiloamelor cutanate şi al vegetaţiilor veneriene. Doi
derivaţi ai podofilotoxinei, etopozida şi tenipozida, inhibă însă topoizomeraza II acţionând
în acest fel asupra ADN-ului preformat, deci diferit de podofilotoxină. Etopozida este
utilizată în asociaţie cu cisplatina în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici unde
realizează remisiuni la aproximativ 50 % din bolnavii trataţi, dar, din păcate, de scurtă durată.
Se mai utilizează, de asemenea, în cancerul testicular, cancerul de sân, limfoame Hodgkin-
iene şi non-Hodgkin-iene, leucemie mieloidă acută, sarcom Kaposi. Principalul factor
limitativ este leucopenia. Tenipozida este utilizată în limfoame maligne, cancere cerebrale,
cancerul de vezică urinară. Sunt de asemena inhibitoare ale topoizomerazei II antibioticele
antraciclinice (doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina).

76.3. Antimetaboliţii

Antimetaboliţii reprezintă un grup de medicamente anticanceroase care au structură

chimică asemănătoare unor metaboliţi precursori ai acizilor nucleici. Aceştia sunt utilizaţi de
celule în procesul de sinteză a acizilor nucleici în locul precursorilor fiziologici rezultând
analogi de acizi nucleici nefuncţionali. Pentru unii dintre aceşti metaboliţi cu structură
nucleozidică este, de asemenea, posibilă inserarea lor în lanţul de acid nucleic în formare şi
oprirea elongării acestuia asemănător mecanismului de acţiune al chimioterapicelor antivirale
inhibitoare nucleozidice de polimerază, dar fără să prezinte specificitatea de acţiune a
chimioterapicelor antivirale (a se vedea 73. Chimioterapicele antivirale). Unii din aceşti
antimetaboliţi sunt analogi purinici, alţii sunt analogi pirimidinici. Tot în această grupă de
anticanceroase sunt încadrate şi medicamente, analoage structural acidului folic, care interferă
metabolismul acidului folic, substanţă de mare importanţă în sinteza bazelor azotate.

Fig. nr. 76.3. Stuctura chimică a câtorva antimetaboliţi prin comparaţie cu structura chimică a metaboliţilor
corespunzători.

Toate aceste medicamente inhibă sinteza acizilor nucleici acţionând cu precădere în

faza S, de sinteză, a ciclului celular, fiind deci anticanceroase dependente de fază. În
principiu, eficacitatea lor este cu atât mai mare cu cât procentul celulelor aflate în faza S a
ciclului de diviziune este mai mare, deci cu cât celulele se multiplică mai intens şi mai
sincron. Mai mult decât atât, ele pot realiza chiar o sincronizare a ciclului celular crescând în
acest fel eficacitatea altor anticanceroase, ceea ce justifică utilizarea acestora în diverse
asociaţii polichimioterapice. Unele din aceste medicamente sunt însă mai eficace în anumite
tipuri de cancere decât în altele, ceea ce ridică suspiciunea existenţei unor particularităţi ale
celulelor canceroase asupra cărora acţionează preferenţial. În principiu, reacţiile adverse sunt
cele caracteristice tuturor medicamentelor anticanceroase.
Analogii purinici cuprind substanţe cu structură chimică asemănătoare purinelor
fiziologice. Mercaptopurina este un analog al hipoxantinei. Se utilizează în principal în
tratamentul de întreţinere în leucemia acută limfoidă la copii. Se administrează pe cale orală.
Toxicitatea hematopoietică este relativ mare şi, în plus, poate afecta toxic ficatul.
Azatioprina este un derivat de mercaptopurină. Este utilizată în principal ca imunosupresiv
în tratamentul unor boli autoimune, în profilaxia rejetului de grefă în transplantul de organ,
sau în profilaxia reacţiei grefonului contra gazdei la bolnavii cu transplant medular. Se
administrează pe cale orală iar dozele mici necesare pentru tratamentul imunosupresiv sunt, în
general, mai bine suportate decât medicamentele anticanceroase propriu-zise. Totuşi se
impune supravegherea hematopoiezei, în special în ceea ce priveşte numărul de leucocite şi
trombocite, iar scăderea imunităţii favorizează infecţiile.Tioguanina este un alt antimetabolit
purinic utilizat de obicei în tratamentul leucemiei acute mieloide.
Analogii pirimidinici cuprind substanţe cu structură chimică asemănătoare
pirimidinelor fiziologice. Fluorouracilul, derivatul 5 florurat al uracilului (5-fluorouracil),
este utilizat de obicei în tratamentul unor cancere solide. Capecitabina este un precursor al
fluorouracilului. Ea suferă acţiunea succesivă a mai multor enzime dintre care ultima, timidin
fosforilaza, cea care generează fluorouracilul, se găseşte cu precădere în celulele tumorale,
deşi există în cantităţi mai mici şi în celulele normale. Timidin fosforilaza ar putea fi
stimulată de docetaxel (a se vedea mai jos), antineoplazic cu care pare să aibă efecte
anticanceroase sinergice. Este utilizată în tratamentul cancerului de sân, cancerului colorectal,
cancerului gastric. Citarabina sau citozinarabinozida este un derivat al citidinei.
Medicamentul este fosforilat succesiv în organism până la forma trifosfat şi ulterior se inseră
în lanţul de ADN în formare oprindu-i elongaţia şi inhibând polimeraza corespunzătoare,
oarecum asemănător medicamentelor antivirale inhibitoare nucleozidice ale polimerazei (a se
vedea 73. Chimioterapicele antivirale). Este utilizat în special pentru inducere şi tratament de
întreţinere în leucemia mieloidă acută. Toxicitatea medulară este relativ mare, medicamentul
putând fi cauză de leucopenie, trombocitopenie şi anemie severe. Există şi un preparat de
citarabină cu eliberare prelungită pentru administrarea directă în lichidul cefalorahidian
utilizat pentru tratamentul intratecal al meningitei limfomatoase. Un alt analog nucleozidic al
citidinei este gemcitabina care, din punct de vedere chimic este difluorodeoxicitidină.
Probabil acţionează similar citarabinei, în sensul că, după transformarea sa în forma trifosfat,
se inseră în lanţul de ADN în formare şi îi opreşte elongarea inhibând totodată polimeraza
corespunzătoare. Gemcitabina s-a dovedit însă eficace în tratamentul unor tumori solide,
inclusiv cancerul pulmonar şi cel ovarian.
Dintre substanţele care interferă metabolismul acidului folic cel mai utilizat
medicament anticanceros este metotrexatul, un analog al acidului folic care inhibă
folatreductaza, enzimă care transformă acidul folic în acid tetrahidrofolic, forma activă a
acidului folic (a se vedea 60.2. Vitamina B12 şi acidul folic). Spre deosebire de trimetoprim (a
se vedea 72. Chimioterapicele antimicrobiene) care inhibă cu mare specificitate
dihidrofolatreductaza bacteriană, metotrexatul inhibă toate dihidrofolatreductazele, atât
bacteriană cât şi umană. Acidul tetrahidrofolic fiind deosebit de important în sinteza
nucleotizilor pirimidinici, este împiedicată formarea (sinteza) ADN-ului. Metotrexatul
pătrunde întracelular prin intermediul transportorului pentru acid tetrahidrofolic şi mult mai
puţin prin intermediul receptorului pentru acid folic. Transportorul pentru acid tetrahidrofolic
are o densitate mai mare în unele celule din leucemia limfoidă acută şi în celulele
coriocarcinomului, cancere care sunt foarte sensibile la metotrexat. În interiorul celulelor,
metotrexatul este poliglutamat. Forma sa poliglutamică este sechestrată în celulă şi inhibă
timidilat sintetaza accentuând efectul scăderii cantităţii de acid tetrahidrofolic. Ca
anticanceros este utilizat în tratamentul leucemiei acute limfoide la copii şi pentru tratamentul
coriocarcinomului. Metotrexatul, în doze mici, este utilizat, de asemenea, ca imunosupresiv în
diverse boli autoimune precum şi în boli a căror patogenie este relativ incertă cum ar fi
poliartrita reumatoidă sau psoriazisul. Toxicitatea medulară poate fi mare. Toxicitatea
metotrexatului este însă datorată deficitului în acid tetrahidrofolic astfel încât poate fi tratată
prin administrarea acestei substanţe numită în mod obişnuit folinat de calciu sau leucovorină.
Pemetrexedul este un alt analog de acid folic care, spre deosebire de metotrexat, pătrunde în
celule şi prin intermediul altor transportori decât transportorul de acid tetrahidrofolic. Este
autorizat pentru tratamentul mezoteliomului pleural malign şi al cancerului pulmonar, altul
decât cel cu celule mici. Are, practic, aceleaşi reacţii adverse cu metotrexatul, cu excepţia
unor erupţii cutanate care pot fi prevenite sau tratate prin administrarea de acid folic şi
vitamină B12.
Tot în categoria antimetaboliţilor este inclusă de obicei şi hidroxicarbamida sau
hidroxiureea, substanţă care inhibă dezoxiribonucleaza, inhibând în acest fel sinteza ADN-
ului. Este utilă în leucemia mieloidă cronică.

76.4. Toxicele fusului de diviziune

Unele medicamente anticanceroase perturbă formarea microtubulilor care constituie

fusul de diviziune alterând în acest fel funcţia de diviziune celulară şi blocând mitoza în
metafază. Aceasta explică efectul lor anticanceros care se manifestă dependent de fază. De
menţionat că microtubuli există în cantităţi mari şi în creier unde sunt implicaţi în importante
funcţii celulare cum ar fi mişcarea celulelor, fagocitoza sau transportul axonal. Aceasta face
ca toxicele fusului de diviziune să producă reacţii adverse neurologice, pe lângă reacţiile
adverse tipice medicamentelor citostatice.
Alcaloizi din vinca (Vinca rosea, în limba română brebenoc) sunt toxici ai fusului de
diviziune, prin alterarea tubulinei, proteină componentă a fusului de diviziune. Practic ei se
fixează de -tubulină şi împiedică polimerizarea acesteia cu -tubulina şi formarea, în acest
fel, a microtubulilor. Se administrează intravenos în diverse asociaţii polichimioterapice, în
special în tratamentul cancerelor limfatice. Beneficiul lor terapeutic se datorează atât omorârii
celulelor canceroase în metafază cât şi sincronizării ciclului celular, ceea ce este de natură să
crească eficacitatea altor anticanceroase. Principala limitare terapeutică o constituie
deprimarea măduvei osoase. Pot produce şi reacţii adverse neurologice. Vincristina este
utilizată în tratamentul limfoamelor şi a cancerului testicular. Vinblastina este utilizată în
tratamentul leucemiilor şi limfoamelor. Vinorelbina este utilizată în tratamentul cancerului
pulmonar cu celule care nu sunt mici.
Taxanii, sunt un grup de medicamente cu structură chimică asemănătoare care se
fixează de -tubulină, de un alt situs decât alcaloizii din vinca şi, invers decât alcaloizii din
vinca, stimulează polimerizarea tubulinei. Se formează astfel microtubuli aberanţi în jurul
unor alte centre de polimerizare decât cele fiziologice (centromerii). Aceasta perturbă profund
funcţia celulară astfel încât, până la urmă, este blocată mitoza în metafază. Sunt utilizaţi în
tratamentul cancerelor de ovar, sân, plămân, tub digestiv, aparat genito-urinar, cap şi gât. Pe
lângă reacţiile adverse comune medicamentelor anticanceroase, pot produce fenomene
neurologice. Sunt substrat al glicopreinei P, care expulzează aceste medicamente din celule,
creşterea densităţii membranare a acestui transportor fiind unul din mecanismele importante
de rezistenţă la taxani. Paclitaxelul este o sunstanţă de origine naturală (un alcaloid din
scoarţa arborelui tisa de Pacific Taxus brevifolia) care astăzi se poate obţine şi prin sinteză.
Este foarte puţin solubil în apă, motiv pentru care se administrează dizolvat într-o mixtură de
50 % etanol şi 50 % ulei de castor polietoxilat. Uleiul de castor este extrem de alergizant şi,
din această cauză, administrarea de paclitaxel trebuie precedată de administrarea de blocanţi
ai receptorilor histaminergici H1 şi H2 şi de cortizoni. Există şi o formă farmaceutică de
paclitaxel legat de nanoparticule de albumină numit nab-paclitaxel. Acesta poate fi preparat
sub formă de soluţie apoasă astfel încât nu prezintă risc de alergii şi nu trebuie asociat nici cu
blocanţi ai receptorilor histaminergici H1 şi H2, nici cu cortizoni. Mai mult decât atât, nab-
paclitaxelul pare să pătrundă nai bine în celule decât paclitaxelul deoarece utilizează unii
transportori membranari de albumine. Pare să fie însă cel mai neurotoxic taxan. Docetaxelul
este un compus de semisinteză cu potenţă mai mare decât paclitaxelul. Este mai solubil în apă
decât paclitaxelul. Se administrează dizolvat în polisorbat 80 care este mai puţin alergizant
decât uleiul de castor. Totuşi, este bine să se asocieze cu medicaţie cortizonică. Cabazitaxelul
este, de asemenea, un produs de semisinteză care, spre deosebire de ceilalţi taxani, nu este
substrat al glicoproteinei P. Este însă şi el alergizant.
Ixabepilona este o substanţă diferită chimic de taxani, dar care favorizează
polimerirarea tubulinei având practic acelaşi mecanism de acţiune ca şi taxanii. Este posibil să
se fixeze de -tubulină de un situs diferit de cel de care se fixează taxanii şi de cel de care se
fizează alcaloizii din vinca. Spre deosebire de taxani nu este substrat al glicoproteinei P. Este
autorizată pentru tratamentul cancerului de sân. Ixabepilona face parte dintr-o gamă foarte
largă şi foarte studiată de substanţe chimice numite epotilone (epothilones) care ar putea să
genereze şi alte medicamente anticancerose.
Estramustina este o substanţă a cărei structură chimică combină estradiolul, un
hormon estrogenic, cu normustina, un agent alchilant din categoria azotiperitelor. În viziunea
inventatorilor trabuia să rezulte un agent alchilant foarte eficace faţă de cancerele de prostată
hormonosensibile. A rezultat însă un anticanceros care perturbă polimerizarea tubululinei şi
formarea microtubulilor, care opreşte multiplicarea celulară în faza M a ciclului celular, mai
exact în metafază, fără să aibă efect alchilant. Este eficace în tratamentul cancerului de
prostată hormonorezistent.

76.5. Anticanceroasele cu mare specificitate de acţiune

Exită câteva medicamente anticanceroase care prezintă o mai mare specificitate de

acţiune faţă de celulele canceroase comparativ cu toate celelalte medicamente anticanceroase.
Ele acţionează preferenţial asupra unor elemente biochimice şi fiziologice care diferenţiază
celula canceroasă de celulele normale ale organismului, altele decât viteza mare de diviziune,
apropiindu-le, într-o oarecare măsură, de specificitatea de acţiune a chimioterapicelor
antimicrobiene. Specificitatea mare face ca aceste medicamente să aibă un spectru de acţiune
foarte limitat, dar eficacitatea lor este în general mare şi reacţiile adverse sunt mai limitate
decât în cazul celorlalte anticanceroase sau, în orice caz, în general de altă natură. Ele îşi
justifică însă fără nici un dubiu numele de chimioterapice. În unele lucrări de specialitate din
străinătate aceste medicamente sunt numite uneori medicamente anticanceroase cu acţiune
moleculară ţintită. Noi am preferat să rămânem la denumirea de medicamente anticanceroase
cu mare specificitate de acţiune, la fel ca în etiția din 2004, din multiple considererente
printre care şi acela că, în viziunea noastră, toate medicamentele care acţionează prin
intermediul unor receptori farmacologici sunt, în fapt, medicamente cu acţiune moleculară
ţintită.
Asparaginaza este o enzimă produsă de Escherichia coli care hidrolizează l-
asparagina, un aminoacid constituent foarte important al proteinelor. Spre deosebire de
celulele normale, unele celule neoplazice nu sunt însă capabile să îşi sintetizeze l-asparagină.
Consecutiv acestea, sub efectul asparaginazei, nu îşi mai pot sintetiza unele proteine care
conțin în structura lor asparagină, prezintă fenomene toxice şi mor. Medicamentul este eficace
în tratamentul leucemiei acute limfoblastice unde, administrată singură, are o eficacitate de
peste 50% iar în asociere cu alte citostatice eficacitatea poate depăşi 90%. Toxicitatea este
relativ mică şi, în general, diferită de toxicitatea clasică pentru medicamentele anticanceroase.
Poate prezenta, ocazional, tulburări hepatice şi prezintă risc de reacţii alergice mergând până
la şoc anafilactic, ceea ce impune testarea sensibilităţii bolnavului înaintea administrării
acestui medicament.
Acidul retinoic este un constituent normal al organismului implicat în creşterea şi
dezvoltarea celulelor mieloide prin intermediul unui receptor specific din categoria
receptorilor nucleari. Există o formă particulară de leucemie acută, leucemia promielocitară
acută, caracterizată printr-o anume malformaţie genetică care scade funcţionalitatea
receptorului pentru acidul retinoic, ceea ce împiedică maturarea acestor celule, astfel încât
acestea se acumulează în forma nediferenţiată caracteristică acestei leucemii. Administrarea
de acid retinoic în cantităţi mari în această formă particulară de leucemie determină maturarea
celulelor neoplazice şi remisiuni spectaculoase ale acestei boli (în asociere cu daunorubicina
procentul remisiunilor este în jur de 90 %), dar din păcate cu frecvente recăderi.
Medicamentul este eficace însă numai în acest tip particular de cancer caracterizat prin
această anomalie genetică specifică. Reacţiile adverse sunt complet nespecifice pentru un
anticanceros. La bolnavii cu leucemie promielocitară acută poate declanşa unele fenomene
caracteristice (şi periculoase) datorate unei diferenţieri acute brutale a celulelor leucemice.
Trioxidul de arsenic este un alt medicament cu efect spectaculos în tratamentul leucemiei
promielocitare acute producând remisiuni în peste 85 % din cazuri. Nu se cunoaşte
mecanismul său de acţiune dar, în orice caz, şi el induce maturarea promielocitelor. Nu este
eficace decât în acest tip de cancer şi poate produce şi el criza de maturare a promielocitelor.
Streptozocina este o substanţă bine cunoscută ca fiind toxică pentru celulele insulelor
Langerhans de la nivelul pancreasului şi fiind utilizată de multă vreme pentru producerea
diabetului zaharat experimental la animale de laborator. Această toxicitate selectivă a permis
utilizarea acestei substanţe pentru tratamentul cancerelor celulelor insulelor Langerhans ale
pancreasului. Pentru această indicaţie medicamentul este bine suportat. Poate prezenta
toxicitate hepatică şi renală, în puţine cazuri toxicitatea renală putând merge însă până la
insuficienţă renală ireversibilă.
Mitotanul (mitotane) este un derivat al unor cunoscute insecticide, DDT şi DDD.
Studiul toxicologic al acestor insecticide a arătat că au toxicitate selectivă pentru corticala
glandei suprarenale. Datorită acestei toxicităţi selective pentru celulele suprarenaliene
mitotanul se utilizează pentru tratamentul cancerului glandei corticosuprarenale. Ca reacţii
adverse poate produce anorexie, graţă, somnolenţă, dermatită.
Inhibitorii de tirozinkinaze sunt o grupă importantă de medicamente anticanceroase
cu mare specificitate de acţiune. În genomul uman sunt codate 550 de proteinkinaze care sunt
de trei feluri, unele care fosforilează tirozina (tirozinkinaze), altele care fosforilează serina şi
treonina (serin-treoninkinaze) şi o a treia categorie care fosforilează toţi aceşti trei aminoacizi.
La rândul lor tirozinkinazele pot fi de două feluri, fie sub forma unor receptori
transmembranari al căror capăt extracelular prezintă un situs receptor iar capătul intracelular
reprezintă sediul tirozinkinazic, fie libere în interiorul celulei putând eventual să fie recrutate
prin activarea unor receptori transmembranari. Structura chimică a acestor tirozinkinaze este
diferită de la o tirozinkinază la alta, asfel încât există medicamente care se fixează cu oarecare
selectivitate de anumite tizozinkinaze. Imatinibul (glivec) este prima substanţă inventată care
inhibă specific anume tirozinkinaze, printre care şi o tirozinkinază care apare în celulele din
leucemia mieloidă cronică, celule caracterizate printr-o anume anomalie genetică, cunoscută
sub numele de cromozom Philadelphia. Aceasta face ca medicamentul să fie în mod particular
eficace în tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+),
inclusiv în tratamentul crizelor de acutizare a acestei boli (crizele blastice), în care determină
chiar dispariţia elementului diagnostic caracteristic bolii, cromozomul Philadelphia.
Imatinibul inhibă însă şi tirozinkinaza asociată altor receptori enzimatici (a se vedea 1.2.
Tipurile morfofuncţionale de receptori farmacologici) cum ar fi receptorul pentru factorul de
creştere derivat din trombocite sau receptorul pentru factorul de creştere al celulelor stem
pluripotente din măduva oaselor. Aceasta face ca imatinibul să prezinte totuşi, deşi infrecvent,
toxicitate hematopoietică (neutropenie, trombocitopenie, anemie). Imatinibul este, de
asemenea, eficace în anumite cancere gastrice. Dasatinibul şi nilotinibul sunt medicamente
foarte asemănătoare imatinibului. Gefitinibul şi erlotinibul sunt medicamente care inhibă
tirozinkinaza reprezentată de receptorul pentru factorul de creştere epidermal (epidermal
growth factor receptor, EGFR). Sunt utilizate în tratamentul cancerelor pulmonare cu celule
care nu sunt mici. Ca reacţii adverse mai frecvente, gefitinibul poate produce diaree, iar
erlotinibul o fibroză pulmonară. Sunitinibul inhibă tirozinkinaza reprezentată de unul din
receptorii factorului de creştere vascular endotelial (vascular endothelial growth factor
receptor 2, VEGFR2). Aceasta împiedică extinderea tumorilor prin neovascularizaţie. Este
eficace în tratamentul cancerului renal. Produce reacţii adverse specifice medicamentelor care
împiedică procesele de neovascularizaţie, respectiv, sângerări, hipertensiune arterială,
tromboembolii. Sorafenibul inhibă tirozinkinaza reprezentată de 3 receptori ai VEGF,
respectiv VEGFR1, VEGFR2 şi VEGFR3. Este utilizat atât în tratamentul cancerului renal
cât şi în tratamentul cancerului hepatocelular.
Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente anticanceroase (a se vedea
41. Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente) sunt anticorpi îndreptaţi fie
împotriva unor proteine care sunt exprimate numai, sau cu precădere, pe suprafaţa
unor anumite celule cancerose şi, ca urmare a fixării lor, induc liza respectivelor
celule cancerose, fie împotriva unor proteine implicate în creşterea şi dezvoltarea
unor cancere şi previn, în acest fel, agravarea cancerelor respective. Rituximab
(mabthera) este un anticorp monoclonal himeric de tip IgG1 îndreptat împotriva unei
glicoproteine numită CD20, un marker al limfocitelor B care este prezent pe aceste limfocite
începând cu stadiul de prelimfocite B (limfoblast B) până la stadiul de limfocite B mature.
Din punct de vedere al chimioterapiei anticanceroase CD20 este o ţintă interesantă deoarece
acest marker este prezent de asemenea la peste 95% din celulele limfoamelor non-Hodgkin-
iene cu celule B. Rituximab se fixează de CD20 şi induce liza celulară prin variate mecanisme
cum ar fi citotoxicitatea mediată de anticorpi, citotoxicitatea mediată de complement, inclusiv
apoptoză. Este autorizat pentru tratamentul limfoamelor non-Hodkin-iene. Poate produce
fenomene legate de eliberarea de citokine, fenomene legatre de distrugerea celulară masivă şi
agravarea infecţiilor prin scăderea imunităţii. Au fost raportate, de asemenea, reacţii adverse
anafilactice. Ibritumomab (zevalin) este un anticorp murin de tip IgG1 îndreptat tot
împotriva glicoproteinei CD20 ca şi rituximab. Spre deosebire de rituximab, ibritumomab
este marcat radioactiv fie cu indiu 111 (111In), fie cu Ytriu 90 (90Y). Forma marcată cu 111In,
care emite radiaţii , este utilizată în scop diagnostic (marker scintigrafic al celulelor B şi al
aglomerării celulelor tumorale din limfoamele non-Hodgkin-iene). Forma marcată cu 90Y,
care emite radiaţii , este utilizată în scop terapeutic apreciindu-se că radiaţia emisă este
capabilă să distrugă şi celulele tumorale vecine lipsite de markerul CD20. Este autorizat în
tratamentul limfoamelor non-Hodgkin-iene inclusiv la bolnavii cu recădere după rituximab
sau cu limfom refractar la rituximab. Forma marcată cu 111In nu este utilizată terapeutic, între
altele, şi deoarece radiaţia , foarte penetrantă, l-ar face pe bolnav periculos pentru anturaj
dacă ar fi tratat cu doze suficient de mari pentru a obţine un efect curativ. Bevacizumab
(avastin) este un anticorp monoclonal umanizat obţinut prin tehnologia ADN recombinant pe
celule ovariene de hamster chinezesc îndreptat împotriva factorului de creştere a endoteliului
vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF). Producţia de VEGF este crescută într-o
serie de cancere printre care cancerul colorectal, pulmonar, de sân şi altele. Neutralizarea
activităţii biologice a VEGF determină regresia vascularizării tumorilor, normalizează
vascularizaţia tumorală rămasă şi inhibă formarea unei noi vascularizaţii tumorale inhibând
astfel creşterea tumorală. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt hipertensiunea arterială,
astenia, diareea şi durerile abdominale. Pot să apară însă şi reacţii adverse grave precum
perforaţia gastro-intestinală, tromboembolismul arterial sau hemoragii pulmonare cu
hemoptizie la bolnavii cu cancer pulmonar. Este autorizat singur sau în asociere cu alte
anticancerose pentru tratamentul cancerelor metastatice de colon, rect, sân, plămân (cu
excepţia cancerului pulmonar cu celule mici), rinichi. Cetuximab (erbitux) este un anticorp
monoclonal himeric îndreptat împotriva receptorului pentru factorul uman de creştere
epidermică (epidermal growth factor receptor, EGFR). EGFR este supraexprimat în unele
cancere precum cele de cap şi gât, colon, plămân, sân, ovar şi rinichi. Hiperexpresia sa se
asociază cu progresie rapidă a bolii, răspuns redus la tratament, creşterea rezistenţei la
chimioterapicele anticancerose, supravieţuire redusă. Cetuximab blochează legarea liganzilor
endogeni de EGFR. În plus, cetuximab determină internalizarea EGFR, ceea ce poate
determina scăderea numărului de receptori EGFR. De asemenea, cetuximab determină
inducerea unui răspuns al celulelor efectoare imune de tip citotoxic împotriva celulelor
tumorale care exprimă EGFR prin aşa-numita citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi
(antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC). Este autorizat în cancerul cu celule
scuamoase al capului şi gâtului şi în cancerul colorectal metastatic care exprimă receptorul
pentru factorul de creştere epidermică (EGFR). Principalele reacţii adverse sunt reacţiile
cutanate, care apar la peste 80% din pacienţi, hipomagnezemia, care apare la peste 10% din
pacienţi, şi reacţiile legate de perfuzie, care se manifestă prin simptome uşoare până la
moderate la mai mult de 10% din pacienţi şi simptome severe la mai mult de 1% din pacienţi.
Trastuzumab (herceptin) este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, îndreptat
împotriva receptorului 2 al factorului uman de creştere epidermică (HER2). Cancerele
primare de sân prezintă, în proporţie de 20-30%, exprimare în exces a HER2. Pacienţii ale
căror tumori prezintă exprimare în exces a receptorului HER2, prezintă o durată mai mică de
supravieţuire fără semne de boală decât cei ale căror tumori nu hiperexprimă HER2.
Porţiunea extracelulară a receptorului (ECD, p105) poate fi eliberată în circuitul sanguin şi
măsurată în plasmă. Trastuzumab inhibă proliferarea celulelor tumorale umane care
hiperexprimă HER2. În plus, trastuzumab este un mediator puternic al citotoxicităţii mediate
celular dependentă de anticorpi (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC). În vitro,
ADCC este orientată preferenţial asupra celulelor canceroase cu HER2 hiperexprimat. Este
autorizat în tratamentul cancerului de sân metastatic şi al cancerului de sân incipient HER2
pozitiv, după intervenţie chirurgicală, chimioterapie şi radioterapie. Cele mai frecvente reacţii
adverse sunt cele legate de administrarea perfuziei, cum sunt febra şi frisoanele, care apar în
mod obişnuit după prima perfuzie.
Talidomida este o substanţă veche utilizată iniţial ca sedativ, dar retrasă ulterior de pe
piaţă deoarece, administrată la gravide, a produs o epidemie de malformaţii congenitale la
nou născuţi (la sfârşitul anilor 1950 şi începutul anilor 1960 peste 10 000 de copii s-au născut
malformaţi, în 46 de ţări, în special cu malformaţia numită focomelie caracteriazată prin lipsa
braţului şi antebraţului, mâna fiind implantată direct de umăr). Studiile clinice moderne arată
însă că talidomida este un medicament eficace în tratamentul mielomului multiplu.
Mecanismul de acţiune nu este cunoscut, dar este probabil să acţioneze printr-un efect
antiangiogenetic, deşi au fost implicate multe alte mecanisme (interferarea unor citokine,
efecte imunomodulatoare, etc.). Ca reacţii adverse (exceptând efectul teratogen foarte grav)
poate produce somnolenţă, sedare, constipaţie şi neuropatie. Lenalidomida este un derivat al
talidomidei, cu aceleaşi efecte, dar cu reacţii adverse mai puţin frecvente şi de intensiutate
mai mică.

76.6. Hormonii utilizaţi în tratamentul cancerului

 Cei mai utilizaţi hormoni în tratamentul cancerului sunt, indiscutabil, cortizonii şi, în
special, prednisonul şi prednisolonul (a se vedea 31.1. Glucocorticoizii). În cancerele
limfatice, leucemii şi limfoame maligne, este posibil să intervină efectul limfolitic al
cortizonilor, deşi scăderea numărului de limfocite circulante produse de cortizoni la om pare
să fie datorată în primul rând unei redistribuiri a acestora, mai degrabă decât unei distrugeri a
lor. Cortizonii scad însă mitoza în limfocite. În leucemia acută limfoblastică la copii şi în
limfoame, atât la copii cât şi la adulţi, cortizonii au efect citotoxic. Ei produc remisiuni mai
rapide decât citostaticele. Sunt, de asemenea, medicamente de primă alegere în mielomul
multiplu şi în leucemia limfatică cronică. Atât în cancerele limfatice cât şi în alte tipuri de
cancere, rolul cortizonilor de susţinere generală a organismului supus stress-ului bolii
neoplazice este indiscutabil important. În anumite situaţii înlăturarea inflamaţiei asociată
tumorii are mare valoare din punct de vedere patogenic. Ei produc deseori ameliorări
simptomatice ale bolii canceroase. Din toate aceste motive cortizonii sunt frecvent utilizaţi în
diverse scheme polichimioterapice de tratament al cancerului.
În afară de cortizoni, a căror utilizare este oarecum nespecifică, există unele cancere
hormonosensibile, în special cancerul de prostată, cancerul de sân şi cancerul uterin.
Tratamentul hormonal specific în astfel de cancere poate influenţa uneori decisiv evoluţia
cancerelor respective.
În cancerul de prostată, a cărui dezvoltare este dependentă de hormonii androgeni, în
special în cel avansat şi, eventual, metastatic, se utilizează hormoni estrogeni, de exemplu
dietilstilbestrol sau etinilestradiol, sau medicamente care blochează receptorii pentru
androgeni la nivelul prostatei, având deci o acţiune antiandrogenică. Acestea pot fi fie cu
structură steroidică, cum sunt ciproterona (cyproterone) şi megestrolul, fie cu structură
nesteroidică, cum sunt flutamida, bicalutamida şi nilutamida. Tot în scopul scăderii
influenţelor androgenice se pot utiliza leuprorelina şi goserelina, care micşorează
considerabil secreţia de androgeni, fiind analogi agonişti ai gonadorelinei, hormonul
eliberator al gonadotropinelor. În aceeaşi categorie a tratamentului hormonal poate fi
încadrată şi ablaţia testiculelor (castrarea chirurgicală) deşi nu este o terapie medicamentoasă.
Se apreciază că ablaţia testiculelor determină practic întotdeauna impotenţă sexuală pe când
medicamentele antiandrogenice pot prezerva uneori această funcţie.
În cancerul de sân la femei, a cărui dezvoltare este dependentă de hormonii estrogeni,
în special în cel avansat şi, eventual, metastatic, sunt utili steroizii androgeni, cum ar fi de
exemplu testosteronul fenilpropionat, sau medicamente antiestrogenice. Primul şi cel mai
utilizat antiestrogen este tamoxifenul, medicament care blochează numai receptorii
estrogenici de la nivelul sânului, în alte organe fiind un agonist al acestor receptori. Datorită
acestui aspect tamoxifenul exercită efecte estrogenice precum favorizarea cancerului
endometrial şi a trombozelor sau diminuarea fenomenelor de osteoporoză sau
hipercolesterolemie. Medicamentele de tipul tamoxifenului sunt numite uneori în literatura de
limbă engleză medicamente modulatoare selective ale receptorilor estrogenici (selective
estrogen receptors modulators, SERM). Fulvestrantul este un antiestrogenic pur care, spre
deosebire de alte medicamente blocante ale unor receptori, după fixarea sa de receptorii
estrogenici determină, în plus, internalizarea receptorilor şi scăderea densităţii acestora. El
face parte dintr-o categorie de medicamente care în literatura de limbă engleză sunt numite
uneori medicamente ca scad selectiv densitatea receptorilor estrogenici (selective estrogen
receptors downregulators, SERD). O altă clasă de medicamente antiestrogenice o constituie
inhibitorii de aromatază cum sunt anastrozolul şi letrozolul care inhibă transformarea
androgenilor în estrogeni şi care sunt preferaţi la femeia la menopauză. La fel ca în cazul
cancerului de prostată, ovariectomia (castrarea chirurgicală) ar putea fi încadrată în terapia
hormonală a cancerului mamar fără să fie însă o terapie medicamentosă.
Progestativele, de exemplu medroxiprogesteronul acetat, pot fi uneori utile în
tratamentul cancerului endometrial avansat.
 77. Particularităţile medicamentelor utilizate în dermatologie

De-a lungul timpului, terapia dermatologică a evoluat de la o exprimare empirică la

una ştiinţifică, în funcţie de cunoştinţele din ce în ce mai complexe a etiopatogeniei
afecţiunilor dermatologice, precum şi de progresul în sinteza de medicamente, în prezent
existând în plină dezvoltare o adevărată industrie concurenţială a topicelor cutanate.
Dacă la începutul secolului 20, farmacistul combina mai multe substanţe după
prescripţia medicului (formule magistrale), în prezent locul acestora este din ce în ce mai
mult luat de produse cu eficienţă asemănătoare sau crescută, dar care sunt tipizate, adică
preparate industrial, uşurând munca medicului şi a farmacistului.
Bolile dermatologice pot fi tratate pe cale externă (aplicarea substanţelor pe tegumente
şi/sau mucoase – local sau topic) şi pe cale internă (sistemic, general). Tratamentul intern
poate fi specific (direct al dermatozei) sau nespecific (al tulburărilor legate sau nu de
dermatoza respectivă).
Desigur că pielea pretează îndeosebi la tratamentul topic, medicamentele aplicate pe
tegument putând rămâne la nivelul epidermului, pot ajunge în derm sau pot trece transcutan –
pentru a se absorbi în circulaţia sistemică. Această ultimă posibilitate poate fi benefică în
situaţia în care se urmăreşte un efect terapeutic sistemic al medicaţiei aplicate local (formele
farmaceutice transdermale – ex. nitroglicerina, diferiţi hormoni). Pot apărea însă şi reacţii
adverse sistemice, prin absorbţia unor topice cu glucocorticoizi, acid salicilic etc., absorbţie
care poate fi crescută printr-o aplicare necorespunzătoare (concentraţii mari de substanţă
activă, perioade lungi de terapie, aplicarea pe suprafeţe mari tegumentare sau pe tegumente
lezate).
Principiile farmacocinetice generale care guvernează folosirea medicamentelor
aplicate pe piele sunt aceleaşi cu cele implicate în administrarea pe alte căi. Pielea umană este
constituită dintr-un complex de bariere de difuziune ce conţine la exterior în mod caracteristic
stratul cornos, barieră greu permeabilă, a cărei traversare se face prin difuziune, precum şi
anexele epidermice (foliculii piloşi, porii sudorali) prin care trec mai ales molecule polare sau
voluminoase. Substanţele active şi excipienţii (vehiculi, baze) reprezintă cele 2 componente
esenţiale ale oricărui preparat topic dermatologic. Cuantificarea fluxului acestora prin bariera
cutanată stă la baza analizei farmacocineticii medicamentelor utilizate în dermatologie. În
acest sens, există unele variabile care influenţează răspunsul farmacologic la un anumit
medicament aplicat pe piele, cum ar fi: variaţia regională în penetraţia medicamentelor
(scalpul, faţa, axilele, regiunea scrotală sunt cele mai permeabile zone tegumentare),
gradientul de concentraţie al substanţei active, regimul de dozare (intervalele dintre
administrări – pielea funcţionează ca un adevărat rezervor de medicamente), vehiculii folosiţi
şi metodele de aplicare. Vehiculii sau excipienţii (de ex. propilenglicolul) pot creşte acţiunea
terapeutică a principiilor active, favorizând penetraţia lor transcutanată. În plus, prin
proprietăţile lor fizice (de hidratare, de uscare – sicative) pot avea ei înşişi efecte terapeutice.
Aplicarea ocluzivă, folosind o folie de plastic care să menţină un contact mai îndelungat al
pielii cu topicul, sau fricţionarea locală, pot creşte eficacitatea medicamentului.
 Excipientul sau amestecul de excipienţi se folosesc ca atare sau asociate cu substanţe
medicamentoase pentru realizarea diferitelor forme farmaceutice aplicate topic. Excipienţii
sunt, teoretic, substanţe inactive din punct de vedere terapeutic, ei ajutând la formarea masei
preparatului respectiv. Ei nu trebuie să reacţioneze cu substanţele active, pentru că le pot
modifica proprietăţile, dar pot creşte uneori acţiunea terapeutică a acestora. Excipienţii pot fi
graşi, pulverulenţi (pudre) sau lichizi.
Cei graşi, după originea grăsimii, pot fi minerali, animali şi vegetali. Aceştia
formează bazele de unguent liposolubile, care intră în componenţa unguentelor (pomezilor).
O categorie particulară de baze liposolubile sunt cele de tip emulsie constituită dintr-o bază
grasă, una apoasă şi emulgatori. Ele realizează emulsii de tip apă în ulei (A/U) sau de tip ulei
în apă (U/A). Intră în compoziţia unguentelor emulsii (creme), care au efect emolient,
răcoritor, hidratant.
Excipienţii pulverulenţi (pudrele) sunt reprezentaţi de pudre inerte, minerale şi
vegetale, care se folosesc fie ca atare – pudrele medicamentoase, fie în amestecuri cu lichide
şi formează mixturile, sau cu grăsimi şi constituie pastele - unguentele suspensii. În general,
aceste forme farmaceutice care au în compoziţie pudre au efect protector, sicativ, calmant,
antipruriginos.
Excipienţii lichizi pot fi solvenţi polari (apa, serul fiziologic, alcoolul) sau nepolari
(eterul, cloroformul, benzenul). Aceştia folosesc pentru realizarea de loţiuni, tincturi,
comprese umede (prişniţe) şi pentru băi.
În funcţie de vehiculul folosit, formele farmaceutice dermatologice pot fi clasificate în
tincturi, comprese umede, loţiuni, uleiuri, geluri, glicerolaţi, lacuri, aerosoli, emplastre,
săpunuri, pudre, mixturi. Abilitatea unui anumit vehicul de a întârzia evaporarea transcutană a
apei creşte începând cu primele forme farmaceutice (tincturi, comprese umede) şi este
maximă pentru unguente. În general, inflamaţia acută cu exsudaţie, veziculaţie şi cruste se
tratează cel mai bine cu preparate cu efect sicativ, cum ar fi tincturile, loţiunile, compresele
umede, pudrele, mixturile sau pastele. În schimb, în inflamaţia cronică cu xeroză (uscăciune
cutanată), descuamaţie şi lichenificare sunt indicate formele emoliente, cum ar fi cremele şi
unguentele. Tincturile, loţiunile, gelurile şi aerosolii sunt potrivite pentru aplicarea pe scalp şi
alte suprafeţe păroase. Cremele pot fi utile în zonele intertriginoase (axilar, inghinal).
Medicaţia topică antiseptică şi antimicrobiană cuprinde o serie de substanţe active
cu acţiune antiseptică ca acidul boric, permanganatul de potasiu, sulfatul de cupru, sulfatul de
zinc, iodul, cristalul violet, hexaclorofenul, hipocloritul de sodiu, clorchinaldolul, precum şi
cu acţiune antimicrobiană, reprezentate de antibiotice şi chimioterapice antibacteriene.
Acestea se utilizează pentru tratamentul rănilor şi al dermatozelor infectate, al dermatozelor
infecţioase primitive, precum şi în acnee (vulgară sau rozacee). Dintre antibiotice, se folosesc
în preparate magistrale sau tipizate tetraciclina, cloramfenicolul, gentamicina, neomicina,
rifampicina, bacitracina, gramicidina, polimixina B sulfat, retapamulin-ul, clindamicina,
acidul fusidic, eritromicina, mupirocina, metronidazolul, sulfacetamida. Antibioticele pot fi
folosite izolat, în asociere de câte două-trei, sau cu dermatocorticoizi şi/sau antifungice.
Pentru o utilizare corectă, trebuie făcut în prealabil examenul bacteriologic din leziuni şi
antibiograma. Se utilizează sub formă de unguente, creme, paste, pudre, mixturi, aerosoli.
Administrarea topică a antibioticelor este indicată limitat, datorită riscului crescut de
sensibilizare alergică şi de dezvoltare a rezistenţei bacteriene.
Medicaţia topică antifungică se asociază frecvent cu substanţe antifungice
administrate oral (griseofulvină, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, terbinafină).
Antimicoticele topice au indicaţii variate, în funcţie de etiologia micozei. Astfel, în
dermatofiţii sunt activi azolii (clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol, bifonazol etc.)
şi alilaminele (terbinafina, naftifina hidroclorică). În onicomicoze se asociază bifonazol sau
ciclopiroxolamină local, cu terbinafină, itraconazol sau ketoconazol sistemic. Candidozele
localizate pot fi tratate cu aplicaţii topice de nistatină, azoli, natamicină, ciclopiroxolamină,
iar în cele cutaneomucoase este obligatoriu un tratament oral cu fluconazol, ketoconazol,
itraconazol etc. În pitiriazis versicolor se utilizează azoli, tolciclat etc. În general, terapia
antifungică topică trebuie să dureze între 2 şi 4 săptămâni, în administrări cotidiene, cu
repetarea aplicaţiilor la primele semne de reinfecţie.
Medicaţia topică antivirală este reprezentată în principal de cea împotriva herpes
virusurilor, incluzând herpes simplex tip 1 şi 2 şi herpes zoster. Ele interferă cu replicarea
ADN-ului viral, fiind indicate de la primele semne ale infecţiei, într-un ritm de 5-6 aplicaţii
zilnice, timp de minim 5 zile. Există aciclovir sub formă de cremă (5%) şi unguent oftalmic
(3%), penciclovir – cremă 1%, idoxuridină – gel 5%.
Medicaţia topică imunomodulatoare este reprezentată de imiquimod şi inhibitorii de
calcineurină (tacrolimus şi primecrolimus). Imiquimod-ul sub formă de cremă 5% (aldara)
este indicat în tratamentul condilomatozei genitale la adulţi, precum şi a keratozelor actinice
şi a carcinoamelor bazocelulare superficiale. Se pare că stimulează celulele PMN periferice să
elibereze interferon–α şi macrofagele să producă IL-1, 6, 8 şi TNF-α. Poate determina reacţii
inflamatorii locale, reversibile. Tacrolimus şi pimecrolimus sunt agenţi imunosupresori
topici care inhibă activarea limfocitelor T şi previn eliberarea de citokine proinflamatorii din
mastocite. Sunt indicate în tratamentul local al dermatitei atopice uşoare sau moderate, la
copii peste 2 ani şi la adulţi. Pimecrolimus-ul este disponibil sub formă de cremă 1% iar
tacrolimus-ul sub formă de unguent 0,03% şi 0,1%. Utilizarea lor pe termen lung este grevată
de riscuri legate de efectul imunosupresor local dar şi de cel sistemic, în eventualitatea unei
absorbţii transcutanate semnificative.
Medicaţia topică antiparazitară este utilizată în România în special în terapia
scabiei şi a pediculozei. Ea poate fi activă şi în larva migrans cutanată, leishmanioză sau alte
parazitoze. Produsele utilizate în terapia scabiei şi pediculozei au o eficacitate variabilă.
Acestea sunt reprezentate de sulf precipitat, benzoat de benzil, HCH (hexaclorciclohexan –
lindan), malathion, piretrine (permetrină).
Medicaţia topică antiinflamatoare este reprezentată de către dermatocorticoizi.
Anul 1952, când a fost utilizat local pentru prima dată hidrocortizonul, a reprezentat
începutul corticoterapiei topice, o adevărată revoluţie în dermatologie. De atunci şi până în
prezent gama dermatocorticoizilor s-a îmbunătăţit continuu cu noi substanţe condiţionate în
cele mai variate forme: unguente, creme, geluri, loţiuni, baze orale, aerosoli etc. Eficacitatea
clinică a acestora se bazează în principal pe activitatea lor antiinflamatoare, datorată acţiunii
asupra mediatorilor endogeni ai inflamaţiei cum ar fi histamina, kininele, enzimele
lizozomale, prostaglandinele şi leucotrienele. În plus, au efect antimitotic cu reducerea
proliferării celulelor epidermice, inhibând procesele de acantoză şi parakeratoză precum şi
sinteza de colagen. Aceste acţiuni stau la baza eficacităţii lor în psoriazis şi în alte afecţiuni
caracterizate printr-un turn-over celular accelerat. De asemenea, au şi un efect imunosupresor
local, care potenţează pe cel antiinflamator.
Indicaţiile lor în dermatologie sunt foarte largi, afecţiunile respective fiind grupate în
funcţie de intensitatea răspunsului favorabil la aplicarea corticoidului. Astfel, răspund foarte
bine la aplicaţia dermatocorticoizilor dermatita atopică, seboreică, de contact, de stază,
lichenul plan cronic, psoriazisul. Răspund bine lupusul eritematos cronic, pemfigusul familial
benign, vitiligo-ul. Răspunsul este mai slab, fiind de multe ori necesare injecţii intralezionale,
în caz de cheloide, lichen plan hipertrofic, alopecia areata, prurigo nodular, chisturile din
acnee.
Dintre efectele secundare ale corticoterapiei topice menţionăm atrofia locală cu
telangiectazii şi/sau purpură, vergeturile, foliculita, miliaria, senzaţiile de arsură, iritare sau
uscăciune (care pot fi datorate şi excipientului), toleranţa după un tratament îndelungat. După
aplicarea pe faţă, mai ales a substanţelor foarte active, pot apărea dermită periorală, acnee
steroidiană sau hipertricoză, hiperpigmentare. În aplicaţii prelungite a dermatocorticoizilor
potenţi, pe suprafeţe întinse de piele, mai ales la copii, pot apărea efecte sistemice printr-o
absorbţie crescută, transcutană, cu hipercorticism exogen (sindrom Cushing), hipocorticism
endogen, întârzierea creşterii la copii. Sunt situaţii clinice, în formele severe de boală sau în
leziuni hiperkeratozice, în care este necesară o creştere a penetraţiei transcutanate pentru a
ameliora efectul terapeutic. Astfel, se folosesc pansamentele ocluzive, despre care s-a discutat
anterior. Bazele de unguent par a conferi o eficacitate superioară corticosteroidului, în
comparaţie cu vehiculele de tip cremă sau loţiune. De asemenea, solubilitatea
corticosteroidului în vehiculul folosit influenţează semnificativ absorbţia transcutană a
substanţei active. Penetrarea limitată a corticosteroidului topic poate fi depăşită prin injectarea
intralezională a unor corticosteroizi relativ insolubili în apă, cum ar fi triamcinolonul
acetonid, diacetat sau hexacetonid sau betametazona acetat.
Compuşii cortizonici utilizaţi local trebuie să fie în mod obligatoriu activi ca atare
(fără a necesita activare hepatică). Au substituenţi diferiţi la nucleul steroidian de bază (11-
hidroxi, 9 alfa-fluor, esteri valerat sau acetat la oxidrilul din poziţia 17, respectiv 21), fapt ce
le conferă intensităţi de acţiune diferite. Acestea pot fi influenţate şi de concentraţia substanţei
active sau de anumiţi excipienţi. Astfel, glucocorticoizii topici sunt clasificaţi în 4 grupe,
după intensitatea acţiunii lor antiinflamatoare: cu activitate slabă (hidrocortizon acetat,
metilprednisolon acetat), cu activitate medie (fluocinolon acetonid 0,01%, triamcinolon
acetonid 0,025%, flumetazon pivalat 0,03%, betametazonă valerat 0,01%), cu activitate
relativ intensă (mometazonă furoat, fluocinolon acetonid 0,025%, triamcinolon acetonid
0,1%, metilprednisolon aceponat, hidrocortizon butirat 0,1%, fluticazonă propionat 0,05%) şi
cu activitate foarte intensă (betametazonă dipropionat 0,05% în propilenglicol, halobetazol
propionat 0,05%, clobetazol propionat 0,05%).
Pentru a li se lărgi sfera indicaţiilor, glucocorticoizii topici pot fi asociaţi, în aceeaşi
formă farmaceutică, cu agenţi antibacterieni, antifungici, keratolitici, reductori etc.
Medicaţia topică keratolitică şi antiproliferativă are multiple indicaţii în
dermatologie.
Medicaţia keratolitică are drept scop decaparea surplusului scuamos sau scuamo-
crustos din diferite dermatoze ca psoriazisul, ihtioza, keratodermiile, lichenificările diverse.
Poate avea şi rol exfoliant (tip peeling) în acnee, efelide, cloasmă etc. Principalele substanţe
keratolitice sunt acidul salicilic, acidul lactic, ureea, propilenglicolul. Concentraţiile în care
sunt folosite aceste substanţe precum şi formele farmaceutice în care sunt înglobate diferă în
funcţie de afecţiunea dermatologică care urmează să fie tratată. În concentraţii mici au în
principal efect hidratant, umectant, iar pe măsura creşterii concentraţiei lor, acţiunea poate fi
keratolitică, exfoliantă sau chiar caustică şi distructivă.
Dintre substanţele cu efect antiproliferativ sunt de menţionat podofilina, extract
alcoolic din Podophyllum peltatum, utilizată în terapia verucilor vulgare şi a condiloamelor
acuminate genitale şi cantharidina, izolată din insecte de tip Cantharis indicată tot în
tratamentul verucilor vulgare şi a moluscum-ului contagios. O indicaţie aparte o are 5-
fluorouracilul, un citostatic din clasa analogilor pirimidinici, care administrat local este util
în tratamentul unor leziuni cutanate paraneoplazice (keratoze actinice, keratocantoame) şi
neoplazice (epitelioame bazocelulare).
Medicaţia topică antiseboreică este folosită pentru tratamentul simptomatic al
seboreei. Aceasta este reprezentată în principal de sulfura de seleniu şi zinc piritionul, care
au o eficacitate variabilă şi pot necesita o terapie concomitentă cu dermatocorticoizi în
cazurile severe.
Medicaţia topică reductoare reuneşte un grup de substanţe cu proprietăţi reductoare,
ce interferă procesele de oxidare celulară din pielea bolnavă, normalizând epidermopoieza
prin scăderea turn-over-ului accentuat al keratinocitelor. Sunt utile în special în tratamentul
psoriazisului, a lichenului simplex cronic şi în general a dermatitelor cronice lichenificate.
Cele mai cunoscute reductoare sunt gudroanele (gudronul de huilă, gudronul de ienupăr –
oleum cadini, ihtiolul). Se mai foloseşte ditranolul (antralina, cignolin), derivat de
crisarobină. Aceste gudroane prezintă multe reacţii adverse cutanate, de la colorarea în roşu-
brun a pielii şi lenjeriei, până la fototoxicitate şi dermatită alergică de contact.
Medicaţia fotosensibilizantă este reprezentată de unii derivaţi de psoralen
(furocumarine) care sensibilizează pielea la acţiunea luminii solare, mai ales la ultravioletele
A-UVA. Metoda folosită, fotochimioterapie sau PUVA, este indicată în tratamentul
psoriazisului şi în vitiligo. O altă substanţă utilizată ca fotosensibilizant, dar cu alte indicaţii
este acidul aminolevulinic (ALA) care se aplică topic, la nivelul leziunii cutanate care
trebuie distrusă (keratoză actinică). La nivel celular, ALA se transformă în protoporfirina IX,
iar ulterior, prin expunere la o sursă de lumină cu o anumită lungime de undă şi energie,
aceasta produce o reacţie hemodinamică urmată de citotoxicitate şi moarte celulară. Această
reacţie stă la baza unei metode terapeutice folosite în dermatologie şi anume terapia
fotodinamică cu ALA.
Medicaţia topică decolorantă (demelanizantă) se utilizează în scopul depigmentării
pielii. Hidrochinona provoacă o depigmentare reversibilă prin împiedicarea formării
melaninei datorită inhibării tirozinazei, iar monobenzona inhibă puternic tirozinaza şi
distruge melanocitele dermice, cu depigmentare definitivă. Datorită reacţiilor adverse
cutanate (iritaţii locale) şi a potenţialului carcinogen local, preparatele pe bază de
hidrochinonă sau derivate nu se mai folosesc în prezent.
Medicaţia topică fotoprotectoare este capabilă să protejeze faţă de efectele nedorite
provocate de lumina solară. Eficacitatea diferitelor preparate se exprimă prin factorul de
protecţie solară SPF (sun protection factor) care reprezintă raportul dintre doza eritematoasă
minimă în condiţii de fotoprotecţie şi doza eritematoasă minimă în lipsa acesteia. În prezent,
valoarea maximă autorizată a SPF pentru ecranele solare este de 50+, deoarece nu există date
suficiente care să ateste că valorile mai mari de 50 aduc beneficii superioare.
Medicaţia tricogenă, care favorizează creşterea părului, are eficacitate variabilă şi de
obicei limitată la maxim 1 an după oprirea tratamentului. Minoxidilul, sub formă de soluţie
1-5%, favorizează creşterea părului la persoanele cu alopecie androgenică incipientă.
Finasterida este un inhibitor de 5 α-reductază ce blochează conversia testosteronului în
dihidrotestosteron, hormonul androgen responsabil de alopecia androgenică la bărbaţii
predispuşi genetic. Se administrează oral cel puţin 6 luni, cu continuarea terapiei pentru
menţinerea efectului. Bimatoprostul este un analog prostaglandinic care pe lângă utilizarea
sa în tratamentul glaucomului, este indicat şi în hipotricoza genelor (soluţie oftalmică 0,03%).
Se aplică la nivelul marginii pleoapei superioare, deoarece în instilaţii intraoculare poate
determina hiperpigmentarea irisului.
Medicamente utilizate pe cale sistemică în tratamentul psoriazisului se asociază
medicaţiei topice specifice în formele moderate şi severe de psoriazis vulgar, pustulos sau
eritrodermic.
Psoriazisul, sub diferitele sale forme clinice, beneficiază de o terapie topică complexă
(keratolitice, reductoare, antiinflamatoare diverse, derivaţi ai vitaminei D – calcipotriol) care,
în formele menţionate anterior se poate asocia cu o terapie sistemică. Principalele grupe
terapeutice utilizate sunt retinoizii aromatici (acitretin), imunosupresoarele (metotrexat,
ciclosporină) sau agenţii biologici (inhibitoarele TNF-alfa, inhibitoarele de interleukine sau
ale limfocitelor T activate).
Acitretinul (neotigason) este metabolitul etretinatului, facând parte din categoria
analogilor de vitamină A acidă. Mecanismul de acţiune al acitretinului în afecţiunile
hiperproliferative, din care face parte şi psoriazisul (hiperproliferare keratinocitară), este
complex, acţionând atât pe factorul de creştere epidermic (EGF), pe proteina CRABP ce leagă
acidul retinoic, care se găseşte în concentraţii mari în plăcile psoriazice, precum şi pe
receptorii nucleari ai acidului retinoic (RAR-beta), reglând creşterea şi diferenţierea
keratinocitelor.
Acitretinul este indicat în tratamentul psoriazisului palmo-plantar, pustulos generalizat
sau în formele care nu au răspuns la alte terapii sistemice. Se administrează pe cale orală, 25-
50 mg/zi, pe perioade lungi de timp. Are o cinetică lentă în organism, cu un T1/2 de 2 zile,
legare în proporţie mare de albuminele plasmatice, metabolizare hepatică şi excreţie urinară.
Prezintă reacţii adverse cutaneo-mucoase asemănătoare celor din hipervitaminoza A
(uscăciune cutanată, a mucoasei buzelor, gurii şi nazului precum şi a ochilor). În plus,
retinoizii aromatici, în speţă acitretinul, sunt hepatotoxici, determinând creşterea
transaminazelor, induc dislipidemii, cu creşterea colesterolului şi a trigliceridelor, pot creşte
presiunea intracraniană, cu cefalee, greţuri, vărsături şi dau dureri osoase datorate
hiperostozelor difuze şi calcificărilor tendoanelor şi ligamentelor. Toţi retinoizii aromatici
sunt teratogeni, fiind strict contraindicată utilizarea lor în timpul sarcinii. Datorită cineticii
lente şi a persistenţei îndelungate în organism, sunt necesare măsuri contraceptive pentru cel
puţin 3 luni după oprirea unui tratament cronic cu acitretin. Este strict interzis consumul de
băuturi alcoolice pe parcursul tratamentului cu acitretin deoarece etanolul favorizează
transformarea acitretinului în etretinat, care are o persistenţă foarte îndelungată în organism
(aprox. 3 ani) precum şi o frecvenţă superioară a reacţiilor adverse.
Imunosupresoarele utilizate în tratamentul psoriazisului sunt metotrexatul şi
ciclosporina.
Metotrexatul este un antimetabolit, analog al acidului folic, care acţionează ca un
inhibitor puternic al dihidrofolat-reductazei, enzimă implicată în reacţia de sinteză a
tetrahidrofolatului. Consecutiv, este inhibată sinteza de timidilat şi de nucleotizi purinici, cu
perturbarea consecutivă a sintezei de ADN şi ARN. Datorită faptului că în psoriazis apare o
proliferare rapidă epidermică, un număr mare de celule aflându-se în faza S (de sinteză) a
ciclului celular, intervenţia metotrexatului este importantă deoarece el inhibă procesul de
multiplicare celulară şi determină o revenire la normal a proliferării epidermice. De
asemenea, metotrexatul are şi proprietăţi antiinflamatorii, fiind eficace în psoriazis precum şi
în poliartita reumatoidă, prin scăderea eliberării unor citokine implicate activ în patogenia
acestor afecţiuni. Metotrexatul este indicat în formele moderate şi severe de psoriazis vulgar,
care sunt în general rebele la terapia topică, precum şi în alte forme de psoriazis: eritrodermie
psoriazică, psoriazis pustulos localizat sau generalizat, extensiv, artropatic. În general se
administrează pe cale orală sau injectabilă intramuscular, în doze variabile între 7,5 şi 15 mg
pe săptămînă. În caz de supradozaj, leucovorina (folinatul de calciu) este antidotul
metotrexatului. Reacţiile adverse ale metotrexatului sunt comune clasei de imunosupresoare şi
citotoxice, pe primul loc situându-se inhibiţia hematopoiezei, cu pancitopenie,
hepatotoxicitate, teratogenitate, etc
Ciclosporina este un antibiotic polipeptidic a cărei activitate este mediată de un
receptor intracelular, ciclofilina. Complexul ciclosporină-ciclofilină se leagă de calcineurină,
o protein-fosfatază activată de către calmodulină în prezenţa calciului. Apare inhibiţia
calcineurinei şi este inhibată funcţia limfocitelor T cu blocarea producţiei de IL-2, IL-3 şi
IFN-γ. De asemenea, ciclosporina blochează keratinocitele în cultură în faza G1 şi inhibă
activitatea celulelor Langerhans. Deci, cel mai probabil mecansim de acţiune al ciclosporinei
în psoriazis este legat de scăderea activităţii limfocitare, asociată cu scăderea producţiei de
citokine şi de interferon-gama precum şi de o acţiune directă pe keratinocite. Ciclosporina are
indicaţii similare metotrexatului în formele severe de psoriazis. Dozele utilizate în psoriazis
sunt variabile: se începe cu 2,5mg/kgcorp/zi, în 2 prize şi se creşte progresiv până la 1,5-
5mg/kgcorp/zi. Reacţiile sale adverse sunt numeroase, pe primul loc situându-se
nefrotoxicitatea, urmată de cardiotoxicitate, hipertensiune arterială, disfuncţii hepatice, cancer
al vezicii urinare, sterilitate, hirsutism. În administrare pe termen lung, poate creşte incidenţa
limfoamelor.
Agenţii biologici sunt utilizaţi din ce în ce mai mult în terapia formelor moderate şi
severe de psoriazis vulgar la pacienţi adulţi, care nu au răspuns sau au contraindicaţii la
terapia sistemică menţionată anterior.
 Alefacept-ul este o proteină de fuziune care este formată din porţiunea de legare CD2
a limfocitului T la antigenul LFA-3 a celulei prezentatoare de antigen, cuplată de fragmentul
Fc a imunoglobulinei IgG1 umane. Alefacet inhibă activarea limfocitelot T prin blocarea
legării (interacţiunii) antigenului LFA-3 de receptorul CD2 de pe limfocitul T. În tratamentul
pe termen lung cu alefacept apare şi o reducere a numărului total de limfocite T circulante
efectoare, în special CD4 şi CD8, care predomină în psoriazis. Doza de alefacept recomandată
este de 7,5-15mg/săptămână injectabil intravenos, respectiv intramuscular, timp de 12
săptămâni. Pe parcursul tratamentului trebuie monitorizat numărul limfocitelor CD4
periferice, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă acestea scad sub valoarea de 250 celule/ml.
Deoarece este un imunosupresiv, alefacept-ul poate creşte riscul de apariţie a infecţiilor şi a
neoplaziilor, în special al limfoamelor.
Inhibitorii de TNF-alfa sunt reprezentaţi de etanercept, infliximab şi adalimumab.
Etanerceptul este o proteină de fuziune dimerică care constă din porţiunea de legare
extracelulară a situsului receptor solubil TNF-α legată de fragmentul Fc a IgG1 umane.
Etanerceptul se leagă selectiv de 2 molecule de TNF-α solubil şi blochează interacţiunea
acestora cu receptorii de suprafaţă ai TNF, care joacă un rol important în procesul de formare
a plăcii psoriazice. Are un timp de înjumătăţire mai scurt decât al altor anticorpi monoclonali.
Este o proteină de fuziune care se administrează pe cale subcutanată şi se administrează în
tratamentul psoriazisului în doze de 50mg de două ori pe săptămână timp de 3 luni, apoi o
dată pe săptămână.
Infliximab-ul este un anticorp monoclonal IgG1 himeric compus din fragmente
umane (porţiunea constantă Fc) şi murine (porţiunea variabilă) şi se leagă în mod specific de
TNF-α uman solubil şi transmembranar, blocând legarea acestuia de receptori. Se
administrează în perfuzie intravenoasă în doze de 5mg/kgcorp la 8 săptămâni interval. Are
dezavantajul că poate induce producţia de anticorpi anti-infliximab, de aceea se recomandă
asocierea sa, în aceste situaţii, cu metotrexatul.
Adalimumab-ul este un anticorp monoclonal IgG1 uman recombinant, care se leagă
de TNF-α solubil, blocând interacţiunea sa cu receptorii de suprafaţă ai TNF-α. În psoriazis,
se administrează subcutanat în doze de 40mg la 2 săptămâni interval.
Reacţiile adverse ale preparatelor biologice ţin în primul rând de acţiunea lor
imunosupresoare, care poate determina o creştere a incidenţei infecţiilor sau o reactivare a
unei tuberculoze latente. Studiile clinice efectuate până în prezent au arătat că aceste
substanţe pot induce şi o creştere a incidenţei limfoamelor, precum şi a cancerelor cutanate,
dar nu şi a melanoamelor, în special la pacienţii care au efectuat şedinţe repetate de
fototerapie.
Ustekinumab-ul este un anticorp monoclonal uman tip IgG1κ care se leagă de
subunitatea p40 a interleukinelor Il-12 şi IL-23, blocând legarea acestor citokine de receptorii
lor de pe limfocite. Este inhibat răspunsul celular mediat de limfocitele TH1 şi TH17, care sunt
implicate în patogenia psoriazisului. În psoriazis, ustekinumab se administrează pe cale
subcutanată în doze variabile de 45mg sau 90mg , în funcţie de greutatea pacientului, la
intervale de 12 săptămâni. Reacţiile sale adverse sunt similare moleculelor inhibitoare ale
TNF-α, cu menţiunea că poate determina reacţii alergice serioase (angioedem, şoc
anafilactic). Are avantajul unei instalări mai rapide a efectului şi a unei cinetici avantajoase,
care permite admnistrarea la intervale de 3 luni.
 78. Particularităţile medicamentelor utilizate în oftalmologie

Ochiul este un organ senzorial specializat, izolat relativ de accesul diferitelor substanţe din
circulaţia sistemică prin barierele sânge-retină, sânge-umoare apoasă şi sânge-vitros. Această
relativă izolare anatomică explică de ce ochiul este abordat terapeutic, de cele mai multe ori, pe cale
externă. Pe de altă parte, ochiul este un organ ideal de cercetare farmacologică, cum ar fi studierea
efectelor diferitelor substanţe exogene asupra sistemului nervos autonom sau asupra afecţiunilor
inflamatorii şi infecţioase. În plus, nici un alt organ din corp nu este atât de accesibil observaţiei
clinice directe.
Din punct de vedere farmacocinetic, căile de administrare ale medicamentelor oculare sunt
aplicarea topică, injecţia locală sau administrarea sistemică.
Administrarea topică constă în instilarea medicamentului în fundul de sac conjunctival,
unde este diluat de filmul lacrimal. Declanşarea reflexă a clipitului şi apoi a secreţiei lacrimale
reduce concentraţia iniţială a medicamentului. Deoarece numai o parte din medicament este reţinut
(între 20% -50%), se recomandă ca pacientul să respecte un interval de zece minute între instilarea
a două sau mai multe coliruri consecutiv, altfel a doua picătură o va îndepărta pe prima.
Soluţiile administrate topic acţionează direct pe suprafaţa ochiului (în boli conjunctivale şi
corneene) sau după ce penetrează ţesuturile (în principal corneea).
Absorbţia substanţei active depinde de concentraţia medicamentului, ce variază în funcţie de
presiunea osmotică a soluţiei (soluţiile hipertone irită şi declanşează reflex clipitul şi lăcrimarea,
ceea ce le diluează rapid), de timpul de contact şi de structura şi caracteristicile ţesuturilor
penetrate. Cea mai permeabilă structură oculară este corneea, uşor penetrată de substanţele
liposolubile, neionizate, şi mai greu penetrată de cele hidrosolubile, ionizate.
Creşterea permeabilităţii oculare se poate realiza prin mărirea concentraţiei medicamentului
în soluţii izotone, prin creşterea timpului de contact (creşterea frecvenţei instilaţiilor, compresia
digitală a ductului lacrimal în unghiul intern, menţinerea închisă a pleoapelor timp de 5 minute,
mărirea vâscozităţii suportului, forme farmaceutice cu eliberare întârziată), precum şi prin mărirea
permeabilităţii conjunctivale (utilizare de excipienţi cu rol de detergenţi, surfactanţi, administrarea
prin iontoforeză).
Inflamaţia măreşte penetrabilitatea medicamentului prin cornee, scleră şi mai ales,
conjunctivă.
O variantă mai nouă de administrare topică este un spray cu lipozomi. Aceştia sunt
microvezicule sferice (nano-particule), alcătuite la periferie dintr-un perete ce conţine un dublu strat
de fosfolipide şi în mijloc un nucleu reprezentat de o soluţie apoasă. De fapt, lipozomii sunt
substanţe grase naturale capabile să refacă deficitul de lipide al filmului lacrimal ce apare în cadrul
sindromului de ochi uscat. Conţinutul lor îmbunătăţeşte componenta grasă a secreţiilor glandulare
marginale ale pleoapelor (glandele Meibomius, Zeiss şi Moll), contribuind la stabilizarea
componentei lipidice a filmului lacrimal. În plus, spray-ul se aplică ţinând ochii închişi, de la o
distanţă de 10 cm de ochi, de 3–4 ori pe zi, fiind indicat în disfuncţiile glandelor lacrimale produse
prin evaporare crescută (boli ale pleoapelor, lucrul la calculator).
Injecţiile locale subconjunctivale şi intratenoniene cu o cantitate de 0,75-1 ml soluţie
asigură o penetrabilitate superioară, chiar până la polul posterior al globului ocular, mai puţin în
vitros. Dacă se foloseşte adrenalină, absorbţia este întârziată.
Injecţia retrobulbară se foloseşte numai pentru anestezia locală iar cea laterobulbară în
boli ale segmentului posterior şi din ce în ce mai frecvent în anestezia loco-regională pentru
chirurgia cataractei.
Injecţia în camera anterioară a ochiului se face prin paracenteză la limb şi se pot
introduce în umorul apos antibiotice, corticoizi şi enzime fibrinolitice.
Injecţia intravitreană se face în cazuri grave de infecţie oculară (endoftalmite bacteriene)
pentru a introduce în vitros o cantitate mică (cel mult 0,1 ml) de antibiotice şi pentru a extrage,
concomitent, vitros pentru antibiogramă. De asemenea, în forma exudativă (umedă) a
degenerescenţei maculare legate de vârstă modalitatea principală terapeutică este injecţia intra-
vitreeană repetată cu agenţi anti–VEGF (vascular endothelial growth factor) precum :
bevacizumab, ranibizumab. Eficacitatea terapeutică a acestora a fost cercetată de numeroase studii
clinice pe plan mondial.
Căile de administrare sistemică sunt cele parenterale (intramuscular, intravenos sau
intraarterial), dar şi cele orale. Pătrunderea în globul ocular depinde de factori extraoculari
(concentraţia plasmatică, legarea de proteinele plasmatice, metabolizarea, rata de eliminare) şi de
factori oculari (vascularizaţia locală, prezenţa barierelor intraoculare, metabolismul intraocular al
substanţei şi eliminarea sa extraoculară). Există unele substanţe terapeutice precum Luteina şi
Zeaxantina cu administrare orală care se regăsesc într-o anume concentraţie şi în ţesuturi oculare
precum : cristalinul, retina, macula. Acestea sunt puternic antioxidante, făcând parte din familia
carotenoidelor. Carotenoidele scad riscul de cataractă şi degenerare maculară datorate vârstei dar
acţionează şi ca agenţi anticancerigeni.
Bariera hemato-oculară este penetrată mai uşor de moleculele lipofile (ex. cloramfenicol) şi
de cele care se leagă mai puţin de proteinele plasmatice (ex. meticilina). Inflamaţia favorizează
pătrunderea în ochi prin vasodilataţie, creşterea permeabilitaţii capilare şi distrugeri ale ţesuturilor
oculare).
Din punct de vedere farmacodinamic, acţiunea medicamentului presupune legarea
medicamentului de receptor cu apariţia consecutivă a unor efecte.
La nivelul structurilor oculare există atât receptori colinergici, cât şi adrenergici pe care
acţionează diverse medicamente cu acţiune pe sistemul nervos vegetativ.
Receptorii colinergici oculari se găsesc în placa motorie a muşchilor oculari extrinseci, în
celulele ganglionului cervical superior (simpatic), a ganglionului ciliar şi sfeno-palatin
(parasimpatic) şi la nivelul musculaturii intrinseci (iridociliară), a vaselor uveei anterioare, a
melanocitelor uveale, a glandelor lacrimale şi Meibomius.
Receptorii adrenergici oculari se găsesc în muşchiul dilatator pupilar, în muşchiul Muller,
în cornee, epiteliul ciliar, procesele ciliare, trabecul şi vasele colectoare, în muşchii netezi ai
pereţilor vasculari, în endoteliul vaselor ciliare, coroidiene, pe retină, glandele lacrimale, precum şi
la nivelul terminaţiilor presinaptice ale unor nervi simpatici şi parasimpatici.
Parasimpatomimeticele pot acţiona direct pe receptori (acetilcolină, metacolină,
pilocarpină) sau indirect (inactivatori ai colinesterazei) – fizostigmină, demecarium.
La nivel celular acţionează pe musculatura irido-ciliară şi vasele endooculare.
Acţiunea asupra sfincterului pupilar produce mioză. Efectul secundar este tensionarea
diafragmei iriene şi reducerea pliurilor de contracţie iriene periferice cu degajarea unghiului
camerular când acesta este foarte îngust. Aceste efecte sunt utilizate în scop diagnostic şi terapeutic
în glaucom.
Acţiunea asupra muşchiului ciliar se traduce prin contracţie tonică, adică spasm de
acomodaţie. Este facilitată astfel scurgerea umorii apoase (UA) în calea trabeculară prin lărgirea
mecanică a spaţiului trabecular şi deschiderea canalului Schlemm. Principalele utilizări clinice ale
parasimpatomimeticelor în terapeutica oculară urmăresc scăderea rezistenţei la scurgere la nivelul
unghiului camerular şi reducerea presiunii intraoculare în glaucomul cu unghi deschis. Datorită
necesităţii unui efect îndelungat au apărut modalităţi de administrare adaptate acestui scop: lentile
de contact hidrofile, includerea substanţelor active într-un gel cu vâscozitate mare (pilogel), emulsii
apoase legate de un polimer ce eliberează substanţa lent (piloplex), picături calibrate, ocusert –
medicament inclus într-un înveliş polimeric membranos, lizozomi.
Efectele secundare ale acestor substanţe pot fi locale sau generale. Cele locale constau în
scăderea acuităţii vizuale provocată de mioză, apariţia de noduli sau chisturi ai lizereului pigmentar,
miopia acomodativă de aproximativ 2-5 dioptrii, congestia conjunctivală cu dureri oculare şi
perioculare, angorjare iridociliară vasculară ce poate duce la sinechii posterioare. Rareori pot apărea
hemoragii retiniene sau dezlipire de retină. De asemenea pot favoriza apariţia cataractei. Reacţiile
adverse generale au fost discutate în extenso în 10.1.Parasimpatomimeticele.
Sunt contraindicate în caz de hipersensibilitate cunoscută la una dintre substanţe, în
uveitele active sau în glaucomul congenital, neovascular sau malign.
Anticolinesterazicele determină scăderea presiunii intraoculare. Acţiunea lor este aceeaşi
cu cea a parasimpatomimeticelor: neurotransmiţătorul colinergic acumulat datorită inactivării
colinesterazei stimulează receptorii muscarinici. Administrarea lor topică provoacă mioză, spasm de
acomodaţie şi congestia conjunctivei. Fizostigmina este un alcaloid anticolinesterazic cu acţiune
reversibilă şi care, aplicată local, provoacă mioză şi scăderea presiunii intraoculare. Nu este
avantajoasă în cură prelungită deoarece poate produce hipertrofia foliculară a conjunctivei.
Demecariul, ecotiopatul şi diflosul sunt folosiţi mai rara datorită complicaţiilor locale şi sistemice.
Parasimpatoliticele pot fi de origine naturală (atropină, scopolamină), de semisinteză
(homatropină, metilatropină, metilscopolamină) sau de sinteză (ciclopentolat, tropicamidă).
Se utilizează în scop diagnostic în proba colirurilor, pentru examinarea vizuală a structurilor
retroiriene sau pentru stabilirea indicelui de refracţie al cristalinului la copii. Sunt indicate în scop
profilactic pentru a împiedica formarea sinechiilor posterioare în intervenţiile pe glob deschis iar
curativ se folosesc pentru ruperea sinechiilor formate, restabilirea unei permeabilităţi normale a
barierei hemato-oculare sau suprimarea spasmului ciliar. De asemenea, pot fi utilizate curativ în
strabismul convergent acomodativ şi în dezlipirea de retină (pentru suprimarea tracţiunii).
Efectele secundare pot fi locale, cum sunt tulburările de vedere datorate midriazei
(fotofobie) şi paraliziei acomodaţiei. De asemenea prin blocarea unghiului camerular pot creşte
presiunea intraoculară. Pot apărea şi efecte secundare sistemice în caz de administrare topică la
copii sub 4 ani, dacă nu se respectă concentraţia substanţei. Acestea constau în eritem cutanat,
uşoară agitaţie şi tahicardie.
Sunt contraindicate în glaucom, mai ales cel cu unghi închis.
Simpatomimeticele pot fi directe (acţiune directă pe receptori) sau indirecte (eliberează
noradrenalină din depozite) – (a se vedea 11.1. Simpatomimeticele).
La nivel ocular, după administrare topică produc midriază şi vasoconstricţie (efecte mediate
α1) şi scad presiunea intraoculară prin efecte α1 (scad rezistenţa la scurgerea UA) şi efecte β2 (scad
debitul UA).
Efectele adverse locale constau în paloare cutanată, hiperemie conjunctivală, lăcrimare cu
senzaţie de arsură, blefaroconjunctivite alergice, adenoame conjunctivale, stenoza punctelor
lacrimale şi calculi adenocromi lacrimali, edem cornean, depozite corneene adenocrome, midriază,
blocaj trabecular prin cute periferice, chiar maculopatie.
Reacţiile adverse generale apar rar după instilaţia locală a acestor substanţe şi se pot
manifesta prin creşterea tensiunii arteriale, tahicardie, palpitaţii, precum şi prin tulburări psihice cu
anxietate, agitaţie.
Simpatomimeticele sunt contraindicate în afecţiuni cardiovasculare şi glaucom cu unghi
închis.
Apraclonidina este un α2 agonist adrenergic. Administrată topic, în concentraţii de 0,25-
1%, scade secreţia de UA, fiind utilizată preoperator şi postoperator în operaţiile pe glob deschis şi
în laser-iridectomii şi laser-trabeculoplastii, YAG laser, atacul acut de glaucom, glaucomul malign.
Simpatoliticele pot avea acţiune directă pe receptori (tolazolină, fentolamină, timolol,
carteolol, betaxolol) sau acţiune indirectă, de tip neurosimpatolitic (rezerpina, guanetidina).
Timololul este de elecţie în tratamentul medicamentos al glaucomului cu unghi deschis.
Acţionează prin scăderea debitului UA. Se administrează 1-2 picături pe zi în concentraţie de 0,25
sau 0,5%. Efectul începe la 20 de minute, este maxim la 3 ore, şi durează 12-24 ore. Preparate
moderne sub formă de gel (Timpotic XEgel) permit o degajare presională eficientă prin
administrarea unei singure picături la 24 ore. În terapia glaucomului se poate asocia cu alte
medicamente cu acţiuni diferite. Are o serie de efecte adverse locale (hiperemie conjunctivală,
blefaroconjunctivite alergice, hiposecreţie lacrimală, cheratită punctată superficială, hipoestezie
corneeană) şi sistemice, care sunt foarte rare (bradicardie, erupţii alergice, tulburări
gastrointestinale).
Pe lângă substanţele menţionate anterior, se mai folosesc în terapia glaucomului inhibitori
de anhidrază carbonică, agenţi hiperosmotici şi unele prostaglandine.
Inhibitorii anhidrazei carbonice reduc debitul de formare al UA şi prin aceasta scad
presiunea intraoculară. La aceste efect contribuie şi acidoza metabolică indusă prin reducerea
formării de anioni bicarbonici. Se folosesc acetazolamida, metazolamida, diclorfenamida,
ethoxzolamida.
Aceste substanţe medicamentoase sunt indicate în glaucoamele hipertensive, în tratamentul
edemelor maculare de diverse etiologii şi în decompresia bruscă a globului ocular după obstrucţia
arterei centrale a retinei. Folosirea lor topică este promiţătoare în terapia glaucomului, dar cu unele
dificultăţi legate de caracterul complex al penetraţiei corneene şi de necesitatea de a inhiba cel puţin
95% din totalul anhidrazei carbonice. In ultimii ani se foloseşte dorzolamida cu rezultate bune
când se utilizează în instilaţii oculare (1 picătură de 2-3 ori/ zi).
Administrate sistemic, pentru aceleaşi indicaţii, au şi unele efecte secundare cum ar fi
parestezii, furnicături, oboseală, depresie, confuzie, scăderea libidoului, cefalee, tulburări
gastrointestinale şi hematologice (anemie aplastică, agranulocitoză, trombocitopenie). Pot
determina hipokaliemie şi acidoză metabolică.
Agenţii hiperosmotici produc o scădere rapidă (în 30-40 minute), importantă şi de durată
medie (5-6 ore) a presiunii intraoculare (manitol, glicerol, uree). Ei acţionează prin creşterea
osmolarităţii plasmatice cu atragerea apei din ţesuturi şi, în consecinţă, reduc volumul
compartimentului uveal endoocular. Administrarea intravenoasă se face lent (în 30-60 minute), iar
cea orală se face pe stomacul gol şi este necesar ca să se oprească ingestia de lichide timp de 4-5 ore
după aceasta. Sunt indicaţi în atacul acut de glaucom, în glaucomul malign, în glaucoamele
secundare, preoperator pentru scăderea presiunii intraoculare în operaţiile pe glob deschis, pentru
retragerea edemelor retiniene şi subretiniene, inclusiv în dezlipirea de retină.
Ca efecte secundare, pot produce hipervolemie bruscă cu hipertensiune şi suprasolicitare
cardiacă, dureri de tip anginos, retenţie de urină la prostatici, cefalee şi dezorientare, greaţă şi
vărsături.
Prostaglandinele, în speţă PGF2α, a cărei derivat stabil este numit latanoprost, cresc
facilitatea la scurgere pe calea uveo-sclerală, fără a modifica secreţia de UA. Se administrează o
dată pe zi, cu efecte secundare minime.
Antibioticele şi chimioterapicele antibacteriene pot fi administrate local sau pe cale
generală. Infecţiile externe ale ochiului sunt provocate cel mai frecvent de stafilococ, pneumococ şi
pseudomonas. Alegerea antibioticului şi/sau a chimioterapicului trebuie făcută în funcţie de
germenul cauzal şi de sensibilitatea lui, dar identificarea acestuia din materialul prelevat de la
nivelul conjunctivei sau din umoarea apoasă nu este întotodeauna posibilă.
În infecţiile bacteriene acute ale conjunctivei se fac aplicaţii topice frecvente, la fiecare oră
(în timpul zilei) în primele 2-3 zile. În cazul infecţiilor intraoculare este necesară administrarea pe
cale generală, folosind doze mari de substanţe antimicrobiene, datorită pătrunderii limitate prin
bariera hemato-oculară .
Printre antibioticele folosite topic se numără bacitracina 500 u/g sau ml, polimixina B sulfat
0,1-1%, neomicina 0,5%, eritromicina 0,5%, cloramfenicolul 0,5-1%, gentamicina 0,3%,
tobramicina 0,3%, tetraciclina 1% sau oxitetraciclina 1%, netilmicina 0,3%, ciprofloxacina,
norfloxacina, pefloxacina, sulfonamidele ca sulfacetamida sodică sau sulfizoxazolul 4%.
Ele sunt indicate în infecţiile superficiale ale ochiului cu germeni sensibili – conjunctivite,
cheratite, cherato-conjunctivite, ulcere corneene, blefarite, blefaroconjunctivite, dacriocistită acută.
 Gentamicina şi tobramicina sunt în general rezervate cazurilor rebele la alte chimioterapice.
Tetraciclina şi eritromicina sunt indicate şi pentru profilaxia oftalmiei nou-născutului determinată
de Neisseria gonorrhoeae sau Chlamydia trachomatis. Cloramfenicolul are unele riscuri sistemice,
motiv pentru care trebuie utilizat numai în infecţiile rezistente la alte antibiotice. Deoarece
administrarea topică favorizează sensibilizarea alergică şi poate permite dezvoltarea rezistenţei
microbiene se apreciază că utilizarea unor antibiotice ce nu sunt administrate în mod curent pe cale
sistemică (neomicina, bacitracina, polimixina B) este de preferat antibioticelor utilizate sistemic
pentru diferite infecţii.
În cazul administrării sistemice trebuie folosite acele antibiotice care au cea mai bună
penetraţie endooculară şi o bună concentraţie în ochi. Ampicilina, cefalosporinele şi
cloramfenicolul pătrund relativ bine; penicilina G, eritromicina, aminoglicozidele şi polimixinele au
o penetrabilitate medie; oxacilina şi tetraciclinele realizează concentraţii mici în ochi.
Chimioterapicele antivirale se administrează în general topic în afecţiunile virotice ale
ochiului.
În cheratita provocată de virusul herpetic şi de virusul varicelo-zosterian se administrează
idoxuridină, trifluridină, vidarabină sau aciclovir. De asemenea, în retinitele virotice se face
tratament parenteral îndelungat cu antivirale specifice.
Idoxuridina este un chimioterapic efiacace în cheratoconjunctivita herpetică acută. Se
foloseşte ca şi colir în soluţie 0,1% câte o picătură la fiecare oră ziua şi la 2 ore noaptea sau ca
unguent 0,5%, aplicat la intervale de 3 ore. Începerea cât mai precoce a tratamenului în faza de
început a bolii sporeşte eficienţa acestuia. Idoxuridina poate avea potenţial oncogen în aplicaţie
topică. În plus, în administrare sistemică poate provoca malformaţii fetale, fiind contraindicată în
sarcină. De asemenea, poate determina fenomene iritative locale.
Vidarabina în unguent 3% este indicată în tratamentul cheratoconjunctivitei acute şi
cheratitei epiteliale recurente cu virus herpetic. Poate genera fenomene iritative locale. Trebuie
administrată cu prudenţă în sarcină.
Trifluridina este de asemenea eficace în cazurile rebele de cheratoconjunctivită şi cheratită
epitelială recurentă cu virus herpetic, inclusiv în cazurile rezistente la idoxuridină şi vidarabină. Are
efecte sistemice slabe, dar poate produce fenomene iritative locale. Se administrează cu prudenţă în
sarcină.
Aciclovirul este alt chimioterapic eficace în cheratita herpetică. Se administrează sub formă
de unguent 3%. Se poate administra şi oral, câte 200 mg de 5 ori/ zi, timp de 5 zile. Este bine
suportat, dar poate genera iritaţie locală, conjunctivită foliculară, cheratită punctată superficială sau
reacţii alergice palpebrale şi foliculare.
Chimioterapicele antimicotice sunt indicate în conjunctivite, cheratite sau blefarite de
natură fungică. Se pot folosi topic în soluţie sau suspensie oftalmică substanţe active cum ar fi
clotrimazolul 1%, econazolul 1%, fluconazolul 2%, ketoconazolul 1%, miconazolul 1%,
amfotericina B 0,1-0,5%, natamicina 5% sau flucitozina 1%.
Clotrimazolul, miconazolul şi amfotericina B pot fi injectate subconjunctival.
Endoftalmitele fungice beneficiază de injecţii intravenoase cu miconazol sau amfotericină B.
Natamicina este un antibiotic antifungic cu spectru larg incluzând levuri şi fungi. Se foloseşte în
instilaţii conjunctivale ca suspensie 5%. În cheratita fungică se administrează câte o picătură la 1-2
ore interval, în primele 3 zile, apoi de 6-8 ori/ zi, scăzând progresiv timp de 2-3 săptămâni. Este
bine suportată.
Antisepticele se utilizează în oftalmologie pentru tratamentul unor infecţii ale polului
anterior ocular şi în scop preventiv.
Sulfatul de zinc (soluţie 0,25%) are proprietăţi astringente şi antiseptice. Este eficace
îndeosebi în conjunctivita cu bacilul Morax-Axenfeld, şi poate atenua inflamaţia cronică a corneei
în conjunctivite.
Azotatul de argint (nitratul de argint)- soluţie 1% este antiseptic şi astringent, fiind folosit
în profilaxia oftalmiei gonococice la nou-născut. Nu se aplică repetat deoarece poate produce o
arsură a corneei. Este incompatibil în soluţie cu preparatele care conţin sulfonamide.
 Compuşii organomercuriali au proprietăţi bacteriostatice şi nu sunt iritanţi. Au o
penetrabilitate redusă şi sunt fixaţi de către ţesuturi, având astfel o eficacitate limitată. În
oftalmologie se folosesc merbrominul, tiomersalul, nitratul fenilmercuric, boratul fenilmercuric,
soluţie 0,09-0,5%. Nu trebuie folosiţi timp îndelungat deoarece acumularea locală a mercurului
poate genera cataractă. În infecţiile minore ale pleoapelor se foloseşte unguent cu oxid galben de
mercur 1-2%.
Acidul boric şi boraxul (borat de sodiu) au o acţiune antiseptică slabă. Se folosesc în scop
conservant şi ca tampon pentru soluţiile oftalmice. Concentraţia nu trebuie să depăşească 5%, având
potenţial toxic.
Glucocorticoizii se folosesc în oftalmologie pentru efectul antiinflamator (împiedică
procesul exudativ, reduc migrarea lecocitară, vasodilataţia şi inhibă proliferarea celulară).
Ei sunt utilizaţi în diferite afecţiuni inflamatorii şi alergice ale ochiului: blefarite şi
conjunctivite alergice, cheratite parenchimatoase şi tulburări trofice ale corneei, irite şi iridouveite,
sclerite şi episclerite, corioretinite, inflamaţia camerei anterioare, uveite posterioare şi coroidite,
nevrite optice, oftalmie simpatică, zona zoster oftalmică.
Uneori este necesară utilizarea de asociaţii glucocorticoizi-antibiotice, în caz de suprainfecţii
bacteriene: blefarită marginală stafilococică sau mixtă, blefaroconjunctivită infecţioasă, ulcere
corneene marginale, traumatisme chirurgicale, arsuri corneene chimice şi termice.
Administrarea topică a glucocorticoizilor realizează concentraţii active în umoarea apoasă şi
este foarte utilă în tratamentul uveitei anterioare, dar şi după intervenţiile chirurgicale pe ochi
pentru glaucom, când micşorează riscul cicatrizării. În uveita posterioară se administrează sistemic
sau se injectează în capsula Tenon. În bolile segmentului posterior şi în afecţiunile inflamatorii
grave ale ochiului administrarea se face pe cale generală, de regulă oral, iar în nevrita optică,
parenteral. Când administrarea sistemică trebuie evitată se folosesc injecţii retrobulbare.
Preparatele topice sunt suspensii, soluţii sau unguente, conţinând hidrocortizon sau
hidrocortozon acetat 1%, prednison acetat sau sodiu fosfat 0,1-1%, triamcinolon acetonid 0,1%,
desonidă 0,25%, dexametazonă sau dexametazonă sodiu fosfat 0,1%, fluormetolonă, medrison 1%.
Se instilează în sacul conjunctival 2 picături la interval de 4 ore. Pentru acţiunea pe parcursul nopţii
se preferă un unguent oftalmic aplicat seara, la culcare.
Pe cale generală cel mai des se foloseşte prednison 30 mg/ zi sau mai mult, pentru procesele
acute, timp de 2 săptămâni, după care doza se reduce treptat, până la suprimare.
Reacţiile adverse la nivel ocular ale glucocorticoizilor sunt multiple. Administraţi topic,
aceştia pot masca progresiunea infecţiilor, mai ales în asociaţie cu antibioticele. Cheratita herpetică
constituie o contraindicaţie deoarece cortizonii favorizează dezvoltarea infecţiei virotice şi pot fi o
cauză indirectă de opacifiere a corneei. La circa o treime din subiecţi glucocorticoizii topici pot fi
cauză de creştere a presiunii intraoculare, datorită acumulării de mucopolizaharide în unghiul irido-
corneean cu îngreunarea scurgerii umorii apoase. Aceasta poate duce la apariţia unui glaucom
cortizonic, după un tratament mai lung de 3 săptămâni. Apariţia sa este corelată cu un anume fond
genetic şi este favorizată de miopie şi diabet. Din fericire, este reversibil la oprirea tratamentului.
Corticoizii trebuie evitaţi la bolnavii cu glaucom cronic simplu, deoarece pot favoriza rezistenţa la
tratament a bolii. De aceea, este necesară folosirea de steroizi care nu cresc practic presiunea
intraoculară cum ar fi medrisonul şi fluocortolona.
Administrarea sistemică a glucocorticoizilor mai mult de 1 an provoacă uneori o cataractă
subcapsulară posterioară, de obicei ireversibilă, ceea ce impune, în aceste cazuri, controlul
oftalmologic periodic.
Antiinflamatoriile nesteroidiene se folosesc topic sau sistemic în unele boli inflamatorii
oculare şi pentru combaterea inflamaţiei locale postoperatorii. Sunt recomandate profilactic pentru
evitarea miozei rebele din timpul intervenţiilor chirurgicale oftalmologice, atribuită formării de
prostaglandine stimulată de traumatismul chirurgical.
Diclofenacul sub formă de sare sodică, soluţie oftalmică 0,1%, se administrează în sacul
conjunctival, câte o picătură de 4 ori înaintea intervenţiei chirurgicale pentru profilaxia miozei
intraoperatorii şi a inflamaţiei oculare postoperatorii. Se mai folosesc: indometacina în soluţie
oftalmică 0,1%, flurbiprofenul în soluţie 0,03%, suprofenul în soluţie 1%.
Antihistaminicele şi inhibitoarele degranulării mastocitelor sunt utile în tratamentul
afecţiunilor oculare şi nazale alergice. Dintre antihistaminice sunt de preferat cele non-sedative cu
efect durabil (astemizol, loratadină, terfenadină). La beneficiul terapeutic poate contribui şi acţiunea
anticolinergică şi antiinflamatorie a unora dintre aceste substanţe. Antihistaminicele se pot folosi şi
topic, fiind însă mai puţin eficace şi putând provoca sensibilizare. Local se folosesc antazolina,
emedastina şi levocabastina.
Cromoglicatul sodic este un inhibitor al degranulării mastocitelor. Se foloseşte sub formă
de soluţie 2% sau 4%, câte o picătură în sacul conjunctival de 4-6 ori/ zi, sau ca unguent, aplicat de
2-3 ori/ zi.
Acidul spaglumic blochează cascada complementului şi scade capacitatea de degranulare a
mastocitelor.
Decongestivele oculare sunt reprezentate de unele simpatomimetice cu acţiune locală care
provoacă vasoconstricţie prin stimulare alfa-adrenergică. Acest efect este util în unele iritaţii
oculare şi în unele intervenţii chirurgicale oftalmologice. Efectul lor midriatic le indică în uveite şi
în caz de sinechie posterioară recentă, iar faptul că scad presiunea intraoculară le poate face utile şi
în tratamentul glaucomului cu unghi deschis.
Adrenalina (epinefrina) în soluţie 0,1% este indicată ca decongestiv în conjunctivitele acute
şi pentru controlul sângerării în intervenţii chirurgicale pe ochi.
Fenilefrina, soluţie oftalmică 0,12%, este utilă ca decongestiv în iritaţii oculare minore
(alergii, iritaţii provocate de praf, fum, ceaţă, soare, lentile de contact). Soluţiile 2,5% şi 10% sunt
utile pentru efectul decongestiv şi midriatic în uveite, în scop diagnostic şi înaintea intervenţiilor
chirurgicale oftalmologice. Ca reacţii adverse poate provoca mioză de rebound sau leziuni
corneene. Dacă se utilizează soluţii concentrate în doze mari pot apărea tahicardie, dureri
anginoase, creşterea tensiunii arteriale. Asocierea cu anestezicele locale favorizează efectele
nedorite sistemice.
Nafazolina, simpatomimetic cu acţiune indirectă şi efect decongestiv ocular, se
administrează câte o picătură în sacul conjunctival la 3-4 ore. Aplicarea prea frecventă poate
produce tahifilaxie. Se va evita aplicarea ei la copiii sub 7 ani, deoarece poate provoca fenomene de
deprimare centrală.. Alte vasoconstrictoare locale sunt oximetazolina şi tetrazolina.
 79. Implicaţiile şi particularităţile utilizării medicamentelor
în practica stomatologică

În practica de medicină dentară, medicul poate utiliza diferite categorii de

medicamente în acut, în doze unice sau repetate, în special în scop anestezic sau analgezic,
pentru combaterea durerii în timpul manevrelor stomatologice sau post-intervenţional. De
asemenea, terapia stomatologică poate presupune şi administrarea cronică a unor
medicamente din diferite clase, în special anestezice locale, analgezice, antiinflamatorii,
antibiotice şi chimioterapice antibacteriene, antivirale, antifungice sau fluoruri.
Anestezicele locale sunt printre cele mai utilizate clase de medicamente în practica
stomatologică, în scopul pierderii reversibile a senzaţiei dureroase într-un anumit teritoriu
inervat de nervul, trunchiul sau plexul nervos care a fost anesteziat. Anestezia locală permite
intervenţii chirurgicale mici, de scurtă durată şi are avantajul că bolnavul rămâne prezent în
mediu şi poate coopera cu medicul. În mod frecvent, pentru a creşte intensitatea,
profunzimea şi durata anesteziei locale, majoritatea substanţelor anestezice se asociază, în
diferite concentraţii, cu substanţe vasoconstrictoare, din clasa stimulantelor alfa-adrenergice
(adrenalina, levonordefrina, etilefrina etc).
Volumul şi concentraţia soluţiei anestezice locale variază în funcţie de obiectivul
urmărit, de întinderea zonei sau de tipul de filet nervos care trebuie anesteziate, precum si de
durata dorită a efectului anestezic. Aceasta durată depinde de mai mulţi factori, cum ar fi
liposolubilitatea anestezicului, doza utilizată, prezenţa efectului vasodilatator precum şi de
intensitatea circulaţiei locale. Cu cât potenţa vasodilatatoare a substanţei anestezice este mai
mare (bupivacaina, etidocaina, lidocaina), cu atât mai mult este necesară asocierea de
substanţe vasoconstrictoare. În schimb, moleculele cu potenţă vasodilatatoare mică
(mepivacaina, prilocaina) pot fi folosite fără a se asocia un vasoconstrictor.
În doze uzuale, majoritatea anestezicelor locale nu produc efecte sistemice
semnificative. Fenomene toxice pot apărea la doze mari, în administrare accidentală
intravasculară sau în aplicare pe zone mucoase inflamate întinse. În aceste situaţii pot apărea
fenomene toxice la nivelul sistemului nervos central, cu senzaţie de frig, amorţeală periorală
şi a limbii, stare de neliniste, excitaţie psihomotorie, tremor, confuzie, delir sau chiar
convulsii. Reacţiile de natură alergică sunt mai frecvente pentru compuşii cu structură
esterică (procaina, benzocaina) şi sunt caracterizate prin prurit, erupţii cutanate de tip
urticarian, dispnee, bronhospasm sau chiar şoc anafilactic. Prevenirea acestor reacţii este
foarte importantă şi se poate face printr-o anamneză atentă sau prin testarea prelabilă a
sensibilităţii la anestezicul respectiv la pacienţii care se cunosc a fi polialergici. În orice
situaţie, medicul dentist trebuie să aibă la indemână o trusă de urgenţă pentru intervenţie
rapidă în cazul apariţiei unei alergii acute, deoarece sunt cazuri în care acestea nu pot fi
prevăzute.
În afară de efectul moleculei anestezice propriu-zise, pot apărea reacţii nedorite la
vasoconstrictorul utilizat în asociaţie cu aceasta. Reacţiile sunt caracteristice stimulării
sistemului adrenergic, respectiv a receptorilor alfa şi beta-adrenergici: palpitaţii, tahicardie,
dureri anginoase, fenomene ischemice locale, la nivelul degetelor, nasului, urechilor, tremor
al extremitaţilor, nelinişte, sudoraţie, creşteri tensionale etc. Aceste reacţii pot fi uneori
grave, dar au avantajul unei durate scurte datorată metabolizării rapide a adrenomimeticului.
Sunt persoane la care asocierea anestezicului local cu vasoconstrictorul este contraindicată,
cum ar fi cei cu aritmii, hipertensiune arterială, angină pectorală, hipertiroidism, etc.
În medicina dentară, clasa AINS este utilizată pentru calmarea durerii asociate unor
procese patologice (pulpite, abcese dentoalveolare) sau după intervenţii chirurgicale. În
durerile postoperatorii şi-au dovedit eficacitatea ibuprofenul în doze de 200-400 mg odată,
naproxenul în doze de 550mg odată sau paracetamolul în doze de 500 mg odată, cu riscuri de
toxicitate gastrointestinală redusă datorită utilizării lor pe termen scurt. Foarte utilizată este şi
asocierea dintre aceste analgezice antiinflamatorii şi analgezicele opioide, cum ar fi codeina,
hidrocodona sau oxicodona. Această asociaţie are o bază farmacologică solidă deoarece cele
două clase de substanţe, respectiv analgezicele non-opioide şi cele opioide, au un efect
analgezic aditiv şi acţionează la două niveluri diferite pentru combaterea senzaţiei dureroase.
Analgezicele şi antiinflamatoriile combat durerea în principal prin mecanism periferic, adică
prin interferarea producerii de mediatori biochimici ce sensibilizează terminaţiile nervoase.
Analgezicele opioide în schimb acţionează central, prin scăderea percepţiei centrale a
senzaţiei dureroase, cu scăderea reactivităţii la aceasta.
Ca dozaj, se asociază de obicei 500mg de paracetamol sau aspirină cu 15-30mg de
codeină, combinaţie care combate foarte bine majoritatea durerilor dentare acute.
Hidrocodona este mai potentă decât codeina, fiind activă în doze cuprinse între 5 şi 10mg
odată, în asociere cu 200-400mg ibuprofen. Hidrocodona prezintă dezavantajul unor reacţii
adverse de tip opioid superioare codeinei.
În general, trebuie reţinut că analgezicele non-opioide sunt de primă alegere în
durerile de cauză dentară datorită eficacităţii lor incontestabile. Analgezicele opioide se
asociază la persoanele care au o durere mai intensă, cu o componentă emoţională importantă,
dar ele prezintă şi un risc mai mare de reacţii adverse (ameţeli, deprimare psihomotorie,
greţuri).
În ceea ce priveşte utilizarea antibioticelor şi chimioterapicelor antibacteriene în
medicina dentară, medicul trebuie să ţină cont de faptul că la nivelul cavităţii bucale există o
microfloră saprofită caracteristică şi chiar abundentă, care asigură o barieră împotriva
colonizării cu alte bacterii patogene din mediul extern (alimente, aer etc). Uneori apar
tulburări în componenţa acestei flore microbiene din diverse cauze, germenii oportunişti
putând deveni patogeni. Cauzele acestor dezechilibre sunt fie locale, la nivelul cavităţii
bucale, fie generale. Dintre cauzele locale sunt de menţionat ingestia de carbohidraţi în exces,
traumatismele locale, ulceraţiile cu sau fără necroză la nivelul mucoasei bucale, mucozită cu
ulceraţii, anumite intervenţii stomatologice (extracţii dentare, manevre chirurgicale în sfera
orofacială). Cauzele generale cele mai frecvente sunt tratamentele cu antibiotice cu spectru
larg, care alterează echilibrul florei saprofite din cavitatea bucală sau scăderea mecanismelor
de apărare antiinfecţioasă a gazdei, în condiţiile unor terapii imunosupresoare sistemice sau a
unor maladii ce induc imunosupresie. În toate aceste condiţii se produce un dezechilibru la
nivelul florei bacteriene din cavitatea bucală, care se poate manifesta fie prin creşterea
incidenţei cariilor şi a bolii parodontale, fie prin alte tipuri de infecţii de gravităţi diferite
(candidoze orofaringiene, infecţii acute orofaciale, abcese parodontale sau infecţii cronice de
diverse etiologii).
Infecţiile bacteriene orofaciale au caracteristici etiopatogenice şi evolutive relativ
diferite de infecţiile bacteriene cu alte localizări anatomice. Cel mai adesea aceste infecţii
sunt cronice (parodontite), care uneori se pot acutiza (pericoronarită, periimplantită, abcese
parodontale). Uneori aceste infecţii pot fi acute şi chiar grave (gingivită ulcero-necrotică,
infecţii pulpare, abcese periapicale sau parodontale, sau chiar celulite orofaciale cu extensie
în orbită sau submandibular însoţite sau nu de osteomielite). Infecţiile orofaciale acute apar
brusc şi se întind rapid la nivelul fasciilor învecinate datorită componentei lor infecţioase
dominată de streptococi, în special streptococcus viridans. Acesta secretă proteaze care îi
permit invazia prin ţesuturile adiacente (hialuronidază, streptokinază, streptodornază).
Alături de acesta, în etiologia infecţiilor cavităţii bucale cu extensie la nivelul ţesuturilor
învecinate, dar nu şi în sânge, se află în principal germeni anaerobi orali Gram-negativ. În
schimb, la originea infecţiilor orofaciale ce se răspândesc rapid pe cale sanguină şi nu la nivel
tisular se află de obicei stafilococii (aureus, epidermidis).
Germenii mai frecvent izolaţi din infecţiile pulpare sau periapicale sunt fie aerobi
(coci Gram-pozitiv: Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Enterococcus faecium,
bacili Gram-pozitiv: Lactobacillus, Corynebacterium sau bacili Gram-negativ: Pseudomonas
aeruginosa), fie anaerobi (coci Gram-pozitiv: Peptostreptococcus micros, coci Gram-negativ:
Veilonella, bacili Gram-pozitiv: Actinomyces, Clostridium, Propionibacterium,
Bifidobacterium sau bacili Gram-negativ: Bacteroides, Fusobacetrium, Prevotella,
Porphyromonas). Se mai întâlnesc şi treponeme (Treponema denticola, macrodentium, oralis,
vincentii, etc).
Datorită acestor particularităţi ale microflorei din cavitatea bucală şi a multiplilor
factori externi şi interni care o pot influenţa, antibioticele care sunt utilizate în diferite infecţii
din sfera orofacială trebuie selecţionate şi asociate între ele cu atenţie şi discernământ.
Din clasa beta-lactaminelor, în stomatologie se utilizează penicilinele, în special cele
active oral. Penicilinele V sau G, ampicilina, amoxicilina sunt de ales în infecţii cu germeni
sensibili, cum ar fi unii coci Gram-pozitiv şi negativ şi bacili Gram-pozitiv aerobi sau
anaerobi (streptococi viridans, streptococi grup A, B, C sau G, peptostreptococi, clostridii,
Neisseria meningitidis, Acinetobacter, Bacillus anthracis, Bacteroides, Treponema pallidum,
leptospire, etc). Aceşti germeni sunt frecvent implicaţi în afecţiuni parodontale de cauză
infecţioasă (abces parodontal, gingivită acută ulceronecrozantă Vincent, parodontită). Se mai
folosesc şi în profilaxia endocarditei bacteriene la pacienţii cu risc. În infecţiile
polimicrobiene sau în infecţiile cu germeni rezistenţi la penicilină, se pot administra
amoxicilină plus acid clavulanic, peniciline rezistente la beta-lactamaze (oxacilină,
cloxacilină) sau cefalosporine. Acestea din urmă au un spectru de acţiune pe patogenii
orofaringieni dar au activitate mai redusă pe anaerobi.
Cefalosporinele de prima generaţie (cefalexină, cefazolină, etc) sunt indicate în
infecţii date de stafilococi şi streptococi. Cefalosporinele de generaţia a doua (cefoxitin,
cefaclor, cefuroxim) au activitate antistafilococică variabilă, dar au un spectru mai larg de
acţiune pe bacili Gram-negativ şi pe unii anaerobi Gram-negativ. Cefalosporinele de
generaţia a treia (ceftriaxonă, cefoperazonă, ceftazidimă, cefsulodină) sunt indicate în special
în infecţii severe cu germeni Gram-negativ, chiar şi Pseudomonas aeruginosa.
Cefalosporinele de generaţia a patra (cefepima, cefpirona, cefpirina, etc) au un spectru extins
ce cuprinde streptococi viridans şi penumococi rezistenţi la peniciline, enterococi,
Bacteroides fragilis, unele specii de Pseudomonas aeruginosa, precum şi germeni
producători de beta-lactamaze.
Altă clasă de beta-lactamine sunt carbapenemii (imipenem, meropenem, ertapenem,
doripenem), care sunt antibiotice de rezervă, indicate în infecţii severe, plurimicrobiene,
rezistente la alte antibiotice. Au spectru larg, inclusiv pe bacteriile secretoare de penicilinaze.
Din clasa macrolidelor, eritromicina este indicată în infecţii acute oro-faringiene, în
special la pacienţi alergici la beta-lactamine. Este activă mai ales pe cocii Gram-pozitiv
aerobi, fiind utilă şi în profilaxia endocarditei bacteriene. Dintre macrolidele de generaţie mai
recentă, claritromicina este activă şi pe germeni anaerobi Gram-pozitiv (Actinomyces,
Lactobacillus, Propionibacterium), iar azitromicina este activă şi pe anaerobi Gram-negativ
(Fusobacterium, Prevotella, etc), precum şi pe spirochetele orale. Azitromicina este indicată
în abcesele acute periapicale precum şi în infecţiile stafilococice sau streptococice, asupra
acestora din urmă fiind mai activă decât eritromicina sau claritromicina.
Dintre lincosamide, clindamicina are o activitate bună pe streptococi, pneumococi,
stafilococi sau pe germeni anaerobi (Bacteroides). Este utilă în infecţii orofaciale acute
determinate de germeni rezistenţi la beta-lactamine precum şi în unele infecţii osoase
refractare la alte antibiotice.
Tetraciclinele au avantajul unui spectru antimicrobian larg, ce include pe lângă
germeni Gram-pozitiv şi negativ, Chlamydii, Mycoplasme, Ricketsii, Helicobacter pylori,
Vibrio cholerae, Brucella. În acelaşi timp, tetraciclinele prezintă însă dezavantajul efectului
bacteriostatic şi al riscului crescut de a induce rezistenţă microbiană prin mecanisme diverse.
Utilizarea lor este relativ extinsă în boala parodontală cronică a adultului, în parodontita
juvenilă localizată, în parodontita rapid progresivă sau rezistentă la alte tratamente, în abcesul
parodontal. Are avantajul unui efect dublu antibacterian şi antiinflamator, ultimul având ca
posibil mecanism inhibarea activităţii matrix-metaloproteinazelor (MMP). Pe lângă
administrarea pe cale orală, tetraciclinele se pot utiliza şi local, sublingual sau în şanţul
crevicular, în paroodontita recurentă. Tetraciclinele au multiple reacţii adverse, cele mai
importante pentru medicina dentară fiind pe de o parte riscul producerii unor dezechilibre la
nivelul florei saprofite orale, cu favorizarea suprainfecţiilor candidozice sau cu alţi germeni
oportunişti iar pe de altă parte acţiunea lor asupra dentiţiei. Datorită proprietăţilor chelatoare,
tetraciclinele se acumulează în oase, cartilagii şi dinţi. La nivelul dinţilor, care sunt ţesuturi
care nu suferă procese de remodelare, tetraciclinele pot produce coloraţia lor galbenă
ireversibilă, hipoplazii ale smalţului, creşterea frecvenţei cariilor. Cele mai nocive în acest
sens sunt tetraciclina şi demeclociclina. Din această cauză, tetraciclinele sunt încadrate în
grupa D, fiind total contraindicate în sarcină. Ele nu se administrează nici la copiii sub 8 ani
deoarece dinţii aflaţi în proces de calcificare sunt cei mai sensibili.
Fluorochinolonele nu sunt în general indicate în infecţii acute orofaciale, cu excepţia
ciprofloxacinei care poate fi utilă în parodontita rapid progresivă sau refractară asociată
infecţiilor cu Enterobacteriacee.
Aminoglicozidele sunt active în special în infecţiile cu bacterii aerobe Gram-negativ
(enterobacteriacee), dar în infecţiile orofaciale sunt indicate de obicei în asociere cu
penicilinele pentru lărgirea spectrului antibacterian al acestora din urmă.
Metronidazolul este foarte activ pe germeni Gram-negativ anaerobi (Bacteroides,
Prevotella, Fusobacterium) responsabili de infecţii orofaciale acute sau de parodontite
cronice. Se poate asocia cu un antibiotic beta-lactamic în infecţii orofaciale grave precum şi
în parodontita refractară sau rapid progresivă.
În practica stomatologică cele mai frecvente infecţii virale sunt cauzate de:
- virusurile herpetice (herpes labial sau oral, gingivostomatite)
- virusurile varicelozosteriene
- papilloma virusul uman (human papilloma virus-HPV)-papilomatoza,
condilomatoza, hiperplazie focală epitelială a cavităţii bucale
- virusul citomegalic (cytomegalovirus- CMV) - ulceratii de tip aftos
- virsul Epstein-Barr - leucoplazia orală păroasă sau limfoame orale, mononucleoza
infecţioasă
- virusuri Coxsackie - boala mână-picior-gură şi herpangina
- afte, aftoze, boala Behcet de cauză probabil virală
După cum se observă, o clasă de virusuri implicată frecvent în afecţiuni ale cavităţii
bucale şi buzelor este cea a herpesvirusurilor, clasă în care sunt cuprinse mai multe subtipuri:
virusul herpes simplex (HSV) tip I şi II, virusul varicelo-zosterian (VZV), virusul
citomegalic (CMV) şi virusul Epstein-Barr (EPV). Aceştia sunt ADN-virusuri. Majoritatea
agenţilor anti-herpesvirusuri inhibă sinteza şi replicarea ADN-ului viral prin blocarea
specifică a ADN-polimerazei virale.
Cei mai importanţi agenţi care acţionează asupra HSV şi VZV sunt trei analogi
nucleozidici activi oral, şi anume: aciclovir, valaciclovir şi famciclovir. Aceştia au
eficacitate similară în tratamentul infecţiilor cu HSV, dar s-a demonstrat o uşoară
superioritate a famciclovirului şi valaciclovirului în tratamentul infecţiilor cu VZV.
Una din condiţiile esenţiale ale eficacitaţii terapiei antiherpetice, locale sau sistemice,
este instituirea sa cât mai precoce, de la primele semne de afectare cutanată sau mucoasă.
Dintre infecţiile micotice ale cavităţii bucale cea cu Candida albicans este una dintre
cele mai frecvent întâlnite în practica clinică stomatologică. Această levură saprofită a zonei
orofaringiene poate deveni patogenă în multiple situaţii, de la simpla acidifiere a mediului
din cavitatea orală, la dezechilibrul florei microbiene indus de tratamentul cu antibiotice cu
spectru larg şi până la imunodepresia pacientului cauzată de afecţiuni asociate (diabet,
neoplazie, infecţie cu HIV) sau de tratamentul cu imunosupresoare sau citostatice
anticanceroase.
Terapia acestor candidoze ale cavităţii bucale trebuie să dureze minim 2 săptămâni şi
se poate face cu antimicotice utilizate local sub formă de comprimate bucale, soluţii sau
suspensii orale, aerosoli sau chiar unguente (în stomatita candidozică peridentară) sau cu
antimicotice utilizate sistemic (pe cale orală sau injectabil). În infecţiile superficiale, uşoare,
la pacienţi imunocompetenţi, se poate utiliza doar terapie locală, topică, la nivelul cavităţii
bucale. În acest sens, se folosesc unele antifungice din clasa azolilor (clotrimazol,
miconazol, econazol, ketoconazol), a antibioticelor polienice (nistatina, amfotericina B),
a antibioticelor macrolidice (natamicina) sau compuşi cum ar fi ciclopiroxolamina,
terbinafina sau tolnaftatul.
În infecţiile persistente, mai severe sau la pacienţi imunocompromişi, se adaugă
şi antimicotice pe cale orală: fluconazol (100-200 mg/zi), itraconazol (200 mg/zi). În
infecţii foarte severe se pot administra pe cale intravenoasă amfotericină B,
capsofungină, micafungină sau anidulafungină, singure sau asociate între ele.
În paralel cu terapia antibacteriană şi antiseptică, medicul dentist utilizează frecvent şi
alte substanţe medicamentoase în scopul prevenirii formării cariilor. Fluorul, alături de alte
componente salivare (calciu, fosfaţi, substanţe antibacteriene) face parte dintre cei mai
utilizaţi agenţi protectori împotriva procesului cariogenetic. Fluorul realizează concentraţii
foarte mari în salivă şi în lichidul crevicular (gingivo-dentar). El se încorporează în smalţul
dentar, formând hidroxiapatita care ameliorează structura cristalină a smalţului, scade
solubilitatea acestuia la acizi şi ameliorează morfologia dinţilor. În ansamblu, fluoroapatita
creşte rezistenţa smalţului la procesul de demineralizare.
Procesul distrucţiei dentare implică disoluţia fazei minerale, ce constă în principal în
cristale de hidroxiapatită, de către acizii organici produşi prin fermentaţie bacteriană.
Iniţierea şi progresia procesului cariogen se bazează pe dezechilibrul dintre mineralizare si
remineralizare, proces care se află într-o dinamică continuă.
Fluorurile au acţiune cariostatică prin următoarele mecanisme:
- remineralizarea smalţului dentar;
- creşterea rezistenţei smalţului dentar la demineralizare;
- acţiune antiplacă prin efect antienzimatic şi antibacterian, cu reducerea aderenţei
plăcii bacteriene la smalţ şi a capacităţii microorganismelor din placă de a produce
acizi.
Teorii mai vechi susţineau că esenţială în scopul prevenirii cariilor este administrarea
de fluoruri, fie prin fluorinarea apei potabile, fie prin administrarea sistemică a acestora, doar
în perioada preeruptivă (la gravide, sugari şi copii mici), înaintea calcificării smalţului. În
prezent s-a constatat utilitatea fluorurilor, administrate atât pre cât şi post eruptiv, pentru
prevenirea tuturor tipurilor de carii (de suprafaţă, fisurale sau cavitare).
Cea mai larg utilizată şi eficace metodă de profilaxie a cariilor la copii în perioada
preeruptivă este consumul de apă potabilă îmbogăţită cu fluor în concentraţie de minim 1
ppm. Dacă apa are un conţinut de fluor mai mic de 0.6 ppm este necesară suplimentarea orală
cu fluor, în cantităţi bine stabilite.
Aplicarea locală a preparatelor cu fluor posteruptiv este eficace pentru protejarea
dentinei de demineralizare.
Există multiple preparate cu fluoruri. Unele sunt destinate utilizării la domiciliu, cum
ar fi soluţiile de fluorură de sodiu 0.02% pentru clătirea zilnică a gurii, soluţiile de 0.05%
utilizate săptămânal sau lunar şi pastele de dinţi fluorurate, care trebuie utilizate de 3 ori pe
zi.
Alte fluoruri se condiţionează sub formă de soluţii, geluri sau paste, utilizate
profesional şi aplicate de 2 ori pe an de un dentist sau igienist dentar. Aceste preparate conţin
fluoruri în concentraţii mai mari: 2% fluorură de sodiu sau fluorură fosfatică acidulată ce
conţine 1.23% fluor şi 0.1mol/l de acid ortofosforic şi are un pH de 3. PH-ul acid favorizează
captarea mai rapidă a fluorurii de către smalţul dentar iar prezenţa ortofosfatului previne
disoluţia smalţului de către componenta ionică a preparatului.
Aplicarea acestor soluţii sau geluri este precedată de o curăţare (tip polish) a
coroanelor dentare iar agentul se aplică ulterior timp de 4 minute. Procedura se repetă de 2
ori pe an. Deoarece aceşti agenţi utilizaţi în cabinetul dentar conţin concentraţii relativ mari
de fluoruri, medicul trebuie să ia precauţiile necesare pentru a împiedica ingestia lor
accidentală.
Utilizarea de fluoruri administrate sistemic în doze mari, în perioada dezvoltării
dinţilor, mai ales în condiţiile în care în apa potabilă fluorul se află în concentraţii de peste 1
ppm, poate determina fluoroză dentară. În exces, fluorul afectează faza de mineralizare a
smalţului dentar. Apare o hipomineralizare a smalţului dentar care poate avea diferite grade
de severitate, de la simple pete albe opace până la pete sau striaţii maronii sau chiar
depresiuni ale smalţului. Aceste depresiuni sunt de fapt defecte secundare posteruptive, mai
degrabă decât hipoplazii reale ale smalţului dentar. Hipomineralizarea se produce mai ales în
treimea externă a smalţului. Perioada critică de apariţie a fluorozei este în faza secretorie de
dezvoltare a smalţului dentar la copii, deoarece ametoblastele sunt cele mai sensibile celule la
acţiunea fluorului. În acest proces sunt interesaţi mai ales caninii, premolarii şi molarul II şi
în măsură mai mică incisivii şi primul molar.
Prevenirea fluorozei se face prin oprirea utilizării de suplimente cu fluor în
comunităţile în care nivelul de fluoruri al apei de băut este corespunzător. De asemenea, se
pare că fluoroza apare mai frecvent dacă se începe suplimentarea cu fluoruri din primul an de
viaţă.
Pe parcursul anilor s-au făcut studii privind posibila toxicitate a fluorului în utilizare
cronică, mai ales sub forma apei de băut. Metaanalizele publicate nu au identificat o legătură
directă între expunerea la fluor şi riscul de fractură de şold sau osteosarcom, disfuncţii renale
sau boli cardiace. Totuşi problema rămâne deschisă, impunându-se o utilizare raţională a
preparatelor cu fluor.
Excreţia salivară a medicamentelor utilizate sistemic reprezintă o problematică a
cărei cunoaştere are posibile implicaţii în monitorizarea tratamentului prelungit cu anumite
substanţe medicamentoase (antiepileptice, teofilină, antiinflamatorii, litiu), prin măsurarea
concentraţiei salivare a acestora, folosind metode neinvazive. Pe de altă parte, determinarea
concentraţiilor salivare a unor substanţe chimice poate avea şi importanţă toxicologică,
valorile obţinute putând fi folosite pentru calcularea nivelurilor plasmatice ale substanţei
respective. Eliminarea salivară a fost dovedită pentru multe medicamente cum ar fi
amfetamina, lidocaina, litiul, teofilina, unele antiepileptice (fenitoină, diazepam,
etosuximidă), propranololul, metilprednisolonul, digoxina, unele antibiotice, etc. Trecerea
medicamentelor în salivă se realizează în principal prin difuziune simplă, fiind interesate mai
ales cele cu liposolubilitate mare la pH-ul plasmatic şi salivar.
Medicamentele utilizate pe diferite perioade de timp şi pe diverse căi de administrare
pentru patologii variate au de multe ori efecte, favorabile sau nefavorabile, la nivelul regiunii
orofaciale. Prin regiune orofacială înţelegem atât cavitatea bucală, oasele maxilare,
mandibulare, precum şi glandele anexe salivare şi inervaţia aferentă musculaturii buco-
laringo-faciale. La rândul său, cavitatea bucală conţine ţesut mucos (mucoasa linguală, jugală
sau gingivală), ţesut osos (dinţii), precum şi ţesut glandular. În acest sens, influenţele
diverselor substanţe medicamentoase administrate sistemic sau local (comprimate
sublinguale, de supt, soluţii orale, gargarisme, aerosoli, etc.) sunt complexe. Cunoaşterea lor
de către medicul dentist dar şi de medicul de medicină generală este importantă deoarece prin
tratarea precoce a oricăror reacţii adverse induse de medicamente la nivelul regiunii
orofaciale se pot preveni complicaţiile lor ulterioare.
Reacţiile adverse ale medicamentelor, apărute la nivelul regiunii orofaciale, sunt
numeroase şi foarte diverse. Printre cele mai frecvente se numară xerostomia sau uscăciunea
gurii (80%), disgeuzia sau tulburările gustului (47%) şi diverse stomatite (34%)
Reacţiile adverse medicamentoase la nivelul regiunii orofaciale pot interesa glandele
salivare, mucoasa bucală (linguală, jugală, gingivală, receptorii gustativi, gingiile), buzele,
dinţii, precum şi inervaţia acestei regiuni.
Tulburările ce afectează glandele salivare sunt reprezentate în primul rând de
xerostomie, care, aşa cum s-a menţionat anterior, este cea mai frecventă reacţie adversă
medicamentoasă de la nivelul regiunii orofaciale. Aceasta este determinată de o multitudine
de substanţe medicamentoase, de tutun, alcool sau băuturi racoritoare ce contin cafeină.
Mecanismele apariţiei xerostomiei post-medicamentoase sunt variate, fiind legate în principal
de blocarea receptorilor muscarinici M₃, care mediază neurotransmisia colinergică la nivelul
glandelor salivare. Pe lângă aceştia sunt implicaţi şi receptorii α1-adrenergici, a căror blocare
are efecte similare.
În afară de acţiunea propriu-zisă a medicamentelor, respectiv de blocarea receptorilor
M₃ sau α1, cu apariţia unei hiposalivaţii obiective, există o serie de patologii asociate, cum ar
fi maladia canceroasă, diabetul, diverse afecţiuni psihice (depresie, anxietate, etc) sau chiar
anumiţi factori psihologici (frica, emoţia, etc), care pot induce o uscăciune a gurii din cauze
subiective. La acestea se poate adăuga reducerea fiziologică a secreţiei salivare la vârstnici
sau patologică, în diverse afecţiuni ale glandelor salivare. În toate aceste situaţii, consumul de
medicamente cu efect de scădere a secreţiei salivare se supraadaugă afecţiunilor preexistente
ale pacienţilor şi manifestarea clinică este accentuată, fiind greu suportată de către pacient.
Clasele de medicamente ce produc frecvent xerostomie sunt reprezentate în primul
rând de substanţele care blochează receptorii muscarinici, acesta fiind mecanismul lor
principal de acţiune: atropina şi înruditele (ipratropiu bromid, tiotropiu, pirenzepină,
trihexifenidil), unele substanţe utilizate pentru tratamentul vezicii hiperactive (oxibutinină) ,
unele antiemetice sau antispastice (scopolamina, butilscopolamina). Numeroase alte clase de
medicamente acţionează prin alte mecanisme, dar au ca reacţie nedorită şi blocarea
receptorilor muscarinici, cu toate implicaţiile legate de aceasta. Dintre acestea sunt de
menţionat antidepresivele, în special cele triciclice (imipramina, amitriptilina),
neurolepticele, în special cele fenotiazinice (proclorperazina), dar si unele neuroleptice
atipice (olanzapina, risperidona, quetiapina), antihistaminicele anti-H1 de primă generaţie,
care traversează bariera hemato-encefalică (prometazina, clorfeniramina, difenhidramina,
clemastina, ciproheptadina).
 Alte clase de medicamente sunt blocante ale receptorilor α1-adrenergici sau
inhibitoare ale transmisiei adrenergice prin diferite mecanisme şi induc xerostomie. Dintre
acestea sunt de menţionat unele antihipertensive: α-blocantele neselective sau selective pe
receptorii α1, ganglioplegicele (trimetafan), neurosimpatoliticele (metildopa, guanetidină,
clonidină), betablocantele (prin activarea simpaticului central şi a receptorilor α2 –adrenergici
din glandele salivare).
În plus faţă de acestea sunt o serie întreagă de alte clase de medicamente care produc,
într-o masură mai mare sau mai mică, xerostomie, prin mecanisme diverse. Dintre acestea
sunt de menţionat opioidele, benzodiazepinele şi alte hipnotice (zopiclonă), canabinoidele,
blocantele receptorilor H2 şi ale pompei de protoni (omeprazol), antimigrenoasele agoniste
serotoninergice (sumatriptan, rizatriptan), miorelaxantele agoniste ale receptorilor α2
(tizanidina), litiul, citotoxicele anticanceroase, retinoizii aromatici (isotretinoin, etretinat),
antiviralele anti-HIV (didanozina), anorexigenele (amfetamina, sibutramina, fenfluramina),
decongestivele (pseudoefedrina), unele anti-aritmice (propafenona), sucralfat-ul, unele
diuretice (tiazide, furosemid, triamteren).
Tot la nivelul glandelor salivare anumite medicamente pot induce diverse reacţii
nedorite, cum ar fi:
- Hipertrofia glandelor salivare este indusă în special de unele antiinflamatorii
nesteroidiene - AINS (fenilbutazonă, oxifenbutazonă, naproxen), de clorhexidină (antiseptic
din diverse soluţii de igienă orală), substanţe de contrast iodate, clozapină (antipsihotic care
poate produce şi sialoree);
- Dureri la nivelul glandelor salivare pot fi induse de blocante ale canalelor de
calciu (nifedipină, nicardipină), sulfamide, agenţi antitiroidieni, fenilbutazonă,
nitrofurantoină, blocante H2 (cimetidină, famotidină), ganglioplegice (guanetidină),
clonidină, metildopa, citostatice anticanceroase cu acţiune citotoxică, fenotiazine, substanţe
de contrast iodate;
- Hipersalivaţia sau sialoreea este produsă în principal de anticolinesterazice, prin
acumularea de acetilcolină la nivelul receptorilor muscarinici din glandele salivare. Sialoree
mai pot produce aminoglicozidele (gentamicina, kanamicina, tobramicina), amiodarona,
substanţele de contrast iodate, buspirona, haloperidolul, unele benzodiazepine (alprazolam,
clonazepam), ketamina, clozapina precum şi pentoxifilina;
- Colorarea salivei precum şi a altor secreţii glandulare în roşu-oranj poate fi
indusă de tratamentul cu rifampicină, rifabutină, levodopa sau clofazimină.
Tulburările senzaţiei gustative pot fi diverse, de la reducerea acuităţii gustative
(hipogeuzie), la modificări ale senzaţiei gustative (disgeuzie), până la pierderea gustului
(ageuzie). Medicamentele implicate acţionează fie prin interferarea cu compoziţia chimică
sau cu fluxul salivar, fie prin afectarea funcţiei receptorilor gustativi sau a transmiterii
semnalului nervos. Inhibitorii enzimei de conversie (captopril, enalapril, perindopril,
ramipril, quinapril) pot produce disgeuzie, care este auto-limitată şi reversibilă după câteva
luni de tratament. Diminuarea până la dispariţia senzaţiei gustative poate fi dată de
isotretinoin, litiu, biguanide antidiabetice, claritromicină, terbinafină, griseofulvină,
metronidazol, rifampicină, clorhexidină, lansoprazol. Alte tulburări ale gustului pot fi date de
amfetamine, amitriptilină, azatioprină, metotrexat şi alte citostatice, săruri de aur,
propafenonă, amrinonă, blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, diltiazem), atorvastatin,
tiazide, zopliconă, fluoxetină etc.
Afectarea mucoasei cavităţii bucale este complexă. Diferite substanţe cu rol caustic
sau iritant (acidul tricloracetic, peroxidul de hidrogen-apa oxigenată, violetul de genţiană,
salicilaţii din compoziţia pastelor de dinţi sau diferite produse de îngrijire a mucoasei orale)
pot induce arsuri ale mucoasei bucale, urmate de descuamaţie sau chiar ulceraţie. Unele
AINS, izoprenalina, cocaina, antitiroidienele sau beta-blocantele pot da şi ele ulceraţii orale.
 Alte reacţii adverse ale mucoasei orale sunt:
- Erupţiile fixe post-medicamentoase constau în ulceraţii repetate pe aceleaşi zone,
apărute ca reacţie la administrarea unui anumit medicament (anestezice locale, sulfamide,
tetracicline, antiseptice, fenacetină, barbiturice), sau după utilizarea unor gume de mestecat,
ape de gură, paste de dinţi, materiale dentare: amalgam, fixatori dentari, nichel.
- Ulceraţiile la nivelul mucoasei cavităţii bucale sunt cel mai adesea induse de
agenţi antineoplazici, citotoxici (metotrexat, 5-fluorouracil, doxorubicină, mercaptopurină,
bleomicină) sau de agenţi imunosupresori. Aceste 2 clase de medicamente pot determina la
nivelul acestor ulceraţii ale cavităţii bucale infecţii oportuniste secundare determinate de
virusuri (herpes simplex virus tip 1, citomegalovirus, virus varicelo-zosterian), de bacterii
Gram-negativ (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Escherichia coli, Enterobacter, Proteus
etc) sau de fungi (candida).
-La nivelul buzelor şi mucoasei orale pot apărea leziuni displazice (leucoplazie) sau
maligne (carcinom spinocelular) la pacienţii aflaţi sub tratament imunosupresor sau
antineoplazic.
- Medicamentele administrate sistemic pot induce la nivelul mucoasei bucale leziuni
caracteristice anumitor maladii dermatologice:
- pemfigoid bulos sau pemfigus – compuşi tiolici, penicilamina, fenoli, rifampicina;
- eritem polimorf – barbiturice, benzodiazepine, fenitoină, carbamazepină,
fenotiazine, salicilaţi, piroxicam, fenilbutazonă, sulindac, săruri de aur, omeprazol,
tetracicline, ampicilină, clindamicină, sulfamide, etambutol, rifampicină, ape de gură ce
conţin iod;
- lupus eritematos cu manifestări orale. Acesta poate fi declanşat de peste 70 agenţi
terapeutici, printre care cei mai frecvent implicaţi sunt procainamida şi hidralazina, alături de
fenitoină, clorpromazină, izoniazidă, metildopa, beta-blocante, sulfamide;
- erupţii lichenoide care pot fi declanşate de multe substanţe medicamentoase, cum ar
fi antimalaricele (clorochină, mepacrină), sărurile de aur, AINS, penicilamină, inhibitori ai
enzimei de conversie, inhibitori ai proteazei HIV, fenotiazine, diuretice tiazidice, săruri de
bismut, chinină, clonidină, materiale dentare restaurative (amalgam-ul, compozitele, sărurile
de mercur, aurul, cobaltul);
- Candidozele orale apar frecvent ca răspuns la terapia cu antibiotice cu spectru larg,
cu corticosteroizi (sistemici sau inhalatori) sau cu alţi agenţi imunosupresivi (ciclosporină,
ciclofosfamidă) sau citotoxici. Tot la aceşti pacienţi pot apărea şi suprainfecţii virale cu
virusul Epstein-Barr sau cu papillomavirusuri (leucoplazie păroasă orală pe limbă şi planşeul
bucal sau leucoplazie a buzelor);
-Pigmentarea mucoasei orale, inclusiv a gingiilor, poate fi datorată amalgam-ului, a
coroanelor din aur sau alte metale (mercur, argint, zinc, bismut), unor antibiotice
(minociclină), contraceptivelor orale, antiviralelor anti-HIV, antimalaricelor, fenotiazinelor,
fenitoinei etc;
-Hiperplazia gingivală este indusă de fenitoină, ciclosporină, blocante ale canalelor
de calciu de tip dihidropiridine (nifedipină, amlodipină), diltiazem, verapamil,
imunosupresoare (ciclosporină), contraceptive orale, alte anti-epileptice (valproat de sodiu,
vigabatrină). Hiperplazia gingivală apare la câteva luni după începerea terapiei, este de obicei
generalizată şi răspunde în general slab la îndepărtarea plăcii dentare sau reducerea
/eliminarea terapiei.
Edemul buzelor şi mucoasei linguale, inclusiv angioedemul Quincke, se produce
prin mecanism alergic (reacţii de hipersensibilitate de tip I) şi se datorează mai frecvent
penicilinelor, cefalosporinelor, anestezicelor locale, inhibitorilor enzimei de conversie,
aspirinei, barbituricelor, chiar şi latex-ului din mănuşile medicului.
În acelaşi timp poate apărea edem non-alergic al buzelor sau limbii în primele
săptămâni de tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie sau chiar după o utilizare
îndelungată a acestora. Acest edem mucos se datorează creşterii nivelului de bradichinine.
Unele paste de dinţi anti-tartru pot da hiperplazie gingivală, linguală sau a mucoasei orale.
Cheilitele apar prin contactul buzelor cu cosmetice sau alimente, dar pot fi implicaţi
şi agenţi citotoxici, fenotiazine, AINS, retinoizi, psoraleni, inhibitori ai proteazei HIV.
La nivelul regiunii orofaciale pot apărea diverse neuropatii, cum ar fi:
- parestezii ale trigemenului datorate interferonului alfa, vincristinei, labetalolului,
inhibitorilor proteazei HIV, sau chiar unor anestezice locale (articaina, prilocaina);
- mişcări involuntare faciale, distonii sau disartrii pot fi determinate de fenotiazine,
butirofenone, antidepresive triciclice, metoclopramid, antispastice, metildopa. Antipsihoticele
pot da dischinezii tardive, iar carbamazepina poate da mişcări anormale linguale;
- durere sau disestezie la nivelul regiunii orofaciale pot da unii inhibitori ai enzimei
de conversie (captopril, lisinopril).
Halitoza (miros neplăcut al cavităţii bucale) poate fi determinată de medicamente ce
induc xerostomie, dar şi de izosorbid dinitrat, dimetilsulfoxid (DMSO), alcool, citotoxice,
cloralhidrat, etc.
La nivelul dinţilor diverse substanţe pot induce modificări de culoare şi formă.
Printre agenţii incriminaţi se numără clorhexidină, fluoruri, diverşi acizi, tetraciclină,
doxiciclină, minociclină, nitrofurantoină, inhibitori ai enzimei de conversie (ramipril,
enalapril, lisinopril), propafenonă. Alte substanţe pot induce modificări de rezistenţă ale
dinţilor şi afecţiuni ale smalţului dentar, favorizând apariţia cariilor. Printre acestea se
numără tetraciclinele, morfina, antidepresivele triciclice, litiul, unele antineoplazice.
O clasă aparte de medicamente o reprezintă citostaticele anticanceroase, care induc
adeseori complicaţii importante la nivelul mucoasei orofaringiene. Managementul bolii
canceroase este complex şi include protocoale de chimio şi radio-terapie din ce în ce mai
agresive. Complicaţiile acestor terapii sunt multiple, iar cele de la nivelul cavităţii bucale au
un impact important asupra calităţii vieţii pacientului şi asupra desfăşurării tratamentului.
Prevenirea şi tratarea cu succes a acestor complicaţii orale poate reduce durerea, suferinţa şi
disabilităţile secundare, şi în acelaşi timp poate ameliora complianţa la tratament.
Complicaţiile orale ale chimioterapiei anticanceroase pot apărea prin citotoxicitate
directă asupra mucoasei orale, şi inclusiv asupra glandelor salivare, sau indirect, prin
afectarea altor ţesuturi şi organe. Efectele toxice directe asupra mucoasei orale se datorează
turn-overului ridicat al celulelor epiteliale de la acest nivel, care le face mai vulnerabile la
acţiunea citostaticelor. La această acţiune citotoxică directă asupra mucoasei se adaugă
disfuncţia glandelor salivare, cu xerostomie (uscăciunea gurii), cu scăderea funcţiei de
barieră îndeplinită de către salivă. În plus, se poate produce iritarea sau traumatizarea
mucoasei bucale sau infecţii cauzate de flora orală endogenă (oportunistă), exogenă sau de
reactivarea unor herpesvirusuri latente, prin imunosupresia indusă de chimioterapice sau
chiar de boala canceroasă.
Dintre efectele citotoxice directe, cea mai frecventă este mucozita orală sau
stomatita, ce apare la 1-2 săptămâni după începerea terapiei citotoxice şi se localizează mai
ales la nivelul zonelor non-keratinizate (mucoasa bucală sau labială, latero-lingual şi palatul
moale). Această stomatită se vindecă de obicei la 2-4 săptămâni după ultima doză de
citotoxic. Managementul acestei afecţiuni constă în primul rând în controlul durerii prin
aplicare topică sau aerosoli de anestezice locale, de agenţi protectori ai mucoasei (sucralfat
topic) sau administrarea sistemică de analgezice din clasa AINS sau a derivaţilor opioizi.
Alături de acestea se practică crioterapie cu ajutorul cuburilor de gheaţă plasate în gură pe
parcursul administrării unor citostatice în bolus iv. În plus, se recomandă spălături bucale cu
antiseptice (clorhexidină), antiinflamatoare (benzidamidă), antimicrobiene sau chiar terapie
sistemică cu antivirale antiherpetice. Igiena cavităţii bucale trebuie menţinută prin periaj cu o
periuţă moale, non-abrazivă, prin folosirea de duşuri bucale sau clătirea cu soluţii călduţe
saline sau bicarbonatate, după fiecare masă.
Altă acţiune directă a citostaticelor este aceea asupra funcţiei glandelor salivare, care
încep să fie afectate la 3 săptămâni după iniţierea terapiei, cu revenire la normal la câteva
săptămâni sau luni după oprirea acesteia. Această acţiune diferă de afectarea uneori
ireversibilă a funcţiei glandulare după expunerea la radioterapie locală. Managementul
acestei hipo-salivaţii sau xerostomii constă în clătirea frecventă cu soluţii saline fiziologice,
utilizarea de substituenţi salivari (salive artificiale: moi-ster, xerolube, orex), consumul
frecvent de cantităţi mici de apă. Se mai pot folosi diverse metode de stimulare a secreţiei
glandelor salivare, aceasta în condiţiile în care există ţesut glandular funcţional. Astfel, este
indicat consumul de alimente semisolide (ex. gelatine, sosuri), în asociere cu cele solide,
precum şi de “stimulante ale gustului” cum ar fi gume de mestecat sau bomboane. Ca
medicaţie, sunt indicate parasimpatomimeticele – betanecol, cevimelină, pilocarpină, care
stimulează direct secreţia glandelor salivare. În acelaşi timp trebuie evitate apele de gură
comerciale, precum şi cafeaua, ceaiul, băuturile carbogazoase tip coca-cola, deoarece acestea
usucă mucoasa bucală.
Unele citostatice, în special toxicele fusului de diviziune, de tip vincristină,
vinblastină, paclitaxel, pot avea efect neurotoxic direct asupra inervaţiei din zona oro-
facială. Acest efect poate avea aspecte clinice diferite, manifestate fie prin dureri (pulsatile)
mandibulare sau maxilare, ce pot mima durerile dentare, prin dureri în zona facială (ale
articulaţiei temporomandibulare, ale urechilor sau ale gâtului), cefalee, sau prin
hipersensibilitate dentară, alterarea gustului, disgeuzii (hiper sau hipogeuzii). Tratamentul
acestor tulburări este simptomatic, cu analgezice non-opioide sau opioide, miorelaxante,
anxiolitice sau fizioterapie (masaj uşor, aplicaţii de căldură umedă etc).
Chimioterapia instituită în copilărie poate afecta dezvoltarea dentiţiei definitive
precum şi a ţesutului osos din teritoriul orofacial (alveolar, mandibular şi maxilar). Toate
acestea pot avea implicaţii ortodontice sau cosmetice (dentină sau smalţ dentar hipoplastice,
microdonţie, chiar agenezie dentară, taurodontism).
Osteonecroza mandibulară sau maxilară este o complicaţie relativ recent descrisă
pentru terapia cu bifosfonaţi administraţi oral sau intravenos în osteoporoză sau în
tratamentul diferitelor forme de cancer însoţite de fenomene de resorbţie osoasă. Se
manifestă prin denudarea oaselor mandibulare sau maxilare, cu apariţia unei ulceraţii cronice
la nivelul mucoasei bucale, însoţită frecvent de complicaţii (durere, edem, suprainfecţie).
Tratamentul acestei complicaţii este practic imposibil deoarece bifosfonatul persistă în os pe
o perioadă de peste 10 ani. În această situaţie prevenţia este esenţială, prin tratarea corectă a
oricărei afecţiuni dentare ce necesită terapie chirurgicală înaintea administrării intravenoase
de bifosfonaţi.
Cele mai importante efecte indirecte ale utilizării cronice a citostaticelor sunt
suprainfecţiile cavităţii orale datorate imunosupresiei cauzate de tratament. Problema acestor
infecţii este legată de posibilitatea diseminării lor sistemice, folosind ca poartă de intrare
cavitatea orală. Cele mai frecvente suprainfecţii sunt cele fungice, cauzate în principal de
specia Candida şi mai rar de Aspergillus. În infecţiile orale superficiale tratamentul se face cu
antimicotice topice (clotrimazol, miconazol, nistatină). În infecţiile mai persistente sau local
invazive se utilizează antimicotice pe cale sistemică (fluconazol, itraconazol, ketoconazol). În
infecţiile fungice sistemice, profunde, la pacienţi imunocompromişi, se utilizează
amfotericina B sau capsofungina.
Suprainfecţiile virale sunt cauzate în principal de grupul de herpesvirusuri: virusul
herpes simplex (herpes simplex virus-HSV) tip I şi II, virusul varicelo-zosterian (varicella-
zoster virus-VZV), virusul citomegalic (cytomegalovirus-CMV) şi virusul Epstein-Barr
(EPV). Acestea apar frecvent prin reactivarea unui virus latent şi se manifestă prin erupţii
veziculoase localizate sau diseminate la nivelul orofaringelui, care se pot ulterior ulcera şi
suprainfecta bacterian. Tratamentul se face cu medicamente antivirale sistemice ca aciclovir,
valaciclovir, famciclovir şi/sau ganciclovir, alese în funcţie de tulpina virală.
Suprainfecţiile bacteriene se datorează fie reactivării patogenităţii
microorganismelor din cavitatea bucală (suprafeţe mucoase, dentare, şanţuri parodontale) sau
captării/achiziţiei de alte tipuri de bacterii, care nu se găsesc în mod normal în cavitatea
bucală. În prezent, cel mai frecvent implicate în suprainfecţiile bacteriene sunt bacteriile
Gram-pozitiv, în special streptococii şi stafilococii. Mucozita sau distrucţia mecanică a
mucoasei orale poate fi o poartă de intrare pentru bacteriile orale, declanşându-se un cerc
vicios legat de agravarea severităţii şi evoluţiei mucozitei orale după apariţia suprainfecţiei.
Riscul este mai mare la pacienţii care au materiale protetice, iar acestea trebuie corect
ajustate înaintea începerii chimioterapiei. Managementul acestor suprainfecţii constă pe de o
parte în măsuri profilactice: igienă orală perfectă (spălături cu soluţii orale cu clorhexidină
0.1-0.2%, irigaţii cu apă oxigenată, tratarea bacteriilor anaerobe ce colonizează ţesutul
parodontal, eliminarea mecanică non-agresivă a plăcii dentare), plasarea de antibiotice în
zona parodontală (microsferule de minociclină). Dacă suprainfecţia bacteriană este severă, cu
manifestări sistemice sau apare o neutropenie severă (<1000/mm3), se recomandă profilaxie
cu antibiotice cu spectru larg.
Bibliografie selectivă

1. Agre P. The Aquaporin Water Channels Proc Am Thorac Soc. Mar 2006; 3(1): 5–13.

2. Alecu M Alecu S. Reacţii alergice la medicamente, Editura Medicală, Bucureşti,

2002.

3. Aquilonius SM Eckernäs SA, Hartvig P, Lindström B, Osterman PO, Stålberg E.

Clinical pharmacology of pyridostigmine and neostigmine in patients with
myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1983 Oct;46(10):929-35.

4. Ashbee HR and Gilleece MH. Has the era of individualised medicine arrived for
antifungals? A review of antifungal pharmacogenomics. Bone Marrow
Transplantation (2012) 47, 881–894.

5. Baer CL Wiliianc B. Clinical pharmacology and nursing, 3' edition, Springhouse

Corporation, Springhouse, Pennsylvania, 1996.

6. Baker RW Brown E Akiskal HS Calabrese JR Ketter TA Schuh LM Trzepacz PT

Watkin JG Tohen M. Efficacy of olanzapine combined with valproate or lithium in
the treatment of dysphoric mania. Br J Psychiatry. 2004 Dec;185:472-8.

7. Barceloux G Donald with Contributions by Robert B Palmer. Medical Toxicology of

Drug Abuse, Synthesized Chemicals and Psychoactive Plants, John Wiley&Sons,
Inc.Hoboken, New Jersey, 2012.

8. Barosi G Bosi A Abbracchio MP Danesi R Genazzani A Corradini P Pane F Tura S.

Key concepts and critical issues on epoetin and filgrastim biosimilars. A position
paper from the Italian Society of Hematology, Italian Society of Experimental
Hematology, and Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica.
2011 Jul;96(7):937-42.

9. Batra A. Treatment of tobacco dependence. Dtsch Arztebl Int. 2011

Aug;108(33):555-64.

10. Bauer MS Mitchner L. What is a "mood stabilizer"? An evidence-based response. Am

J Psychiatry. 2004 Jan;161(1):3-18.

11. Belozerskaya GG Makarov VA Zhidkov EA Malykina LS Sergeeva OA. Local

 hemostatics (A review). Pharmaceutical Chemistry Journal July 2006, Volume 40,
Issue 7, pp 353-359.

12. Benea E. Ghidul Angelescu. Terapie antimicrobiană 2012 –Ediţia a III-a, HOUSTON
NPA, Bucureşti, 2012.

13. Blumenthal RD Leon E Hansen HJ Goldenberg DM. Expression patterns of

CEACAM5 and CEACAM6 in primary and metastatic cancers. BMC Cancer. 2007
Jan 3;7:2.

14. Bowden CL Mosolov S Hranov L Chen E Habil H Kongsakon R Manfredi R Lin HN.
Efficacy of valproate versus lithium in mania or mixed mania: a randomized, open
12-week trial. Int Clin Psychopharmacol. 2010 Mar;25(2):60-7.

15. Braunwaid E. Heart Disease, 6th edition, W.B. Saunders Company, 2001.

16. Brunton L Chabner B Knollman B. Goodman and Gillman’s: The pharmacological

basis of therapeutics, 12th ed., Mc Graw Hill, New York, 2010.

17. Bussel JB, Kuter DJ, George JN, McMillan R, Aledort LM, Conklin GT, et al. AMG
531, a thrombopoiesisstimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med 2006;
355:1672-81.

18. Cantor SB Elting LS Hudson DV Jr Rubenstein EB. Pharmacoeconomic analysis of

oprelvekin (recombinant human interleukin-11) for secondary prophylaxis of
thrombocytopenia in solid tumor patients receiving chemotherapy. Cancer. 2003 Jun
15;97(12):3099-106.

19. Cernea P. Tratat de oftalmologie, Editura Medicală, Bucureşti, 1997.

20. Chatterjee N Rollins J Mahowald AP, Bazinet C. Neurotransmitter Transporter-Like:

a male germline-specific SLC6 transporter required for Drosophila spermiogenesis.
PLoS One. 2011 Jan 27;6(1):e16275.

21. Cheng G Saleh MN Marcher C Vasey S Mayer B Aivado M et al. Eltrombopag for
management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): A 6-month,
randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377:393-402.

22. Cheng G. Eltrombopag, a thrombopoietin- receptor agonist in the treatment of adult

chronic immune thrombocytopenia: a review of the efficacy and safety profile. Ther
Adv Hematol. 2012 Jun;3(3):155-64.

23. Coman OA. Interacţiuni medicamentoase, Editura Medicală, Bucureşti, 1998.

24. Cooper N Terrinoni I Newland A. The efficacy and safety of romiplostim in adult
patients with chronic immune thrombocytopenia. Ther Adv Hematol. 2012
Oct;3(5):291-8.
25. Cooper O Vlotides G Fukuoka H Greene MI Melmed S. Expression and function of
ErbB receptors and ligands in the pituitary. Endocr Relat Cancer. 2011 Oct
27;18(6):R197-211.

26. Corciovei Constantinescu Iosefina et al. Farmacologie pentru studentii Facultătii de

Stomatologie, Ed. Infomedica, 2002.

27. Covic M Ștefănesu D Sandovici I. Genetică medicală. Ed. Polirom, 2011.

28. Dams-Kozlowska H Kwiatkowska-Borowczyk E Gryska K Mackiewicz A. Designer

cytokine hyper interleukin 11 (H11) is a megakaryopoietic factor. Int J Med Sci. 2013
Jul 9;10(9):1157-65.

29. David N. Ed. Gilbert, Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, Antimicrobial

Therapy; 43 edition, 2013.

30. de Graaf CA Metcalf D. Thrombopoietin and hematopoietic stem cells. Cell Cycle.
2011 May 15;10(10):1582-9.

31. Diaconu JD Coman OA Benea V. Tratat de terapeutică dermato-venerologică, Editura

Viaţa Medicală Românească, Bucureşti, 2002.

32. El-Mallakh RS Ketter TA Weisler RH Hirschfeld R Cutler AJ Gazda T Keck P

Swann AC Kalali AH. Switching from other agents to extended-release
carbamazepine in acute mania. Psychopharmacol Bull. 2008;41(1):52-8.

33. Emrich HM von Zerssen D Kissling W Möller HJ Windorfer A. Effect of sodium

valproate on mania. The GABA-hypothesis of affective disorders. Arch Psychiatr
Nervenkr. 1980;229(1):1-16.

34. Feldman M Friedman LS Brandt LJ. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and
Liver Disease Pathophysiology/Diagnosis/ Management, 9th ed. (2010).

35. Finkel R Clark MA Cubeddu LX. Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology,

4th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2009.

36. Fox Mi Blake DR. Patient care, a dental surgeon's guide, 12"h edition, Latimer
Trande and Comp., Plymouth, 1989.

37. Freeman TW Clothier JL Pazzaglia P Lesem MD Swann AC. A double-blind

comparison of valproate and lithium in the treatment of acute mania. Am J
Psychiatry. 1992 Jan;149(1):108-11.

38. Fulga 1G. Antibioza, antibiotice, antibioterapie, Editura *Medicaid, Bucumti, 1989.

39. Fulga I. Farmacologie, Editura Medicală, București, 2004.

40. Fulga I. Progrese in domeniul medicamentului, Editura Medicală, Bucureti, 2003.

41. Gherasim L. (sub red.): Medicina interna, vol. 2, ed. 1, Editura Medicaid, Bucure§ti,
1996.

42. Ginghină C. Mic tratat de Cardiologie, Editura Academiei Române, 2010.

43. Goodman & Gilman The pharmacological basis of therapeutics, twelfth edition 2011.

44. Goodman and Gillman’s The pharmacological basis of therapeutics, 10th ed., Mc
Graw Hill, New York, 2002. Goodman and Gillman’s: The pharmacological basis of
therapeutics, 10th ed., Mc Graw Hill, New York, 2002.

45. Goodman and Gilman´s The pharmacological basis of therapeutics, 11-th edition,
editor Laurence L. Burton, McGraw Hill, New York, 2006.

46. Hansson SR Bottalico B Noskova V Casslén B. Monoamine transporters in human

endometrium and decidua. Hum Reprod Update. 2009 Mar-Apr;15(2):249-60.

47. Harrison's Principiile medicinei interne, Edt. Teora, 2003.

48. Hellenbrecht D. Pharmakoiogie fur zahn-meaiziner, Schwer, 1998.

49. Hoiroyd SV Wynn RL. Clinical pharmacology in dental practice, 4th edition, The
C.V. Mosby Company, 1988.

50. Horton M. Vitronectin receptor: tissue specific expression or adaptation to culture?

Int J Exp Pathol. Oct 1990; 71(5): 741–759.

51. Huddy K,Dhesi P Thompson PD. Do the frequencies of adverse events increase,
decrease, or stay the same with long-term use of statins? Curr Atheroscler Rep. 2013
Feb;15(2):301. doi: 10.1007/s11883-012-0301-9.

52. Jeffrey LW Kevin Brent Keith K Burkhart Scott D Phillips and J Ward Donovan.
Critical Care Toxicology, Diagnosis and Management of the Critically Poisoned
Patient, Elsevier Mosby, Philadelphia, 2005.

53. Jinquan T Quan S Jacobi HH Jing C Millner A Jensen B Madsen HO Ryder LP

Svejgaard A Malling HJ Skov PS Poulsen LK. CXC chemokine receptor 3 expression
on CD34(+) hematopoietic progenitors from human cord blood induced by
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: chemotaxis and adhesion induced
by its ligands, interferon gamma-inducible protein 10 and monokine induced by
interferon gamma. Blood. 2000 Aug 15;96(4):1230-8.

54. Jonker JW Schinkel AH. Pharmacological and physiological functions of the

polyspecific organic cation transporters: OCT1, 2, and 3 (SLC22A1-3). J Pharmacol
Exp Ther. 2004 Jan;308(1):2-9.

55. Joyce PI Rizzi D Caló G Rowbotham DJ Lambert DG. The effect of guanethidine
and local anesthetics on the electrically stimulated mouse vas deferens. Anesth Analg.
 2002 Nov;95(5):1339-43.

56. Julien MR Advokat DC Comaty EJ. A primer of drug action. Worth Publishers 2011.

57. Kanski Jack J. Clinical Ophthalmology – a systemic approach, Elsevier Saunders, 6

th edition, 2009.

58. Kanski LI. Clinical ophthalmology. Butterworth-Heinemann. 1989.

59. Katzung B Masters S and Trevor A. Basic and Clinical pharmacology, 12th edition,
Lange Medical Books, McGraw Hill, 2012.

60. Keck PE Jr McElroy SL Tugrul KC Bennett JA. Valproate oral loading in the
treatment of acute mania. J Clin Psychiatry. 1993 Aug;54(8):305-8.

61. Khellaf M Viallard JF Hamidou M Cheze S Roudot-Thoraval F Lefrere F Fain O

Audia S, Abgrall JF Michot JM Dauriac C Lefort S Gyan E Niault M Durand JM
Languille L Boutboul D Bierling P Michel M Godeau B. A retrospective pilot
evaluation of switching thrombopoietic receptor-agonists in immune
thrombocytopenia. Haematologica. 2013 Jun;98(6):881-7.

62. Kozono D Yasui M King LS Agre P. Aquaporin water channels: atomic structure
molecular dynamics meet clinical medicine. J Clin Invest. 2002 Jun;109(11):1395-9.

63. Kramlinger KG Post RM. Adding lithium carbonate to carbamazepine: antimanic

efficacy in treatment-resistant mania. Acta Psychiatr Scand. 1989 Apr;79(4):378-85.

64. Kristensen AS Andersen J Jørgensen TN Sørensen L Eriksen J Loland CJ Strømgaard

K Gether U. SLC6 neurotransmitter transporters: structure, function, and regulation.
Pharmacol Rev. 2011 Sep;63(3):585-640.

65. Kuter DJ Bussel JB Lyons RM Pullarkat V Gernsheimer TB Senecal FM et al.

Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura:
A double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008; 371:395-403.

66. Lee JY Kim MJ Jun HJ Kang M Park AR Oh DE Choi YH Hwang JH. Adherence to
varenicline and abstinence rates for quitting smoking in a private health promotion
center-based smoking cessation clinic. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2012
May;72(5):426-32.

67. Liao JK Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol Toxicol.
2005;45:89-118.

68. Liu LW. Chronic constipation: current treatment options. Can J Gastroenterol. 2011
Oct;25 Suppl B:22B-28B.

69. Mahamuni SP Khose RD Menaa F Badole S. Therapeutic approaches to drug targets

in hyperlipidemia. BioMedicine Volume 2, Issue 4, December 2012, Pages 137–146.
70. Martins AP Marrone A Ciancetta A Galán Cobo A Echevarría M Moura TF Re N
Casini A Soveral G. Targeting aquaporin function: potent inhibition of
aquaglyceroporin-3 by a gold-based compound. PLoS One. 2012;7(5):e37435.

71. Maxwell RA. Guanethidine after twenty years: a pharmacologist's perspective. Br J

Clin Pharmacol. 1982 Jan;13(1):35-44.

72. Mosby's Dental Drug Reference, 5th ed, 2001, Ed. Mobz. Inc. (A Harcourt Health
Sciences Company).

73. Mycek M Harvey R. Lippincot: Farmacologie ilustratd, ed. a II-a, Editura Medicaid
Callisto, Bucureti, 2000.

74. Neal M. Pharmacologie medicale, Groupe De Boeck, 2010.

75. Nicolescu Elena. Fiziologia glandelor endocrine, Editura Universitara "Carol

Davila", Bucure§ti, 1995.

76. Nordegren T. The A-Z Encyclopedia of Alcohol and Drug Abuse, Brown Walker
Press, 2002.

77. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors, Author's Publishing House,
1999.

78. Opie LH. Myocardial protection by calcium antagonists, Author's Publishinehouse,

1994.

79. Pagliaro L. Problems in Pediatric Drug Therapy, Fourth edition, American

Pharmaceutical Association, Washington, D.C, 2002.

80. Palestro CJ. In vivo leukocyte labeling: the quest continues. J Nucl Med. 2007
Mar;48(3):332-4.

81. Perrin DM. The chemistry of mind-altering drugs, American Chemical Society, 1996.

82. Rang HP Dale MM Ritter JM Flower RJ Henderson G. Rang & Dale's Pharmacology,
with STUDENT CONSULT Online Access, 7th edition, Elsevier Churchill
Livingstone, 2012.

83. Real R Linhares P Fernandes H Rosas MJ Gago MF Pereira J Vaz R. Role of Tc-
Sulesomab Immunoscintigraphy in the Management of Infection following Deep
Brain Stimulation Surgery. Neurol Res Int. 2011;2011:817951.

84. Recinos G Inaba K Dubose J Demetriades D Rhee P. Local and systemic hemostatics
in trauma: a review. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 2008 Jul;14(3):175-81.

85. Rhee J Douglas Colby Kathryn A Rapuano Christopher J Sobrin Lucia.

Ophthalmologic Drug Guide, Springer, 2007.
86. Rinehart J Kahle KT de Los Heros P Vazquez N Meade P Wilson FH Hebert SC
Gimenez I Gamba G Lifton RP. WNK3 kinase is a positive regulator of NKCC2 and
NCC, renal cation-Cl- cotransporters required for normal blood pressure homeostasis.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Nov 15;102(46):16777-82.

87. Ritzler BA. Paranoia--prognosis and treatment: a review. Schizophr Bull.

1981;7(4):710-28.

88. Rutishauser J. Statins in clinical medicine. Swiss Med Wkly. 2011 Nov
21;141:w13310. doi: 10.4414/smw.2011.13310.

89. Schlessinger A Geier E Fan H Irwin JJ Shoichet BK Giacomini KM Sali A.

Structure-based discovery of prescription drugs that interact with the norepinephrine
transporter, NET. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Sep 20;108(38):15810-5.

90. Scott A. Waldman and Andre Terzic: Pharmacology and Therapeutics, Principles to
Practice, Premium Edition, Saunders Elsevier, Philadelphia, 2009.

91. Scully C Bagan J-V. Adverse drug reactions in the orofacial region. Crit. Rev. Oral
Biol. Med., nr 15 (4): 221-239, 2004.

92. Singh AB Bousman CA Ng CH Byron K Berk M. ABCB1 polymorphism predicts

escitalopram dose needed for remission in major depression. Transl Psychiatry. 2012
Nov 27;2:e198.

93. Small JG Klapper MH Marhenke JD Milstein V Woodham GC Kellams JJ. Lithium

combined with carbamazepine or haloperidol in the treatment of mania.
Psychopharmacol Bull. 1995;31(2):265-72.

94. Small JG Klapper MH Milstein V Kellams JJ Miller MJ Marhenke JD Small IF.

Carbamazepine compared with lithium in the treatment of mania. Arch Gen
Psychiatry. 1991 Oct;48(10):915-21.

95. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2013 Jan
10;368(2):149-60.

96. Stone T. Neuropharmacology, W.H. Freeman and Co. Ltd., Oxford, 1995.

97. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale, ed. a V-a, Editura Medicală,
Bucureşti, 1997.

98. Taketomo C. Pediatric & Neonatal Dosage Handbook: A Comprehensive Resource

for All Clinicians Treating Pediatric and Neonatal Patients (Pediatric Dosage
Handbook) Lexi Comp; 20 edition, 2013.

99. Tcheng JE Ellis SG George BS Kereiakes DJ Kleiman NS Talley JD Wang AL

Weisman HF Califf RM Topol EJ. Pharmacodynamics of chimeric glycoprotein
IIb/IIIa integrin antiplatelet antibody Fab 7E3 in high-risk coronary angioplasty.
 Circulation. 1994 Oct;90(4):1757-64.

100. Theoharidies TC. Essentials of Pharmacology, 2nd edition, Little, Brown and
Company, 1996.

101. Tohen M Chengappa KN Suppes T Zarate CA Jr Calabrese JR Bowden CL Sachs GS

Kupfer DJ Baker RW Risser RC Keeter EL Feldman PD Tollefson GD Breier A.
Efficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium in the treatment of
mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy. Arch
Gen Psychiatry. 2002 Jan;59(1):62-9.

102. Vieta E Sanchez-Moreno J. Acute and long-term treatment of mania. Dialogues Clin
Neurosci. 2008;10(2):165-79.

103. Vieta E T'joen C McQuade RD Carson WH Jr Marcus RN Sanchez R Owen R

Nameche L. Efficacy of adjunctive aripiprazole to either valproate or lithium in
bipolar mania patients partially nonresponsive to valproate/lithium monotherapy: a
placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2008 Oct;165(10):1316-25.

104. Wang Y Tajkhorshid E. Molecular mechanisms of conduction and selectivity in

aquaporin water channels. J Nutr. 2007 Jun;137(6 Suppl 1):1509S-1515S; discussion
1516S-1517S.

105. Weisler RH Keck PE Jr Swann AC Cutler AJ Ketter TA Kalali AH; SPD417 Study
Group. Extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for acute mania in
bipolar disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J
Clin Psychiatry. 2005 Mar;66(3):323-30.

106. Wheble PC Sena ES Macleod MR. A systematic review and meta-analysis of the
efficacy of piracetam and piracetam-like compounds in experimental stroke.
Cerebrovasc Dis. 2008;25(1-2):5-11.

107. Yagiela John A Dowd F Johnson B Mariotti A Neidle E. Pharmacology and

Therapeutics for Dentistry, Mosby Elsevier, 6 th edition, 2011.

108. Yagiela John A. Adverse drug interactions in dental practice: Interactions associated
with vasoconstrictors. JADA, vol. 130: 701-708, 1999.

109. Yatham LN Binder C Kusumakar V Riccardelli R. Risperidone plus lithium versus

risperidone plus valproate in acute and continuation treatment of mania. Int Clin
Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):103-9.

110. Yoshiyuk Morishita Fiji Kusano. Direct Renin inhibitor: Aliskiren in Chronic Kidnei
Disease- Nephro-Urology Monthly- review Article- 18 Dec. 2011, DOI:
10.5812/numonnthly.3679, http:// creativecommons.org/licenses/by/3.0.

111. Young LT. What exactly is a mood stabilizer? J Psychiatry Neurosci. 2004
Mar;29(2):87-8.
 112. Zhiqiang A. Therapeutic monoclonal antibodies: from the bench to the clinic, John
Wiley & Sons, 2009.

113. Zhou Q Ruan ZR Yuan H Xu DH Zeng S. ABCB1 gene polymorphisms, ABCB1

haplotypes and ABCG2 c.421c > A are determinants of inter-subject variability in
rosuvastatin pharmacokinetics. Pharmazie. 2013 Feb;68(2):129-34.

114. *** Agenda Medicală, Editura Medicală, Bucureşti, 2007.

115. *** The IUPHAR compendium of receptor characterisation and classification, The
Burlington Press, Cambridge, 1998.

116. *** The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th edition, Merck&Co., Inc.,
1999.

Site-uri Internet

1. Agenţia Natională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale www.anm.ro/

2. EMA, The European Medicines Agency www.ema.europa.eu/

3. Eudralex, EU Legislation,
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/index_en.htm

4. IUPHAR, International Union of Basic and Clinical Pharmacology, www.iuphar.org

5. Tocris Bioscience http://www.tocris.com/

6. Toxnet, Toxicology Data Network, http://toxnet.nlm.nih.gov/